KR102078489B1 - L-메티오닌의 생산 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 L-메티오닌 전구체, 디메틸 디술피드 (DMDS) 및 수소 사이의 효소 반응을 수행하는 것에 의하는 L-메티오닌의 생산 방법에 관한 것이다.

Description

L-메티오닌의 생산 방법
본 발명은 L-메티오닌 전구체, 디메틸 디술피드 (DMDS) 및 수소 사이의 효소 반응에 의하는 L-메티오닌의 생산 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 L-메티오닌 전구체 및 메틸 메르캅탄 (후자는 수소를 이용하는 DMDS 의 효소적 수소화분해에 의해 얻어짐) 사이의 효소 반응에 의하는 L-메티오닌의 2-단계 (two-step) 생산 방법에 관한 것이다.
메티오닌은 인체의 필수 아미노산 중 하나이고 동물 사료용 첨가제로서 널리 사용된다. 그것은 또한 약학적 제품을 위한 출발 물질로서 사용된다. 메티오닌은 콜린 (레시틴) 및 크레아틴과 같은 화합물의 전구체로서 역할을 한다. 그것은 또한 시스테인 및 타우린을 위한 합성 출발 물질이다.
S-아데노실-L-메티오닌 (SAM) 은 L-메티오닌의 유도체이고 뇌에서 다양한 신경전달물질의 합성에 관여한다. L-메티오닌 및/또는 SAM 은 체내에서 지질의 축적을 저해하고 뇌, 심장 및 신장에서의 혈액 순환을 개선한다. L-메티오닌은 또한 소화, 해독 및 독성 물질 또는 중금속 예컨대 납의 배출을 돕는데 사용될 수도 있다. 그것은 뼈 및 관절 질환에 항염증 효과를 갖고 또한 모발의 필수 영양소이며, 그에 의해 그의 때이른 원치 않는 손실을 방지한다.
메티오닌은 예를 들어 문헌 FR2903690, WO2008006977, US2009318715, US5990349, JP19660043158 및 WO9408957 에 기재된 바와 같이, 석유화학제품-유래 출발 물질로부터 화학적 경로에 의해 산업적으로 제조되는 것으로 이미 알려져 있다. 이들 제조 과정이 지속가능한 개발 과정에 속하지 않는다는 사실 외에도, 이들 화학적 경로는 두 L 및 D 거울상이성질체의 균등 혼합물을 생산하는 결점을 갖는다.
세균 발효에 의한 완전한 생물학적 합성이 문헌에서 제안된 바 있으며, 이는 메티오닌의 L 거울상이성질체만을 생산하는 이점이 있으며, 예를 들어 문헌 WO07077041, WO09043372, WO10020290 및 WO10020681 에 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 지금까지의 대규모 산업적 실행의 부재는 이들 과정의 성능 및/또는 비용이 여전히 불만족스럽다는 추정을 초래한다.
혼합 화학적/생물학적 과정이 최근에 CJ 제일제당 회사 및 본 출원인이 공동으로 성공적으로 산업화되었으며, 여기에서 L-메티오닌 전구체가 세균 발효에 의해 생산되고 그 후 메틸 메르캅탄과 효소적으로 반응하여 L-메티오닌이 배타적으로 생산된다 (참조: WO2008013432 및/또는 WO2013029690). 이들 방법은 높은 성능 수준을 갖지만, 메틸 메르캅탄의 현장에서의 (on-site) 합성을 요구하고, 이는 결국 스팀 메탄 개질에 의한 수소의 합성, 황의 수소첨가에 의한 수소 설파이드의 합성, 및 메탄올 및 수소 설파이드로부터 그의 합성; 즉, 이미 존재하는 것보다 연간 생산의 면에서 더욱 보통 규모의 산업적 추정과 그다지 호환되지 않는 매우 큰 장비를 요구한다.
그러므로 메틸 메르캅탄의 합성에 요구되는 장비가 수소, 수소 설파이드 및 메탄올로부터 출발하는 합성에 요구되는 장비보다 더 작은 혼합 과정에 의해 L-메티오닌을 생산할 필요가 여전히 있다. 본 발명은 이러한 관점에 도달하였다.
실제로, 본 발명은 하기에 요약된 과정 (WO2008013432 및/또는 WO2013029690) 에서 메틸 메르캅탄을 디메틸 디술피드 (DMDS) 로 대체하는 것을 제안한다:
Figure 112018039042270-pct00001
여기에서, 메틸 메르캅탄 (MeSH) 이 제 2 단계에서 직접 사용된다. 본 발명은 메틸 메르캅탄을 선행 단계에서의 디메틸 디술피드의 효소적 수소첨가분해의 산물로 치환하거나 또는 모든 것을 "원 포트 (one pot)" 반응에서 조합하여 글루코스 및 DMDS 로 L-메티오닌을 생성하는 것을 제안한다.
하기 성분은 디메틸 디술피드로부터의 메틸 메르캅탄의 합성과 관련되는 선행 기술에서 찾을 수 있다.
특허 출원 EP0649837 은, 전이 금속 설파이드와 함께, 수소를 사용하는 디메틸 디술피드의 촉매적 수소첨가분해에 의한 메틸 메르캅탄의 합성 과정을 제안한다. 이 과정은 효율적이지만, 산업적으로 유리한 생산성 수준을 얻기 위해 대략 200℃ 의 비교적 높은 온도를 요구한다.
