KR102107977B1

KR102107977B1 - 경피 약물 전달 시스템 및 이를 사용하는 방법

Info

Publication number: KR102107977B1
Application number: KR1020137025876A
Authority: KR
Inventors: 타카히로 오가와; 아키하루 이소와키
Original assignee: 센주 유에스에이, 인코포레이티드
Priority date: 2011-06-20
Filing date: 2012-06-19
Publication date: 2020-05-07
Also published as: CA2831095A1; KR20190026963A; ES2627514T3; EP2720748A4; CN103429295A; JP2014519955A; US8900626B2; KR20140019790A; EP2720748B1; MX2013008543A; WO2012177626A1; US20120321673A1; CN103429295B; CA2831095C; JP6296977B2; EP2720748A1; JP2017048201A; MX347195B

Abstract

본 발명은 활성제로서 스테로이드를 포함하는 경피 약물 전달 시스템을 제공하는데, 여기서 스테로이드는 클로베타솔 프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드, 또는 로테프레드놀 에타보네이트일 수 있다. 경피 약물 전달 시스템은 또한 감압 접착제 층 및 지지체를 포함하며, 여기서 스테로이드는 감압 접착제 층에 존재하며, 감압 접착제 층은 지지체 상에 제공된다. 경피 약물 전달 시스템은 산립종, 안검염 또는 마이봄샘 기능장애와 같은 눈꺼풀 질환을 치료하기 위하여, 이의 치료를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀 상에 적용될 수 있다.

Description

경피 약물 전달 시스템 및 이를 사용하는 방법 {TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM AND METHOD OF USING THE SAME}

본 발명은 경피 약물 전달 시스템, 및 눈꺼풀 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀에 경피 약물 전달 시스템을 적용함으로써 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

경피 패치 또는 피부 패치로서 알려진 경피 약물 전달 시스템은 경피 흡수(percutaneous absorption)에 의해 피부를 통하여 약제를 전달하기 위하여 피부 상에 배치되는 약용 접착 패치(medicated adhesive patch)로서, 경피 흡수는 국소 적용으로부터 피부를 통한 흡수 공정이다. 경피 약물 전달 시스템은 전신으로, 즉 혈류를 통하여 약제를 전달할 수 있거나, 요망되는 치료 부위 상에 배치시킴으로써 약제를 국소적으로 전달할 수 있다.

눈꺼풀 질환, 예를 들어 산립종, 안검염, 마이봄샘 기능장애, 알레르기성 결막염, 봄철 각결막염 및 아토피성 각결막염은 일반적으로 염증의 결과로서 인식된다. 스테로이드 치료법이 이러한 치료를 위해 사용될 수 있지만, 산립종, 안검염, 및 마이봄샘 기능장애의 치료를 위한 FDA 승인된 약제는 존재하지 않는다. 스테로이드 치료는 항염증 약물로서 스테로이드 안연고제(ophthalmic steroid ointment)의 형태로 제공된다.

산립종(chalazion)은 마이봄샘(meibomian gland) 분비의 유지(retention)에 기인한 만성, 무균성, 지방육아종성 염증(lipogranulomatous inflammation)이다. 이러한 병변(lesion)은 대개 수 주에 걸쳐 발달하고, 윗 눈꺼풀(upper eyelid)에서 더욱 일반적으로 경질이고 무통성의 움직이지 않는 덩어리(hard, painless immobile mass)로서 나타난다. 보존적 관리(conservative management), 즉 항생제 및 스테로이드 점안액의 국소 장치(topical installation)에 대한 반응하지 않는 산립종들은 스테로이드의 병변내 주사로 치료될 수 있으며, 여기서 0.1 내지 0.2 ㎖의 트리암시놀론 아세토나이드가 병변의 중앙에 주사된다. 산립종들은 통상적으로 스테로이드의 단일 주사 후 2주 내에 분해되지만, 보다 큰 병변(직경: > 6 mm)은 2차 주사를 필요로 한다. 전체 성공률은 1회 또는 2회 주사 후에 77% 내지 93%이다. 산립종이 2차 주사 후에 지속되는 경우에, 외과적 절제 및 소파술(curettage)이 요구된다.

그러나, 스테로이드 주사 후에, 주사 부위의 불편(discomfort), 치료된 구역에 피하 백색 (스테로이드) 증착물의 형성, 주사 부위의 눈꺼풀의 탈색, 및 피부 위축과 같은 합병증이 존재한다. 스테로이드 주사 후에 매우 드물게, 망막 및 맥락막 혈관 폐색이 일어날 수 있다. 1달 또는 2달의 보존적 요법 후에, 또는 2주 내지 4주의 병변내 스테로이드 주사 후에 산립종이 분해되지 않는 경우에, 외과적 절제가 제안될 수 있다.

안검염(blepharitis)은 눈꺼풀의 흔한 지속성 염증(persistent inflammation)이다. 증상은 자극(irritation), 가려움 및 간혹 충혈안(red eye)을 포함한다. 안검염은 종종 지성 피부, 비듬 또는 안구건조증(dry eye)을 갖는 사람에게서 발생한다. 박테리아는 모든 사람의 피부 표면 상에 존재하지만, 특정의 개개인들에서 속눈썹의 베이스(base)의 피부에서 번성한다. 때때로 인근의 지방 분비선들의 과도한 활성과 관련되는 형성된 자극은 속눈썹 및 눈꺼풀 주변부를 따라 비듬-유사 비늘(dandruff-like scale) 및 입자를 형성시킬 수 있다. 일부 사람들의 경우에, 안건염과 관련된 비늘 또는 박테리아는 단지 가벼운 자극 및 가려움을 형성시키지만, 다른 사람들의 경우에서, 이는 발적(redness), 자통증(stinging), 또는 적열통(burning)을 야기시킬 수 있다. 일부 사람들은 비늘에 대한 또는 이를 둘러싸는 박테리아에 대한 알레르기를 발달시킬 수 있다. 이는 다른 안구 조직, 특히 각막의 염증과 관련된 보다 심각한 합병증으로 이어질 수 있다.

점적약(drop) 또는 연고제 형태의 항생제 및 스테로이드 제제를 포함하는, 안검염에 대해 이용 가능한 여러 약제 및 치료법이 존재한다. 스테로이드 약제들이 종종 증상의 완화를 앞당기지만, 장기간 사용은 일부 해로운 부작용을 야기시킬 수 있다. 일단 안검염의 급성기(acute phase)가 (수 주 후에) 극복되면, 보다 순한 약제가 도움이 될 수 있거나, 눈꺼풀 염증을 억제하기 위해 어떠한 약제도 필요치 않을 수 있다.

후방 안검염(posterior blepharitis)으로도 알려진 마이봄샘 기능장애(meibomian gland dysfunction; MGD)는 1차 시력보호 환자(primary eyecare patient)에서 가장 흔한 신체적 소견(physical finding)들 중 하나이다. 여러 가지 이유로 MGD를 치료하는 것이 중요하다. 첫째로, MGD가 시력을 위협하지 않을 수 있지만, 이는 환자의 삶의 질을 떨어뜨린다. 둘째로, MGD 환자에 의해 형성되는 비정상적 지질은 눈물 막(tear film)의 질에 악영향을 미치는데, 이는 불편함과 시력(visual acuity) 문제 둘 모두를 발생시킨다. 세째로, MGD는 산립종으로 이어질 수 있는데, 이는 환자에게 고통스럽고 보기 흉할 수 있다. MGD는 또한 눈꺼풀 가장자리(lid margins)의 감염과 매우 관련이 있으며, 이에 따라 이는 눈꺼풀에서 박테리아 성장에 기여할 수 있고, 이는 임의 부류의 안구 수술 후에 감염의 위험을 증가시킬 수 있다. 마지막으로, 다수의 환자에 대하여, MGD는 콘택트 렌즈를 착용하는데 매우 어렵게 한다.

