JP6921761B2 - 屈折異常矯正用の角膜フィラー - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１５年６月１２日に出願された米国仮出願第６２／１７５，１２３号の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、屈折異常矯正用の角膜フィラーに関する。

発明の背景
屈折異常とは、眼の著しい屈折の異常を指す。光は主として、角膜−空気界面近くの屈折と、眼の水晶体による屈折との組合せにより、網膜に集束される。遠近調節（眼の焦点の調節）は、眼の屈折力を微調整するレンズの変化によって行われる。眼の全屈折力約６０ジオプター（ｄｐｔ）のうち約４２ｄｐｔは、角膜の湾曲に起因するものであり、遠近調節の間に変化しない。屈折異常には、近視（近眼）、遠視（遠眼）及び乱視（円柱収差及び他の収差）が含まれる。いずれの形態の屈折異常も、少なくとも部分的には、眼鏡又はコンタクトレンズによって矯正できる。

外科的矯正は、屈折異常の種類によって異なる。屈折異常を有するほとんどの人は近視を有するが、これは、角膜の曲率を減少させることによって外科的に矯正される。レーザー支援生体内角膜切削形成術（レーシック（ＬＡＳＩＫ））、屈折矯正角膜切開術（ＰＲＫ）及び同様な術式は、角膜中心部の角膜実質内部からレンチキュラー状の薄い組織層を除去して、その外側の曲率を低減するものである。レーシックは、群を抜いて頻繁に使用される術式である。ミクロトーム又は短パルスレーザーを使用して角膜実質において層の切断を行い、一縁端部が付着したままの薄いフラップを形成する。レーザーを使用してフラップを作製する場合、走査型レーザーを角膜実質内に集束させることによって切断を行い、続いて角膜の外表面を通ってリング状の切り込みを入れる。フラップを開けることにより、角膜実質を露出させる。次いで、エキシマーレーザーを用いて、正確なレンチキュラー形状の薄い角膜組織層を除去後、フラップを閉じる。これは、接着によって再付着する。除去される組織のパターン及び量は、角膜曲率の所望の低減を生じるように正確に決定する。乱視も、レーシックによって矯正できる。

新規ではあるがまだ承認されていない屈折矯正手術、例えば、ＲｅＬＥｘ（登録商標）（屈折矯正レンチキュール摘出（Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ＬＥｎｔｉｃｕｌｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ））、例えば、フェムト秒ラメラ摘出（ｆｅｍｔｏｓｅｃｏｎｄ ｌａｍｅｌｌａｒ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）（ＦＬＦｘ）及びＳＭＩＬＥ（小切開型レンチキュール摘出（ＳＭａｌｌ Ｉｎｃｉｓｉｏｎ Ｌｅｎｔｉｃｕｌｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ））は、角膜の表面に損傷を与えることなく角膜内に正確な切り込みを入れることができるフェムト秒レーザー手術を用いて角膜実質のレンチキュールを除去する。放射状角膜切開術、及び角膜の周辺部を傷つけて治癒後に角膜中心曲率を低減させる同様な術式は、侵襲性が高く、予測性が不充分であるので、現在は採用されていない。遠視矯正については、レーシック、放射状角膜切開術及び同様の術式は、うまく機能しないか、又は全く機能しない。

遠視を矯正するには、角膜表面の曲率を増加させなければならないことが知られている。種々の角膜リングが、遠視治療のために考案されている。初期の角膜リングは、角膜中心部周囲において巾着紐のように作用する縫合糸から作られていた。角膜にその中心軸の周囲で環状の切込みが入れられ、リングが角膜実質に埋め込まれる。リングを締め付けるか又はその他の方法で調節することにより、張力を角膜中心部で部分的に緩和し、その曲率を増加させる。残念なことに、角膜リングはレーシックと比較して問題が多い。かなり損傷が生じ、リングは典型的には、複数の調節を必要とし、リング自体に張力が集中し、矯正度の予測は困難であり、乱視の矯正は困難である。角膜リングは、非常に多くの問題を引き起こすので、遠視を有するほとんどの患者は、それらを使用しないことを選択する。

発明の概要
本開示は、透明な角膜フィラー、並びに屈折異常、特に遠視及び老視により歪められた視覚を矯正するためにこれらのフィラーを使用する方法を提供する。これらの新しい方法では、例えばパルスレーザーを用いて、角膜表面下の角膜実質内の深部に二次元の小さな切開部を作製する。レーザー切断を行う場合には、目の瞳孔野内の光の屈折に関与する角膜中心部上の円形又は楕円形領域に広がる二次元スリットを別とすれば、角膜は大部分が無傷のままである。切断は、角膜の厚さの底部約５０％以内の、例えば、角膜の厚さの底部約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０％の範囲の、例えば、角膜の底面若しくは後面から約５０〜２５０μｍの領域の切り込みを含む。

次いで、切り込みよって作製された空間に、透明なフィラー材料を注入する。本開示はとりわけ、フィラー材料を角膜内の深部に注入すると、注入された材料がレンチキュール、すなわち、凸面が角膜の外表面に向き且つ凹面が角膜の内表面に向いたレンズの形状を形成するという発見に基づく。フィラー材料の注入量は、角膜の内部表面を平坦化するのに充分な量である。フィラー材料が角膜の屈折率約１．３７６とほぼ同じ屈折率を有する場合の角膜の内表面（又は後面）のこのような物理的平坦化は、例えば、フィラー材料が約１．３５〜約１．３９又は約１．３６〜約１．３８の屈折率を有する場合の角膜自体の内表面の物理的平坦化は、約４．０〜５．０ジオプター、例えば、４．１、４．３、４．５、４．７又は４．９ジオプターの全体的な屈折矯正をもたらす。

一方、角膜の前面又は外表面近くに作製したスリット、例えば、表層の２Ｄ切り込み又はスリットに注入を行う場合、フィラー材料は、フィラーを覆う角膜表面を隆起させ、したがって角膜外表面の曲率を増加させる。前述の角膜表面の幾何学的変化に加えて、フィラー材料が角膜と異なる屈折率を有する場合には、形成されたレンチキュラーフィラーは屈折変化に関与する。例えば、深部切り込みでは、フィラー材料の屈折率が角膜の屈折率より高く、例えば約１．４〜１．６、例えば約１．５、例えば１．４５〜１．５５又は１．５３〜１．５８であり、フィラー材料の量が角膜の内部表面を平坦化するのに充分な量である場合には、レンチキュラー形状のフィラー材料自体が、約１０〜２５ジオプター、例えば約１２〜２３ジオプター、１４〜２１ジオプター、１５〜２０ジオプター又は１６〜１８ジオプターの更なる屈折変化を追加することができる。

両注入位置において、又は両注入位置の組合せを用いると、結果として、診断された屈折異常、例えば、遠視及び／又は乱視が矯正される。

角膜の深部切り込みは、微調整可能で正確な、角膜の屈折力の増加をもたらす。角膜内表面は「静止」しているので、角膜内表面の精巧な再形成を達成でき、それは長期的に安定である。例えば、二焦点形状を作製して、老視を矯正することができる。遠視治療のための角膜内表面の意図的な修正により、約５ジオプターまでの矯正が可能である、又は前面及び後面の修正の組合せが実現化可能であり、特に有利である。

一態様において、本開示は、患者の遠視又は老視を治療するための方法であって、患者の角膜の深部に切り込みを入れて、角膜前面近傍に角膜前面に概ね平行に二次元スリットを作製するステップと、角膜後面を平坦化して、角膜後面の物理的平坦化に起因する約５ジオプターまでの所定の矯正分だけ角膜の屈折力を増加させるのに充分な量で、液体又は半固体の透明なフィラー材料を深部切り込みに注入するステップであり、透明なフィラー材料が、約１．３〜約１．６の屈折率を有し且つ角膜内にレンチキュラー形状の角膜移植片を形成する、ステップとを含む、方法を特徴とする。

本開示の一部の態様は、深部切り込みを、角膜前面から３００ミクロン超の深さに入れることを含む。深部切り込みを、角膜前面から４００ミクロン超の深さに入れる。透明なフィラー材料は液体フィラー材料を含む。透明なフィラー材料は硬化も架橋もされず、したがって液体の稠度を維持する。透明なフィラー材料はヒドロゲルフィラー材料を含む。フィラー材料は、約１．４超の屈折率を有し、約１０〜２５ジオプターのレンチキュラー形状のフィラー材料自体に起因する角膜の屈折力の更なる増加を引き起こす。

本開示の更なる態様において、方法は、患者の角膜に第２の表層切り込みを入れて、角膜前面近傍に角膜前面に概ね平行に二次元スリットを作製するステップと、角膜前面の曲率を増加させて、角膜前面の物理的な曲率増加に起因する約１２．０ジオプターまでの所定の矯正分だけ角膜の屈折力を増加させるのに充分な量で、液体又は半固体の透明なフィラー材料を表層切り込みに注入するステップであり、透明なフィラー材料がレンチキュラー形状の角膜移植片を形成する、ステップとを含む。

