KR102080590B1 - 의료 분야, 특히 안과에서 사용하기 위한 생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특수 물질로 만든 금형내에서 중합체 용액의 주조에 의해서 생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은: (1) 선택적으로 비용매의 존재하에, 아크릴로니트릴과 음이온 그룹을 함유하는 올레핀계 불포화 공단량체의 공중합체를 비양자성 용매에 용해하여 중합체 용액을 만드는 단계와; (2) 상기 비용매를 함유하는 물질, 또는 상기 비용매에 투과성인 물질로 이루어지는 금형 내에서 단계(ⅰ)의 종료후 얻어진 중합체 용액을 성형하고 겔화를 개시하는 단계와; (3) 상기 단계(ⅱ)에서 얻어진 겔화가 진행되는 물체를 침지하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한, 가령, 안과에서 이용할 수 있는 각막 또는 임의의 다른 임플란트에 이식할 수 있는 각막내 렌즈(또는 볼록렌즈) 등을 이 방법으로부터 얻게되는 생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체에 관한 것이다.

Description

의료 분야, 특히 안과에서 사용하기 위한 생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING OBJECTS MADE OF BIOCOMPATIBLE HYDROGEL FOR USES THEREOF IN THE MEDICAL FIELD, AND MORE PARTICULARLY IN OPHTHALMOLOGY}
본 발명은 특수 물질로 만든 금형내에서 중합체 용액의 주조에 의해서 생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체(object)의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 가령, 안과에서 이용할 수 있는 각막 또는 임의의 다른 임플란트에 이식할 수 있는 각막내 렌즈(또는 볼록렌즈) 등을 이 방법으로부터 얻게 되는 생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체에 관한 것이다.
적절한 형상의 금형 내에서 중합체 용액의 주조에 의해서 얻어지는 의료 및/또는 수술 용도의 하이드로겔로 물체를 제조하는 다수의 방법이 종래에 이미 기술되어 왔다. 종래기술 중에서, 촉매 하이드록시에틸 메타크릴레이트(catalyzed hydroxyethyl methacrylate, HEMA)로부터 얻어지는 하이드로겔에서 콘텍트 렌즈를 제조하기 위해서, Wichterle (1960)이 사용한, "원심 주조"라고도 부르며, 겔화 시간이 여러 요인 중에서 온도에 따라 달라지는, "스핀 주조" 공정을 언급할 수 있다.
하이드로겔로 물체를 제조하는 다른 방법은 겔화점(gel point) 아래의 온도로 냉각하여 중합체 용액을 겔화하는 것을 포함한다(Patent FR 2 051 147). 이 공정의 주요 이점은 금형 내에 배치된 중합체 용액의 체적 변화의 보상에 있다. 겔화점 아래의 온도로 저하시켜 겔화하는 것에 근거하는 상기 공정은, AN69(GAMBRO사에서 공급하는 공중합체)의 음이온성 공중합체 용액으로부터 투명 하이드로겔을 얻을 수가 없으나, 대신 반투명 하이드로겔을 만들며, 이는 굴절 안과 수술에 사용할 수 없다.