당업자는 소듐 메틸 메르캅티드 (CH3SNa) 의 수용액의 산성화에 의해 메틸 메르캅탄을 제조하는 것이 가능하다는 것을 또한 알고 있다. 이 방법은 염산 또는 황산이 사용되는지 여부에 따라, 소듐 클로라이드 또는 소듐 술페이트와 같은 염을 대량으로 생산하는 큰 결점을 갖는다. 이들 염분 수용액은 종종 처리하기 매우 곤란하고 미량의 남은 악취물은 이 방법이 산업적 규모로 쉽게 구상될 수 없다는 것을 의미한다.
L-메티오닌의 합성에 앞서는 단계 동안 디메틸 디술피드 (DMDS) 의 효소적 환원에 의해 메틸 메르캅탄을 제조하는 것이 가능하다는 것이 이제 발견되었고, 또한 놀랍게도 L-메티오닌의 합성 동안 DMDS의 이러한 효소적 환원을 수행하는 것이 가능하다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 주제는 국제 출원 WO2008013432 및/또는 WO2013029690 에서 제안된 것과 유사하고, 메티오닌의 합성에서 상기 메틸 메르캅탄의 사용 직전에 DMDS 의 효소적 촉매작용을 위한 반응에서 상기 메틸 메르캅탄을 생성함으로써, 또는 L-메티오닌의 합성을 위한 반응기에서 인 시추 (in situ) DMDS 의 효소적 촉매작용을 위한 반응으로 상기 메틸 메르캅탄을 생성함으로써, 메틸 메르캅탄의 취급을 생략하거나, 또는 적어도 감소시키는 것을 가능하게 만드는 L-메티오닌의 생산 방법이다.
더욱 특히, 본 발명의 첫번째 주제는 적어도 하기 단계를 포함하는 L-메티오닌의 제조 방법이다:
a) 하기를 포함하는 혼합물의 제조:
1) 디메틸 디술피드 (DMDS),
2) 티올기를 보유하는 아미노산 또는 티올기 함유 펩티드의 촉매량,
3) 상기 티올기를 보유하는 아미노산 또는 상기 티올기 함유 펩티드의 디술피드 가교의 환원 반응을 촉매작용하는 효소의 촉매량,
4) 수소,
5) 수소의 환원 반응을 촉매작용하는 효소의 촉매량,
6) 촉매계의 두 효소 (데히드로게나제 및 리덕타제) 에 공통인 보조인자의 촉매량,
b) 효소 반응을 수행하여 메틸 메르캅탄 (CH3-SH) 을 형성,
c) L-메티오닌의 전구체의 첨가 및 단계 b) 에서 형성된 메틸 메르캅탄에 의한 상기 전구체의 전환, 및
d) 형성된 L-메티오닌의 회수 및 임의적 정제.
상기 단계 a) 의 성분들은 상이한 순서로 첨가될 수 있다 (단계 a) 의 첨가 순서는 제한적이지 않다). 본 발명의 하나의 실시형태에서, 티올기를 보유하는 아미노산 및/또는 티올기를 보유하는 펩티드는, 각각, 상기 아미노산 및/또는 상기 펩티드의 디술피드의 형태, 예를 들어 글루타티온 디술피드 형태의 글루타티온일 수 있다.
일반적으로, 상기 티올기를 보유하는 아미노산 또는 상기 티올기 함유 펩티드의 두 등가물 사이에 생성된 디술피드 가교의 환원을 촉매작용하는 효소는 리덕타제 효소이다. 용어 "리덕타제" 는 본 발명의 설명을 위한 서술의 나머지에서 사용된다. 유사하게, 수소의 환원 반응을 촉매작용하는 효소는 일반적으로 수소 데히드로게나제 효소로 언급되며, 용어 "데히드로게나제" 는 본 발명의 설명을 위한 서술의 나머지에서 선택된다.
환원 및 탈수소반응을 촉매작용하는 두 효소 (리덕타제 및 데히드로게나제) 에 공통인 보조인자 중에서, 비제한적 예로서, 플라빈 보조인자 및 니코틴 보조인자가 언급될 수 있다. 니코틴 보조인자, 더욱 특히 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD), 또는 더 양호하게는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADPH) 를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 열거된 보조인자는 유리하게는 그들의 환원된 형태 (예를 들어, NADPH, H+) 및/또는 그들의 산화된 형태 (예를 들어, NADP+) 로 사용되며, 다시 말해서 그들은 반응 매질에 환원된 및/또는 산화된 형태로 첨가될 수 있다.
단계 a) 의 성분 1) 내지 6) 의 첨가 순서 및 구성은 상이한 방식으로 수행될 수 있다. 단계 b) 의 효소 반응은 단계 a) 의 혼합물의 촉매계의 성분 중 하나 (효소 중 하나), 또는 화학량론적 양으로 첨가되는 화합물 중 하나 (디술피드 또는 유기 환원성 화합물), 또는 촉매량으로 첨가되는 화합물 중 하나 (티올기를 보유하는 아미노산 또는 티올기 함유 펩티드 또는 상기 티올 또는 상기 펩티드에 상응하는 디술피드 또는 그밖의 보조인자) 의 첨가에 의해 촉발된다.