この方法は、フィラー材料が、約１．４超の屈折率を有し、約１０〜２５ジオプターのレンチキュラー形状のフィラー材料自体に起因する角膜の屈折力の更なる増加を引き起こすことを含むことができる。角膜の後面及び／又は前面の曲率の変化からの屈折力とレンチキュラー形状のフィラー材料自体の屈折力との組合せは、白内障摘出術後の眼内レンズ（ＩＯＬ）の必要性をなくすのに充分である。角膜に切り込みを入れるステップは、角膜の光軸を中心とする二次元（２Ｄ）スリットを入れることを含む。スリットは、球面遠視を矯正するための円形の２Ｄスリットである。スリットは、遠視性乱視を矯正するための非円形の楕円形２Ｄスリットである。切り込みを入れるステップを、レーザーによって行う。

本開示の一部の態様において、方法は、フィラー材料を注入した後にフィラー材料を固化させて、固体又は半固体の角膜移植片を形成するステップを含む。フィラーを固化させるステップは、フィラーを架橋させることを含む。フィラー材料を、光曝露により架橋させる。フィラー材料を、光架橋剤の添加及び光曝露によって架橋させる。固化したフィラー材料は、高粘度の角膜移植片を形成する。フィラー材料は、非免疫刺激性のフィラー材料を含む。角膜移植片は、均一な屈折率を有する。角膜移植片は、約１．３〜１．５、１．３３〜１．４又は１．３６〜１．３９の屈折率を有する。フィラー材料は、架橋ヒアルロン酸（ＨＡ）、低濃度のコラーゲンフィブリル、コラーゲンゲル及びシリコーンのうちの１種又は複数を含む。フィラー材料は、リボース架橋ＨＡを含む。フィラー材料を注入して、二焦点形状を作製する。

本開示の更なる態様において、方法は、角膜移植片を角膜切り込み内の所定の位置に固定するステップを含む。フィラー材料の成分を角膜組織に架橋させることによって、角膜移植片を所定の位置に固定する。角膜切り込みの内面に架橋剤を適用することによって、角膜移植片を所定の位置に固定する。フィラー材料を角膜切り込みに注入する前に、架橋剤を角膜切り込みに注入する。フィラー材料を角膜切り込みに注入した後、架橋剤を活性化させて、フィラー材料と角膜切り込みとの界面でフィラー材料を角膜組織に架橋させる。方法は、フィラー材料を固化させるステップを含む。フィラー材料を注入した後に架橋剤を角膜切り込みに注入し、架橋させて、角膜移植片を形成する。架橋剤を活性化させて、フィラー材料と角膜切り込みとの界面でフィラー材料を角膜組織に架橋させる。架橋剤をフィラー材料中に混合する。フィラー材料を架橋させると同時に、フィラー材料と角膜切り込みとの界面でフィラー材料の成分を角膜組織に架橋させることを更に含む。

更なる態様において、遠視又は老視を治療するための液体又は半固体の透明なフィラー材料の使用であって、患者の角膜の深部に切り込みを入れて、角膜前面近傍に角膜前面に概ね平行に二次元スリットを作製するステップと、角膜後面を平坦化して、角膜後面の物理的平坦化に起因する約５ジオプターまでの所定の矯正分だけ角膜の屈折力を増加させるのに充分な量で、フィラー材料を深部切り込みに注入するステップであり、透明なフィラー材料が、約１．３〜約１．６の屈折率を有し且つ角膜内にレンチキュラー形状の角膜移植片を形成する、ステップとによる、使用が記載される。

患者の角膜の深部に切り込みを入れて、角膜前面近傍に角膜前面に概ね平行に二次元スリットを作製することによって遠視又は老視を治療するための液体又は半固体の透明なフィラー材料であって、角膜後面を平坦化して、角膜後面の物理的平坦化に起因する約５ジオプターまでの所定の矯正分だけ角膜の屈折力を増加させるのに充分な量で深部切り込みに注入可能であり、約１．３〜約１．６の屈折率を有し、角膜内にレンチキュラー形状の角膜移植片を形成する、透明なフィラー材料も記載される。

本明細書中で使用する用語「屈折異常」は、眼のサイズと屈折力の間の食い違い又は眼の屈折力の乱視形状に起因する、画像が網膜上の適正な焦点に達しない眼の状態を意味する。

本明細書中で使用する用語「屈折率（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｉｎｄｅｘ）」又は「屈折率（ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｅｆｒａｃｔｉｏｎ）」は、２つの材料の界面、例えば、空気と角膜との界面又は角膜とレンチキュラーの形状の注入フィラー材料との界面を横断する場合に光が曲げられる又は屈折される程度を述べる無次元の数を指す。

本明細書中で使用する表現「レンチキュラーの形状の」又は「レンチキュラー形状の」は、角膜内の平らな２Ｄスリットに注入されるフィラー材料の形状を指す場合、スリットに注入されるフィラー材料の量が、角膜外表面に向いた凸面と角膜内表面に向いた凹面とを有するレンズの形態にスリットを広げるのに充分であることを意味する。角膜中の深部切り込み又はスリットでは、注入フィラー材料が角膜内表面を平坦化する場合に、フィラー材料はこの充分な量に達する。

本明細書中で使用する用語「表層（の）」及び「深部（の）」は、角膜中の切り込み又はスリットを指す場合、ヒトでは典型的に厚さ約０．５ｍｍである角膜の上部５０％又は底部５０％以内の深さにそれぞれ入れられる切り込み又はスリットを指す。

本明細書中に記載する方法は、遠視を矯正するための、低侵襲性で長持ちする忍容性の高い方法を提供することを含む幾つかの利点を提供する。レーシックとは異なり、本明細書中に記載する角膜フィラー及び使用方法は、自由フラップを作製しない。したがって、それを使用すると、レーシックで治療された眼と比較して、治療された眼がその後の損傷に対してより感受性になる可能性が低減する。レーシック手術中に作製されるフラップは、何十年にわたって付着が不充分なままであり、角膜に何かが、例えば、高飛び込み中に水が当たると切り取られる可能性がある。角膜移植片を用いる場合、角膜外側と空気の界面は、深部切り込み又は注入フィラー材料によって変化せず、又は表層切り込みが更に入れられても、角膜外表面は均一に持ち上げられ、曲率は増加するが、角膜リングの配置部位で生じる高い応力とは異なり、高応力点がない。レーシック又は角膜リング又は放射状角膜切開術と異なり、行われる矯正は可逆性であり、容易に調節できる。

特に別の定義がない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。ここで記載するのと同様な又は同等の方法又は材料を本発明の実施又は試験に使用できるが、好適な方法及び材料については以下に記載する。本明細書で言及する全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。不一致がある場合、定義を含めて、本明細書が支配する。加えて、材料、方法及び実施例は、単に説明的なものであり、限定的であることを意図としない。

本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。

遠視眼を通って進む光及び矯正された遠視眼を通って進む光を示す概略図である。 遠視眼を通って進む光及び矯正された遠視眼を通って進む光を示す概略図である。 図２は、角膜内に作製された、制御されたスリットを示す概略図である。 図３は、フィラー材料が、図２に示される角膜内のスリットに注入されていることを示す概略図である。 図４は、図３のフィラーの注入に起因する新しい角膜形状を示す斜視図である。 図４の移植角膜の拡大図である。角膜内の深部に移植された角膜移植片、並びに角膜内の深部及び表層に移植された角膜移植片に起因する空間的関係を示す。 図４の移植角膜の拡大図である。角膜内の深部に移植された角膜移植片、並びに角膜内の深部及び表層に移植された角膜移植片に起因する空間的関係を示す。 図６は、角膜移植片の透視側面図である。 種々の角膜移植片が移植された角膜の上面概略図である。 種々の角膜移植片が移植された角膜の上面概略図である。 種々の角膜移植片が移植された角膜の上面概略図である。 種々の角膜移植片が移植された角膜の上面概略図である。 ２つのサイズの角膜移植片を角膜の深部切り込みに挿入する前後に行った光干渉断層撮影（ＯＣＴ）スキャンである。 ２つのサイズの角膜移植片を角膜の深部切り込みに挿入する前後に行った光干渉断層撮影（ＯＣＴ）スキャンである。 ２つのサイズの角膜移植片を角膜の深部切り込みに挿入する前後に行った光干渉断層撮影（ＯＣＴ）スキャンである。 角膜移植片を角膜の深部切り込みに挿入する前後の曲率半径を示すＯＣＴスキャンである。 角膜移植片を角膜の深部切り込みに挿入する前後の曲率半径を示すＯＣＴスキャンである。 角膜移植片を角膜の深部切り込みに挿入する前後の曲率半径を示すＯＣＴスキャンである。 角膜に表層切り込みを入れる前、角膜に表層切り込みを入れた後、及び角膜の表層切り込みに角膜移植片を挿入後に行ったＯＣＴスキャンである。 角膜に表層切り込みを入れる前、角膜に表層切り込みを入れた後、及び角膜の表層切り込みに角膜移植片を挿入後に行ったＯＣＴスキャンである。 角膜に表層切り込みを入れる前、角膜に表層切り込みを入れた後、及び角膜の表層切り込みに角膜移植片を挿入後に行ったＯＣＴスキャンである。 角膜移植片を角膜の表層切り込みに挿入前（点線）及び挿入後の曲率半径を示すＯＣＴスキャンである。 角膜移植片を角膜の表層切り込みに挿入前（点線）及び挿入後の曲率半径を示すＯＣＴスキャンである。

