ES2834103T3 - Procedimiento de preparación de objetos de hidrogel biocompatible para sus aplicaciones en el sector médico y, más particularmente, en oftalmología - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de fabricación de un objeto de hidrogel biocompatible, caracterizado por que comprende las siguientes etapas: (i) la preparación de una solución polimérica por disolución de un copolímero de acrilonitrilo y de un comonómero olefínicamente insaturado portador de grupos aniónicos en un disolvente aprótico, opcionalmente en presencia de un no disolvente, (ii) la conformación y el comienzo de la gelificación de la solución polimérica obtenida al concluir la etapa (i) en un molde constituido por un material que contiene dicho no disolvente o por un material permeable a dicho no disolvente, (iii) la inmersión del objeto en curso de gelificación proveniente de la etapa (ii) en un no disolvente en el que el no disolvente se selecciona entre agua, soluciones acuosas de sal mineral y soluciones acuosas de sal orgánica, y en el que el molde de la etapa (ii) es un molde de hidrogel.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de objetos de hidrogel biocompatible para sus aplicaciones en el sector médico y, más particularmente, en oftalmología
La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un objeto de hidrogel biocompatible por moldeo de una solución polimérica en un molde hecho de un material particular. La presente invención también se refiere a los objetos de hidrogel biocompatibles resultantes de este procedimiento tales como, por ejemplo, lentes (o lentillas) intracorneales implantables en la córnea o cualesquiera otros implantes utilizables en oftalmología.
Varios procedimientos de fabricación de objetos de hidrogel para utilización médica y/o quirúrgica obtenidos por moldeo de una solución polimérica en un molde de forma adaptada ya se han descrito en la técnica anterior. Entre estos, se puede mencionar el método de "spin casting", también llamado centrifugación, utilizado por Wichterle (1960) para la fabricación de lentes de contacto de hidrogel obtenidas a partir de hidroxietilmetacrilato (HEMA) catalizadas, y cuyo tiempo de gelificación depende, entre otras cosas, de la temperatura. Otro método de producción de objetos de hidrogel consiste en la gelificación por refrigeración de una solución polimérica a una temperatura inferior a la temperatura del punto de gelificación (Patente FR 2051 147). La principal ventaja de este procedimiento es la compensación de variación en volumen de la solución polimérica colocada en el interior del molde. Este procedimiento, que se basa en la gelificación por disminución de la temperatura por debajo del punto de gelificación, no permite la obtención de hidrogeles transparentes con una solución copolimérica aniónica de AN69 (copolímero suministrado por la compañía GAMBRO), sino que conduce, por el contrario, a hidrogeles translúcidos, no utilizables en cirugía oftalmológica refractiva.
Otros objetos de hidrogel pueden producirse mediante corte mecánico en un bloque de hidrogel a temperatura ambiente, utilizando cuchillas, microsierras o láseres, o mediante corte por microchorro de agua a muy fuerte presión, o mediante criomecanizado a muy baja temperatura. Este método también ha sido probado para la fabricación de lentes de hidrogel a base de copolímero de AN-69, pero sin éxito.