하이드로겔로 만든 다른 물체는 블레이드, 마이크로 톱, 또는 레이저를 이용하여, 실온에서 하이드로겔의 블록으로부터 기계적인 절단에 의해서, 또는 고압의 마이크로 워터제트을 이용한 절단에 의해서, 또는 저온에서의 극저온 기계가공에 의해서 만들 수 있다. 이 방법은 AN69 공중합체에 기반한 하이드로겔로 렌즈를 제조하기 위한 실험을 하였으나, 성공하지 못하였다. 공중합체 AN69는 혈액 투석 세포막을 제조하기 위해 다수 해 동안 사용하고 있다(J. Denis et al., Gut, 1978, 19, 787-793). 이 공중합체로 얻은 하이드로겔은 생체인공 췌장 개발에 있어서 랑게르한스섬의 캡슐화를 위해서(J. Honiger et al., The International Journal of Artificial Organs, 1994, 17, 046-052), 또는 생체인공 간을 개발할 목적으로 간세포의 캡슐화를 위해서도 용하고 있다(J. Honinger et al., Biomaterials, 1995, 16, 753-759; R. Sarkis et al., Transplantation, 2000, Vol. 70, 58-64; Journal of Hepatology, 2001, 35, 208-216; E. Baldini et al., Transplantation Proceeding, 2009, 41(4), 1367-1369). 또한, 다발성 관절염의 치료를 위한 연구에서, 쥐의 세포를 AN-69 하이드로겔의 중공 섬유 내에(N. Bessis et al., Clin. Exp. Immunol., 1999, 117, 376-382), 그리고 상기 동일한 하이드로겔로 만든 캡슐 내에 (N. Bessis et al., Rhumatologie, 2003, 70, 855-7) 캡슐화하였다. 에리스로포이에틴을 생성하는 세포 역시, AN-69 하이드로겔의 중공 섬유 내에 캡슐화하였다(E. Payen et al., Haematologica, 1999, 84, EHA-4). 그러므로, 공중합체 AN-69는 생체 적합성 및 혈액 적합성의 특성과, 보상 체계를 활성화하지 않는 능력을 이미 광범위하게 입증하였다(J. Honinger et al., J. Biomed. Mater. Res., 1997, 37, 548-553). 상기 공중합체에서 얻은 하이드로겔 역시 안과 분야에서 널리 사용되고 있다. 각막내 렌즈는 실제로 상기 공중합체로 제조하여(Patent EP 0　347　267; L. Laroche et al., Macromol. Symp., 1995, 100, 51-55) 동물에 이식하였으며, 이후 이미 20년 동안 인간에게서도 임상적으로 평가해왔다. 또한, 상각막 수정체 성형술용으로 개발하기 위해 상피 세포의 증식을 연구하는데에도 동일한 AN-69 하이드로겔을 사용하고 있다(F. Maury et al., Journal of Materials Science-Materials in medicine, 1997, 8, 571-576).
각막내 렌즈를 제조하기 위해 하이드로겔의 디스크를 열성형하는 것은 1980년대말부터 J. Honiger 및 L. Laroche에 의해서 사용되어 왔다. 이들 렌즈의 광학 품질은 완벽했다. 각막 내에 이식하기 전에, 과산화 아세트산으로 소독한 후, 무균 등장성 용액으 로 세척하였다. 약전의 새롭고 보다 엄격한 요구사항은, 이제 이식 가능한 물체의 소독 이외에도 살균을 특정할 수 있다. 이들을 습식 가열(damp heat), 감마선, 또는 가속된 전자 같은 상술한 방법으로 살균할 경우, 열변형된 렌즈는 형상이 변화할 수 있으며, 그로 인해 렌즈의 굴절력(optical power)이 달라질 수 있다.
따라서, 상술한 공정으로 얻은 각막내 이식의 약점은 멸균 단계 동안 그들의 형상을 보존하는 능력이 크지 않다는 것이다.
그러므로, 본 출원인은 매우 신뢰성 높은 의료 또는 수술용 물체, 특히 다양한 생물 분자에 대해 적합한 투과성을 갖는 안구 임플란트를 제조하는데 사용할 수 있는, 투명하며 생체 적합성인 하이드로겔을 공급하기 위해 노력해왔다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체를 제조하는 방법에 있으며, 이 방법은:
(i) 선택적으로 비용매의 존재하에, 아크릴로니트릴과 음이온 그룹(anionic group)을 함유하는 올레핀계 불포화 공단량체의 공중합체를 비양자성 용매에 용해하여 중합체 용액을 만드는 단계와;
(ii) 원하는 물체의 형상을 갖는 금형 내에서 단계(ⅰ)의 종료후 얻어진 중합체 용액을 성형하고 겔화를 개시하는 단계로, 상기 금형은 상기 비용매를 함유하는 물질, 또는 상기 비용매에 투과성인 물질로 이루어지는 금형으로 구성되고, 상기 단계는 바람직하게 실온에서 수행되는, 단계와;
(iii) 용제와 상기 비용매의 완전한 교환을 허용하기에 충분한 시간 동안, 단계(ⅱ)에서 얻어진 겔화가 진행되는 물체를 비용매 내에 침지하여 하이드로겔로 만든 물체를 수득하는 단계를 포함한다.
