KR102044211B1 - 체류 시간 판정 또는 확인을 위한 윈도우가 있는 질량 분석 데이터의 사용 - Google Patents

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Abstract

분리 샘플의 스캔이 복수의 간격들 중의 각각의 간격에서 질량 분석계에 의해 수신된다. 질량 분석계는 각각의 간격에서 하나 이상의 질량 분석 스캔을 수행한다. 스캔은 각각의 간격에서 전체 질량 비정에 걸쳐서 있고 복수의 간격에 대해 전체 질량 비정에 대한 스펙트럼의 컬렉션을 산출하도록 하나 이상의 순차적 질량 윈도우 폭을 가진다. 스펙트럼 컬렉션에서의 하나 이상의 간격에서의 하나 이상의 피크가 토막 이온에 대해 식별된다. 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼이 각각의 피크의 각각의 간격에 대해 검색된다. 각각의 피크에 대응하는 질량 스펙트럼에서의 질량 대 전하 비율의 피크의 하나 이상의 이온 특성에 대한 값들이 토막 이온에 대한 하나 이상의 공지된 값들에 비교된다. 각각의 피크는 상기 비교에 기초하여 점수화된다.

Description

체류 시간 판정 또는 확인을 위한 윈도우가 있는 질량 분석 데이터의 사용{USE OF WINDOWED MASS SPECTROMETRY DATA FOR RETENTION TIME DETERMINATION OR CONFIRMATION}
본 출원은 본문에 그 전체 내용이 참조에 의해 통합된 미국특허 가출원번호 제 61/581,423의 효익을 주장한다.
본 발명은 체류 시간의 판정 또는 확인을 위한 윈도우가 있는 질량 분석 데이터의 사용에 관한 것이다.
질량 분석계는 대개 샘플로부터의 관심있는 추출 화합물을 식별하고 특징화하도록 크로마토그래피 또는 기타 분리 시스템과 결합된다. 이러한 결합된 시스템에서, 추출 용매(eluting solvent)가 이온화되고 일련의 질량 스펙트럼이 특정 시간 간격으로 추출 용매로부터 획득된다. 이들 시간 간격은 예를 들면 1초 내지 100분, 또는 그 이상의 범위이다. 일련의 질량 스펙트럼이 크로마토그램을 형성한다.
크로마토그램에서 발견된 피크들은 샘플에서의 관심있는 화합물을 식별 또는 특징화하는 데에 사용된다. 그러나, 복합 혼합물에서, 동일한 질량 대 전하 비율(mass-to-charge ratio)(m/z)을 가진 기타 피크와의 간섭은 관심 화합물을 나타내는 피크를 판정하는 것을 어렵게 할 수 있다. 일부 경우에, 관심 화합물의 예측된 체류 시간에 관해 가용한 정보가 없을 수 있다. 다른 경우에는, 관심 화합물의 근사치 체류 시간(retention time)이 공지될 수도 있다. 그러나, 후자의 경우에도, 관심 화합물의 정확한 피크는 샘플이 복잡하거나 또는 샘플들 사이에 작은 크기의 체류 시간의 변동보다 더 큰 경우에는 모호하게 될 수 있다. 그 결과로서, 이 경우에 관심 화합물의 식별 또는 특징화는 대개 어렵다.
분리 샘플의 스캔이 복수의 간격들 중의 각각의 간격에서 질량 분석계에 의해 수신된다. 질량 분석계는 각각의 간격에서 하나 이상의 질량 분석 스캔을 수행한다. 스캔은 각각의 간격에서 전체 질량 비정에 걸쳐 이어져 있고 복수의 간격에 대해 전체 질량 비정에 대한 스펙트럼의 컬렉션을 산출하도록 하나 이상의 순차적 질량 윈도우 폭을 가진다. 스펙트럼 컬렉션에서의 하나 이상의 간격에서의 하나 이상의 피크가 토막 이온에 대해 식별된다. 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼이 각각의 피크의 각각의 간격에 대해 검색된다. 각각의 피크에 대응하는 질량 스펙트럼에서의 질량 대 전하 비율의 피크의 하나 이상의 이온 특성에 대한 값들이 토막 이온에 대한 하나 이상의 공지된 값들에 비교된다. 각각의 피크는 상기 비교에 기초하여 점수화(scored)된다.