국소 눈꺼풀 위생(topical lid hygiene)은 1차선 치료(first-line therapy)를 포함한다. 추가적인 치료법이 요구되는 경우에, 경구용 테트라사이클린(미노사이클린(minocycline) 또는 독시사이클린(doxycycline))이 첨가될 수 있다. 추가 항염증 효과가 요구되는 경우에, 국소용 사이클로스포린(Restasis®; Allergan) 및/또는 국소용 코르티코스테로이드가 첨가될 수 있다.

그러나, 스테로이드 안연고제가 심각한 부작용과 관련될 수 있다는 것이 보고되었다. 스테로이드 연고제들은, 침투(투과)가 불량하기 때문에, 만성 질환에 대해 장기간 동안 처방된다. 이에 따라, 스테로이드 안연고제의 장기간의 사용은 심각한 부작용(serious adverse event), 예를 들어 고안압증(ocular hypertension) 또는 녹내장(glaucoma)을 초래할 수 있거나 실명을 유발시킬 수 있는 안내압(intraocular pressure; IOP)의 상승; 후방 피막하의 백내장(posterior subcapsular cataract); 각막 상피 치유의 지연; 코르티코스테로이드 포도막염(corticosteroid uveitis); 산동(mydriasis) 및 하수증(ptosis); 감염증; 및 일시적 안구 불편함 및 스테로이드-유발 칼슘 침착(calcium deposit)과 같은 다른 부작용들을 유발시킬 것이다. (문헌[Bartlett, Jimmy, et al., Clinical Ocular Pharmacology, Fifth Edition, 2008, pages 229-233] 참조, 이러한 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함됨).

일부 환자들은 "스테로이드 반응자(steroid responder)"여서, 이러한 환자들은 이러한 약제의 결과로서 수술후 IOP 상승을 경험한다. 스테로이드의 철회(withdrawal)는 대개 IPO가 2주 내지 4주 내에 기준치(baseline)로 되돌아오게 한다. 상승된 IOP의 경우에, 통상적인 녹내장 약제들이 또한 이를 관리하기 위하여 처방될 수 있다.

국소 스테로이드 사용은 백내장 형성, 각막 상피 또는 기질 치유의 억제, 반점 염색(punctate staining) 및 감염 및 포진(herpes)의 악화를 유발시킬 수 있다. 또한, 국소 스테로이드의 장기간 사용은 균류 또는 박테리아로의 2차 감염으로 이어질 수 있다.

알레르기성 결막염은 알레르기에 기인한, 눈꺼풀에 막을 형성하는(lining) 조직, 즉 결막의 염증이다. 환자가 알레르기를 나타내는 어떠한 것에 안구가 노출될 때, 히스타민이 방출되며 결막에서의 혈관들은 부어오르게 되어, 안구의 충혈(reddening)(주로 작은 말초 혈관의 혈관 확장에 기인함), 결막의 부종, 가려움 및 증가된 눈물 흘림(lacrimation)(눈물의 생성)을 야기시킨다.

일반적으로, 알레르기성 결막염의 치료는 알레르기 유발 항원(allergen)을 막기 위한 것이다. 추가 치료는 국소용 항히스타민(점안액 형태) 또는 전신용 항히스타민(정제 형태), 항염증 점안액, 가혹한 반응들에 대해 안구 표면 상에 직접적으로 적용되는 순한 스테로이드 제제, 또는 비만 세포를 안정화시키는 점안액(세포에서 히스타민이 방출되는 것을 방지함)의 투여를 포함한다. 심각한 경우의 결막염에서, 결막염을 가능한 한 신속하게 치료하기 위해 강력한 스테로이드가 필수적이다. 그러나, 상기에서 논의된 바와 같이, 스테로이드 연고제 뿐만 아니라 스테로이드 점안액은 심각한 부작용, 예를 들어 장기간 동안 사용되는 경우에, IOP의 상승 및 백내장을 초래할 수 있다.

각결막염(keratoconjunctivitis)은 각막 및 결막의 염증이다. 아토피성 각결막염은 아토피의 하나의 소견(manifestation), 또는 과민감성 알레르기(hypersensitive allergy)이다. 봄철 각결막염(vernal keratoconjunctivitis)은 봄철에 발생하는 각결막염을 지칭하는 것으로서, 대개 알레르기 유발 항원의 결과이다.

상기 기술을 고려하여, 산립종, 안검염, 마이봄샘 기능장애, 알레르기성 결막염, 봄철 각결막염 및 아토피성 각결막염과 같은 눈꺼풀 질환에 대한 효과적이고 안전한 치료법이 크게 요망되고 있다.

미국특허 공개번호 2010/150992호 및 미국특허 공개번호 2006/036220호에는 안과 질환의 치료를 위한 경피 약물 전달 시스템이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 문헌들에는 눈꺼풀 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 스테로이드를 투여함으로써, 산립종, 안검염 또는 마이봄샘 기능장애와 같은 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법이 언급되어 있지 않다.

미국특허 공개번호 2009/209632호에는 활성 성분으로서 올로파타딘 또는 이의 염을 포함하는, 알레르기성 안구 질환을 예방하거나 치료하기 위한 경피 흡수 제제가 기재되어 있으며, 미국특허 공개번호 2009/143359호에는 활성 성분으로서 에피나스틴 또는 이의 염을 포함하는, 알레르기성 안구 질환을 예방하거나 치료하기 위한 경피 흡수 제제가 기재되어 있다. 그러나, 이러한 문헌들에는 활성 성분으로서 올로파타딘 또는 에피나스틴의 사용이 특별히 명시되어 있다.

미국특허 공개번호 2007/053964호에는 무스카린 수용체 효능제(muscarinic receptor agonist)를 포함하는 경피 흡수 타입 안과용 제제가 기재되어 있다. 그러나, 이러한 문헌에는 활성 성분으로서 무스카린 수용체 효능제의 사용이 명시되어 있다.

미국특허 공개번호 2009/318422호에는 안과용 약물 및 혈관수축제(vasoconstrictor)를 조합하여 포함하는 안과용 경피 흡수 타입 제제가 기재되어 있다. 그러나, 이러한 문헌에는 안과용 약물 및 혈관수축제의 조합이 명시되어 있다.

미국특허 공개번호 2009/082381호에는 눈물 흘림(lacrimation)을 촉진시키기 위해 눈꺼풀 피부 표면에 투여되는, 헤테로사이클 스피로 화합물 또는 이의 염을 포함하는 경피 흡수성 안과용 제제가 기재되어 있다. 그러나, 이러한 문헌에는 활성 성분으로서 헤테로사이클 스피로 화합물 또는 이의 염이 명시되어 있다.

미국특허번호 7,052,714호에는 안구의 후방 부분(posterior part)에서의 질환을 치료하는데 사용하기 위한 경피 흡수용 안과 접착 제제가 기재되어 있다. 그러나, 이러한 문헌에는 안구의 후방 부분에서의 질환에 대한 치료가 명시되어 있다.

미국특허 공개번호 2010/227842호에는 안과적으로 허용되는 비히클 중의 글루코코르티코이드를 투여하는 것을 포함하는 안검염을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 문헌에는 패치 보다는 안과용 액제(ophthalmic solution)가 명시되어 있다.

미국특허 공개번호 2010/227842호, 미국특허 공개번호 2009/143359호, 미국특허 공개번호 2009/209632호, 미국특허 공개번호 2007/053964호, 미국특허 공개번호 2010/150992호, 미국특허 공개번호 2006/036220호, 미국특허번호 7,052,714호, 미국특허 공개번호 2009/318422호 및 미국특허 공개번호 2009/082381호의 내용들은 본원에 참고로 포함된다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 경피 약물 전달 시스템, 및 눈꺼풀 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀에 경피 약물 전달 시스템을 적용함으로써 눈꺼풀 질환을 국소적으로 치료하는 방법을 제공하기 위한 것이다. 이러한 방법은 눈꺼풀로의 경피 약물 전달 시스템 중의 활성제의 증가된 침투를 야기시키며, 이에 따라 종래 기술의 방법들에 비해 보다 효과적이고 안전한 치료법을 제공한다.