상당히 뜻밖에도, 본 출원인은 비용매로 구성되고 상기 비용매에 대해 투과성인 특정 물질로 만든 금형을 사용하면, 겔화 단계시에 중합체 용액 내에 존재하는 용제와 비용매 간의 교환을 보증함과 동시에, 원하는 형상을 갖는 하이드로겔(비용매가 물인 경우)을 형성할 수 있음을 발견하였다. 실제로, 금형 내에 비용매가 존재할 경우, 주조된 중합체 용액이 겔화를 초래한다. 본 발명의 방법 종료시에 얻어지는 하이드로겔로 만든 안구 및/또는 각막내 임플란트는 생물학적 세포의 불활성 특성 이외에도 다음과 같은 특성을 보인다:
훌륭한 광학 특성: 가시광선에 대한 완벽한 투명성, UV 방사선의 흡수성, 각막에 가까운 굴절률;
매우 우수한 물리화학적 특성: 물, 생기 식염수, 중소형 분자에 대한 높은 투과성, 용해 가스에 대한 투과성, 높은 친수성, 독성기가 없는 화학적 성질;
우수한 치수 안정성;
특별한 생물학적 특성: 생리학적 환경에서 비흡수성(non-bioabsorbable), 멸균성 및/또는 재멸균성, 이러한 환경 내에서의 우수한 내노화성, (각막 상피 및 내피의 변화를 초래하지 않으면서) 각막 기질내 이식 부위의 우수한 내조직성, 단백질에 대한 낮은 친화성(affinity).
단계(ⅰ)에서의 용해는 실온 내지 70℃ 범위, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 교반하에 수행할 수 있다.
본 발명의 방법의 단계(ⅰ)은 용해에 의해서, 유리하게 90/100 내지 100/0의 범위, 바람직하게는, 95/5 내지 99/1 범위의 분자비를 갖는 아크릴로니트릴/공단량체 공중합체를 제조하는 단계로 구성된다.
유리한 구현예에 따르면, 올레핀계 불포화 공단량체의 음이온 그룹은 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 술페이트 그룹에서 선택된다.
아크릴로니트릴/공단량체 공중합체는 중합체 AN-69 (공급사 GAMBRO) 같은 아크릴로니트릴-나트륨 메타알릴술포네이트 공중합체가 유리하다.
이들 공중합체는 세포와 상호작용을 보이지 않으므로, 크게 향상된 내성을 갖는다.
아크릴레이트/공단량체 공중합체가 용해되는 비양자성 용매는 유기 또는 무기 극성 비양자성 용매로부터, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리돈(NMP)에서 선택되는 것이 유리하다.
비용매는 물, 무기염의 수용액 및 유기염의 수용액으로부터 선택된다.
이 구현예의 유리한 구성에 따르면, 비용매가 염의 수용액인 경우, 상기 용액은 중합체 용액 내에서, 0.03 내지 1중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1중량%의 염 농도를 얻도록, 0.5 내지 5중량%의 농도를 갖는다.
보다 더바람직하게, 무기염 및 유기염은 염화나트륨(생리 용액), 염화칼륨, 요소산 나트륨 또는 칼륨, 중탄산 나트륨 또는 칼륨, 염소산 나트륨 또는 칼륨, 과요소산 나트륨 또는 칼륨, 질산 나트륨 또는 칼륨, 구연산 나트륨 또는 칼륨, 활석산 나트륨 또는 칼륨, 아스코르빈산 나트륨 또는 칼륨, 아세트산 나트륨 또는 칼륨, 젖산 나트륨 또는 칼륨이다. 바람직한 수용성 염 용액은 염화나트륨 용액이다.
유리한 구현예에 따르면, 단계(ⅱ)에서 금형은 하이드로겔로 만든 금형이다.
본 발명의 의미에서, 하이드로겔은 친수성 부위를 갖는 중합체 사슬로 이루어지는 물질이다.
단계(ⅱ)에서 금형은 아가로스, 알지네이트, 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트 (PHEMA), 폴리하이드록시프로필 메타크릴레이트 (PHPMA) 또는 폴리아크릴레이트(나트륨 또는 칼륨) 기반의 하이드로겔로 만든 금형일 수 있다.