당업자는 하기에 기술된 도면들이 단지 예시의 목적이라는 것을 이해할 것이다. 도면들은 어떠한 방식으로건 본 발명의 범위를 한정할 의도를 가지지 않는다.
도 1은 다양한 실시예에 따른 컴퓨터 시스템을 예시하는 블록도이다.
도 2는 다양한 실시예에 따라 스펙트럼의 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화(scoring)하기 위한 시스템을 도시하는 개략도이다.
도 3은 다양한 실시예에 따라 스펙트럼의 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하기 위한 방법을 도시하는 예시적인 플로우차트이다.
도 4는 다양한 실시예에 따라 스펙트럼의 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하기 위한 방법을 수행하는 하나 이상의 개별 소프트웨어 모듈을 포함하는 시스템의 개략도이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예가 상세히 기술되기 전에, 당업자는 본 발명의 적용에서 본 발명이 구성의 상세, 컴포넌트의 배열, 및 도면에 예시되거나 또는 하기의 상세한 설명에서 설명된 단계들의 배열에 본 발명의 적용이 한정되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본문에 사용된 표현 및 용어들은 설명의 목적이며 한정으로 간주되지 말아야 한다는 것이 이해될 것이다.
컴퓨터 구현 시스템
도 1은 본 발명의 실시예가 구현될 수 있는 컴퓨터 시스템(100)을 도시하는 블록도이다. 컴퓨터 시스템(100)은 정보를 통신하는 버스(102) 또는 기타 통신 메커니즘, 및 정보를 처리하기 위해 버스(102)와 결합된 프로세서(104)를 포함한다. 컴퓨터 시스템(100)은 또한 프로세서(104)에 의해 실행될 명령어들을 저장하기 위해 버스(102)에 결합된, 랜덤 액세스 메모리(RAM) 또는 기타 동적 저장 장치가 될 수 있는 메모리(106)를 포함한다. 메모리(106)는 또한 프로세서(104)에 의해 실행될 명령어들의 실행동안 임시 가변 또는 기타 중간 정보를 저장하도록 사용될 수 있다. 컴퓨터 시스템(100)은 프로세서(104)를 위한 정적 정보 및 명령어들을 저장하기 위한 판독 전용 메모리(ROM)(108) 또는 기타 정적 저장장치를 더 포함한다. 자기 디스크 또는 광학 디스크와 같은 저장 장치(110)가 정보 및 명령어들을 저장하기 위해 제공되고 버스(102)와 결합된다.
컴퓨터 시스템(100)은 버스(102)를 통해 정보를 컴퓨터 사용자에게 디스플레이하기 위한 음극선관(CRT) 또는 액정 디스플레이(LCD)와 같은 디스플레이(112)에 결합될 수 있다. 문자숫자식 및 기타 키를 포함하는 입력 장치(114)가 정보와 지시 선택을 프로세서(104)에 통신하기 위해 버스(102)에 결합된다. 다른 유형의 사용자 입력 장치는 마우스와 같은 커서 제어(116), 방향 정보 및 지시 선택을 프로세서(104)에 통신하고 디스플레이(112) 상의 커서 이동을 제어하기 위한 트랙볼 또는 커서 방향 키이다. 이 입력 장치는 장치로 하여금 평면에서의 위치를 지정하도록 하는 일반적으로 2 축에 있는, 즉, 제1 축(즉, x), 및 제2 축(즉, y)에 있는 2개의 자유도를 가진다.