詳細な説明
角膜フィラーの一般的な使用方法
新しい方法においては、透明な角膜フィラーを使用して、屈折異常によって歪められた視覚を矯正する。一般に、この矯正を行うために、二次元（「２Ｄ」）切り込み又はスリットを、角膜内深部の角膜実質内に、例えばパルスレーザーによって作製する。このようなレーザーは、以前から眼手術に使用されており、充分に説明されており（例えば、レーシック）；レーザーは、典型的には、フェムト秒、ピコ秒又はナノ秒パルス近赤外又は紫外線レーザーである。本明細書中に記載する方法においては、必要とされる角膜表面を通る切開は小さいか又は角膜表面を通る切開は必要なく、角膜フラップは決して作製しない。この点で、角膜は、レーシック後の角膜に比べて無傷のままであり、角膜リング配置後の角膜に比べてはるかに無傷のままである。レーザー切断は、角膜厚さの底部５０％以内の深さ、深さ約２５０〜４５０μｍ、例えば深さ約３００〜４５０μｍ又は深さ３５０〜４００μｍの範囲（角膜の前面又は外表面から測定）で行い、目の視軸に沿った光の屈折に関与する角膜中心部の全てではないにしても大部分に及ぶ円形又は楕円形の領域に及ぶ。この角膜内切断の直径は、約３〜９ｍｍ、例えば４〜８ｍｍ、又は５〜６若しくは７ｍｍである。

透明な角膜フィラーを、レーザー切断によって作製した仮想空間（二２次元切断）に注入する。細針を使用し、典型的にはそれを空間の縁端部に挿入し、角膜には非常に極小の外傷しか生じない。角膜の内表面（後面）を平坦化するのに充分な体積のフィラーを添加する。フィラーは、制御された方法で後面上の中心軸における角膜曲率を減少させ、適切な遠視矯正をもたらす。更に、フィラー材料（深部スリットに注入されるフィラー材料と同一又は異なる）を注入した場合に角膜の前面（外表面）の曲率を増加させてより大きい視覚矯正を生じる、第２の、より表層の切り込みを入れることができる。

フィラー材料を深部切り込みに注入する場合には、後面が平坦化され、角膜の屈折力増加につながる。角膜内表面の平坦化、したがって負の光学パワーの減少は、角膜の総パワーに約４〜５ジオプターまで、例えば、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８又は４．９ジオプターまで寄与できる。

角膜の深部切り込みを利用することによって、角膜の屈折力の微調整及び正確な増加が可能である。角膜内表面は「静止」しているので、角膜内表面のより精巧な再形成が可能であり、長期的に非常に安定である。このような精巧な再形成の典型的な例は、角膜内表面の二焦点形状が必要とされる老視の矯正である。この二焦点再形成は、充分な量のフィラー材料を小さい角膜切り込みに注入することによって、又は深部の環状若しくはリング状角膜切り込みにフィラー材料を注入することによって、達成できる。４．５若しくは５ジオプターまでの遠視治療のための角膜内表面の意図的な修正、又は前面及び後面修正の組合せが特に有利である。更に、角膜の屈折率より高い屈折率を有するフィラー材料を使用することによって、更に大きい、例えば概ね合計で約３０ジオプターまでの屈折矯正を達成できる。例えば、深部切り込みでは、フィラー材料の屈折率が角膜の屈折率より高く、例えば約１．４〜１．６、例えば１．５、例えば１．４５〜１．５５又は１．５３〜１．５８であり（例えば、フィラー材料がシリコーンオイル又はシリコーンオイルゲルである）、フィラー材料の量が角膜内部表面を平坦化するのに充分である場合には、レンチキュラー形状のフィラー材料自体は、約１０〜２５ジオプター、例えば約１２〜２３ジオプター、１４〜２１ジオプター、１５〜２０のジオプター又は１６〜１８ジオプターの更なる屈折変化を追加でき、これが平坦化によって引き起こされる変化に追加される場合には、約１４〜３０ジオプター、例えば１６〜２８ジオプター、１８〜２６ジオプター、２０〜２４ジオプターの全体的な屈折矯正をもたらす。場合によっては、このような矯正は、白内障（曇ったレンズ）の除去手術後に眼内レンズ（「ＩＯＬ」）を移植する必要性をなくすことができる。

乱視も矯正する場合には、レーザー切断の形状は、円形ではなく、楕円の長軸が乱視の軸を横切って配向された卵形にすることができる。二焦点形状を作製して、老視を矯正することができる。したがって、乱視と遠視は、同時に矯正することができる。

詳細な光学分析により、全角膜屈折は、約４８ジオプター（ｄｐｔ）の前部屈折部分（空気と角膜の上面又は前面との間）及び約−５ｄｐｔの後部屈折部分（角膜の後面又は内表面と前房液表面との間）の２つの屈折部分からなり、約４３ｄｐｔの全角膜屈折を生じていることが示されている。フィラー材料を深部切り込みに注入する場合には、角膜の後面又は内表面が平坦化され、それが角膜の屈折力増加につながる。更に、表層切り込みを追加して、フィラー材料を注入すると、角膜の前面又は外表面が大きくなり、角膜の屈折率が増加する。したがって、本開示によれば、両方の屈折変化を考慮に入れる必要がある。

角膜内表面の平坦化、したがって負の光学パワーの減少は、角膜の総光学パワーに約４〜５ジオプターまで寄与できる。屈折力を矯正するためにこの角膜後面又は内表面を操作する利点は、３つある：第一に、角膜後面又は内表面では、屈折力変化と曲率変化との関係が前面より弱いので、屈折力を容易に微調整できる。第二に、角膜内表面は、外部領域よりもはるかに「静止」している領域であり、制御されない上皮成長、涙膜の不均質性、瞬き力などによって歪められない。第三に、深部に配置される角膜フィラーは、角膜実質の分解（角膜溶解）に対する角膜の安定性を弱めないはずである。

図１Ａ及び図２Ｂは、眼１０を通る光の経路を示している。眼１０に入射する入射光１２は、角膜１４、眼房１６及びレンズ１８を通過するにつれて屈折され（その方向が変化され）、それによって屈折した光線が焦点Ｆに集束する。図１Ａに示される遠視又は遠眼の眼においては、焦点Ｆは網膜２０の後方にあり、霧視をもたらし、矯正の必要性を生じる。図１Ｂに示される角膜移植片１００によって矯正された眼においては、入射光１２の屈折量が再形成され、その結果、焦点Ｆ_１が網膜２０上となるように矯正されている。

角膜移植片１００移植の第１のステップは、角膜１４の内部のレーザー切断を含む。このレーザー切断は、角膜１４を切断する、屈折矯正手術におけるフラップ調製に現在使用されているタイプのものである。図２に示されるように、外科医は、レーザー１５０を使用して、角膜１４内の深部に高精度の二次元（２Ｄ）切り込み１０２を入れる。レーザー１５０は、フェムト秒レーザーであり得る。このレーザー切断技術により、レーザー１５０は、角膜の外表面又は側面を切断することなく、レーザービーム１５２で角膜１４の内部に切り込みを入れることができる。フラップは作製せず、角膜内部は周囲空気に曝露されず、角膜表面は無傷のままである。他の実施形態においては、角膜に小さな切開を行って、角膜フィラーを注入することができる。

例えば、直径５〜９ｍｍ又は６〜８ｍｍの２Ｄスリット又は切り込み１０２を、角膜１４の中心部分内にその中心軸と交差して作製することができる。切り込み１０２は、角膜の下半分に、ある一定の深さで入れる。例えば、切り込み１０２は、厚さ約５００μｍの角膜１４の底部２５０μｍに入れることができる。切り込み１０２は、角膜を角膜１４の上部部分１４ａと角膜１４の底部部分１４ｂとに分離する（図４においてより明白に示される）。角膜の上部部分１４ａは、角膜厚さの半分より大きくすることができる。開かれたフラップが作製されないので、角膜はほとんど無傷のままである。

他の実施形態において、環状の移植片１００を注入して老視の矯正のための角膜の二焦点内表面を作製できるように、眼の光軸２４を中心とする深部のリング状の角膜切り込みをレーザー１５０によって入れる。

図３に示されるように、外科医は次に、細針を備えたシリンジ１６０からフィラー材料１１０を液体又は半液体の形態で注入する。フィラー材料１１０は、角膜１４の外層を針１６０で穿孔することによって、又は角膜１４を通して作られた極めて小さい角膜実質内チャネルを介して、注入できる。一部の実施形態において、フィラー材料の注入時にフィラー材料によって作製される内圧によってチャネルがシールされやすいように、そのチャネルは１つのステップで作製することができる（例えば、ジグザグ構造で又はバルブ構造）。或いは、フィラー材料がチャネルを通ってスリットから漏出しないように、チャネルは、組織接着剤若しくはグルー、又は角膜表面に作られたステッチによってシールすることができる。

図４並びに図５Ａ及び図５Ｂに示されるように、フィラー材料１１０を加えて、規定量の添加フィラーを切り込み１０２に注入する。以下に論じるように、体積を微細に制御して、特定の屈折変化ΔＦをもたらす。このフィラー添加により、角膜１４の底部部分１４ｂは内側で平坦化され、増加した体積に適応する。所定の位置に適合されて固定されると、添加されたフィラー１１２は、角膜の後面の上方にレンチキュラー形状の透明な体積を加える半永久的な角膜移植片１００となる。フィラー材料によっては、水及び他の分子をフィラーと角膜実質との間で交換するようにフィラー材料を適合させる必要がある場合がある。