유리하게, 단계(ⅱ)에서 금형은:
1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 6중량%의 아가로스 또는 알지네이트와;
90 내지 99중량%, 바람직하게는 94 내지 98중량%의 물 또는 무기염의 수용액, 또는 유기염의 수용액으로 이루어진다.
특히 바람직하게, 단계(ⅱ)에서 금형은 아가로스 하이드로겔로 만든 금형이다.
단계(ⅰ)의 종료시 얻어지는 균질 중합체 용액의 "분리(demixing)" 또는 "위상 분리"의 기간 단계(term step)로도 알려진, 본 발명에 따른 방법의 단계(ⅱ)의 과정에서, 하이드로겔이 형성된다.
3원 다이어그램(공중합체/용매/비용매)에 따르면, 평형 곡선은 다른 2개의 상(공중합체-풍부 고상, 및 공중합체-결핍 액상, 또는 공중합체 고갈)을 형성하는 영역으로부터 3개의 성분이 혼화될 수 있는 영액을 분리시킨다. 하이드로겔의 형성 과정에서, 시스템은 초기 중합체 용액에서 모든 용매가 비용매로 치환되는 조성물로 변화되며, 이때 겔이 하이드로겔로 변환된다. 액체로부터 겔화된 형태로의 전이는, 의도한 후속 용도의 기능에 따라 미리 선택한 형상을 갖는 금형 내에 들어 있는 공중합체 용액과 비용매 간의 접촉에 의해서 촉발된다. 비용매를 함유하는 금형의 표면과 직접 접촉하는 중합체 용액의 표면층은 겔화되어 몰드의 형상을 갖기 시작한다. 주조된 물체의 두께가 두꺼울수록, 겔화 시간은 길어진다.
겔화가 진행되는 물체를 침지 단계(ⅲ)은 다음의 2단계로 수행될 수 있다:
첫째: 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도로 5 내지 15분의 시간 동안 비용매 냉간 용액조내에 겔화가 진행되는 물체를 침지하는 단계와;
둘째: 실온에서 15 내지 45분, 바람직하게는 약 30분의 시간 동안 비용매 용액조 내에 겔화가 진행되는 물체를 침지하는 단계.
단계(ⅰ) 내지 (ⅲ)후에, 본 발명의 방법은 선택적인 멸균 단계를 포함할 수도 있다. 유리하게, 이 멸균 단계는 예를 들면 감마선 또는 가속된 전자에 의한 방사선 멸균에 의해서, 보다 바람직하게는, 감마선 또는 가속된 전자에 의한 방사선 멸균에 의해서 수행된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 의해서 얻어진 생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체에 관한 것이다.
"생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체"라는 용어는 그들의 변성 없이, 즉, 세포 조직의 속성에 이상을 가져오지 않으며, 인간 또는 동물 신체의 내부 기관 내에서 순환하는 생물학적 유체의 중독을 초래하지 않고, 생물학적 시스템과 접촉하여 상호작용하도록 의도된 의료 기기로써 사용되는 무생물 물질로 제조되는 물체로 이해하면 된다. 임플란트의 경우에 명백한 상기 접촉은, 인간 또는 동물 신체의 표면이나 외부에서 일어나며, 가령, 혈액 투석의 경우는 혈액과, 또한 콘택트 렌즈의 경우는 각막과 접촉하도록 의도되어야 한다.
상기 물체는 의료, 생물, 안과 및/또는 엑스트라-안과용 필름, 실(threads), 로드 또는 임플란트일 수 있다.
다른 유리한 구현예에 따르면, 본 발명의 생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체는 안구 임플란트다. 물체는 광학 또는 굴절력을 갖거나 갖지 않는 렌즈, 특히, 시력의 결함을 교정하기 위해 각막 내에서 사용하도록 의도된 각막내 렌즈일 수 있다. 특히 바람직하게, 본 발명의 안구 임플란트는 근시, 원시, 노안, 원추 각막 또는 사후 라식 확장(의원병 원추각막)을 교정하기 위한 각막내 렌즈다. 각막 내의 규정된 형상을 갖는 볼록렌즈, 가령, 펨토초 레이저로 절삭되는 각막은, 원추각막 질환에 의해 변형된 각막이 내부에서 개조되도록 허용한다.