컴퓨터 시스템(100)은 본 발명을 수행할 수 있다. 본 발명의 특정한 구현에 따라, 메모리(106)에 저장된 하나 이상의 명령어들의 하나 이상의 시퀀스를 실행하는 프로세서(104)에 응답하여 컴퓨터 시스템(100)에 의해 결과가 제공된다. 이 명령어는 저장 장치(110)와 같은 기타 컴퓨터 판독가능 매체로부터 메모리(106)로 판독될 수 있다. 메모리(106)에 저장된 명령어의 시퀀스의 실행은 프로세서(104)로 하여금 본문에 기술된 프로세스를 수행하도록 한다. 대안으로, 고정 배선(hard-wired) 회로가 본 발명을 구현하기 위해 소프트웨어 명령어 대신에 또는 그와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 구현은 임의의 특정한 하드웨어 회로 및 소프트웨어의 조합에 한정되지 않는다.
본문에 사용된 "컴퓨터 판독가능 매체"라는 용어는 실행을 위해 프로세서(104)에 명령어들을 제공하는 것에 참여하는 임의의 매체를 가리킨다. 이 매체는 비휘발성 매체, 휘발성 매체, 및 전송 매체를 포함하는(그러나 이에 한정되지 않음) 다수의 형태를 취할 수 있다. 비휘발성 매체는 예를 들면 저장 장치(110)와 같은 광학 또는 자기 디스크를 포함한다. 휘발성 매체는 메모리(106)와 같은 동적 메모리를 포함한다. 전송 매체는 버스(102)를 구비하는 배선을 포함하는 동축 케이블, 구리선, 및 광섬유를 포함한다.
일반적인 형태의 컴퓨터 판독가능 매체는 예를 들면 플로피 디스크, 플렉서블 디스크, 하드 디스크, 자기 테이프, 또는 임의의 기타 자기 매체, CD-ROM, 디지털 비디오 디스크(DVD), 블루 레이 디스크, 임의의 기타 광학 매체, USB 메모리(thumb drive), 메모리 카드, RAM, PROM, 및 EPROM, FLASH-EPROM, 임의의 기타 메모리 칩 또는 카트리지, 또는 컴퓨터가 판독할 수 있는 임의의 기타 촉지가능한(tangible) 매체를 포함한다.
다양한 형태의 컴퓨터 판독가능 매체가 실행을 위해 프로세서(104)로 하나 이상의 명령어의 하나 이상의 시퀀스를 전달하는 데에 관련될 수 있다. 예를 들면, 명령어들은 최초에 원격 컴퓨터의 자기 디스크 상에서 실행될 수 있다. 원격 컴퓨터는 명령어들을 자신의 동적 메모리 상에 로딩하고, 명령어들을 모뎀을 이용하여 전화선을 통해 전송할 수 있다. 컴퓨터 시스템(100)에 대해 로컬인 모뎀은 전화선 상으로 데이터를 수신하고, 데이터를 적외선 신호로 변환하기 위해 적외선 송신기를 이용할 수 있다. 버스(102)에 결합된 적외선 검출기는 적외선 신호로 전달된 데이터를 수신하고 데이터를 버스(102) 상에 배치할 수 있다. 버스(102)는 데이터를 프로세서(104)가 명령어들을 검색하고 실행하는 메모리(106)로 가져온다. 메모리(106)에 의해 수신된 명령어들은 선택적으로 프로세서(104)에 의해 실행되기 전 또는 후에 저장 장치(110) 상에 저장될 수 있다.
다양한 실시예에 따라, 방법을 수행하기 위해 프로세서에 의해 실행되도록 설정된 명령어들이 컴퓨터 판독가능 매체 상에 저장된다. 컴퓨터 판독가능 매체는 디지털 정보를 저장하는 장치가 될 수 있다. 예를 들면, 컴퓨터 판독가능 매체는 소프트웨어를 저장하기 위해 당해 분야에서 공지된 컴팩트 디스크 판독 전용 메모리(CD-ROM)를 포함한다. 컴퓨터 판독가능 매체는 실행되도록 설정된 명령어들을 실행하기에 적합한 프로세서에 의해 액세스된다.