발명의 요약

본 발명자들은 경피 약물 전달 시스템의 효능 및 안전성을 결정하기 위하여 경피 약물 전달 시스템을 연구하였다. 본 발명자들은 암시노나이드, 로테프레드놀, 베타메타손 및 클로베타솔과 같은 스테로이드를 포함하는 스테로이드 패치가 안연고제(ophthalmic ointment)에 비해 더욱 양호한 효능 및 안전성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 스테로이드 패치의 제형(formulation) 및 안과 질환(ocular disease)의 치료 방법을 기술한다.

따라서, 본 발명은 하기 대상들을 제공한다:

(1) 지지체 상에 제공된 감압 접착제 층을 포함하는 눈꺼풀 질환의 치료를 위한 경피 약물 전달 시스템으로서, 감압 접착제 층이 스테로이드를 포함하며, 시스템이 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀의 피부 표면에 국소적으로 적용되는, 경피 약물 전달 시스템.

(2) 상기 (1)에 있어서, 감압 접착제 층이 아크릴 감압 접착제 층, 고무-기반 감압 접착제 층 및 실리콘-기반 감압 접착제 층으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경피 약물 전달 시스템.

(3) 상기 (2)에 있어서, 감압 접착제 층이 아크릴 감압 접착제 층인, 경피 약물 전달 시스템.

(4) 상기 (1)에 있어서, 스테로이드가 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드 및 로테프레드놀 에타보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경피 약물 전달 시스템.

(5) 상기 (4)에 있어서, 스테로이드가 클로베타솔 프로피오네이트 및 클로베타솔 부티레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경피 약물 전달 시스템.

(6) 상기 (4)에 있어서, 스테로이드의 농도가 경피 약물 전달 시스템의 총 중량의 0.005 내지 5 w/w%인, 경피 약물 전달 시스템.

(7) 상기 (1)에 있어서, 눈꺼풀 질환이 산립종(chalazion), 안검염(blepharitis) 및 마이봄샘 기능장애(meibomian gland dysfunction)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인, 경피 약물 전달 시스템.

(8) 상기 (1)에 있어서, 경피 약물 전달 시스템의 면적이 10 ㎠ 이하인, 경피 약물 전달 시스템.

(9) 지지체 상에 제공된 아크릴 감압 접착제를 포함하는, 산립종, 안검염 및 마이봄샘 기능장애로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 눈꺼풀 질환의 치료를 위한 경피 약물 전달 시스템으로서, 아크릴 감압 접착제가 클로베타솔 프로피오네이트를 포함하며, 시스템이 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀의 피부 표면에 국소적으로 적용되는, 경피 약물 전달 시스템.

(10) 눈꺼풀 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀의 피부 표면에 경피 약물 전달 시스템을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법으로서, 경피 약물 전달 시스템이 지지체 상에 제공된 감압 접착제 층을 포함하며, 감압 접착제 층이 스테로이드를 포함하는 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법.

(11) 상기 (10)에 있어서, 감압 접착제 층이 아크릴 감압 접착제 층, 고무-기반 감압 접착제 층 및 실리콘-기반 감압 접착제 층으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법.

(12) 상기 (11)에 있어서, 감압 접착제 층이 아크릴 감압 접착제 층인, 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법.

(13) 상기 (10)에 있어서, 스테로이드가 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드 및 로테프레드놀 에타보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법.

(14) 상기 (13)에 있어서, 스테로이드가 클로베타솔 프로피오네이트 및 클로베타솔 부티레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법.

(15) 상기 (13)에 있어서, 스테로이드의 농도가 경피 약물 전달 시스템의 총 중량의 0.005 내지 5 w/w%인, 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법.

(16) 상기 (10)에 있어서, 눈꺼풀 질환이 산립종, 안검염 및 마이봄샘 기능장애로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인, 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법.

(17) 상기 (10)에 있어서, 경피 약물 전달 시스템의 면적이 10 ㎠ 이하인, 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법.

(18) 눈꺼풀 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀의 피부 표면에 경피 약물 전달 시스템을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 산립종, 안검염 및 마이봄샘 기능장애로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 눈꺼풀 질환을 치료하는 방법으로서, 경피 약물 전달 시스템이 지지체 상에 제공된 아크릴 감압 접착제를 포함하며, 아크릴 감압 접착제가 클로베타솔 프로피오네이트를 포함하는 방법.

도 1은 실험예 1에 기술된 바와 같은 시험관내 투과 실험을 위한 실험 기구를 도시한 것이다.

"패치" 제제로도 지칭되는 본 발명의 경피 약물 전달 시스템은 산립종, 안검염, 마이봄샘 기능장애, 알레르기성 결막염, 봄철 각결막염 및 아토피성 각결막염과 같은 눈꺼풀 질환의 치료를 위해 국소적으로 투여 가능하다.

이하에서 본 발명의 상세한 설명이 제공된다.

본 발명의 경피 약물 전달 시스템은 눈꺼풀의 표면을 포함하는 피부 표면에 활성제의 적용(application)에 의해 치료학적 유효량의 활성제의 전달을 가능하게 하는 경피 흡수 제제(percutaneously absorptive preparation)이다. 눈꺼풀의 표면을 포함하는 피부 표면은 윗 눈꺼풀, 아랫 눈꺼풀 또는 두 개의 눈꺼풀 모두의 전면(front surface), 또는 이러한 눈꺼풀의 피부 표면 및 이들 주변의 피부 표면을 포함한다.

이에 따라, 본 발명에 따른 경피 약물 전달 시스템은 바람직하게 윗 눈꺼풀, 아랫 눈꺼풀 또는 두 개의 눈꺼풀 모두의 피부 표면을 따라 도포될 수 있는 형태를 갖는다. 이러한 형태의 특정 예는 직사각형, 타원형, 초승달형, 원형, 편자형 및 눈꺼풀(들)의 전면(들)의 형태를 따르는 고리와 같은 형태를 포함한다.

본 발명의 경피 약물 전달 시스템은 윗 눈꺼풀, 아랫 눈꺼풀 또는 두 개의 눈꺼풀 모두의 피부 표면을 따라 적용될 수 있는 크기를 갖는다. 본 발명의 경피 약물 전달 시스템은 10 ㎠ 이하, 바람직하게 1 내지 10 ㎠, 더욱 바람직하게 1 내지 5 ㎠, 더욱 바람직하게 1 내지 3 ㎠, 및 가장 바람직하게 1 ㎠의 면적을 갖는다.

본 발명의 경피 약물 전달 시스템은 활성제로서 스테로이드를 포함한다.

본 발명에 따른 스테로이드는 약제학적으로 허용되는 임의의 스테로이드, 특히 클로베타솔, 베타메타손, 암시노나이드, 로테프레드놀 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 에스테르일 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 스테로이드는 프레드니솔론 또는 덱사메타손이 아니다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 에스테르는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄를 지닌, 예를 들어 클로베타솔 및 베타메타손의 17번 위치 및/또는 21번 위치에, 예를 들어 락테이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 아세테이트, 포르메이트 및 발레레이트, 또는 프로피오네이트, 디프로피오네이트 또는 에타보네이트를 지닌 화합물들을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 스테로이드는 바람직하게 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트 또는 암시노나이드이고, 가장 바람직하게 클로베타솔 프로피오네이트이다. 클로베타솔 부티레이트 및 클로베타솔 프로피오네이트가 유사하게 거동할 것으로 예상된다.