상술한 구성 이외에, 본 발명은, 본 발명의 방법으로부터 생성되는 생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체의 향상된 특성을 보여주는 실시예와 관련해서, 이하에 주어지는 설명의 나머지로부터 명백해지는 다른 구성을 포함할 수 있다.
실시예: 본 발명의 방법에 따른 AN-69 공중합체의 하이드로겔로 콘택트 렌즈의 제조
아가로스 하이드로겔로 만든 금형의 제조:
아가로스 하이드로겔 금형을 Essilor사에서 공급한 콘택트 렌즈의 폴리프로필렌 매트릭스(수금형부(male part) 및 암금형부(female part))로 만들었다.
80℃의 온도로 등장액(H2O 내에 NaCl 0.9%로)에 아가로스를 용해하여 2-4%의 아가로스 수용액을 만들었다. 다음에, 수용액을 40-50℃까지 냉각시키고, (2개의 부분으로 분리하여) 폴리프로필렌 매트릭스 내에 주입했다.
실온까지 냉각한 후에, 얻어진 2개의 아가로스 금형 부분을 금형에서 제거하였다. 2개의 금형 부분은 다음에, 생리 용액(H2O 내에 NaCl 0.9%로)에 침지하였다.
공중합체 용액의 제조:
60℃ 온도의 수조에서 교반하면서, 이하에 나타낸 조성에 상응하는 공중합체 용액을 만들었다.
성분 　중량%
AN-69 고중합체(건식 추출) 9
디메틸포름아미드(DMF) 85
생리 용액(H2O 내에 NaCl 0.9%로) 6
콘택트 렌즈의 제조 :
앞에서 만든 중합체 용액의 방울을 미리 만든 아가로스 하이드로겔 금형의 암금형부에 주입했다. 금형의 암금형부를 수금형부으로 즉시 밀폐시켰다.
30초 후에, 금형을 개방했다. 다음에, 콘텍트 렌즈의 겔화 형태의 추출을 착수했다. 실온에서 생리 용액 0.5L에 30분간 연속으로 2번 침지하여, 생리 용액(비용매)과의 DMF(용매)의 완전 교환을 가져왔다.
그 결과, 0.3-0.4mm의 중심 두께를 갖는 10mm 직경을 갖는 콘택트 렌즈가 얻어졌다. 이 렌즈는 2.5D의 굴절력을 가지며, 75%의 평균 "수분 용량"(수분 함량)을 지녔다.
다음에, 콘택트 렌즈를 감마선으로 살균하였다. 흡수된 감마 방사선량은 25 그레이(또는 2.5MRad)였다.
멸균 후, 콘택트 렌즈를 생리 식염수를 함유하는 캡슐 내에 배치하였다.
다음의 관찰이 이루어졌다:
렌즈(볼록/오목)의 형상은 달라지지 않았고,
"수분 용량"은 2% 감소하였으며,
굴절력은 아주 약간(±0.25D) 변화되었다.

Claims (17)

  1. 생체 적합성 하이드로겔로 만든 물체의 제조방법에 있어서,
    (i) 선택적으로 비용매의 존재하에, 아크릴로니트릴과 음이온 그룹(anionic group)을 함유하는 올레핀계 불포화 공단량체의 공중합체를 비양자성 용매에 용해하여 중합체 용액을 만드는 단계와;
    (ii) 상기 비용매를 함유하는 물질로 이루어지는 금형 내에서 단계(i)의 종료후 얻어진 중합체 용액을 성형하고 겔화를 개시하는 단계로서, 상기 금형은 하이드로겔로 만든 단계와;
    (iii) 상기 단계(ii)에서 얻어진 겔화가 진행되는 물체를 비용매 내에 침지하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 아크릴로니트릴/공단량체 공중합체는 90/10 내지 99/1 범위의 분자비를 갖는 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 올레핀계 불포화 공단량체의 음이온 그룹은 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 술페이트 그룹에서 선택되는 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 아크릴로니트릴/공단량체 공중합체는 아크릴로니트릴-나트륨 메타알릴술포네이트 공중합체인 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 비양자성 용매는 유기 또는 무기 극성 비양자성 용매에서 선택되는 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 비양자성 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), N-메틸피롤리돈(NMP)에서 선택되는 방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 비용매는 물, 무기염의 수용액 및 유기염의 수용액으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 비용매는 물 또는 염화나트륨의 수용액에서 선택되는 방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 단계(ii)에서 상기 금형은 아가로스, 알지네이트, 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(PHEMA), 폴리하이드록시프로필 메타크릴레이트(PHPMA) 또는 폴리아크릴레이트 기반의 하이드로겔로 만든 금형인 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 단계(ii)에서 상기 금형은 아가로스 하이드로겔로 만든 금형인 방법.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 단계(ii)에서 상기 금형은:
    1 내지 10중량%의 아가로스 또는 알지네이트와;
    90 내지 99중량%의 물 또는 무기염의 수용액, 또는 유기염의 수용액으로 이루어지는 방법.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 침지 단계(iii)은:
    첫째: 비용매 냉간 용액조 내에 겔화가 진행되는 물체를 침지하는 단계와;
    둘째: 실온에서 비용매 용액조 내에 겔화가 진행되는 물체를 침지하는 단계의 2단계로 수행되는 방법.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따라 얻어지는 것을 특징으로 하는, 생체 적합성 하이드로겔로 만들어지는 물체.