따라서, 본 발명의 하나의 실시태양에 따르면, L-메티오닌의 제조 방법은 적어도 하기 단계를 포함한다:
a') 하기를 포함하는 혼합물의 제조:
· 디메틸 디술피드 (DMDS),
· 티올기를 보유하는 아미노산 또는 티올기 함유 펩티드의 촉매량,
· 상기 티올기를 보유하는 아미노산 또는 상기 티올기 함유 펩티드에 상응하는 리덕타제 효소의 촉매량,
· NADPH 의 촉매량,
b') 수소 데히드로게나제 효소의 촉매량과 수소의 첨가,
c') 효소 반응을 수행하여 메틸 메르캅탄 (CH3-SH) 을 형성,
d') 단계 c') 에서 형성된 메틸 메르캅탄에 의한 L-메티오닌 전구체의 전환, 및
e') 형성된 L-메티오닌의 회수 및 임의로 정제.
본 발명의 방법에 따르면, 일반적으로 기체 상태로 형성되는 메틸 메르캅탄은 그 후 아래 기재된 바와 같이 메티오닌 전구체와 직접 접촉되도록 위치된다.
본 발명에 따른 L-메티오닌의 합성 방법은 무엇보다 하기 반응에 따르는, 수소를 이용하는 디메틸 디술피드의 효소적 환원을 기반으로 한다:
Figure 112018039042270-pct00002
이 반응은 첨부된 도 1 에 묘사된 바와 같이, 수소에 의해 재생되는, (아미노산 또는 펩티드) / 상응하는 리덕타제 효소 복합체의 형태의, 티올기-함유 아미노산 또는 티올기 함유 펩티드, 예를 들어 글루타티온을 이용하는 효소계에 의해 쉽게 촉매작용된다는 것이 이제 발견되었다.
따라서, 도 1 의 예시에 따르면, 펩티드 (표시된 예는 글루타티온임) 는 디술피드 가교를 갖는 펩티드 (글루타티온 디술피드로 표시됨) 로 전환되어 디메틸 디술피드를 메틸 메르캅탄으로 환원시킨다. 리덕타제 효소 (글루타티온 리덕타제로 표시됨, EC 1.8.1.7 또는 EC 1.6.4.2) 는 펩티드 (글루타티온) 를 재생시키고 이 동일한 효소는 당업자에게 잘 알려진 산화환원 효소 복합체, 예를 들어 NADPH/NADP+ (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (환원된 형태 및 산화된 형태)) 복합체에 의해 재생된다. NADP+ 는 결국 수소를 이용하여 데히드로게나제 "수소" 효소 EC 1.12.1.5 에 의해 NADPH 로 재생된다. 수소에 의해 방출된 양성자는 축적되지 않으며 그 이유는 그것이 NADPH 와의 반응 후에 글루타티온 리덕타제와 반응하여 HS-R-S- 를 제공하고 형성된 메르카파이드 관능기는 메르캅탄 관능기로 된다.
가장 특히 적합한 실시형태에 따르면, 글루타티온 리덕타제 효소와 조합된 글루타티온/글루타티온 디술피드 시스템은 본 발명에 따라 DMDS 를 메틸 메르캅탄으로 환원시키는 것을 가능하게 만든다.
글루타티온은 생물학에서 널리 사용되는 트리펩티드이다. 환원된 형태 (글루타티온) 또는 산화된 형태 (글루타티온 디술피드) 에서, 이 종은 세포에서 중요한 산화환원 커플을 형성한다. 따라서, 글루타티온은 유기체로부터 중금속을 제거하는데 필수적이다. 따라서, 예를 들어, 출원 WO05107723 은 글루타티온이 킬레이트화 제제를 형성하는데 사용되는 제형을 기재하고 특허 US4657856 은 글루타티온이 글루타티온 퍼옥시다제를 통해서 과산화물 예컨대 H2O2 를 H2O 로 분해하는 것을 가능하게 만든다는 것을 교시한다. 마지막으로, 글루타티온은 또한 단백질에 존재하는 디술피드 가교를 환원시키는 것을 가능하게 만든다 (Rona Chandrawati, "Triggered Cargo Release by Encapsulated Enzymatic Catalysis in Capsosomes", Nano Lett., (2011), vol. 11, 4958-4963).
본 발명의 방법에 따르면, 티올기를 보유하는 아미노산 또는 티올기 함유 펩티드의 촉매량이 디메틸 디술피드로부터 메틸 메르캅탄을 생성하는데 사용된다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 티올기를 보유하는 아미노산 중에서, 비제한적 예로서 시스테인 및 호모시스테인이 언급될 수 있다. 이들 경우에, 사용되는 산화환원 효소계는 시스템 시스테인/시스틴 리덕타제 EC 1.8.1.6 및 호모시스테인/호모시스테인 리덕타제와 동일한 방식으로 촉매 주기를 재생시킬 수 있다.
호모시스테인을 사용하는 것이 유리할 수 있으며, 그 이유는 이 아미노산이 OAHS (L-메티오닌 전구체), 수소 설파이드 (H2S) 및 메티오닌을 초래하는 반응을 촉매작용하는 효소로부터 제조할 수 있기 때문이다. 따라서, 반응 매질 중 매우 소량의 H2S 는 글루타티온과 대등한 주기를 인 시추 생성시킨다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 티올기를 보유하는 펩티드 중에서, 비제한적 예로서 글루타티온 및 티오레독신이 언급될 수 있다. 위에 기재된 글루타티온/글루타티온 리덕타제 시스템은 티오레독신 (CAS NO. 52500-60-4)/티오레독신 리덕타제 (EC 1.8.1.9 또는 EC 1.6.4.5) 시스템으로 대체될 수 있다.