본 발명의 다양한 구현의 하기의 설명은 예시와 설명의 목적으로 제시되었다. 본 발명은 배타적이지 않고, 개시된 정확한 형태로 본 발명을 한정하지 않는다. 변형 및 변경이 상기 교안에 따라 가능하며, 본 발명의 실시로부터 획득될 수 있다. 추가로, 기술된 구현은 소프트웨어를 포함하지만, 본 발명은 하드웨어와 소프트웨어의 조합 또는 하드웨어 단독으로 구현될 수 있다. 본 발명은 객체지향 프로그래밍 시스템 및 객체지향이 아닌 프로그래밍 시스템 모두를 가지고 구현될 수 있다.
스펙트럼 컬렉션의 피크 점수화
상술한 바와 같이, 분리 시스템에 결합된 질량 분석계(mass spectrometer)는 샘플로부터 분리되는 관심 화합물을 식별하고 특징화시키는 데에 사용된다. 분리 샘플은 이온화되고 샘플에 대한 일련의 질량 스펙트럼이 특정 시간 간격으로 획득된다. 크로마토그래픽 시스템에서, 시간에 따라 수집된 일련의 스펙트럼을, 예를 들면, 크로마토그램이라고 한다. 임의의 분리 장치(separtation device) 또는 시스템에 대해, 분리 시스템의 다수의 간격 동안 수집된 일련의 스펙트럼을 본문에서 스펙트럼의 컬렉션이라고 한다.
스펙트럼의 컬렉션에서 발견된 피크는 샘플내의 관심의 화합물을 식별하거나 또는 특징화하는 데에 사용된다. 그러나, 복합 샘플에서, 관심의 화합물의 체류 시간(retention time)에 관한 피크 간섭 및 근사 또는 정보가 없는 것이 관심의 화합물을 식별하거나 특징화하는 것을 어렵게 할 수 있다.
일반적인 분리 결합 질량 분석 시스템에서, 공지된 관심 화합물의 토막 이온(fragment ion)이 분석을 위해 선택된다. 그런다음, 질량 분석 스캔이 토막 이온을 포함하는 질량 비정(mass range)에 대해 각각의 분리 간격에서 수행된다. 각각의 질량 분석 스캔에서 발견된 토막 이온의 강도는 시간 경과동안 수집되고 스펙트럼의 컬렉션 또는 예를 들면 이온 크로마토그램(XIC)으로서 분석된다.
예를 들면, 단일한 혼합물로서, 토막 이온을 나타내는 단일한 피크는 일반적으로 공지된 화합물의 예측된 체류 시간에 XIC에서 발견된다. 그러나, 보다 복잡한 혼합물에 대해, 관심의 화합물의 예측된 체류 시간에 추가하여 토막 이온을 나타내는 2개 이상의 피크가 스펙트럼의 컬렉션에서 하나 이상의 추가 시간 간격으로 위치설정(locate) 된다. 즉, 토막 이온에 대한 XIC는 2개 이상의 피크를 가질 수 있다.
보다 복잡한 혼합물에서의 관심의 화합물을 식별하는 하나의 전통적인 방법은 공지된 화합물의 2개 이상의 토막 이온이 피크를 가지는 시간 간격들을 위치설정하는 것이다. 본 방법은 공지된 시퀀스의 펩티드가 수치화될 때(quantitate) 프로테오믹스(proteomics)에서 사용된다.
일반적인 다중 반응 모니터링(MRM) 방법에서, 각각 펩티드의 상이한 토막(fragment)에 대응하는 2개 이상의 MRM 전이(transition)가 모니터링된다. 이전에 발견된 데이터가 가용한 경우, 이들 전이는 데이터에서 관찰된 가장 큰 토막에 기초한다, 그렇지 않으면, 이들 전이는 예를 들면 예측된 y 이온에 기초한다. XIC는 이들 2개 이상의 MRM 전이에 대해 분석된다. 모든 전이에 대해 피크가 있는 시간이 관심의 화합물을 특징화시키기 위해 사용된다.
복합 샘플에 대해, 특히 예측된 체류 시간이 정확하게 공지되지 않으면, 스펙트럼 컬렉션에 모호성이 있을 수 있다. 예를 들면, 2개 이상의 MRM 전이의 각각에 대해 피크가 있는 하나 이상의 체류 시간 또는 시간 간격이 있을 수 있다.