角膜移植片１００は、レンチキュラー形状において、切り込み領域の縁端部よりも眼１０の光軸２４で角膜１４の全厚を増加させる。角膜移植片１００は、中心光軸２４に沿って最大高さΔｈを有し、光軸２４から外側に移動するにつれて高さはゼロまで減少する。図５Ａに具体的に示されるように、角膜移植片１００を角膜内の深部に移植することにより、角膜の底面が平坦化される。角膜１４の上部部分１４ａは、角膜移植片１００の領域全体にわたってほぼ均一な厚さΔＣを有する。角膜１４の原厚Ｃは、角膜移植片及び中心光軸２４から半径方向に離れた角膜縁端部において未変化である。しかし、移植片領域内の角膜の厚さは増加し、角膜の底部部分１４ｂの厚さ、角膜移植片の高さ（そのレンチキュラー形状に起因して変化し、中心光軸２４でその最大Δｈである）及び角膜の上部部分１４ａの高さΔＣ（角膜移植片１００全体にわたって均一である）の合計となる。

結果として、角膜移植片１００に起因して、角膜の曲率半径も変化する。移植前において、角膜１４は、全体的な元の前面曲率半径（角膜−空気界面に関する）がＲ_０、後面曲率半径（角膜−前房界面に関する）がｒ_０であった。この元の前面曲率半径Ｒ_０は、矯正眼において、角膜移植片１００から遠位の位置（例えば、図５Ａに示す位置）では同じままである。比較的深部の切り込み（例えば、角膜後面近くに入れられた切り込み）の場合、後面曲率半径ｒ_０は第２の曲率半径ｒ_１へと変化し、曲率半径Ｒ_１は切り込み１０２の底部及び移植片１００の底部の位置まで変化する。

移植片１００に起因して、角膜の元の曲率半径Ｒ_０は角膜の中心領域において変化し、全体の曲率半径Ｒが調節される。内側表面のみが変化するので、角膜移植片の上部に対する曲率半径Ｒ_２及び角膜の全体的な前面曲率半径は、未変化である。曲率半径の減少は曲率の増加と相関し、Ｆ_１から網膜２０上のＦ_２まで焦点が移動することにより、眼矯正が生じる（図１Ａ及び図１Ｂに示す通り）。

図５Ａに示すように、角膜移植片１００が角膜の表層部に挿入されることにより、角膜の曲率半径も変化する。移植前において、角膜１４は、全体的な元の前面曲率半径（角膜−空気界面に関する）がＲ_０、後面曲率半径（角膜−前房界面に関する）がｒ_０であった。この元の前面曲率半径Ｒ_０は、矯正眼において、角膜移植片１００から遠位の位置（例えば、図５Ａに示す位置）では同じままである。しかし、角膜移植片１００の内側の位置での前面曲率半径は、Ｒまで減少する。比較的表層の切り込み（例えば、角膜前面近くに入れられた切り込み）の場合、切れ目１０２の底部及び移植片１００の底部の位置に対する曲率半径Ｒ_１と同様に、後面曲率半径ｒは未変化のままである。このような移植片は、角膜の屈折率とほぼ同じ屈折率を有するフィラー材料を使用する場合、角膜の全光学パワーを約１２ｄｐｔまで変化させることができる。言うまでもなく、角膜の屈折率よりも高い、例えば約１．４〜１．６の屈折率を有するフィラー材料、例えばシリコーンオイルを使用する場合、全屈折変化は更に大きく、例えば、約２２〜３７ジオプターまでであり得る。

図６は、角膜移植片１００のレンチキュラー形状を示す。角膜移植片１００は、直径が２ａ、半直径がａである。最大高さΔｈは、光軸２４に沿って、移植片底部（移植片−角膜１４ｂ上部の界面に等しい）までの距離ｈ_１と移植片上部（移植片−角膜１４ａ底部の界面に等しい）までの距離ｈ_２との差であり、曲率半径Ｒ_１、Ｒ_２と相関している。最大高さΔｈは、典型的には１０〜４００μｍの範囲であり、角膜移植片１００の直径２ａは、典型的には５〜８ｍｍの範囲（例えば、約６ｍｍ）である。添加フィラー１１２の直径２ａ、最大高さΔｈ及び体積ΔＶの調節を選択して、光を異なって屈折させ、焦点距離に異なる変化ΔＦをもたらすことができる。

一般に、添加するフィラー物質１１０の体積が大きいほど、得られる屈折矯正量が大きい。角膜の深部切り込みの（角膜前面を変化させない）場合に、約０〜５ｄｐｔの範囲の正確で断言できる（ｐｒｅｄｉｃａｂｌｅ）矯正を達成でき、これは、遠視を有する大多数の人の視覚の矯正に使用できる。切り込み１０２の正確なサイズ及び形状並びに特定の遠視を矯正するために注入する添加フィラー１１２の体積ΔＶを決定するために、外科医は、屈折の異常の矯正量を添加フィラー１１２の体積ΔＶ、角膜内切り込み１０２の直径２ａ、角膜移植片１００の最終屈折率及び最終中心厚Δｈに関連づけるモデルに依拠することができる。

後面に近い角膜内深部に移植された、中心厚Δｈが約０〜４００μｍの角膜移植片１００で所望の矯正を得ることは、特に有益である。例えば、２ａ＝５ｍｍ〜２ａ＝８ｍｍの範囲の直径及び３００μｍの前角膜厚ΔＣを有する角膜移植片に関して表１に示すように、所望の角膜の屈折変化は、添加フィラー１１２により角膜の体積ΔＶを変化させることによって、移植片底部の対応する平坦化半径Ｒ_１＝７．５３ｍｍ〜Ｒ_１によって得ることができる。添加フィラー１１２に起因する焦点屈折力の変化ΔＦ及び追加角膜体積ΔＶがない、角膜移植片１００を有さない非矯正眼は、曲率半径Ｒ_１が約７．５３ｍｍである。焦点屈折力の１ｄｐｔの変化は、例えば直径２ａ＝６ｍｍの場合、約１．７μｌの追加角膜体積ΔＶに対応する、９．０９ｍｍの調節曲率半径Ｒ_１によって得ることができる。５ｄｐｔの矯正（遠視患者の大部分に必要な範囲）は、角膜直径２ａ＝６ｍｍの場合、新しい、８０．２０ｍｍのＲ_１及び８．１μｌのΔＶに相関する。

所望の矯正は、角膜移植片１００の中心厚Δｈを、約１００〜１０００μｍの範囲とすることによって、例えば５ｍｍの切り込みの場合の約１００〜約３５０μｍ、６ｍｍの切り込みの場合の約１００〜５００μｍから、角膜が延伸して移植材料に適用し且つ厚さを増すことができる程度までとすることによって得ることができる。表１の値は、角膜前面が切り込み１０２又は移植フィラー１１２に起因して変化しないという仮定の下に計算されている。

表２に示されように、２ａ＝５ｍｍ〜２ａ＝８ｍｍの範囲の直径及び１００μｍの前角膜厚ΔＣを有する角膜移植片の場合、所望の角膜の屈折変化は、添加フィラー１１２に起因する角膜の体積ΔＶの変化によって、移植片上部のＲ_２＝７．７１ｍｍからＲ_２までの対応する持ち上げられた半径によって得ることができる。添加フィラー１１２に起因する焦点屈折力の変化ΔＦ及び追加角膜体積ΔＶがない、角膜移植片１００を有さない非矯正眼は、曲率半径Ｒ_２が約７．７１ｍｍである。焦点屈折力の１ｄｐｔの変化は、例えば直径２ａ＝６ｍｍの場合、約２３０ｎｌの追加角膜体積ΔＶに対応する、７．５４ｍｍの調節曲率半径Ｒ_２によって得ることができる。８ｄｐｔの矯正（患者に典型的に必要な上方範囲）は、角膜直径２ａ＝６ｍｍの場合、新しい、６．４９ｍｍのＲ_２及び１，９００ｎｌのΔＶに相関する。

所望の矯正は、角膜移植片１００の中心厚Δｈを、約１０〜２６０μｍの範囲とすることによって得ることができる。表２の値は、角膜後面が切り込み１０２又は移植フィラー１１２に起因して変化しないという仮定の下に計算されている。
角膜移植片に起因する屈折変化
上記表１及び２に列挙された値は、フィラー体積ΔＶが注入後に変化しないという仮定の下に計算されている。フィラー材料によっては、移植後の体積変化が、例えば自由水の交換に起因して起こり、表１及び表２の値の変更を必要とする可能性がある。

本明細書中で開示するように、全角膜屈折は、前部屈折部分（空気と角膜の上面又は前面との間）及び後部屈折部分（角膜の後面又は内表面と前房液表面との間）の２つの屈折部分からなる。フィラー材料を深部切り込みに注入する場合には、後面が平坦化され、角膜の屈折力増加につながる。同様な屈折力増加が、表層切り込みを入れてフィラー材料を充填した場合にも起こる。したがって、両方の屈折変化を考慮に入れる必要がある。