글루타티온 및 글루타티온/글루타티온 리덕타제 시스템은 이들 화합물의 비용 및 입수 용이성으로 인해, 본 발명에 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서, 수소는 당업자에게 알려진 임의의 수단에 따라, 예를 들어 반응 매질, 유리하게는 수성-유기 반응 매질 내로의 버블링에 의해, 반응 매질에 첨가될 수 있다. 반응기에서의 수소 압력은 이후 정의되는 반응 매질 자체의 압력에 상응한다.
사용되는 효소는 수소 데히드로게나제 효소이며, 이는 또한 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 방법에서, DMDS 의 효소적 환원이 L-메티오닌의 합성과 별개의 반응기에서 수행되는 경우에, 오직 DMDS 및 수소만 화학량론적 양으로 사용되고 모든 다른 성분 (글루타티온, 보조인자 (예를 들어 NADPH) 및 두 효소) 은 촉매량으로 사용된다. DMDS 의 효소적 환원 반응이 단일 반응기 ("원 포트") 에서 L-메티오닌의 합성과 함께 수행되는 경우에, L-메티오닌 전구체가 또한 화학량론적 양으로 첨가되며, 이 합성을 위한 보충 시약 예컨대 피리독살 포스페이트 (PLP) 및 이 반응에 특이적인 효소는 촉매량으로 첨가된다.
피리독살 포스페이트 및 전구체에 특이적인 효소의 바람직한 농도는 국제 출원 WO2008013432 및/또는 WO2013029690 에서 찾을 수 있는 것이다.
효소적 촉매작용에 의하는 디메틸 디술피드로부터의 메틸 메르캅탄의 합성에 의해 얻어지는 이점은, "원 포트" 방법의 경우이든 또는 2 연속 단계의 경우이든, 많다. 이들 이점 중에서, 매우 온화한 온도 및 압력 조건 하에 및 중성에 가까운 pH 조건 하에서, 수성 또는 수성-유기 용액에서의 작업 가능성이 언급될 수 있다. 모든 이들 조건은 "녹색" 또는 "지속가능한" 방법의 전형이고, 국제 출원 WO2008013432 및/또는 WO2013029690 에 기재된 바와 같은 L-메티오닌의 제조와 전체적으로 상용성이다.
방법이 디메틸 디술피드를 사용할 때의 또다른 이점은 반응 조건 하에서 기체 상태인, 생성된 메틸 메르캅탄은 그것이 형성되면서 반응 매질을 떠나며, 임의로 임의의 미도달 (unreached) 수소가 동반된다는 점이다. 그것은 그러므로 미반응 수소가 후자에 유해하게 영향을 미치지 않는 경우에 반응기를 떠난 후 바로 더 하류의 적용에서 사용될 수 있다.
메틸 메르캅탄은 그러므로 반응기를 떠난 후에 바로, 예를 들어 WO2008013432 및/또는 WO2013029690 에 기재된 바와 같은, 다시 말해서 O-아세틸-호모세린 또는 O-숙시닐-호모세린 및 효소 예컨대 각각 O-아세틸-호모세린 술프히드릴라제 또는 O-숙시닐-호모세린 술프히드릴라제로부터의 L-메티오닌의 합성에서 사용될 수 있다.
반대의 경우에, 당업자는 미전환 수소를 메틸 메르캅탄으로부터 용이하게 분리할 수 있을 것이다. 메틸 메르캅탄은 또한 예를 들어, 그것을 단리 또는 분리하는 것이 바람직한 경우에, 극저온에서 쉽게 액화될 수 있다.
수소 및 메틸 메르캅탄을 함유하는 배출구 기체는, 바람직한 경우에 및 필요한 경우에, 메틸 메르캅탄이 L-메티오닌으로 완전히 전환되지 않은 경우에 제 2 반응기 (L-메티오닌 합성) 를 통과한 후에 제 1 반응기 (DMDS 의 효소적 환원) 로 재순환될 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 그러므로 L-메티오닌 전구체 및 DMDS 로부터 2 개의 연속적인 효소적 단계로 L-메티오닌의 합성 방법을 기술한다.
L-메티오닌의 합성을 하나의 동일한 반응기에서 수행하는 것이 또한 가능하다. 이 경우에, L-메티오닌의 합성에 필요한 모든 시약은 DMDS 의 효소적 환원 (상기 단계 a)) 을 위한 시스템에 첨가되고, DMDS 의 인 시추 효소적 환원에 의해 형성된 메틸 메르캅탄의 손실을 회피하기 위해 반응기는 밀폐된다. 메틸 메르캅탄은 그 후 L-메티오닌 전구체와 반응하여 L-메티오닌이 얻어진다. 본 발명에 따른 방법은 그러므로 첨부된 도 2 에서 예시된 바와 같이, L-메티오닌 전구체 및 DMDS 로부터의 L-메티오닌의 직접 합성, 즉 OAHS, DMDS 및 수소로부터의 합성 방법을 기술한다.
디메틸 디술피드 (DMDS) 는 또다른 자리에서 메틸 메르캅탄 및 산화제 예컨대 산소, 황 또는 수성 퍼옥시드 용액으로부터, 예를 들어, 또는 디메틸 술페이트 및 소듐 디술피드로부터 생성될 수 있다. DMDS 는 또한 예를 들어 출원 WO2014033399 에 기재된 바와 같이 반응성 증류에 의해 정제된, 디술피드 오일 (DSO) 의 공급원으로부터 기원될 수 있다.