클로베타솔, 베타메타손, 암시노나이드, 로테프레드놀, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 통상적인 방법들, 예를 들어 US 3,721,687, US 4,158,055, GB 1047519, WO 89/03390 및 문헌[P. Druzgala, et al., Soft Drugs -10. Blanching Activity and Receptor Binding Affinity of a New Type of Glucocorticoid : Loteprednol Etabonate, J. Steroid Biochem., Vol. 38, No. 2, pp. 149-154, 1991]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 문헌들의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

투여 경로 및 용량이 피검체의 증상, 연령 및 체중에 따라 달라질 수 있지만, 본 발명의 경피 약물 전달 시스템 중의 활성제의 농도는 경피 약물 전달 시스템의 총 중량의 약 0.00005 내지 20 w/w%, 바람직하게 0.0005 내지 10 w/w%, 더욱 바람직하게 0.005 내지 5 w/w%이고, 2시간 내지 2일, 바람직하게 하루에 적어도 2시간 동안 투여된다. 경피 약물 전달 시스템 중의 스테로이드의 양은 감압 접착제 100 중량부 당 0.00005 내지 35 중량부, 바람직하게 0.0005 내지 15 중량부, 더욱 바람직하게 0.005 내지 7 중량부이다.

본 발명의 경피 약물 전달 시스템은 활성제를 함유한 감압 접착제 층을 포함할 수 있으며, 여기서 감압 접착제 층은 지지체 상에 제공된다[참조, 미국특허 공개번호 2010/0150992호, 이러한 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함됨].

본 발명의 경피 약물 전달 시스템에서 사용되는 감압 접착제의 예는 아크릴 감압 접착제, 고무-기반 감압 접착제 및 실리콘-기반 감압 접착제를 포함한다. 고무-기반 감압 접착제의 예는 접착제 베이스(adhesive base)로서 천연 고무, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐 또는 폴리이소프렌과 같은 고무상 탄성 물질을 포함하는 감압 접착제를 포함한다.

고무-기반 감압 접착제는 접착제 베이스인 고무상 탄성 물질에 점착부여제(tackifier), 예를 들어 로진 수지, 테르펜 수지, 코우마론-인덴 수지 또는 석유 수지를 첨가함으로써 얻어진 조성물이다. 접착제 베이스에, 필요한 경우에, 다양한 종류의 첨가제, 예를 들어 액체 폴리부텐, 액체 폴리이소부틸렌 또는 미네랄 오일과 같은 유연제(softening agent); 산화티탄 또는 산화아연과 같은 충전제; 부틸하이드록시톨루엔 또는 프로필 갈레이트와 같은 항산화제(안정화제), 등이 첨가될 수 있다. 점착부여제는 일반적으로 고무상 탄성 물질 100 중량부 당 10 내지 400 중량부, 바람직하게 50 내지 300 중량부, 더욱 바람직하게 70 내지 200 중량부의 비율로 사용된다.

본 발명의 경피 약물 전달 시스템은 감압 접착제의 용액의 코팅 방법, 또는 핫-멜트 방법, 또는 캘린더링 방법(calendering method) 등을 이용함으로써 제조될 수 있다. 감압 접착제 용액의 코팅 방법에서, 패치 제제는 유기 용매 중에 활성제 및 감압 접착제 성분들을 함유하는 용액을 이형 가능한 라이너(releasable liner) 또는 지지체 상에 코팅하고 건조시키는 공정에 의해 제조된다. 유기 용매의 예는 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함한다.

핫-멜트 방법에서, 패치 제제는, 예를 들어 하기 공정에 의해 제조된다. 활성제 이외의 감압 접착제 성분들을 질소 퍼징 하에서 가열하고 교반하여 이러한 성분들을 용융시킨 후에, 얻어진 용융물의 온도를 낮추고, 이후에 활성제를 첨가하여 개개 성분들을 균질하게 혼합한다. 활성제를 함유한 감압 접착제 조성물을 이후에 핫-?르 코팅기를 이용하여 이형 가능한 라이너 상에 펼치고 그 위에 지지체를 라미네이션시킨다.

캘린더링 방법에서, 패치 제제는 예를 들어 하기 공정에 의해 제조된다. 고무상 탄성 물질을 반죽한 후에, 이의 온도를 낮추고, 이후에 점착부여제를 첨가하여 반죽을 수행한다. 반죽된 생성물의 온도를 추가로 낮춘 후에, 유연제를 첨가하여 반죽을 수행하고, 마지막으로 활성제를 첨가하여 반죽을 수행하며, 이에 의해 감압 접착제 조성물을 제조한다. 이러한 감압 접착제 조성물을 이형 가능한 라이너 상에 펼치고 그 위에 지지체를 라미네이션한다. 온도 조건 및 반죽 시간 등은 고무상 탄성 물질의 종류 및 감압 접착제 조성물의 포뮬레이션(formulation) 등에 따라 적합하게 변경될 수 있다. 일반적으로, 감압 접착제 조성물은 이형 가능한 라이너 상에 코팅된다. 그러나, 조성물은 지지체 상에 코팅될 수 있으며, 이형 가능한 라이너는 필요한 경우에 코팅 재료로서 라미네이션될 수 있다.

고무-기반 감압 접착제들 중에서, 주요 접착제 베이스로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머(하기에서 일부 경우에서 "SIS"로서 약칭될 수 있음)를 사용하고 필요한 경우에 활성제의 안정성, 경피 흡수능 및 경피 투과능 및 점착성(tackiness) 등의 견지에서 점착부여제와 함께 다른 고무상 탄성 물질들 등을 배합함으로써 얻어진 감압 접착제가 바람직하다.

아크릴 감압 접착제는 적어도 하나의 알킬 (메트)아크릴레이트의(코)폴리머 및 알킬 (메트)아크릴레이트 및 이러한 에스테르와 공중합 가능한 작용성 모노머 및/또는 비닐 에스테르 모노머의 코폴리머를 포함한다. 알킬 (메트)아크릴레이트는 일반적으로 50 내지 100 중량%, 바람직하게 60 내지 97 중량%의 비율로 사용된다. 작용성 모노머는 일반적으로 0 내지 30 중량%, 바람직하게 2 내지 10 중량%의 비율로 사용된다. 비닐 에스테르 모노머는 일반적으로 0 내지 40 중량%, 바람직하게 5 내지 30 중량%의 비율로 사용된다.

알킬 (메트)아크릴레이트에서 알킬기 부분의 탄소 원자의 수는 바람직하게 4개 내지 10개의 범위 내에 있다. 이러한 알킬 (메트)아크릴레이트의 예는 부틸 아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 노닐 아크릴레이트 및 이소노닐 아크릴레이트를 포함한다. 작용성 모노머의 예는 작용기를 지닌 (메트)아크릴산을 포함한다. 이의 특정 예는 아크릴산, 메타크릴산 및 2-하이드록시에틸아크릴산을 포함한다. 비닐 에스테르 모노머의 예는 비닐 아세테이트 및 비닐 라우레이트를 포함한다.

아크릴 감압 접착제는 일반적으로 용액 중합, 현탁액 중합 및 에멀젼 중합에 의해 합성된다. 패치 제제는 아크릴 감압 접착제의 용액 또는 에멀젼에 활성제를 분산시키거나 용해시키고 얻어진 용액 또는 분산액을 이형 가능한 라이너 또는 지지체 상에 도포하고 이를 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 아크릴 감압 접착제는 바람직하게 소량의 가교제를 첨가함으로써 가교된다.

실리콘-기반 감압 접착제의 예는 주요 성분으로서 이작용성 또는 삼작용성 폴리실록산 등을 포함하는 감압 접착제를 포함한다. 패치 제제는 실리콘-기반 감압 접착제 또는 이의 용액에 활성제를 분산시키거나 용해시키고 얻어진 용액 또는 분산액을 이형 가능한 라이너 또는 지지체 상에 도포하거나 펼침으로써 제조될 수 있다.