一部の実施形態において、角膜矯正は、連続して適用されるこれら両方の屈折変化に起因する調節を含むことができる。例えば、深部切り込み１０３ａを角膜の底部部分に入れ且つ注入を行って角膜後部を平坦化して、全体的な角膜屈折力の有意な変化をもたらすことができる。第２の表層切り込み１０３ｂを角膜上部部分に入れ（直ちに又はある時間経過後に）且つ注入を行って角膜前面を膨らませて、全体的な角膜屈折力の更なる有意な変化をもたらすことができる。第１の移植片１００ａを生じるフィラー材料の第１の注入及び第２の移植片１００ｂを生じるフィラー材料の第２の注入が、図５Ｂに示されている。これら２つの注入により、第２の移植フィラー材料１１２ａの上方の角膜上部部分１４ａ、第１の移植フィラー材料１１２ｂの下方の角膜の底部部分１５ｂ、並びに深部の切り込み及び移植片１００ａと表層の切り込み及び移植片１００ｂとの間の角膜の中央部分１４ｃが生じる。深部切り込みは、正確な所望の屈折変化及び／又は屈折率変化を微調整又は矯正するために使用することができる。或いは、この深部切り込みは、既に調節された眼に対して新たに必要な矯正を行うために、数ヶ月又は数年後に行うことができる。また或いは、表層切り込みを、深部切り込みの前に入れることができる。

患者の眼が正確に調節されていることを確実にするために、第１の注入を行い、その結果をＯＣＴによって測定することができる。必要に応じて、外科医は、第１の注入のフィラー量を調節することができる。或いは、外科医は、第２の表層切り込みを作製し、第２の切り込みに第２のフィラー量で注入を行うことができる。角膜の光学的挙動の変化の結果は、各注入前後にＯＣＴ（又はＳｃｈｅｉｍｐｆｌｕｇの原理のような他の好適な方法など）によって測定することができ、外科医は結果を微調整することができる。

更に、前記表１及び表２に列挙した値は、角膜移植片１００と角膜１４との間の屈折率変化がないと仮定し、表１は、角膜Ｒの外側曲率半径が一定であると仮定し、表２は、角膜の内側曲率半径ｒが一定であると仮定している。しかし、フィラー材料の屈折率は、屈折矯正に影響を及ぼす。フィラーの屈折率が角膜の屈折より高い場合（例えば、高密度のシリコーンオイルの場合）、フィラーのレンチキュラー形状は角膜１４内に正レンズをもたらす。この場合、角膜移植片１００の最大厚Δｈは、角膜１４の屈折率に等しい屈折率を有するフィラーよりも薄い可能性がある。移植片１００の境界における反射は、屈折率の平方に概ね比例して起こる。レーザー切断領域１０２が粗面を有する場合、角膜１４の屈折率にほぼ一致する屈折率を有するフィラーは、粗界面における光散乱を最小に抑える。一部の実施形態において、移植片１００と角膜１４の屈折率が同じであると、移植片１００を移植後の角膜１４の形状変化及び曲率半径の変化にのみ起因して、矯正が行われる。主な効果は、角膜１４の外側曲率半径又は内側曲率半径を変化させて、移植片１００がより多くの空間を占有することである。

他の実施形態において、角膜１４と異なる屈折材料を含む角膜移植片１００を使用することができる。屈折率変化を使用して、矯正を加えることができる。この場合、角膜移植片１００は、追加のレンズのように機能する。異なる屈折率を有する角膜移植片１００は、焦点Ｆを部分的に矯正するために使用でき、また、例えば、眼内レンズ（ＩＯＬ）の移植を伴わない白内障手術後のレンズ屈折の補償において、高屈折矯正を達成すべき場合には特に、所望の矯正を達成するための角膜１４の幾何学的形状の変更と併用することができる。
生物学とフィラー材料
図１Ａ及び図１Ｂに示されるように、眼１０は、角膜１４及び強膜２２（眼の「白い部分」）を含む種々の部分からできている。角膜１４は、胚皮膚から作られ、重要な相違点を有する同一の基本構造の多くを共有する。発生初期に、皮膚のパッチが発生中の眼に付着し、分離し、角膜１４と強膜２２に分化する。強膜２２は透明ではなく、血管を含み、種々の刺激によって容易に炎症を起こし、皮膚とほぼ同じ厚さを有する。角膜１４は透明で、約０．５ｍｍの厚さを有し、血管を含まず、含水量が低く、コラーゲン含有量が高く、皮膚コラーゲンの線維パターンではなく、配向コラーゲン線維の非常に規則的に配列された層を有する。角膜１４基底部の内皮細胞は、イオン及び水を前房に送り、その屈折率をコラーゲンフィブリルの屈折率のより近くに維持することによって角膜を透明に保つ。

角膜と皮膚の重要な相違点は、角膜１４が「免疫特権」を有することであり、これは、炎症反応が強力に抑制されることを意味する。免疫特権は、免疫抑制シグナル伝達因子、並びに炎症に関与するリンパ球及び他の細胞を輸送する血管の欠如を含む、いくつかのメカニズムに起因する。角膜の免疫特権は非常に強いので、免疫学的適合性の一致がなくても角膜をヒトからヒトへ移植することができる。したがって、多種多様な透明で無毒性の材料を、免疫応答を誘発せずに角膜１４に移植することができるであろう。

角膜免疫特権の別の側面は、その角膜実質細胞集団の静止である。角膜実質細胞は、異物及び損傷に対するその応答を含む、結合組織基質の維持を主に担う結合組織細胞である。結合組織基質は、コラーゲン、エラスチン及びＨＡのようなグリコサミノグリカンから主になる。皮膚内で基質が乱されると、主に線維芽細胞の活性によって媒介される強力な創傷修復応答が起こり、しばしば瘢痕につながる。対照的に、角膜基質は、乱されても、炎症反応をほとんど又は全く誘発せず、その後、小さい精密な創傷の場合は特に、治癒がほとんどない。レーザーによる正確な切断及び組織の除去は残りの角膜からの応答をほとんど又は全く誘発しないので、レーザー切断は、光を散乱させる瘢痕及び角膜白内障を生じることなく、確信を持って行うことができる。

本方法では、皮膚科で使用される透明なフィラーと同様の透明な組織フィラー材料を使用して、角膜、例えば、遠視角膜の形状を変化させ、視覚を矯正する。組織フィラー材料は、皮膚、皮下脂肪及び／又は下層の筋膜層の軟組織の体積を置換又は補充するために、皮膚科において広く使用されている。これらのフィラー材料は注入可能な材料であり、針を通過した後は溶解するのではなく注射部位又はその近くに残る。

角膜注入への使用によく適している材料は、非常に小さな針を通って流動可能であり、小さな（例えば、３２ゲージ以下の）針を通って流れ且つ角膜切り込み内に完全に広がることができる充分な低い粘度を有する材料である。それと同時に、フィラー材料は、角膜環境内で安定であり且つ眼圧、眼球運動、瞬き及び角膜自体の剛性に起因する力に耐えることができるように充分に高い粘度を有さなければならない。例えば、フィラーの粘度は、５，０００〜１３０，０００ｃＰ（センチポアズ）、例えば７，３００〜１２５，０００ｃＰ、７，３００〜６３，０００ｃＰ及び５０，０００〜１１９，０００であり得る。適切な粘度を有する材料としては、非水性フィラー、例えば、シリコーン、並びに水性フィラー、例えば、ＨＡ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を挙げることができる。

フィラー材料は、角膜内で生物学的に安定であって、酵素分解に対して抵抗性でなければならない。フィラーは、生体適合性、非抗原性（角膜は免疫特権を有するが、抗原性が強いフィラー材料は避けるべきである）、無毒性及び非刺激性でなければならない。それと同時に、フィラーは、フィラー及び角膜を通る酸素及び栄養素の移動を可能にするのに充分に透過性でなければならない。これは、フィラーの上にある、生きている角膜の薄層が、その栄養素の多くの受け取り及びその代謝老廃物の多くの排出を、下にあるフィラーを通したこれらの物質の拡散によって行うためである。角膜内皮の内表面の近くに配置される場合、フィラーはそれほど透過性でなくてもよく、又は不透過性でさえあり得る。シリコーンオイルのような例は、水並びに小さい極性分子、例えば、多くのタンパク質及び代謝産物に対して不透過性であり、架橋ＨＡなどのフィラーは水及び小さい極性分子に対して透過性である。

フィラー材料はまた、角膜を通る光の透過を妨害又は低減しないように透明でなければならず、光散乱性であってはならない。現在使用されている皮膚フィラーの一部は透明であり、本明細書中に記載した方法にとって重要であるが、皮膚科フィラーとしてのそれらの機能には透明性は必要ではない。具体的には、ＨＡ及びシリコーンフィラーは透明である。コラーゲンフィラーは、使用するコラーゲンの構造及び濃度に応じて、多かれ少なかれ光散乱性を有する。皮膚科において現在使用されている刺激性フィラーは全て、かなり光散乱性であり、外観を半透明又は不透明にしている。これらのフィラーはまた、組織応答を刺激するように設計されており、このことから刺激性フィラーと命名されている。角膜フィラーには、光散乱も組織刺激も望ましくない。散乱は、水相（ｎ＝１．３４）とフィラー中固形分（コラーゲンｎ＝１．５；シリコーンｎ＝１．３４〜１．５８）の屈折率の不一致によって引き起こされる。皮膚科においては、真皮上層中への透明なフィラーの配置は、チンダル効果に起因する望ましくない青色をもたらす。チンダル効果は周囲の真皮における波長依存性の散乱を必要とするので、これは、本発明の問題ではない。角膜は強い光散乱性を有さないので、角膜中に透明なフィラー材料を使用しても、チンダル効果は起こらない。