효소적 촉매작용에 의한 DMDS 의 환원은 메틸 메르캅탄을 기존 산업적 경로에 의한 그것의 생산 자리로부터, 그것의 사용 자리로 (그들이 상이한 경우에) 수송하는 것을 회피하는 것을 가능하게 만드는 과정으로서 여겨질 수 있다. 실제로, 메틸 메르캅탄은 실온에서 독성 및 극도로 악취 나는 기체이며, 이는 DMDS 와는 달리 이미 엄격하게 규제되고 있는 그것의 수송을 상당히 복잡하게 만든다. 따라서, DMDS 는 그러므로 L-메티오닌의 합성에서 메틸 메르캅탄을 그것의 사용 자리에서 직접 생산하는데 사용될 수 있으며, 그에 의해 이 생성물의 독성 및 냄새와 관련된 결점 및 또한 그것과 관련된 산업적 위험을 추가로 감소시킨다.
2 개의 연속 단계의 합성 과정의 경우에, DMDS 는 반응에서 소모되고 메틸 메르캅탄은, 미전환 수소와 함께 또는 미전환 수소 없이, 그것이 형성되면서 반응 매질을 떠나므로, 수소 및 DMDS 가 연속식으로 공급된다고 가정되는 경우에 생성물이 축적되지 않는다. 그러므로 반응기에 들어오거나 반응기를 떠나는 생성물에 비추어 촉매계를 재순환시키는 것이 필수적이지 않다.
하나의 실시태양에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 DMDS 의 효소적 환원에 의한 메틸 메르캅탄의 제조, 그 후 형성된 상기 메틸 메르캅탄과 L-메티오닌 전구체의 반응으로 L-메티오닌을 얻는 것을 포함한다. 이 경우에, 본 발명에 따른 방법은 적어도 하기 단계를 포함한다:
단계 1: 예를 들어 글루코스의 세균 발효에 의한, L-메티오닌 전구체의 제조 (참조 WO2008013432 및/또는 WO2013029690),
단계 2: 반응기 R1 에서 DMDS 의 효소적 환원으로 메틸 메르캅탄, 및 임의로 미전환 수소가 형성되어 상기 반응기 R1 을 떠남 (상기 단계 a) 내지 c)),
단계 3: 반응기 R2 에서 단계 1 로부터의 전구체 및 단계 2 로부터의 메틸 메르캅탄으로 L-메티오닌의 효소적 합성 (상기 단계 d)),
단계 4 (임의적): 미전환 수소의 단계 2 로의 재순환 및 메틸 메르캅탄의 단계 2 또는 3 으로의 재순환, 및
단계 5: 형성된 L-메티오닌의 회수 및 임의로 정제 (상기 단계 e)).
단계 1 에 관해, 사용될 수 있는 조건의 범위는 국제 출원 WO2008013432 및/또는 WO2013029690 에서 찾아질 것이다.
단계 2 에 관해, 반응 온도는 10℃ 내지 50℃, 바람직하게는 15℃ 내지 45℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 40℃ 범위 내이다.
반응의 pH 는 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8.5, 더욱 바람직하게는 6 내지 8, 가장 특히 바람직하게는 7.0 내지 8.0 일 수 있다. 매우 바람직하게는, 7.5 내지 8.0 의 pH 값으로 완충되는 매질의 pH 가 선택될 것이다. 또다른 바람직한 실시태양에 따르면, 6.5 내지 7.5 의 pH 값으로 완충되는 매질의 pH 가 선택된다.
반응에 사용되는 압력은 사용되는 시약 및 장비에 따라 대기압에 비해 감소된 압력 내지 수 bar (수백 kPa) 범위일 수 있다. 바람직하게는, 대기압 내지 20 bar (2MPa) 범위의 압력이 사용될 것이고, 더더욱 바람직하게는 방법은 대기압 내지 3 bar (300 kPa) 범위의 압력 하에 수행될 것이다.
단계 3 에 관해, 이상적인 조건에 관해 국제 출원 WO2013029690 을 참조할 것이다.
다른 실시형태 (다른 변형예) 에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 하나의 동일한 반응기 ("원 포트") 에서 수행되고 이 경우에 적어도 하기 단계를 포함한다:
단계 1': 예를 들어 세균 발효, 특히 그러나 비제한적으로 글루코스 발효에 의한, L-메티오닌 전구체의 제조 (상기 단계 1 과 유사),
단계 2': 반응기 R1 에서 DMDS 의 효소적 환원으로 메틸 메르캅탄의 인 시추 형성 및 동일한 반응기에서 단계 1' 에서 얻어진 전구체로 L-메티오닌의 수반되는 효소적 합성,
단계 3' (임의적): 반응기 R1 에서의 수소 및 메틸 메르캅탄의 단계 2' 로의 재순환 루프, 및
단계 4': 형성된 L-메티오닌의 회수 및 임의로 정제 (상기 단계 e)).
단계 1' 에 관해, 사용될 수 있는 조건의 범위는 국제 출원 WO2008013432 및/또는 WO2013029690 에서 찾을 수 있을 것이다.
단계 2' 에 관해, 작업 조건은 다음과 같다.
반응 온도는 10℃ 내지 50℃, 바람직하게는 15℃ 내지 45℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 40℃ 범위 내이다.
반응의 pH 는 유리하게는 6 내지 8, 바람직하게는 6.2 내지 7.5 이다. 매우 바람직하게는, 반응은 0.2 mol.ℓ-1 포스페이트 완충액의 pH 7.0 에서 수행된다.