복합 샘플에 의해 유도된 모호성을 처리하기에 가용한 추가 정보는 거의 없다. 전통적인 분리 결합 질량 분석 시스템에서, 각각의 시간 간격에서의 각각의 토막 이온에 대한 각각의 질량 분석 스캔은 일반적으로 협소한 질량 윈도우(window) 폭을 이용하여 수행된다. 그 결과, 데이터 획득후 가용한 각각의 토막 이온에 대한 특정 시간 간격에서의 질량 스펙트럼은 거의 추가적으로 보이지 않을 수 있다.
다양한 실시예에서, 전체 질량 비정(mass range)에 걸쳐 있도록 하나 이상의 순차적 질량 윈도우 폭을 이용하여 각각의 시간 간격에서 질량 분석 스캔을 수행하는 분리 결합 질량 분석 시스템이 이용된다. 즉, 전체 질량 비정에 대한 스펙트럼 정보가 분리시 각각의 시간 간격에서 획득될 수 있다. 최근 개발된 고 해상도 및 고 성능(throughput) 기기는 인접 또는 겹쳐지는 질량 윈도우 폭을 가지고 다중 스캔을 이용하여 일정한 시간 간격내에서 질량 비정이 정확하게 스캔되도록 한다. 다중 스캔으로부터의 결과는 각각의 시간 간격에서 전체 질량 비정에 대한 스펙트럼을 산출하도록 함께 개별화될 수 있다(pieced). 각각의 분리 시간 간격에서의 각각의 스펙트럼의 컬렉션은 전체 질량 비정에 대한 스펙트럼 컬렉션이다. 전체 질량 비정을 스캔하기 위해 윈도우가 있는(windowed) 질량 분석 스캔을 이용하는 하나의 예시적 방법을 SWATH(sequential windowed acquisition through libraries)라고 한다.
다양한 실시예에서, 윈도우가 있는 획득 방법을 이용하여 수집된 전체 질량 비정에 대한 스펙트럼 정보가 복합 혼합물에서 체류 시간의 모호성을 해결하기 위해 이용된다. 즉, 분리시 토막 이온이 2개 이상의 상이한 시간 간격으로 스펙트럼 컬렉션에서 2개 이상의 피크를 가지는 것으로 발견되었을 때, 각각의 상이한 시간 간격에서의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼이 실제 체류 시간을 판정하도록 분석될 수 있다. 다양한 기준이 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼을 분석하기 위해 이용될 수 있다. 이들 기준에 기초하여, 각각의 피크 및/또는 시간 간격이 점수화된다(scored). 공지된 화합물에 대한 체류 시간은 가장 높은 점수(score) 또는 조합된 점수를 가진 피크 또는 피크들로부터 식별된다.
프로테오믹스 예시로 돌아가면, 복합 샘플은 각각의 2개 이상의 추출된 부모/딸 이온 조합에 대해 피크가 있는 2개 이상의 시간 간격을 가질 수 있다. 즉, 펩타이드를 나타내는 피크 그룹이 2개 이상의 시간 간격에서 발견될 수 있다. 다양한 실시예에서, 2개 이상의 시간 간격 각각에 대해 수집되었던 각각의 전체 질량 비정에 대한 질량 스펙트럼이 검사된다.
예를 들면, 하나 이상의 예측된 질량에 대한 질량 정확도가 열화한 경우, 이는 스펙트럼 컬렉션에서의 피크가 관심의 예측된 토막에 대응하지 않는다는 표시이고, 이 후보는 삭제되거나 또는 실제에 있어서 자신의 점수가 감소될 수 있다. 이 점수화(scoring)는 2개 이상의 최초 예측된 질량에 기초할 뿐 아니라 펩티드에 대한 기타 예측된 시퀀스에 기초할 수 있다. 다수의 경우에, 스펙트럼 컬렉션에서의 피크는 다른 화합물의 동위 원소 피크 또는 부정확한 전하 상태를 가진(그리고 따라서 관심의 화합물에 연관되지 않은) 피크에 대응한다. 일반적인, MRM 방법에 대해, 이러한 상황을 검출할 방법이 없지만, 윈도우가 있는 데이터 획득 방법이 사용될 때 이러한 상황이 검출될 수 있고, 대응하는 후보가 그 결과로서 보다 열화하게 랭크될 수 있다.