フィラー材料の許容される屈折率は、角膜の屈折率（ｎ＝１．３７６）と同様又はそれより高く、例えば、シリコーンではｎ＝１．３４〜１．５８である。フィラー材料の屈折率、並びに前記で言及した幾何学的及び体積効果は、眼の屈折力にも影響を及ぼす。したがって、フィラー材料の屈折率は、フィラー材料の設計における重要な因子である。多くのフィラーの屈折率は、フィラー組成の変更、例えば、固体材料の量、架橋の量の変更によって微調整することができ、フィラー材料による水の結合は、屈折率に影響を及ぼし得る。角膜の屈折率よりも高い屈折率を有するフィラー材料を使用することによって、例えば、概ね合計約３０ジジオプターまでの更に大きい屈折矯正を達成することができる。例えば、深部切り込みでは、フィラー材料の屈折率が角膜の屈折率より高く、例えば約１．４〜１．６、例えば１．５、例えば１．４５〜１．５５又は１．５３〜１．５８であり（例えば、フィラー材料がシリコーンオイル又はシリコーンオイルゲルである）、フィラー材料の量が角膜の内部表面を平坦化するのに充分である場合には、レンチキュラー形状のフィラー材料自体が、約１０〜２５ジオプター、例えば約１２〜２３ジオプター、１４〜２１ジオプター、１５〜２０のジオプター又は１６〜１８ジオプターの更なる屈折変化を追加でき、これが平坦化によって引き起こされる変化に追加される場合には、約１４〜３０ジオプター、例えば１６〜２８ジオプター、１８〜２６ジオプター、２０〜２４ジオプターの全体的な屈折矯正をもたらす。

加えて、交換に利用可能な移植片内の自由水（結合水に対する）の量に比例して、移植後に角膜移植片１００と周囲角膜との間で水交換が行われる。角膜内の結合水の量は非常に少なく、全角膜水の１０％未満を構成するため、ほとんど全ての水が、移植片内において拡散及び自由水との起こり得る相互作用のために利用可能である。安定なフィラー材料は、角膜水と同様な自由水活性を有していなければならない。或いは、移植片は、角膜との水交換を、例えば１０％未満、５％未満、１％未満しか低減しないように、最小の自由水を有することができ、且つ／又は低含水量の疎水性材料であり得る。

一部の実施形態において、過矯正が、注入材料の量に適用され得る。この過矯正には、例えば表１及び２に示されるよりも多量のフィラー材料の注入が含まれ得る。過剰のフィラー材料は、フィラー及び角膜中の自由水の相互作用の原因となる。外科医は、注入後の数時間における又はその後の患者の来院時における自由水含有量に起因するこれらの変化を監視及び矯正することができる。この過矯正は、あらゆる漏出及び理論的な注入量とその後の測定値との他の不一致の原因となり得る（例えば、以下の実施例１及び２に示す通り）。

フィラー材料は、液体又はゲル、例えば、ヒドロゲルであり得、天然成分に由来することができる。例えば、フィラー材料は、組織成分、例えば、コラーゲン及び／若しくはヒアルロン酸、架橋多糖、天然タンパク質若しくはタンパク質ゲル、寒天などに由来することができ、又は人工材料、例えば、シリコーンオイル、シリコーンゲル、ペルフルオロカーボン若しくはペルフルオロカーボンポリマー、合成タンパク質ゲル、合成多糖、ポリエチレングリコール、１種若しくは複数の流動性ポリマーから構成され得る。ペルフルオロカーボンは、眼支持において硝子体液を支持又は置換するために時折使用されている。一部の皮膚フィラーにおいて現在使用されている他の天然又は人工材料は、本明細書中に記載する使用には適切でない。これらには、ヒドロキシアパタイト、骨の固体光散乱成分、針を通した注入を妨げる約５０μｍ超のあらゆる固体粒子、及び不安定であり、有毒であり又は角膜を刺激するあらゆる材料が含まれる。透明な生体適合性材料、例えば、ポリメチルメタクリレート、他のプラスチック、ガラス、溶融シリカなどから作られた小粒子は、懸濁液が流動性であり且つ懸濁液が光学的な濁りをほとんど又は全く有さないならば、角膜フィラー中に懸濁させることができる。濁りは、光散乱に起因する。粒子の屈折率が、それらが懸濁される流動性液体の屈折率と正確に一致する場合、光散乱はない。粒子が懸濁される流動性液体に正確に一致しない粒子の場合、粒子のサイズ、形状及び数が光散乱を決定する。光散乱がフィラー中に存在する場合には、光散乱は視覚的なヘイズ効果を生じ、それは散乱光の量によってより強くなる。

これらの皮膚科フィラーのうち、一部のフィラーは組織応答、例えば免疫応答を刺激するが、他のフィラーは組織応答をほとんど又は全く刺激しない。刺激性のＰＭＭＡ及びヒドロキシアパタイトフィラー、例えばＢｅｌｌａｆｉｌｌ（登録商標）及びＳｃｕｌｐｔｒａ（登録商標）は、長期の炎症反応、新生結合組織の成長、肉芽腫及び／又は新生血管の形成を引き起こす。

対照的に、非刺激性の、例えば、非免疫刺激性のフィラーは、正常組織を模倣して、材料が導入されたときに炎症反応をほとんど又は全く生じないように設計される。最も一般的な非免疫刺激性のフィラーは、ゲル若しくは高密度水溶液の架橋ヒアルロン酸（ＨＡ）、例えば、Ｒｅｓｔｙｌａｎｅ（登録商標）、及び／又は様々な形態のヒト若しくはウシＩ型コラーゲンから、大部分又は全体が構成される。コラーゲン及びＨＡは、皮膚及び角膜１４を含む正常な結合組織の主要な構成要素である。これらのフィラーは長持ちするが、自然組織の代謝回転の影響を受けやすいので、経時的な酵素作用によって最終的に分解される。皮膚科において使用されるコラーゲンフィラーの一部は、光学散乱性であり、角膜フィラーとして適切ではないであろう。

架橋は、化学分解及び酵素分解によるフィラーの損失を遅延させるのに使用され、使用されるタイプの架橋は、非免疫刺激性フィラーの有用な効果を大きく拡大し得る。例えば、Ｒｅｓｔｙｌａｎｅ（登録商標）ＨＡフィラーは典型的には、皮膚注入後約３ヶ月間持ちこたえるのに対し、リボースで架橋されたＨＡフィラーであるＥｖｏｌｅｎｃｅ（登録商標）は、皮膚注射後約１２ヶ月間持ちこたえる。皮膚におけるリボース架橋ＨＡの、立証された１年の安定性は、角膜においては、その免疫特権に起因して１０年以上の安定性ということになるであろう。ＨＡゲル、例えば、Ｊｕｖｅｄｅｒｍ（登録商標）皮膚フィラーを使用でき、これは、特定の配合に応じて、７，３００〜約６３，０００ｃＰ（センチポイズ）の範囲の粘度を有する。Ｒｅｓｔｙｌａｎｅ（登録商標）ファミリーの一員であるＰｅｒｌａｎｅ（登録商標）ＨＡフィラーも使用でき、Ｐｅｒｌａｎｅ（登録商標）は約１２５，０００ｃＰの粘度を有し、Ｒｅｓｔｙｌａｎｅは約１１９，０００ｃＰの粘度を有する。

免疫特権を有する角膜に注入されたフィラー材料はいずれも、皮膚に注入されるよりもかなり長持ちするであろう。

重要な他の材料は、純粋なシリコーンオイル又はシリコーンゲルである。シリコーンはこれまで皮膚フィラーして使用されていたが、使用された材料には炎症組織反応を引き起こす他の物質が混入していたため、初期の問題を抱えていた。高純度のシリコーンが使用される場合は、皮膚における組織反応は本質的になく、これは、角膜における組織反応が更に少ないことを意味する。シリコーンは、非常に不活性で且つ疎水性であるという利点を有するので、本明細書中に記載するレンチキュラー形状のシリコーン移植片は安定性が高いであろう。架橋できるシリコーン誘導体も入手可能であり、医療デバイス移植片においてエラストマー及び接着剤として長年使用されている。

種々の実施形態において、本明細書中に記載する全てのフィラーを使用することができるが、好ましい実施形態は、透明で長持ちし、既知のほぼ均一な屈折率を有し且つ機械的、化学的及び生物学的に安定である非免疫刺激性のフィラーを使用する。これらの要件は、架橋ＨＡ、低濃度のコラーゲンフィブリル、コラーゲンゲル及び／又はシリコーン系若しくは他の配合物並びにこれらの成分の混合物によって、フィラーの他のヒト用途において安全で忍容性が高いことが知られている範囲内で、満たすことができる。