바람직하게는, "원 포트" 반응에 사용되는 압력은 사용되는 시약 및 물질에 따라 대기압에 비해 감소된 압력 내지 수 bar (수백 kPa) 범위일 수 있다. 바람직하게는, 대기압 내지 20 bar (2 MPa) 범위의 압력이 사용될 것이고, 더더욱 바람직하게는 방법은 대기압 내지 3 bar (300 kPa) 범위의 압력에서 수행될 것이다.
DMDS/L-메티오닌 전구체 몰비율은 0.1 내지 10, 일반적으로는 0.5 내지 5 이고, 바람직하게는 몰비율은 화학량론적 (몰비율 = 0.5) 이지만, 이는 반응 동역학에 유리한 것으로 입증되는 경우에 더 높을 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 하나의 또는 다른 변형예에서, 방법은 선택되는 작업 조건 및 사용되는 시약에 따라 유리 또는 금속 반응기에서 회분식으로 또는 연속식으로 수행될 수 있다. 하나의 실시태양에 따르면, 본 발명의 방법은 수소가 반응에서 소모되면서 수소가 첨가되는 반-연속식 공정이다.
본 발명에 따른 방법의 하나의 또는 다른 변형예에서, 이상적인 수소/DMDS 몰비율은 화학량론적 (몰비율 = 1) 이지만, 출발로부터 반응기 내로 DMDS 가 도입되는 한편 수소의 연속 첨가와 같은 임의의 유익을 당업자가 발견하는 경우에, 0.01 내지 100 에서 가변적일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 몰비율은 반응 전체에 걸쳐 전체적으로 1 내지 20 에서 선택된다.
임의의 미전환 수소는 그것이 완전히 소모될 때까지 반응기의 배출구로부터 주입구로 재순환될 수 있다. 수소가 DMDS 로 완전히 전환될 때까지, 수소 및 메틸 메르캅탄의 루프를 고려할 수 있다. 이러한 구성에서 반응기 R2 로부터의 (또는 반응이 "원 포트" 로 수행되는 경우에 반응기로부터의) 배출구 기체는 거의 배타적으로 메틸 메르캅탄을 함유한다.
상기 단계 a) 에서 제조된 혼합물 중 촉매량으로 존재하는 성분 (티올기를 보유하는 아미노산 또는 티올기 함유 펩티드, 또는 상기 아미노산 또는 상기 펩티드에 상응하는 디술피드, 리덕타제 효소, 데히드로게나제 효소, 보조인자 (예를 들어 NADPH) 는 상업적으로 용이하게 입수가능하거나 또는 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 이들 상이한 성분은 고체 또는 액체 형태일 수 있고, 매우 유리하게는 본 발명의 방법에서 사용하기 위해 물에 용해될 수 있다. 사용되는 효소는 또한 지지체 상에 그라프트될 수 있다 (지지 효소의 경우).
아미노산 또는 펩티드를 포함하는 효소 복합체의 수용액은 또한 예를 들어 이들 성분을 함유하는 세포의 투과화에 의해 당업자에게 알려진 방법에 의해 재구성될 수 있다. 이러한 수용액 (이의 조성은 하기 실시예 1 에서 제공됨) 은 반응 매질의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 20 중량% 의 함량으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 0.5 중량% 내지 10 중량% 의 함량이 사용될 것이다.
피리독살 포스페이트 및 L-메티오닌 전구체에 특이적인 효소의 바람직한 농도는 국제 출원 WO2008013432 및/또는 WO2013029690 에서 찾을 수 있는 것이다.
본 발명은 본 발명의 범주에 대해 비제한적인 하기 실시예를 통해 더욱 잘 이해될 것이다. 아래 제시된 모든 시험은 무산소 조건 하에 수행했다.
실시예 1: 2 개의 연속 단계의 과정
10 ㎖ 의 글루타티온 효소 복합체 (Aldrich) 를 pH 7.8 로 완충되는 150 ㎖ 의 수용액을 함유하는 반응기 R1 내로 도입한다. 효소 복합체의 용액은 하기를 함유한다: 185 ㎎ (0.6 mmol) 의 글루타티온, 200 U 의 글루타티온 리덕타제, 50 ㎎ (0.06 mmol) 의 NADPH 및 200 U 의 수소 데히드로게나제 효소. 반응 매질을 기계적 교반하면서 35℃ 가 되게 한다. t = 0 에 첫번째 샘플을 취한다. 후속적으로, 디메틸 디술피드 (9.4 g, 0.1 mol) 를 뷔렛에 넣고 반응기에 점적한다.
동시에, 수소의 4 L.h-1 스트림 (정상 온도 및 압력 조건 하에 측정됨) 을 반응기 내로 버블링에 의해 도입한다. 반응을 대기압에서 수행한다.
반응기를 떠나는 기체의 기체 크로마토그래피 분석은 수소 및 메틸 메르캅탄 (일부 미량의 물) 의 존재를 거의 본질적으로 보여준다. DMDS 및 수소 (반응 전체에 걸친 수소/DMDS 몰비율 = 10.7) 를 6 시간 내에 도입하고, 반응 매질의 최종 기체 크로마토그래피 분석은 과잉량의 수소에 의해 반응기 밖으로 배출된 메틸 메르캅탄의 부재를 확인해준다. 반응기 R1 로부터의 이들 배출구 기체는 반응기 R2 내로 바로 보내진다.