El copolímero AN-69 se utiliza desde hace muchos años para la fabricación de membranas de hemodiálisis (J. Denis et al., Gut, 1978, 19, 787-793). El hidrogel proveniente de este copolímero también se ha utilizado para la encapsulación de los islotes de Langerhans en el desarrollo del páncreas bioartificial (J. Honiger et al., The International Journal of Artificial Organs, 1994, 17, 046-052), o incluso para la encapsulación de los hepatocitos con la intención de desarrollar un hígado bioartificial (J. Honinger et al., Biomaterials, 1995, 16, 753-759; R. Sarkis et al., Transplantation, 2000, Vol. 70, 58-64; Journal of Hepatology, 2001, 35, 208-216; E. Baldini et al., Transplantation Proceeding, 2009, 41(4), 1367-1369). En estudios de terapia de poliartritis, también se han encapsulado células murinas en una fibra hueca de hidrogel de AN-69 (N. Bessis et al., Clin. Exp. Immunol., 1999, 117, 376-382), y en cápsulas producidas con este mismo hidrogel (N. Bessis et al., Rhumatologie, 2003, 70, 855-7). También se han encapsulado células que produce eritropoyetina en fibras huecas de hidrogel de AN-69 (E. Payen et al., Haematologica, 1999, 84, EHA-4). También, el copolímero AN-69 ya ha demostrado ampliamente sus propiedades de biocompatibilidad y de hemocompatibilidad, y sus capacidades para no activar el sistema del complemento (J. Honinger et al., J. Biomed. Mater. Res., 1997, 37, 548-553). El hidrogel proveniente de este copolímero también se utiliza ampliamente en el sector de la oftalmología. En efecto, ya se han producido lentes intracorneales a partir de este copolímero (Patente EP 0347267; L. Laroche et al., Macromol. Symp., 1995, 100, 51-55) y se ha implantado en animales, y después se han evaluado clínicamente en el ser humano desde hace ya 20 años. El mismo hidrogel de AN-69 también se ha utilizado para el estudio de la proliferación de las células epiteliales para el desarrollo de lentes de epiqueratofaquia (F. Maury et al., Journal of Materials Science-Materials in medicine, 1997, 8, 571-576). El termoformado de pastillas de hidrogel para la producción de lentes intracorneales ha sido explotado desde finales de los años 80 por J. Honiger y L. Laroche. La calidad óptica de estas lentes era perfecta. Antes de la implantación en la córnea, las lentes se descontaminaban con ácido peracético, y después se aclaraban con suero fisiológico estéril. Las nuevas exigencias de la farmacopea, que se han vuelto más severas, pueden exigir una esterilización, y no solamente una descontaminación, de los objetos implantables. Al esterilizarlas mediante los métodos prescritos tales como calor húmedo, rayos gamma, o electrones acelerados, las lentes termoformadas pueden cambiar de forma, y su potencia óptica resulta alterada por ello.
De este modo, el punto débil de los implantes intracorneales provenientes de los procedimientos descritos anteriormente es su mediocre capacidad para conservar su forma durante la etapa de esterilización.
La Solicitante ha buscado, por tanto, proporcionar hidrogeles transparentes y biocompatibles, para su implementación para la preparación de objetos para utilización médica o quirúrgica altamente fiables, y, en particular, para implantes oculares que presentan una permeabilidad apropiada a diferentes moléculas biológicas. El objeto de la presente invención está definido por las reivindicaciones 1 a 14.
De este modo, el primer objeto de la descripción es un procedimiento de fabricación de un objeto de hidrogel biocompatible que comprende las siguientes etapas:
(i) la preparación de una solución polimérica por disolución de un copolímero de acrilonitrilo y de un comonómero olefínicamente insaturado portador de grupos aniónicos en un disolvente aprótico, opcionalmente en presencia de un no disolvente,
(ii) la conformación y el comienzo de la gelificación de la solución polimérica obtenida al concluir la etapa (i) en un molde que tiene la forma del objeto deseado, estando dicho molde constituido por un material que contiene dicho no disolvente o por un material permeable a dicho no disolvente, realizándose dicha etapa, preferentemente, a temperatura ambiente,
(iii) la inmersión del objeto en curso de gelificación proveniente de la etapa (ii) en un no disolvente, durante un periodo suficiente para permitir el intercambio total del disolvente por dicho no disolvente, y obtener el objeto de hidrogel.
De manera totalmente inesperada, la Solicitante ha constatado que la utilización de un molde hecho de un material específico constituido por el no disolvente y permeable a dicho no disolvente permitiría, a la vez, garantizar un intercambio entre el disolvente presente dentro de la solución polimérica y el no disolvente en el momento de la etapa de gelificación, y formar un hidrogel (en el caso en que el no disolvente es agua) que tiene la forma deseada. En efecto, es la presencia del no disolvente dentro del molde la que hace gelificar la solución polimérica moldeada. Los implantes oculares y/o intracorneales de hidrogel obtenidos al concluir el procedimiento que es objeto de la descripción presentan, además de su carácter de inercia frente a células biológicas:
- propiedades ópticas excelentes: transparencia perfecta a la luz visible, absorción de rayos UV, índice de refracción cercano al de la córnea,
- muy buenas propiedades fisicoquímicas: alta permeabilidad al agua, al suero fisiológico, a moléculas pequeñas y medianas, permeabilidad a los gases disueltos, alta hidrofilia, naturaleza química desprovista de grupos tóxicos, - excelente estabilidad dimensional,
- propiedades biológicas particulares: no biorreabsorbible en el medio fisiológico, esterilizable y/o reesterilizable, buena resistencia al envejecimiento en este medio, buena tolerancia tisular de los sitios de implantación en el estroma corneal (sin provocar alteración del epitelio y del endotelio corneales), poca afinidad por las proteínas. La disolución de la etapa (i) puede realizarse, en agitación, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y 70 °C, y preferentemente a una temperatura de aproximadamente 50 °C.