角膜の低含水量への曝露時に高粘度となり且つ／若しくは架橋されるフィラー、並びに／又は架橋剤、例えば、特定の波長の光により活性化できる光架橋剤、例えば、ローズベンガル、リボフラビン、フタロシアニンなどの添加によって架橋できるフィラーも好適である。これらのうち、ローズベンガル及びリボフラビンは、歴史的に、ヒトにおいてそれぞれ緑色光又は近紫外光照射を使用して眼に安全に使用されているので、特によく適している。

リボース架橋ＨＡフィラーは、角膜移植片１００のフィラー材料１１０としての使用に特に適している。これらのフィラーは、非常に透明度が高く、角膜の屈折率とほぼ一致する屈折率を有し、易流動性であるが、水交換時に高粘度になって、高密度の自由フィラーを形成する。これらを光架橋させて固定フィラーを作製することができ、これはまた、角膜組織に付着して結合フィラーを作製することができる。更に、この材料はヒアルロニダーゼによって迅速に加水分解され得るので、別の角膜内レーザー切断を行う必要なく、将来の矯正を行うことができるであろう。

角膜フィラーとして適用するためには、フィラー材料１１０のある程度の透過性が重要である。健康の維持のためには、角膜１４には、酸素、栄養素及び老廃物が、眼の内側部分から外側部分への拡散によって輸送されることが必要である。この輸送がなければ、角膜の外側部分は機能及び凝集性を失う可能性がある。この輸送を確実にするために、最小閾値を超える透過性が、角膜に、例えば酸素及び栄養素を供給し続けるのに必要である。したがって、最終角膜移植片１００は、充分な輸送を確実にする透過性を有するべきである。拡散による輸送はフィックの法則に従う。フィックの法則によれば、輸送される材料の流束は、角膜フィラー層中の材料の拡散定数Ｄに比例し、層を横切る濃度勾配にも比例し、層の厚さに反比例する。一般に、酸素、水、グルコース及び他の小さい代謝産物分子に対して透過性がある材料が適切である。

フィラー材料１１０の組成物は、フィラーと角膜組織との間で水が交換される水性配合物、例えば、ＨＡ又はＰＥＧのうちの１つであることができる。水の交換は、迅速に、典型的には数十分以内に迅速に行われる。角膜１４の含水量はその内皮によって厳密に調整されるので、水性フィラーの最終含水量及び体積に影響を与える信頼性の高い平衡に達する。典型的には、含水量が高いほど、水性フィラーは容易に流動することができる。これは、それらの粘度が含水量に反比例するためである。この特性、及びフィラーと角膜との間の水の交換は、有利に適用される。水性フィラーは、注入中に容易に流動するように配合することができ、注入後の角膜への水分損失時に、粘稠になり且つ／又はゲルを形成する。

コラーゲン及びＨＡフィラー内の水はいずれも、「自由」（流動性）水である又は「結合」水（タンパク質又はグリコサミノグリカン分子に付着している）のいずれかである。自由水は水性フィラーから除去されるので、粘度のバルク材料特性は増加する。充分な自由水が除去されると、フィラーの近傍巨大分子は互いに付着して、非流動性のゲルが作製され得る。透明なフィラーの組成及び含水量は、添加フィラー材料１１２の最終形状及び体積ΔＶが角膜内で安定であるように調節できる。フィラー材料からの水の除去は、その屈折率にも影響を及ぼし得る。

一部の実施形態において、角膜と平衡が保たれた後でも、添加フィラー材料１１２は流動性である、即ち、「自由フィラー」である。他の実施形態において、フィラー材料は、角膜と平衡が保たれた後に流動性ではなく、「固定フィラー」の実施形態を生じる。固定フィラーが周囲角膜に更に付着すると、角膜移植片１００は「結合フィラー」となる。

３つの実施形態は全て、遠視に有効な矯正であり、種々の利点を有する。自由フィラーの屈折矯正は、シリンジ１６０によって少量のフィラー物質を単に添加する又は除去することによって、必要に応じて容易に調節できる。固定フィラーは機械的により安定であり、結合フィラーは機械的に非常に安定であって、任意の形状を維持できる。固定及び／又は結合フィラーは、フィラー材料がもはや流動性でないので、角膜１４から容易に摘出できない。しかし、固定又は結合フィラーを除去しなければならない場合には、フィラーの主成分としてＨＡを組み込むことによってこの状況は克服できる。ＨＡは、広範囲にわたる架橋後でも、天然の酵素、ヒアルロニダーゼによって迅速に加水分解される。ウシ又はヒトのヒアルロニダーゼの注射液は、眼科では硝子体切除術において使用され、皮膚科では望ましくないＨＡフィラーを除去するためにルーチン的に「オフラベル」使用されている。典型的には、ＨＡフィラーは、例えばＶｉｔｒａｓｅ（登録商標）としてヒト使用のために市販されているヒアルロニダーゼへの曝露後数分以内に溶解される。

角膜移植片１００に関する更なる実施形態は、添加フィラー材料１１２を架橋して、光の屈折の原因となる角膜−空気界面の最終形状の微細な調整を可能にすることを含む。光架橋では、典型的には、光吸収活性化剤をフィラー材料１１０の配合物に含めることが必要である。約１％以下の濃度のローズベンガルは添加してから、後で光架橋ステップのために緑色又は黄色光に曝露することができる。ローズベンガルは、角膜擦過傷を発見するための診断補助薬として、何十年もわたってヒトの角膜に適用されている。角膜１４とコラーゲン溶液のローズベンガルによる光架橋は詳細に記載されている。リボフラビンは、近赤外光を吸収する天然化合物である。これは、円錐角膜の治療として、局所適用後に角膜の光架橋をもたらすために使用される。

所望の体積ΔＶの添加フィラー１１２を注入した後、所定の屈折矯正のために角膜表面を所望の形状に保持するコンタクトレンズ１７０を適用することができる。角膜１４が好ましい表面曲率及び形状に保持されると、角膜表面の下にある添加フィラー材料１１２は活発に架橋されることができ、それがはるかに中実となり、周囲角膜に付着し、したがって所望の角膜表面形状を維持するようになる。光架橋は、この型の固定又は結合フィラーを得る手段である。使用するコンタクトレンズ１７０は透明であって、角膜を所望の形状に保持しながらフィラーの光架橋を可能にすることができる。角膜１４の所望の形状を得た後、コンタクトレンズ１７０は廃棄することができる。

公知の技術を用いて架橋度を制御して、配置済みの角膜移植片１００の架橋度を制御することができる。角膜移植片１００の架橋度が高いほど、屈折率が高く、より安定で耐久性である。外科医は、架橋のレベル又は量を微細に変更することによって、眼１０を微細に矯正することができるであろう。

一部の実施形態において、角膜にフィラー材料を注入する前に、架橋を用いて角膜移植片の粘度を制御することができる。

一部の実施形態において、例えば、組織接着剤によって、又は角膜移植片表面と角膜切り込み内面との界面で角膜組織の要素にフィラー材料の成分を架橋することによって、角膜切り込みの所定の位置に角膜移植片を固定する。例えば、角膜移植片を固化させるためにフィラー材料中に混合して使用する無毒性の架橋剤は、同時に、角膜移植片の表面の成分を角膜切り込みの内側を覆う角膜組織の要素に結合させるためにも使用することもできる。所定の位置への移植片の固定は、移植片を移動させる傾向がある、角膜に対する機械的な力を瞬きが作り出すので、特に有利である。

他の実施形態において、角膜移植片の固化後に、組織接着剤（例えば、フィブリン、フィブリノゲン又はフィブロネクチン）又は無毒性架橋剤（本明細書中に記載された）のいずれかを、角膜移植片と角膜切り込みとの界面に注入することができる。次いで、組織接着剤を硬化させるか、又は架橋剤を活性化させて、フィラー材料の成分を角膜組織の要素に架橋させることができる。

或いは（又は更に）、フィラー材料を角膜切り込みに注入する前に、架橋剤、例えば、光架橋剤、例えば、ローズベンガル、リボフラビン又はメチレンブルーを角膜切り込み内面に適用することによって角膜移植片を所定の位置に固定することができる。その後、角膜内面に結合したローズベンガルが残されるまで、架橋剤（例えば、ローズベンガル）が投与された水が角膜内の空間から排出されるのに充分な時間待てばよい。過剰の架橋剤溶液は、例えばシリンジを用いて、角膜切り込み中の空間から単に引き抜くこともできる。その後、本明細書中に記載したようにして、フィラー材料を注入し、固化させる。角膜移植片の固化後、架橋剤を活性化させて、角膜移植片の成分と、角膜切り込の内側を覆う角膜組織の要素とを架橋することができる。例えば、ローズベンガルは、緑色又は黄色光によって活性化させる。

一部の実施形態において、例えば、角膜切り込みの内表面に適用される架橋剤を用いて、角膜移植片を外表面から架橋して、角膜移植片が外側表面で部分的に固化されるが、中心の半固体又は液体コアを保持するようにすることができる。この構成により、微細なシリンジを用いて液体フィラー材料の一部を抜き取る又は更なる液体フィラー材料を角膜移植片に追加することによる、角膜移植片からの除去又は角膜移植片への追加により、医師は視覚矯正レベルをより容易に変更することができる。最終的な所望の矯正が達成されると、例えば、経時的に視力が変化する可能性のある若年患者において、角膜移植片全体を固化させることもできるし、又は中心の液体コアを維持することもできる。