병행하여, 5 g 의 O-아세틸-L-호모세린 (OAHS) (O-아세틸-호모세린을 Sadamu Nagai, "Synthesis of O-acetyl-L-homoserine", Academic Press, (1971), vol.17, pp. 423-424 에 따라 L-호모세린 및 아세트산 무수물로부터 합성했음) 을 pH 6.60 인 75 ㎖ 의 0.1 mol.ℓ-1 포스페이트 완충제를 함유하는 제 2 반응기 R2 내로 도입한다. 용액을 기계적 교반하면서 35℃ 가 되게 한다.
반응이 시작되기 전에, 1 ㎖ 의 반응 매질의 샘플 (t = 0) 을 취한다. 피리독살 포스페이트 (10 mmol, 0.4 g) 및 효소 O-아세틸-L-호모세린 술프히드릴라제 (0.6 g) 의 용액을 10 ㎖ 의 물에 용해시키고 그 후 반응기에 첨가한다.
메틸 메르캅탄을 반응기 R1 의 반응을 통해 도입하고, 유리하게는 과잉량의 수소에 의해 추진하거나, 또는 수소가 DMDS 에 대해 화학량론적 또는 아화학량론적 조건에 있을 때 메틸 메르캅탄을 유리하게는 불활성 기체의 스트림, 예를 들어 질소 스트림에 의해 추진한다. 그 후 반응이 시작된다. L-메티오닌의 형성 및 OAHS 의 소멸을 HPLC 에 의해 모니터링한다. 반응기 R2 로부터의 배출구 기체를 20% 수성 소듐 히드록시드 용액에 포집한다. 분석은 OAHS 가 L-메티오닌으로 52% 의 정도로 전환되었고 과잉량의 DMDS 가 소듐 히드록시드 트랩에 존재하는 메틸 메르캅탄으로 전환되었다는 것을 보여준다.
실시예 2: "원 포트" 과정
10 ㎖ 의 효소 복합체, 5 g (31 mmol) 의 O-아세틸-L-호모세린 (OAHS - O-아세틸-L-호모세린을 Sadamu Nagai, "Synthesis of O-acetyl-L-homoserine", Academic Press, (1971), vol.17, pp. 423-424 에 따라 L-호모세린 및 아세트산 무수물로부터 합성했음) 을 pH 7 의 150 ㎖ 의 0.2 mol.ℓ-1 포스페이트 완충제를 함유하는 반응기 내로 도입한다. 효소 복합체의 용액은 하기를 함유한다: 185 ㎎ (0.6 mmol) 의 글루타티온, 200 U 의 글루타티온 리덕타제, 50 ㎎ (0.06 mmol) 의 NADPH, 200 U 의 수소 데히드로게나제 효소, 0.4 g (1.6 mmol) 의 피리독살 포스페이트 및 0.6 g 의 O-아세틸-L-호모세린 술프히드릴라제.
반응 매질을 기계적 교반하면서 35℃ 가 되게 한다. t = 0 에 첫번째 샘플을 취한다. 후속적으로, 디메틸 디술피드 (3 g, 32 mmol) 를 뷔렛에 넣고 점적하고 4 ℓ/h 의 수소의 흐름을 도입한다; 반응이 시작된다. 반응을 HPLC 에 의해 모니터링하여 OAHS 의 소멸 및 L-메티오닌의 형성을 확인한다. 6 시간 후에, 12% 의 OAHS 가 L-메티오닌으로 전환되었으며, 이는 L-메티오닌 전구체, DMDS 및 수소로부터의 "원 포트" 방법에 의하는 L-메티오닌의 제조 가능성을 입증한다.
실시예 3: "원 포트" 과정
10 ㎖ 의 효소적 복합체, 5 g (31 mmol) 의 O-아세틸-L-호모세린 (OAHS - O-아세틸-L-호모세린을 Sadamu Nagai, "Synthesis of O-acetyl-L-homoserine", Academic Press, (1971), vol.17, pp. 423-424 에 따라 L-호모세린 및 아세트산 무수물로부터 합성했음) 을 pH 6.8 의 70 ㎖ 의 0.1 mol.ℓ-1 포스페이트 완충제를 함유하는 반응기 내로 도입한다.
효소 복합체의 용액은 하기를 함유한다: 200 ㎎ (0.65 mol) 의 글루타티온, 500 U 의 글루타티온 리덕타제, 100 ㎎ (0.13 mol) 의 NADPH, 50 U 의 수소 데히드로게나제, 400 ㎎ (1.6 mmol) 의 피리독살 포스페이트, 2 g 의 O-아세틸-L-호모세린 및 0.6 g 의 O-아세틸-L-호모세린 술프히드릴라제.
수소 데히드로게나제를 미생물의 배양물로부터 (Biller et al., "Fermentation Hyperthermophiler Mikroorganismen am Beispiel von Pyrococcus Furiosus", Shaker Verlag, Maastricht/Herzogenrath, 2002 에 따름), 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 얻는다.
반응 매질을 기계적 교반 및 질소 플러싱하면서 35℃ 가 되게 한다. 첫번째 샘플을 t = 0 에 취한다. 후속적으로, 20 g (0.22 mol) 의 디메틸 디술피드를 주사기를 사용하여 첨가한다. 동시에, 4 ℓ.h-1 의 수소 (표준 온도 및 압력 조건 하에 측정됨) 를 반응 매질 내로의 버블링에 의해 도입한다. 이러한 방식으로 시작되는 반응을 대기압에서 18 시간 동안 수행한다. 반응을 HPLC 에 의해 모니터링하여 OAHS 의 소멸 및 L-메티오닌의 형성을 확인한다. 반응의 마지막에, 27% 의 OAHS 가 L-메티오닌으로 전환되었으며, 이는 L-메티오닌 전구체, DMDS 및 수소로부터의 "원 포트" 방법에 의하는 L-메티오닌의 제조 가능성을 입증한다.