La etapa (i) del procedimiento que es objeto de la descripción consiste en la preparación por disolución de un copolímero de acrilonitrilo/comonómero que presenta ventajosamente una relación molar que varía entre 90/10 y 100/0, y que varía, preferentemente, entre 95/5 y 99/1.
Según una realización ventajosa, los grupos aniónicos del comonómero olefínicamente insaturado se seleccionan entre los grupos sulfonato, carboxilato, fosfato, fosfonato y sulfato.
El copolímero de acrilonitrilo/comonómero es, ventajosamente, un copolímero de acrilonitrilo-metalilsulfonato de sodio tal como el copolímero AN-69 (proveedor Ga Mb RO). Estos copolímeros no presentan interacción con las células y tienen, por lo tanto, una tolerancia claramente mejorada.
El disolvente aprótico en el que se disuelve el copolímero de acrilaro/comonómero se selecciona, ventajosamente, entre los disolventes apróticos polares orgánicos o inorgánicos, y, preferentemente, entre dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP).
El no disolvente se selecciona entre agua, soluciones acuosas de sal mineral y soluciones acuosas de sal orgánica. Según una disposición ventajosa de esta realización, cuando el no disolvente es una solución acuosa de sal, dicha solución está a una concentración comprendida entre el 0,5 y el 5 % en peso, para obtener, en la solución polimérica, una concentración de sal comprendida entre el 0,03 y el 1 % en peso, y, preferentemente, entre el 0,05 y el 1 %.
De manera aún más preferente, las sales minerales y orgánicas son cloruro de sodio (solución fisiológica) o de potasio, yodato de sodio o de potasio, bicarbonato de sodio o de potasio, clorato de sodio o de potasio, peryodato de sodio o de potasio, nitrato de sodio o de potasio, citrato de sodio o de potasio, tartrato de sodio o de potasio, ascorbato de sodio o de potasio, acetato de sodio o de potasio, lactato de sodio o de potasio. La solución acuosa de sal preferente es una solución de cloruro de sodio.
Según una realización ventajosa, el molde de la etapa (ii) es un molde de hidrogel.
En el contexto de la descripción, un hidrogel es un material constituido por cadenas de polímero que tienen sitios hidrófilos. El molde de la etapa (ii) puede ser un molde de hidrogel a base de agarosa, de alginatos, de polihidroxietilmetacrilato (PHEMA), de polihidroxipropilmetacrilato (PHPMA) o de poliacrilato (de sodio o de potasio).
De manera ventajosa, el molde de la etapa (ii) está constituido por:
- del 1 al 10 % en peso, y, preferentemente, del 2 al 6 %, de agarosa o de alginatos, y por
- del 90 al 99 % en peso, y, preferentemente, del 94 al 98 %, de agua o de una solución acuosa de sal mineral o de una solución acuosa de sal orgánica.
De manera particularmente preferente, el molde de la etapa (ii) es un molde de hidrogel de agarosa.
Durante la etapa (ii) del procedimiento que es objeto de la descripción, también conocida con el término etapa de "segregación" o etapa de "separación de fase" de la solución polimérica homogénea obtenida al concluir la etapa (i), se forma un hidrogel.
Según el diagrama ternario (copolímero/disolvente/no disolvente), la curva de equilibrio separa una zona en la que los tres componentes son miscibles de una zona en la que se forman las otras dos fases (una fase sólida rica en polímero, y una fase líquida pobre o empobrecida en polímero). Durante la formación del hidrogel, el sistema evoluciona desde la solución polimérica inicial hasta una composición en la que todo el disolvente es reemplazado por el no disolvente, esto para transformar el gel en hidrogel. El paso de la forma líquida a la forma gelificada se desencadena por contacto de la solución polimérica con el no disolvente contenido en el molde de forma previamente seleccionada en función de la aplicación posterior prevista. Las capas superficiales de la solución polimérica que están en contacto directo con la superficie del molde que contiene el no disolvente, comienzan a gelificarse y cogen la forma del molde. Cuanto mayor sea el grosor del objeto moldeado, más largo es el tiempo de gelificación.