架橋ＨＡ、低濃度のコラーゲンフィブリル、コラーゲンゲル及び／又はシリコーン系配合物並びにこれらの成分の混合物を含む、医療分野で公知である、ある特定のフィラー材料が記載されている。しかし、透明で、長持ちし、均一な屈折率を有し、機械的、化学的及び生物学的に安定な他の非刺激性フィラーを開発することができるであろう。
移植片の形状寸法
図７Ａ〜図７Ｄに示されるように、本明細書中に記載する方法は、遠視及び／又は乱視の矯正に適合させることができる。図７Ａは、円形切り込み１０２ａを有する角膜１４の上面図を示す。円形切り込み１０２ａ及び角膜移植片の１００のその後の形状は、円形で対称であり、角膜１４の中心光軸２４に位置し、全ての角度で角膜１４に入射する光を一様に屈折させる。乱視も矯正しようとする場合には、図７Ｂ及び図７Ｃに示されるように、レーザー切断の形状を円形ではなく卵形にして、切り込み及びその後の形状の１つの軸を他よりも長くすることができる。このような実施形態において、軸２ａ＞２ｂの水平切り込み１０２ｂ（図７Ｂ）、軸２ａ＜２ｂの垂直切り込み１０２ｃ（図７Ｃ）、又はβ±９０度の乱視の軸に一致する任意の角度β（図７Ｄ）で、楕円の長軸を乱視の軸を横切って配向させることができる。したがって、乱視と遠視は、同時に矯正することができる。

球面矯正及び乱視矯正並びに２つの軸ａとｂとの間のそれらの関係、体積ΔＶ並びに屈折矯正の定量化は、球面矯正に関する図７Ａの対称の場合よりも複雑である。移植片体積ΔＶの解析積分又は数値積分により球面及び乱視の光学的矯正とパラメーターａ、ｂ及びΔＶとの正確な関係を得る前に、移植片の三次元楕円体形状についていくつかの仮定を行う必要がある。

一部の実施形態においては、フィラー材料の光架橋を利用することができるであろう。フィラーを注入し、安定化後に診断テストを行って、適切な矯正レベルが得られたことを確認することができるであろう。所望であれば、移植片を光架橋し、形を保って所定の位置で凍結させることができるであろう。

本明細書中に記載される種々の材料の架橋の可逆性を利用することもできるであろう。例えば、ＨＡの場合には、ヒアルロニダーゼが、その粘度を低下させ且つその透過性を増加させることによって、ＨＡの加水分解を触媒することが知られている。ヒアルロニダーゼを適用すると、配置済みの角膜移植片１００が効果的に脱架橋されるであろう。既存の移植片に変更が必要な場合、例えば、手術ミス又は経時的な眼の変化若しくは移植片の劣化の場合には、ヒアルロニダーゼを適用してフィラー材料を脱架橋することができるであろう。その後、外科医は、移植片を交換し、移植片を再形成し又は所望に応じて移植片を吸引によって除去することができるであろう。

本発明を以下の実施例において更に説明するが、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。

＜実施例１−深部角膜フィラーの試験＞
深部角膜切り込みに移植された角膜フィラーの有効性を試験するために、実験を行った。除去したばかりのブタの眼を、水柱で２０ｍｍＨｇの眼内圧まで加圧した。ブタの眼の角膜は、厚さが約１ｃｍであって、ヒトの角膜の厚さの概ね２倍である。直径５ｍｍ及び深さ５００μｍの切り込みを、２μｍ×２μｍのスポット分離を用いて、３５５ｎｍ、４００ｐｓのレーザー及び１μＪのパルスエネルギーでスキャンした。切り込みに、Ｊ．Ｕｌｔｒａ Ｐｌｕｓ ＸＣフィラー材料１．５μｌ、次いで６μｌを逐次的に注入した。図８Ａ〜図８Ｃに示されるように、第１のフィラー注入前及び各フィラー注入後に、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）スキャンを行った。図９Ａ〜図９Ｃは、同じ時点での半径方向の表面適合を示している。

表３は、これらの時点での角膜の、結果として生じる光学的及び物理的特性の変化を示す。１．１ｄｐｔ及び３．３ｄｐｔの屈折変化は、直径５ｍｍのフィラーサイズの場合、それぞれ１．５μｌ及び６μｌのフィラー体積で達成することができる。結果は、標準化されたヒトの眼に関する計算値と同等であり、０．７７μｌ及び２．３μｌの注入は、それぞれ１ｄｐｔ及び３ｄｐｔの屈折変化をもたらす。注入体積（１．５μｌ及び６μｌ）と測定体積（０．９７μｌ及び３．６μｌ）との差は、ポケット内の不均一なフィラー分布及び注入プロセスにおけるフィラー材料の漏出に起因するものであった。算出されたフィラー量と得られた注入体積との間の差を表にまとめ、これを使用して、治療中に注入するフィラーの必要量をもう一度補正することができる。

これらの結果は、深部切り込みとフィラー注入が後面を成功裏にモジュレートして、曲率の減少（又は平坦化）と、表面の約５ｄｐｔまでの微調整可能な負の屈折力の減少（更に光学パワーの増加）をもたらすことができることを示している。

＜実施例２−表層角膜フィラーの試験＞
表層角膜切り込みに移植された場合の角膜フィラーの有効性を試験するために、実験を行った。除去したばかりのブタの眼を、水柱で２０ｍｍＨｇの眼内圧まで加圧した。直径６ｍｍ及び深さ１００μｍの切り込みを、２μｍ×２μｍのスポット分離を用いて、３５５ｎｍ、４００ｐｓのレーザー及び６９０ｎＪのパルスエネルギーでスキャンした。切り込みに、Ｊ． Ｕｌｔｒａ Ｐｌｕｓ ＸＣフィラー材料２μｌ注入した。図１０Ａ〜図１０Ｃに示されるように、切断前、切断後、フィラー注入後にＯＣＴスキャンを行った。図１１Ａ及び図１１Ｂは、注入後の前面及び裏面の半径方向の表面適合を示している。

表４は、注入前後の角膜の、結果として生じる光学的及び物理的特性の変化を示す。５ｄｐｔの屈折変化は、直径６ｍｍのフィラーサイズの場合、１．５μｌのフィラー体積で達成することができる。結果は、標準化されたヒトの眼に関する計算値と同等であり、１．１７μｌの注入は、５ｄｐｔの屈折変化をもたらす。注入体積（２μｌ）と測定体積（１．５μｌ）との差は、注入プロセスにおけるフィラー材料の漏出に起因するものであった。

これらの結果は、表層切り込みとフィラー注入が、前湾曲の増加（前方突出）（半径の減少）と、屈折力の効果的な増加をもたらすことを示している。

深部又は表層部の角膜切り込みの深さを変動させることによって、外側表面を前方突出させる若しくは角膜内表面を平坦化する、又は切り込みを表層及び深部層の両方に入れる場合にはその両者を行って、微調整可能で正確な、角膜屈折力の増加をもたらすことが可能である。
他の実施形態
本発明をその詳細な説明に関連して記載したが、前記記載は、本発明の範囲は添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであって、限定するものではない。他の態様、利点及び修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (14)

1. 第１の角膜移植片と第２の角膜移植片との組み合わせであって、
   ここにおいて第１の角膜移植片は、１．３〜１．６の屈折率を有する第１の透明なフィラー材料を含み、５ジオプターまでの所定の矯正分だけ角膜の屈折力を増加させるための形状であり、レンチキュラー形状を有し、
   ここにおいて第２の角膜移植片は、１．４〜１．６の屈折率を有する第２の透明なフィラー材料を含み、１０．０〜２５ジオプターの角膜の屈折力を更に増加させるための形状であり、レンチキュラー形状を有する、
   第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
2. 第１のフィラー材料および第２のフィラー材料がヒドロゲルフィラー材料を含む、請求項１に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
3. 第１のフィラー材料および第２のフィラー材料を、光曝露により架橋させる、請求項１または２に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
4. 第１のフィラー材料および第２のフィラー材料を、光架橋剤の添加及び光曝露によって架橋させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
5. 第１のフィラー材料および第２のフィラー材料が固化したものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
6. 第１のフィラー材料および第２のフィラー材料が、非免疫刺激性のフィラー材料を含む、請求項１に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
7. 第１の角膜移植片が、均一な屈折率を有する、請求項１に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
8. 第１の角膜移植片が、１．３〜１．５、１．３３〜１．４又は１．３６〜１．３９の屈折率を有する、請求項１に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
9. 第１のフィラー材料および第２のフィラー材料が、架橋ヒアルロン酸（ＨＡ）、低濃度のコラーゲンフィブリル、コラーゲンゲル及びシリコーンのうちの１種又は複数を含む、請求項１に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
10. 第１のフィラー材料および第２のフィラー材料がリボース架橋ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む、請求項９に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
11. 第１の角膜移植片が二焦点形状を有する、請求項１に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
12. 第１の角膜移植片がレンチキュラー形状を有する、請求項１に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
13. 第１の透明なフィラー材料および第２の透明なフィラー材料が同じ材料を含む、請求項１に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。
14. 第１の透明なフィラー材料および第２の透明なフィラー材料が異なる材料を含む、請求項１に記載の第１および第２の角膜移植片の組み合わせ。

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