Claims (14)

  1. 적어도 하기 단계를 포함하는, L-메티오닌의 제조 방법:
    a) 하기를 포함하는 혼합물의 제조:
    1) 디메틸 디술피드 (DMDS),
    2) 티올기를 보유하는 아미노산 또는 티올기 함유 펩티드의 촉매량,
    3) 상기 티올기를 보유하는 아미노산 또는 상기 티올기 함유 펩티드의 디술피드 가교의 환원 반응을 촉매작용하는 효소의 촉매량,
    4) 수소,
    5) 수소의 환원 반응을 촉매작용하는 효소의 촉매량,
    6) 촉매계의 두 효소 (데히드로게나제 및 리덕타제) 에 공통인 보조인자의 촉매량,
    b) 효소 반응을 수행하여 메틸 메르캅탄 (CH3-SH) 을 형성,
    c) L-메티오닌의 전구체의 첨가 및 단계 b) 에서 형성된 메틸 메르캅탄에 의한 상기 전구체의 전환, 및
    d) 형성된 L-메티오닌의 회수 및 임의적 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 적어도 하기 단계를 포함하는, L-메티오닌의 제조 방법:
    a') 하기를 포함하는 혼합물의 제조:
    · 디메틸 디술피드 (DMDS),
    · 티올기를 보유하는 아미노산 또는 티올기 함유 펩티드의 촉매량,
    · 상기 티올기를 보유하는 아미노산 또는 상기 티올기 함유 펩티드에 상응하는 리덕타제 효소의 촉매량,
    · NADPH 의 촉매량,
    b') 수소 데히드로게나제 효소의 촉매량과 수소의 첨가,
    c') 효소 반응을 수행하여 메틸 메르캅탄 (CH3-SH) 을 형성,
    d') 단계 c') 에서 형성된 메틸 메르캅탄에 의한 L-메티오닌 전구체의 전환, 및
    e') 형성된 L-메티오닌의 회수 및 임의로 정제.
  3. 제 1 항에 있어서, 메틸 메르캅탄이 메티오닌 전구체와 직접 접촉되도록 위치되는, L-메티오닌의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 티올기를 보유하는 아미노산 또는 티올기를 보유하는 펩티드가 시스테인, 호모시스테인, 글루타티온 및 티오레독신으로부터 선택되는, L-메티오닌의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, L-메티오닌 전구체가 O-아세틸-L-호모세린 및 O-숙시닐-L-호모세린으로부터 선택되는, L-메티오닌의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 수소가 반응 매질에 버블링에 의해 첨가되는, L-메티오닌의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, DMDS 의 효소적 환원에 의한 메틸 메르캅탄의 제조, 그 후 형성된 상기 메틸 메르캅탄과 L-메티오닌 전구체의 반응으로 L-메티오닌을 얻는 것을 포함하는, L-메티오닌의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 적어도 하기 단계를 포함하는, L-메티오닌의 제조 방법:
    단계 1: L-메티오닌 전구체의 제조,
    단계 2: 반응기 R1 에서 DMDS 의 효소적 환원으로 메틸 메르캅탄, 및 임의로 미전환 수소가 형성되어 상기 반응기 R1 을 떠남,
    단계 3: 반응기 R2 에서 단계 1 로부터의 전구체 및 단계 2 로부터의 메틸 메르캅탄으로 L-메티오닌의 효소적 합성,
    단계 4 (임의적): 미전환 수소의 단계 2 로의 재순환 및 메틸 메르캅탄의 단계 2 또는 3 으로의 재순환, 및
    단계 5: 형성된 L-메티오닌의 회수 및 임의로 정제.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, DMDS 로부터의 메틸 메르캅탄의 합성 및 상기 메틸 메르캅탄으로부터의 L-메티오닌의 합성이 하나의 동일한 반응기에서 수행되는, L-메티오닌의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 적어도 하기 단계를 포함하는, L-메티오닌의 제조 방법:
    단계 1': L-메티오닌 전구체의 제조,
    단계 2': 반응기 R1 에서 DMDS 의 효소적 환원으로 메틸 메르캅탄의 인 시추 (in situ) 형성 및 동일한 반응기에서 단계 1' 에서 얻어진 전구체로 L-메티오닌의 수반되는 효소적 합성,
    단계 3' (임의적): 반응기 R1 에서의 수소 및 메틸 메르캅탄의 단계 2' 로의 재순환 루프, 및
    단계 4': 형성된 L-메티오닌의 회수 및 임의로 정제.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 회분식으로 또는 연속식으로 수행되는, L-메티오닌의 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 전체에 걸쳐 이상적인 수소/DMDS 몰비율은 0.01 내지 100, 또는 1 내지 20 인, L-메티오닌의 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, DMDS/L-메티오닌 전구체 몰비율은 0.1 내지 10, 또는 0.5 내지 5 이거나, 또는 몰비율은 화학량론적 (몰비율 = 0.5) 인, L-메티오닌의 제조 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도는 10℃ 내지 50℃, 또는 15℃ 내지 45℃, 또는 20℃ 내지 40℃ 범위 내인, L-메티오닌의 제조 방법.
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