La etapa (iii) de inmersión del objeto en curso de gelificación se puede realizar en dos tiempos:
- en un primer momento: inmersión del objeto en curso de gelificación en un baño frío de no disolvente, preferentemente a una temperatura que varía entre 0 y 10 °C, durante un periodo que puede variar entre 5 y 15 minutos, y
- en un segundo momento: inmersión del objeto en curso de gelificación en un baño de no disolvente a temperatura ambiente, durante un periodo que puede variar entre 15 y 45 minutos, y, preferentemente, durante aproximadamente 30 minutos.
Después de las etapas (i) a (iii), el procedimiento que es objeto de la descripción también puede comprender una etapa opcional de esterilización. Ventajosamente, esta etapa de esterilización se realiza por radioesterilización, por ejemplo, por rayos gamma o por electrones acelerados, y, de manera más preferente, por radioesterilización por rayos gamma o por electrones acelerados.
La presente descripción también se refiere a los objetos de hidrogel biocompatible obtenidos según el procedimiento que es objeto de la descripción.
El término objeto de hidrogel biocompatible debe entenderse como un objeto fabricado en un material no vivo utilizado como un dispositivo médico destinado a interactuar en contacto con sistemas biológicos, sin desnaturalizarlos, es decir sin causar anomalías en el comportamiento de los tejidos celulares y sin provocar intoxicación de los líquidos biológicos que circulan por las vísceras del cuerpo humano o animal. Este contacto, que es evidente en el caso de un implante, debe ampliarse a los contactos que se producen en la superficie o en el exterior del cuerpo humano o animal, como, por ejemplo, los que se producen con la sangre en el caso de una hemodiálisis o con la córnea en el caso de lentes de contacto.
Estos objetos pueden ser películas, alambres, varillas o implantes para utilización médica, biológica, oftalmológica y/o extraoftalmológica.
Según otra realización ventajosa, los objetos de hidrogel biocompatible que son objeto de la descripción son implantes oculares. Se pueden tratar de lentes que tienen o no una potencia óptica o refractiva, y, más particularmente, de lentes intracorneales destinadas a ser implantadas en la córnea para la corrección de defectos de visión. De manera particularmente preferente, los implantes oculares que son objeto de la descripción son lentes intracorneales para la corrección de miopía, hipermetropía, presbicia, queratocono o ectasias post-LASIK (queratocono yatrógeno). La implantación en la córnea de una lentilla que tiene una forma determinada, siendo la córnea, por ejemplo, cortada con láser de femtosegundo, permite remodelar el interior de una córnea deformada por la enfermedad queratocónica.
Además de las disposiciones anteriores, la descripción comprende además otras disposiciones que son evidentes a partir del resto de descripción a continuación, que se refiere a ejemplos que ponen de manifiesto las propiedades mejoradas de los objetos de hidrogel biocompatible provenientes del procedimiento que es objeto de la descripción.
EJEMPLO: fabricación de una lente de contacto de hidrogel de copolímero AN-69, según el procedimiento que es objeto de la descripción
Preparación de un molde de hidrogel de agarosa:
El molde de hidrogel de agarosa se prepara a partir de una matriz de polipropileno (parte macho y parte hembra) de una lente de contacto, suministrada por la compañía Essilor.
Una solución acuosa de agarosa al 2-4 % se prepara disolviendo agarosa en suero fisiológico (al 0,9 % de NaCl en H2 O) a una temperatura de 80 °C. A continuación, se enfría a una temperatura de 40-50 °C, y después se vierte en la matriz de polipropileno (en las dos partes por separado).
Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se desmoldan las dos partes del molde de agarosa obtenido. Las dos partes del molde se sumergen a continuación en una solución fisiológica (al 0,9 % de NaCl en H2 O).
Preparación de una solución polimérica:
Se prepara una solución polimérica que responde a la composición a continuación, en agitación, y al baño maría a una temperatura de 60 °C:
Fabricación de una lente de contacto:
Se vierte una gota de la solución polimérica preparada anteriormente en la parte hembra del molde de hidrogel de agarosa preparado anteriormente. La parte hembra del molde se cierra inmediatamente con la parte macho.
Después de 30 segundos, se abre el molde. Se procede entonces a la extracción de la forma gelificada de la lente de contacto. Esta se sumerge dos veces sucesivas durante 30 minutos en 0,5 l de una solución fisiológica a temperatura ambiente, lo que conduce a un intercambio total del DMF (disolvente) por la solución fisiológica (no disolvente).