적당한 연속 이온(likely sequence ion)이 예측될 수 있기 때문에 이 기술은 펩티드에 대해 유력하지만, 그것은 또한 최초 토막 스펙트럼이 가용하다는 전제하에 작은 분자에 매우 적용가능하다. 이러한 경우, 아마도 스펙트럼의 최대 관측 된 토막의 컬렉션을 식별하지만, 다른 중요한 관찰된 토막을 사용하여 점수화를 수행할 수 있다. 이러한 피크 그룹 점수화의 하나의 추가 사용은 스펙트럼 컬렉션에서 식별된 최초 질량에 대해서뿐만 아니라 추가 예측 또는 예상된 토막을 고려하여 가장 구체적인 토막 질량 또는 질량들을 결정할 수 있다. 이는 이론 상의 펩티드의 y 이온이 사용되도록 "디스커버리" 데이터가 가용하지 않을 때 또는 임의의 이 디스커버리 데이터가 획득될 때 가장 유용하다. 이것이 관심의 펩티드를 포함하도록 공지된(또는 의심) 샘플에 대해 수행되는 경우, 결과인 최적화된 토막 질량들이 다른 샘플에 대한 후속 처리(즉, XIC 연산)에 이용될 수 있다.
데이터 처리 시스템 및 방법
분리 결합 질량 분석 시스템
도 2는 다양한 실시예에 따라 스펙트럼의 컬렉션으로부터 관심있는 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템(200)을 나타내는 개략도이다. 시스템(200)은 분리 장치(210), 질량 분석계(220) 및 프로세서(230)를 포함한다. 분리 장치(210)는 샘플 혼합물에서 하나 이상의 화합물을 분리한다. 분리 장치(210)는 전기 영동(electrophoretic) 장치, 크로마토그래픽 장치, 또는 이동 장치를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
질량 분석계(220)는 예를 들어, 탠덤 질량 분석계(tandem mass spectrometer)이다. 질량 분석계(220)는 2개 이상의 질량 분석을 수행하는 하나 이상의 물리적 질량 분석기를 포함할 수 있다. 탠덤 질량 분석계의 질량 분석기는 비행시간형(TOF:time-of-flight), 사중 극자(quadrupole), 이온 트랩, 선형 이온 트랩, 오비트랩(orbitrap), 자기 4섹터형 질량 분석기, 하이브리드 사중 극자 비행시간형(Q-TOF) 질량 분석기, 또는 푸리에 변환 질량 분석기를 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 질량 분석계(220)는 각각 공간 또는 시간적으로 서로 다른 질량 분석 스테이지 또는 단계를 포함할 수 있다.
질량 분석계(220)는 복수의 시간 간격들 중 각각의 간격에서 분리 샘플 혼합물에 대해 하나 이상의 질량 분석 스캔을 수행한다. 간격은 시간 간격 또는 이온 이동도(mobility)의 간격을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것이 아니다. 하나 이상의 질량 분석 스캔은 이 간격으로 전체 질량 비정이 걸쳐져 있도록 하나 이상의 순차적 질량 윈도우 폭을 가진다. 그 결과로서, 질량 분석계(220)는 복수의 간격에 대해 전체 질량 비정에 대한 스펙트럼의 컬렉션을 생성한다. 스펙트럼의 컬렉션은 예를 들면, 메모리에 저장된다.