지지체는 바람직하게 완만하게 경사진(rolling) 눈꺼풀의 전면을 포함하는 피부 표면과 밀접하게 접촉할 수 있을 정도로 가요성(flexibility)을 갖는다. 지지체는 바람직하게 활성제를 흡수하지 않으며 활성제가 지지체의 측면으로부터 이형되지 않게 한다. 지지체의 특정 예로서, 부직포, 직물(fabric), 필름(시트 포함), 다공질체, 발포체, 페이퍼, 및 부직포 또는 직물 상에 필름을 라미네이션시킴으로써 얻어진 복합 재료가 언급될 수 있다. 그러나, 지지체는 이러한 것으로 제한되지 않는다.

지지체로서 사용되는 부직포용 재료의 예는 폴리올레핀 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌; 폴리에스테르 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트; 및 레이온 이외에, 폴리아미드, 폴리(에스테르 에테르), 폴리우레탄, 폴리아크릴 수지, 폴리비닐 알코올, 스티렌-이소프렌-스티렌 코폴리머, 및 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 코폴리머를 포함한다. 직물용 재료의 예로서, 면직물, 레이온, 폴리아크릴 수지, 폴리에스테르 수지 및 폴리비닐 알코올이 언급될 수 있다. 그러나, 이러한 재료는 이러한 것으로 제한되지 않는다.

지지체로서 사용되는 필름용 재료의 예는 폴리올레핀 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌; 폴리아크릴 수지, 예를 들어 폴리메틸 메타크릴레이트 및 폴리에틸 메타크릴레이트; 폴리에스테르 수지, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트; 및 셀로판 이외에, 폴리비닐 알코올, 에틸렌-비닐 알코올 코폴리머, 폴리비닐 클로라이드, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리아크릴로니트릴, 플루오로수지, 스티렌-이소프렌-스티렌 코폴리머, 스티렌-부타디엔 고무, 폴리부타디엔, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리아미드, 및 폴리설폰을 포함한다. 그러나, 이러한 재료는 이러한 것으로 제한되지 않는다.

페이퍼의 예는 함침지, 코팅지, 백상지(wood free paper), 크라프트지(kraft paper), 일본 페이퍼(Japanese paper), 글라신 페이퍼 및 합성 페이퍼를 포함한다. 복합 재료의 예로서, 상술된 부직포 또는 직물 상에 상술된 필름을 라미네이션시킴으로써 얻어진 복합 재료가 언급될 수 있다.

활성제는 감압 접착제 100 중량부 당 일반적으로 0.00005 내지 35 중량부, 바람직하게 0.0005 내지 15 중량부, 더욱 바람직하게 0.05 내지 7 중량부의 비율로 사용된다. 활성제의 비율이 너무 낮은 경우에, 지속적으로 충분한 약물 효능을 달성하기가 어렵다. 비율이 너무 높은 경우에, 일부 경우에서 결정들이 보다 낮은 접착력으로 침적될 수 있다.

본 발명에 따르는 안과 질환의 치료를 위한 경피 약물 전달 시스템은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 상술된 공정들, 및 미국특허 공개번호 2010/0150992호에 기술된 공정들에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 문헌의 내용은 이전에 참고로 포함된 것이다.

의도된 사용 목적에 악영향을 미치지 않는 한, 본 발명의 경피 약물 전달 시스템은 다른 적절한 약리학적으로 유효한 물질들을 함유할 수 있거나 이와 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 특정 구체예는 0.00005 내지 20 w/w%, 바람직하게 0.0005 내지 10 w/w%, 더욱 바람직하게 0.005 내지 5 w/w%의 스테로이드 및 99.99995 내지 80 w/w%, 99.995 내지 90 w/w%, 더욱 바람직하게 99.995 내지 95 w/w%의 감압 접착제를 포함하는 경피 약물 전달 시스템이다.

이러한 조성물은 바람직하게 약 0.5 w/w% 클로베타솔 프로피오네이트 및 약 99.5 w/w% 아크릴 감압 접착제를 포함하고, 각 병든 눈(affected eye)에 하루에 8시간 동안 투여될 것이다.

본 발명에 따른 경피 약물 전달 시스템은 점착부여제, 가소제, 항산화제, 충전제, 가교제, 가용화제, 경피 흡수 인헨서(percutaneous absorption enhancer), 보존제, 및 자외선 흡수제를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 경피 약물 전달 시스템을 위해 본질적으로 공지된 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.

본 발명의 경피 약물 전달 시스템은 눈꺼풀 질환에 걸리거나 걸릴 수 있는 포유동물(예를 들어, 인간, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 원숭이)에 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 하기 제형예 및 실험예에 의해 상세히 예시된다. 이러한 제형예 및 실험예는 단지 예시를 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하기 위해 의도된 것은 아니다.

제형예 1

점착부여제로서 100 중량부의 수소화된 로진 에스테르 수지(상표명 "Pinecrystal KE311")를 100 중량부의 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머(상표명 "Quintac 3520")와 배합하여 SIS (스티렌-이소프렌-스티렌)-기반 감압 접착제를 수득하였다. 99.0 w/w%의 SIS-기반 감압 접착제(Pinecrystal KE311/Quintac 3520 비는 50%/50% (w/w)임) 및 1.0 w/w%의 클로베타솔 프로피오네이트를 톨루엔 중에 용해시켜 50 중량%의 고체 함량을 갖는 코팅 유체를 수득하였다. 이러한 코팅 유체를 40 ㎛의 건조 코트 두께를 얻기 위하여 이형지 상에 코팅하였다. 건조시킨 후에, 지지체(12 ㎛의 두께를 갖는 폴리에스테르 필름)를 라미네이션시켜 패치 제제를 제공하였다.

제형예 2

0.005 g의 가교제(킬레이트-타입 가교제; 상표명 "NISSETSU CK-401"), 및 0.05 g의 클로베타솔을 12.363 g(고형물: 4.945 g)의 아크릴 감압 접착제[상표명 "NISSETSU PE-300"; 알킬 (메트)아크릴레이트-비닐 아세테이트 코폴리머; 40 중량%의 고형물 함량을 갖는 감압 접착제 용액(에틸 아세테이트/톨루엔 혼합 용매)]에 첨가하여 57.3 중량%의 농도를 갖는 코팅 유체를 제조하였다. 이러한 코팅 유체를 80 ㎛의 건조 코트 두께를 얻기 위하여 이형지 상에 코팅하였다. 건조시킨 후에, 지지체(12 ㎛의 두께를 갖는 폴리에스테르 필름)를 라미네이션시켜 패치 제제를 제공하였다.

제형예 3

150 g의 톨루엔 중에 고무상 탄성 물질로서 40.5 g의 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머(상표명 "SIS5000"), 점착부여제로서 40.5 g의 테르펜 수지(상표명 "YS Resin 115ON") 및 10 g의 클로베타솔 프로피오네이트를 용해시켜 40 중량%의 고형물 함량을 갖는 감압 접착제 용액(코팅 유체)을 수득하였다. 이러한 코팅 유체를 40 ㎛의 건조 코트 두께를 얻기 위하여 이형지 상에 코팅하였다. 건조시킨 후에, 지지체(12 ㎛의 두께를 갖는 폴리에스테르 필름)를 라미네이션시켜 패치 제제를 제공하였다.