De este modo se obtiene una lente de contacto de 10 mm de diámetro que tiene un grosor central de 0,3-0,4 mm. Esta presenta una potencia óptica de 2,5 D y una capacidad hídrica (contenido de agua) media del 75 %.
La lente de contacto se somete a continuación a una esterilización con rayos Gamma. La dosis de rayos gamma absorbida es de 25 Gray (o 2,5 MRad).
Después de la esterilización, la lente de contacto se coloca en una cápsula que contiene suero fisiológico.
Se constatan las observaciones:
- la forma de la lente (convexa/cóncava) no se modificó,
- la capacidad hídrica disminuyó un 2 %,
- la potencia óptica varió muy poco (± 0,25 D).
Claims (14)
1. Procedimiento de fabricación de un objeto de hidrogel biocompatible, caracterizado por que comprende las siguientes etapas:
(i) la preparación de una solución polimérica por disolución de un copolímero de acrilonitrilo y de un comonómero olefínicamente insaturado portador de grupos aniónicos en un disolvente aprótico, opcionalmente en presencia de un no disolvente,
(ii) la conformación y el comienzo de la gelificación de la solución polimérica obtenida al concluir la etapa (i) en un molde constituido por un material que contiene dicho no disolvente o por un material permeable a dicho no disolvente,
(iii) la inmersión del objeto en curso de gelificación proveniente de la etapa (ii) en un no disolvente
en el que el no disolvente se selecciona entre agua, soluciones acuosas de sal mineral y soluciones acuosas de sal orgánica, y
en el que el molde de la etapa (ii) es un molde de hidrogel.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el copolímero de acrilonitrilo/comonómero presenta una relación molar que varía entre 90/10 y 100/0, y, preferentemente, que varía entre 95/5 y 99/1.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que los grupos aniónicos del comonómero olefínicamente insaturado se seleccionan entre los grupos sulfonato, carboxilato, fosfato, fosfonato y sulfato.
4. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el copolímero de acrilonitrilo/comonómero es un copolímero de acrilonitrilo-metalilsulfonato de sodio.
5. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente aprótico se selecciona entre los disolventes apróticos polares orgánicos o inorgánicos.
6. Procedimiento, según la reivindicación 5, en el que el disolvente aprótico se selecciona entre dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP).
7. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el no disolvente se selecciona entre agua o una solución acuosa de cloruro de sodio.
8. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el molde de la etapa (ii) es un molde de hidrogel a base de agarosa, de alginatos, de polihidroxietilmetacrilato (PHEMA), de polihidroxipropilmetacrilato (PHPMA) o de poliacrilato.
9. Procedimiento, según la reivindicación 8, en el que el molde de la etapa (ii) es un molde de hidrogel de agarosa.
10. Procedimiento, según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el molde de la etapa (ii) está constituido por:
- del 1 al 10 % en peso, y preferentemente del 2 al 6 %, de agarosa o de alginatos, y
- del 90 al 99 % en peso, y preferentemente del 94 al 98 %, de agua o de una solución acuosa de sal mineral o de una solución acuosa de sal orgánica.
11. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la etapa (iii) de inmersión se realiza en dos tiempos:
- en un primer momento: inmersión del objeto en curso de gelificación en un baño frío de no disolvente, preferentemente a una temperatura que varía entre 0 y 10 °C, y
- en un segundo momento: inmersión del objeto en curso de gelificación en un baño de no disolvente, a temperatura ambiente.
12. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por que el objeto de hidrogel biocompatible fabricado se selecciona entre películas, alambres, varillas o implantes para utilización médica, biológica, oftalmológica y/o extraoftalmológica.
13. Procedimiento, según la reivindicación 12, caracterizado por que el objeto de hidrogel biocompatible fabricado tiene forma de un implante ocular.
14. Procedimiento, según la reivindicación 13, en el que dichos implantes oculares son lentes intracorneales para la corrección de miopía, hipermetropía, presbicia, queratocono o ectasias post-LASIK.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para mayor comodidad del lector. No forman parte del documento de la Patente Europea. Incluso teniendo en cuenta que la compilación de las referencias se ha efectuado con gran cuidado, los errores u omisiones no pueden descartarse; la EPO se exime de toda responsabilidad al respecto.
Documentos de patentes citados en la descripción
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Documentos no de patentes citados en la descripción
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