  14. 제 13항에 있어서,
    의료, 생물, 안과 및/또는 엑스트라-안과용 필름, 실(threads), 로드 또는 임플란트에서 선택되는 것을 특징으로 하는 물체.
  15. 제 14항에 있어서,
    안구 임플란트의 형태인 것을 특징으로 하는 물체.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 안구 임플란트는 근시, 원시, 노안, 원추 각막 또는 사후 라식 확장을 교정하기 위한 각막 내 렌즈인 물체.
  17. 삭제
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3047242B1 (fr) * 2016-01-29 2019-11-15 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Materiau hydrogel utilisable pour la sequestration de composes organophosphores
CN107233144A (zh) * 2017-05-31 2017-10-10 中山大学中山眼科中心 去细胞角膜基质透镜在治疗眼科疾病中的应用
CN112694556B (zh) * 2021-01-07 2021-11-02 西南交通大学 一种湿态环境下粘附性可调控水凝胶及其制备和使用方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040062809A1 (en) 2000-06-26 2004-04-01 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris Vi) Biocompatible polymer with a three-dimensional structure with communicating cells, a process for its preparation, and application in medicine and in surgery
US20080102276A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 Ali Khademhosseini Controlled Release of a Curing Agent for the Generation of Microstructures

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS148810B1 (ko) 1969-06-13 1973-05-24
US4273734A (en) * 1979-09-24 1981-06-16 Maurice Seiderman Casting of polyelectrolytes in hydrogel molds
FR2530638A1 (fr) 1982-07-26 1984-01-27 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation d'un melange a base de trichlorosilane utilisable pour la preparation de silicium de haute purete
FR2630638B1 (fr) 1988-05-02 1997-08-08 Inst Nat Sante Rech Med Implant oculaire et son procede de preparation
US5273750A (en) * 1988-05-02 1993-12-28 Institute National De La Sante Et De La Recherche Medicale- Inserm Uncrosslinked hydrogel, process for its preparation and its uses as an article for medical and/or surgical purposes such as tubes, films, joints, implants and the like, particularly in ophthalmology
FR2721217B1 (fr) * 1994-06-20 1996-08-02 Hospal Ind Dispositif multifonction pour le traitement du sang.
RU2095831C1 (ru) * 1995-02-17 1997-11-10 Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" Способ получения полимерных гидрогелевых интраокулярных линз
US6458118B1 (en) 2000-02-23 2002-10-01 Medtronic, Inc. Drug delivery through microencapsulation
JP3599701B2 (ja) * 2001-11-15 2004-12-08 独立行政法人理化学研究所 立体構造物表面への細胞生着法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040062809A1 (en) 2000-06-26 2004-04-01 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris Vi) Biocompatible polymer with a three-dimensional structure with communicating cells, a process for its preparation, and application in medicine and in surgery
US20080102276A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 Ali Khademhosseini Controlled Release of a Curing Agent for the Generation of Microstructures

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Biomed. Mater. Res., 1997, Vol. 37(4), p. 548-553.

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