제형예 4

고무상 탄성 물질로서 400 그램의 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머(상표명 "Cariflex TR-1107"), 점착부여제로서 400 g의 테르펜 수지(YS Resin 1150N), 유연제로서 125 g의 액체 파라핀 및 5 g의 클로베타솔 프로피오네이트를 가열 반죽기를 이용하여 반죽하여 균질하게 혼합하였다. 반죽한 후에, 혼합물을 200 ㎛의 두께를 얻기 위하여, 캘린더(calender)를 이용하여 한쪽 표면 상이 실리콘 처리된 이형 가능한 라이너의 실리콘 표면 상에 펼쳤다. 이후에, 지지체(12 ㎛의 두께를 갖는 폴리에스테르 필름)를 그 위에 라미네이션시켜 패치 제제를 제공하였다.

실험예 1

클로베타솔 프로피오네이트, 암시노나이드, 베타메타손 디프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 덱사메타손, 프레드니솔론 아세테이트 및 이의 대사산물(프레드니솔론)의 피부 투과능을 조사하기 위한 털이 없는 마우스(hairless mouse) 피부를 통한 시험관내 투과 연구

재료 및 방법

스테로이드 패치를 하기 절차에 따라 제조하였다. 스테로이드(클로베타솔 프로피오네이트, 암시노나이드, 베타메타손 디프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 덱사메타손, 또는 프레드니솔론 아세테이트)를 깨끗한 폴리프로필렌 컵에 계량하였다. 2 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 초음파분쇄기(ultrasonicator)를 이용하여 초음파로 분산시켰다. DURO-TAK^® 87-4098을 깨끗한 폴리프로필렌 컵에 조심스럽게 첨가하였다. 성분들을 스패튤라(spatula)를 이용하여 혼합한 후에, 증발을 방지하기 위하여 컵의 뚜껑을 닫았다. 코팅 바를 약 370 ㎛로 조정하여 두께를 조절하였다. 생성물 물질을 코팅 바 부근의 이형 라이너 상에 조심스럽게 분배하였다. 코팅 바를 손으로 이동시켜 코팅 공정을 개시하였다. 코팅된 시트를 오븐으로 옮기고 80℃에서 10±1분 동안 가열하였다. 건조된 시트를 오븐에서 빼내고, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 막으로 라미네이션시켰다. 패치의 두께를 체크하였다.

표 1은 스테로이드(클로베타솔 프로피오네이트, 덱사메타손, 또는 프레드니솔론 아세테이트) 패치의 성분들을 나타낸 것이다.

표 1: 스테로이드 패치의 성분들

6마리의 털이 없는 8주령 암컷 마우스의 복부 피부를 시험관내 피부 투과 실험을 위하여 사용하였다. 이러한 피부를 도 1에 도시된 바와 같이 시험관내 피부 투과 실험 장치 상에 마운팅하였다. (수평 셀, 유효 부피: 5㎖, 유효 면적: 0.64㎠). 클로베타솔 프로피오네이트 5% 패치, 암시노나이드 5% 패치, 베타메타손 디프로피오네이트 5% 패치, 로테프레드놀 에타보네이트 5% 패치, 덱사메타손 5% 패치, 또는 프레드니솔론 아세테이트 5% 패치를 각질층(stratum corneum) 표면에 적용하고 5 ㎖의 40% 폴리에틸렌 글리콜 400 용액을 수용체 셀(receptor cell)에 첨가하여 싱크 조건(sink condition)을 유지시켰다. 실험 온도를 37℃에서 조절하고, 400㎕의 수용체 용액을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 22, 28, 34 및 48시간에 샘플링하였다. 이후에, 동일한 양의 40% 폴리에틸렌 글리콜 400 용액을 수용체 셀에 첨가하였다. 샘플링된 수용체 용액에서 각 스테로이드의 농도를 UPLC로 분석하였다.

결과 및 논의

표 2는 털이 없는 마우스 피부를 가로지르는 스테로이드의 정상 상태 투과율(steady-state penetration rate) 및 지체 시간(lag-time)을 요약한 것이다.

표 2. 털이 없는 마우스 피부를 가로지르는 6개의 스테로이드의 정상 상태 투과율 및 지체 시간

암시노나이드, 클로베타솔, 로테프레드놀 및 베타메타손의 정상 상태 투과율은 안연고제로서 사용되고 있는 프레드니솔론 및 덱사메타손의 정상 상태 투과율 각각에 비해 20 및 10, 14 및 8, 12 및 7, 6 및 3배 더욱 높았다. 암시노나이드, 클로베타솔, 로테프레드놀, 및 베타메타손의 지체 시간은 프레드니솔론 및 덱사메타손 각각에 비해 5 및 4, 7 및 6, 5 및 4, 4 및 3배 짧았다. 클로베타솔 부티레이트가 클로베타솔 프로피오네이트와 유사하게 거동할 것으로 예상된다. 6개의 스테로이드 중에서 피부 투과의 차이점에 대한 이유는 스테로이드 화합물들의 화학적 구조와 같은 화학적 특성에 의존적일 수 있다.

본 발명 이전에, 상이한 스테로이드들이 눈에 적용될 때 경피 패치의 상이한 투과율을 갖는 지의 여부는 알려져 있지 않았다. 본 발명자들은 암시노나이드, 클로베타솔, 로테프레드놀 및 베타메타손이 놀랍게도 프레드니솔론 아세테이트 및 덱사메타손과 같은 안과용 스테로이드와 비교할 때, 피부에 잘 투과한다는 것을 발견하였다.

실험예 2

프레드니솔론 아세테이트를 포함하는 상업적으로 입수 가능한 안연고제와 카라기난(carrageenan)에 의해 유발된 눈꺼풀 염증에 대한 스테로이드 패치의 효능을 비교하기 위한 생체내 약리학 연구

재료 및 방법

클로베타솔 프로피오네이트 5% 패치, 암시노나이드 5% 패치, 로테프레드놀 에타보네이트 5% 패치, 및 베타메타손 디프로피오네이트 5% 패치를 실험예 1 및 표 1의 설명에 따라 제조하였다.

상업적으로 입수 가능한 안연고제는 프레드니솔론 0.25% 연고제이다.

또한, 플라시보 패치를 대조군으로서 사용하였으며, 이는 활성제(스테로이드)를 제외하고 동일한 구성성분을 포함한다.

실험의 피검체는 체중이 약 180 g이고 약 8주령의 수컷 랫트(rat)(n=47)이다.

시험 물품의 투여

패치 및 연고제 그룹의 동물들을 이소플루란을 흡입시킴으로써 마취시켰다. 마취 하에서, 오른쪽 아랫 눈꺼풀 주변 피부의 털을 전기 이발기 및 전기 면도기를 이용하여 피부가 매끄럽게 될 때까지 깎았다. 다음 날에, 0.4㎠(0.8㎝ 길이×0.5㎝ 폭, 172.8㎍/0.4㎠)의 면적을 갖는 스테로이드 패치를 오른쪽 아랫 눈꺼풀에 적용한 후에, 피부로부터의 탈착을 방지하기 위하여 패치 상에 커버 테이프(cover tape)를 적용하였다. 패치를 적용하고 8시간 후에 제거하였다.

카라기난 용액의 제조, 및 카라기난에 의한 결막성 부종의 유도 및 결막성 부종의 절제

카라기난을 40℃ 온욕(hot bath)에서 생리식염수에 용해시켜 1%의 농도로 제조하고, 이러한 용액을 카라기난의 주입 동안에 40℃ 온욕에서 유지시켰다. 카라기난 용액을 작업일 마다 사용 전에 제조하였다.

이소플루란을 흡입시킴으로써 동물들을 마취시켰다. 패치를 제거한 후에, 50㎕의 1% 카라기난을 오른쪽 아랫 눈꺼풀에 주입하였다. 4시간 후에, 무수 탄산을 흡입시킴으로써 랫트를 희생시키고 부종의 일부를 가위로 절제하고, 전자 저울(electric scale)로 계량하였다.

기준 약물에 대하여, 20㎎의 연고제(50㎍ 프레드니솔론)를 하기에 기술된 바와 같이, 카라기난을 주입하기 8시간 및 4시간 전에 오른쪽 눈꺼풀에 적용하였다.

결과 및 논의

플라시보 패치 그룹에서의 눈꺼풀 부종의 중량은 67.0±3.9 (mg, 평균±S.E. n=8)이었다. 클로베타솔, 암시노나이드, 로테프레드놀 및 베타메타손 5% 패치 그룹에서의 눈꺼풀 부종의 중량은 각각 34.0±3.0 (n=9), 44.4±1.6 (n=8), 40.9±4.8 (n=8) 및 41.6±2.4 (n=8)이었으며, 이러한 것들은 부종 형성을 각각 49.3% (p < 0.0001), 33.7% (p < 0.05), 39.0% (p < 0.01) 및 37.9% (p < 0.01)로 유의하게(significantly) 억제하였다. 클로베타솔 부티레이트가 클로베타솔 프로피오네이트와 유사하게 거동할 것으로 예상된다. 프레드니솔론 연고제 그룹에서의 눈꺼풀 부종의 중량은 62.8±5.4 (n=6)이었으며, 프레드니솔론은 부종을 유의하게 억제하지 못하였다(p<0.38)(표 3).

이에 따라, 스테로이드 패치가 안연고제와 비교하여, 눈꺼풀 질환의 치료에 대해 더욱 치료학적으로 효과적임을 시사한다.

표 3. 카라기난-유발 눈꺼풀 부종에 대한 스테로이드 패치 및 프레드니솔론 연고제의 효과

실험예 3

수컷 뉴질랜드 백색 토끼에 국소적으로 투여될 때 스테로이드 패치의 일차 피부 자극(primary skin irritation)의 평가

재료 및 방법

클로베타솔 프로피오네이트 5% 패치, 암시노나이드 5% 패치, 로테프레드놀 에타보네이트 5% 패치 및 베타메타손 디프로피오네이트 5% 패치를 실험예 1 및 표 1의 설명에 따라 제조하였다.

패치 적용 1일 전에, 증발기(vaporizer)를 이용하여 이소플루란을 흡입시킴으로써 뉴질랜드 백색 토끼(n=4)를 마취시켰다. 마취 하에서, 등 주변의 털을 전기 이발기 및 전기 면도기로 피부가 노출될 때까지 깎았다. 시험 패치를 적용하기 직전에, 각 토끼는 한쪽 시험 부위에서 멸균 니들을 이용하여 "#" 패턴의 상피 찰과상을 수용하게 하였고 반대 부위의 피부는 온전하게 유지시켰다. 1일: 4㎠(2㎝ 길이×2㎝ 폭)의 면적을 갖는 각 스테로이드 패치를 등에 적용한 후에 탈착되지 않도록 패치 상에 커버 테이프를 적용하였다. 패치를 적용하고 8시간 후에 제거하였다. 하기에 기술된 바와 같이, 적용 부위를 1일째에 패치를 제거하고 1시간 및 16시간 후에 관찰하고 3일까지 동일한 절차를 주기적으로 계속하였다.

각 패치 적용 부위에서의 피부 반응을 홍반 및 부종의 중증도에 대해 평가하였다(표 4).

표 4. 시험 가이드라인 404를 기반으로 한 피부 반응의 등급화(grading). 화학물질 시험을 위한 OECD 가이드라인(2002)

전체 자극 스코어(total irritation score)의 합을 관찰 횟수로 나눔으로써 시험 패치에 대한 누적 자극 지수(cumulative irritancy index)를 계산하였다. 시험 패치에 대한 일차 피부 자극 지수의 카테고리를 표 5의 지수를 기반으로 하여 분류하였다.

표 5. 식품의약품국, 연방 관보(Federal Register) USA 37 [244]: 27035, 1972에 의해 권고된 일차 피부 자극원에 대한 시험을 기반으로 한, 토끼에서의 자극 반응 카테고리

결과 및 논의

양성 대조군으로서 수술용 테이프의 C.I.I.는 1.6으로 기록되었으며, "약한 자극"으로 평가되었다. 로테프레드놀 패치의 C.I.I.는 "0"인 것으로 계산되었으며 "자극 없음(no irritation)"으로 평가되었다. 암시노나이드, 베타메타손, 클로베타솔 및 플라시보 패치의 C.I.I.는 "0.1 내지 0.3"인 것으로 계산되었고, "무시할 정도의 자극"으로 평가되었다. 플라시보 패치와 비교하여 4개의 스테로이드 패치의 자극 스코어는 차이가 나지 않았다. 온전한 피부와 찰과상을 입은 피부(abraded skin) 간의 피부 자극에 있어 차이가 존재하지 않았다(표 6).

표 6. 토끼 피부 상에서 3일 적용에 의한 스테로이드 패치의 C.I.I.

0.3 미만인 것으로 계산된 바와 같은 4개의 스테로이드 패치들의 C.I.I.는 무시할 정도의 토끼 피부 자극을 나타낸다. 클로베타솔 부티레이트가 클로베타솔 프로피오네이트와 유사하게 거동할 것으로 예상된다.

실험예 4

카라기난에 의해 유발된 랫트 눈꺼풀 염증에 대한 클로베타솔 프로피오네이트 패치의 용량 반응 효과의 연구

재료 및 방법

클로베타솔 프로피오네이트 패치들을 실험예 1, 및 하기 표 7 내지 9의 설명에 따라 제조하였다.

표 7: 클로베타솔 프로피오네이트 0.5% 패치의 성분들

표 8: 클로베타솔 프로피오네이트 0.05% 패치의 성분들

표 9: 클로베타솔 프로피오네이트 0.005% 패치의 성분들

이소플루란을 흡입시킴으로써 패치 및 연고제 그룹에서의 동물(8주령 수컷 랫트)들을 마취시켰다. 마취 하에서, 오른쪽 아랫 눈꺼풀 주변 피부의 털을 전기 이발기 및 전기 면도기로 피부가 매끄럽게 될 때까지 깎았다. 다음 날에, 0.4㎠(0.8㎝ 길이×0.5㎝ 폭, 17.28, 1.728, 0.1728㎍/0.4㎠)의 면적을 갖는 클로베타솔 0.005%, 0.05% 또는 0.5% 패치를 오른쪽 아랫 눈꺼풀에 적용한 후에 피부로부터의 탈착을 방지하기 위하여 패치 상에 커버 테이프를 적용하였다. 패치를 적용하고 8시간 후에 제거하였다.

이소플루란을 흡입시킴으로써 동물들을 마취시켰다. 패치를 제거한 후에, 50㎕의 1% 카라기난을 오른쪽 아랫 눈꺼풀에 주입하였다. 4시간 후에, 무수 탄산을 흡입시킴으로써 랫트를 희생시키고 부종의 일부를 가위로 절제하고, 전자 저울로 계량하였다.

기준 약물에 대하여, 5㎎의 연고제(2.5㎍/5㎎, 1g 연고제 중에 0.5㎎ 클로베타솔)를 하기에 기술된 바와 같이, 카라기난을 주입하기 8시간 및 4시간 전에 오른쪽 눈꺼풀에 적용하였다.

결론 및 논의

플라시보 패치 그룹에서의 눈꺼풀 부종의 중량은 59.7±4.0 ㎎ (평균±S.E., n=8)이었다. 클로베타솔 0.005%, 0.05% 및 0.5% 패치 그룹에서의 눈꺼풀 부종의 중량은 각각 35.1±2.3 (n=8), 31.8±3.2 (n=8) 및 24.8±2.5 ㎎ (n=8)이었다. 모든 농도에서의 클로베타솔은 플라시보와 비교하여 부종을 유의하게 억제하였으며(p<0.001), 이들의 억제율은 각각 41.2%, 46.7% 및 58.5%이었다[표 10 참조]. 클로베타솔 부티레이트가 클로베타솔 프로피오네이트와 유사하게 거동할 것으로 예상된다.

클로베타솔 0.05% 연고제 그룹에서의 눈꺼풀 부종의 중량은 35.7±2.8 (n=7)이었으며, 0.05% 연고제는 40.2%까지 이를 유의하게 억제하였다(p<0.001). 클로베타솔 0.5% 패치는 0.05% 연고제에 비해 매우 우수하였다(p<0.05%).

클로베타솔 패치가 눈꺼풀 질환에 대하여 0.05% 연고제와 동일하거나 이에 비해 더욱 큰 효능을 갖는다는 것을 시사한다.

표 10. 카라기난-유발 눈꺼풀 부종에 대한 클로베타솔 패치 및 클로베타솔 연고제의 효과

실험예 5

랫트에 대한 14일 반복 적용에 의한 클로베타솔 프로피오네이트 패치의 용량 반응 독성의 연구

재료 및 방법

클로베타솔 프로피오네이트 0.5%, 0.05% 및 0.005% 패치들을 실험예 4 및 표 7 내지 9에 따라 제조하였다.

플라시보 패치를 하기 표 11에 따라 제조하였다.

표 11: 플라시보 패치의 성분들

이소플루란을 흡입시킴으로써 랫트(9주령 수컷 랫트)를 마취시켰다. 마취 하에서, 등 주변 피부의 털을 전기 이발기 및 전기 면도기로 피부가 노출될 때까지 깎았다. 0.5%, 0.05% 또는 0.005%의 클로베타솔 프로피오네이트 패치를 14일 동안 매일 등의 피부 상에 규정된 면적(20㎠, 4×5㎝, 각각 860, 86 또는 8.6㎍ 클로베타솔 프로피오네이트/패치)에 적용하였다. 패치 상에 붕대 테이프를 이용하여 패치를 보호하였다. 패치를 적용하고 8시간 후에 제거하였다. 클로베타솔 프로피오네이트 0.05% 연고제를 14일 동안 매일 등의 피부 상의 규정된 면적(20㎠, 4×5㎝, 127㎍ 클로베타솔 프로피오네이트/253㎎ 연고제)에 47㎎/100 g 체중의 용량으로 적용하였다.

1) 피부의 독성학적 징후(매일)

피부의 독성학적 징후의 관찰을 적용 전 및 후에 매일 수행하였다.

- 항목

털 성장, 상피 및 진피의 피부 위축, 홍반 및 부종

- 스코어의 등급

0; 없음, 1; 매우 약간, 2; 약간, 3; 중간, 4; 심각한

2) 체중(매일)

체중 측정을 적용 전에 매일 수행하였다.

3) 피하 지방 두께(skin fold thickness)(1, 3, 7, 10 및 14일)

피하 지방 두께의 측정을 위하여, 10 mm 폭의 전자 캘리퍼(electric caliper)를 피부 상의 적용 부위 중앙에 셋팅하고, 측정 바디(measurement body)를 슬라이딩시킴으로써 피부 두께를 측정하였다.

결과 및 논의

피부의 독성학적 징후

표 12는 1일과 14일 사이에 피부의 전체 독성학적 스코어의 차이를 나타낸 것이다. 클로베타솔 0.05% 연고제는 피부 위축 및 털 성장 억제를 유발시켰으며, 전체 독성학적 스코어는 8일부터 증가하였으며, 이의 스코어는 14일에 2.0까지 증가하였다. 모든 패치(0.005%, 0.05% 및 0.5%) 그룹은 자극이 없고, 위축을 나타내지 않고, 정상적인 털 성장을 나타낸다.

표 12. 1일과 14일 사이의 피부의 전체 독성학적 스코어의 차이

체중

표 13은 1일과 14일 사이의 체중의 차이를 나타낸 것이다. 0.005%, 0.05% 및 0.5% 패치 그룹에서의 체중은 각각 14일에 8.5, 12.0 및 4.7 g까지 증가하였다. 한편, 0.05% 연고제 그룹에서의 체중은 14일에 40.1 g까지 감소하였다.

표 13. 1일과 14일 사이의 체중의 차이

피하 지방 두께

표 14는 1일과 14일 사이의 피하 지방 두께의 차이를 나타낸 것이다. 0.005%, 0.05% 및 0.5% 패치 그룹에서의 피부 두께는 14일에 각각 0.13, 0.22 및 0.66㎜까지 용량 의존적으로 감소하였다. 0.05% 연고제 그룹에서의 피부 두께는 또한 14일에 1.05㎜까지 감소하였다.

표 14. 1일과 14일 사이의 피부 두께의 차이

산업상 이용가능성

본 발명 이전에, 활성제로서 스테로이드를 함유한 경피 약물 전달 시스템의 투과율이 활성 성분을 기반으로 하여 차이가 있는 지의 여부는 알려져 있지 않았다. 본 발명자들에 의해 수행된 시험관내 투과 연구를 기초로 하여, 스테로이드, 예를 들어 클로베타솔 프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드 및 로테프레드놀 에타보네이트는 놀랍게도 공지된 안과용 스테로이드인 프레드니솔론 아세테이트 및 덱사메타손과 비교하여 우수한 투과를 나타낸다. 또한, 본 발명자들에 의해 수행된 랫트 약리학 연구를 고려하여, 활성제로서 상술된 스테로이드들 중 하나를 함유한 경피 약물 전달 시스템이 눈꺼풀 염증 부종을 상당히 억제한 반면, 프레드니솔론 아세테이트의 안연고제는 그러하지 않다는 것이 발견되었다. 이에 따라, 본 발명자들은 상술된 스테로이드, 특히 클로베타솔 프로피오네이트가 눈꺼풀 적용 부위로부터 조직으로 잘 투과되며, 이에 따라 보다 불량한 투과를 나타내는 프레드니솔론 아세테이트의 안연고제에 비해 더욱 우수한 효능을 나타낸다는 것을 발견하였다.

Claims

지지체 상에 제공된 감압 접착제 층을 포함하는 눈꺼풀 질환(eyelid disease)의 치료를 위한 경피 약물 전달 시스템으로서, 감압 접착제 층이 스테로이드를 포함하며, 시스템이 상기 눈꺼풀 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀의 피부 표면에 국소적으로 적용되고, 스테로이드가 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타솔 부티레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드 및 로테프레드놀 에타보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경피 약물 전달 시스템.
제 1항에 있어서, 감압 접착제 층이 아크릴 감압 접착제 층, 고무-기반 감압 접착제 층 및 실리콘-기반 감압 접착제 층으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경피 약물 전달 시스템.
제 2항에 있어서, 감압 접착제 층이 아크릴 감압 접착제 층인, 경피 약물 전달 시스템.
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제 1항에 있어서, 스테로이드가 클로베타솔 프로피오네이트 및 클로베타솔 부티레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경피 약물 전달 시스템.
제 1항에 있어서, 스테로이드의 농도가 경피 약물 전달 시스템의 총 중량의 0.005 내지 5 w/w%인, 경피 약물 전달 시스템.
제 1항에 있어서, 눈꺼풀 질환이 산립종(chalazion), 안검염(blepharitis) 및 마이봄샘 기능장애(meibomian gland dysfunction)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인, 경피 약물 전달 시스템.
제 1항에 있어서, 경피 약물 전달 시스템의 면적이 10 ㎠ 이하인, 경피 약물 전달 시스템.
지지체 상에 제공된 아크릴 감압 접착제를 포함하는, 산립종, 안검염 및 마이봄샘 기능장애로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 눈꺼풀 질환의 치료를 위한 경피 약물 전달 시스템으로서, 아크릴 감압 접착제가 클로베타솔 프로피오네이트를 포함하며, 시스템이 상기 눈꺼풀 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 눈꺼풀의 피부 표면에 국소적으로 적용되는, 경피 약물 전달 시스템.
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