프로세서(230)는 탠덤 질량 분석기(220)와 통신한다. 프로세서(230)는 또한 분리 장치(210)와 통신할 수 있다. 프로세서(230)는 컴퓨터, 마이크로 프로세서 또는 탬덤 질량 분석기(220)와 제어 신호 및 데이터를 송수신하고 데이터를 처리할 수 있는 임의의 장치가 될 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
프로세서(230)는 예를 들면, 질량 분석계(220)로부터의 스펙트럼의 컬렉션을 수신한다. 다양한 실시예에서, 프로세서(230)는 메모리에 저장된 파일로부터 스펙트럼 컬렉션을 수신할 수 있다. 프로세서(230)는 하기의 단계들을 수행한다. 단계(1)에서, 프로세서는 알려진 화합물의 토막 이온을 선택한다. 단계(2)에서, 프로세서(230)는 스펙트럼의 컬렉션에서 하나 이상의 상이한 간격으로 하나 이상의 피크를 토막 이온에 대해 식별한다.
단계(3)에서, 프로세서(230)는 하나 이상의 피크들 중 각각의 피크를 점수화한다. 프로세서(230)는 스펙트럼의 컬렉션으로부터 각각의 피크의 각각의 간격에 대해 총 질량 비정의 질량 스펙트럼을 검색한다. 프로세서(230)는 각각의 피크에 대응하는 질량 스펙트럼에서의 질량 대 전하 비율 피크의 하나 이상의 이온 특성의 값들을 토막 이온에 대한 하나 이상의 공지된 값과 비교한다. 마지막으로, 프로세서(230)는 각각의 피크의 점수를 비교의 결과에 기초한다.
다양한 실시예에서, 하나 이상의 이온 특성은 전하 상태, 동위 원소 상태, 질량 정확도 또는 공지된 화합물의 공지된 토막 프로파일과 연관된 하나 이상의 질량 차이를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다양한 실시예에서, 프로세서(230)는 또한 하나 이상의 피크의 점수에 기초하여 공지된 화합물의 분리 간격을 더 식별한다. 프로세서(230)는 예를 들면, 가장 높은 점수를 갖는 하나 이상의 피크들 중의 하나의 피크 간격으로서 공지된 화합물의 분리 간격을 식별한다. 분리 간격은 관심있는 화합물이 이온 이동도 시스템을 통과하는 크로마토그래픽 시스템 또는 이온 이동도에서의 체류 시간을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
다양한 실시예에서, 프로세서(230)는 공지된 화합물의 하나 이상의 추가적인 토막 이온에 대해 단계 1-3를 더 수행한다. 결과로서, 프로세서(230)는 공지된 화합물의 2개 이상의 토막 이온의 각각의 피크에 대한 점수를 산출한다. 프로세서(230)는 2개 이상의 토막 이온의 각각의 토막 이온이 스펙트럼의 컬렉션에서의 피크를 가지는 2개 이상의 상이한 간격을 식별한다. 프로세서(230)는 2개 이상의 간격 각각에 대해 조합된 점수를 생성하기 위해 2개 이상의 상이한 간격의 각각에서 2개 이상의 토막 이온으로부터의 피크들의 점수를 결합한다. 마지막으로, 프로세서(230)는 공지된 화합물의 분리 간격으로서 가장 높은 점수를 가진 2개 이상의 상이한 간격들 중 하나의 간격을 식별한다.
다양한 실시예에서, 분리 간격에서의 스펙트럼의 컬렉션으로부터의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼이 공지된 화합물의 정량을 위해 사용된다. 대안으로, 분리 간격에서의 스펙트럼의 컬렉션으로부터의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼은 예를 들면 공지된 화합물의 변형 형태를 위치지정하도록 사용된다.
질량 분석법
도 3은 다양한 실시예에 따른 스펙트럼의 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크들을 점수화하는 방법(300)을 도시하는 예시적인 플로우차트이다.
방법(300)의 단계(310)에서, 스펙트럼의 컬렉션은 전체 질량 비정에 대해 획득된다. 하나 이상의 화합물은 분리 장치를 사용하여 샘플 혼합물로부터 분리된다. 하나 이상의 질량 분광분석 스캔은 전체 질량 비정에 걸쳐있도록 하나 이상의 순차적 질량 윈도우 폭을 이용하여 복수의 간격들 중 각각의 간격에서 분리 샘플 혼합물에 대해 수행된다. 질량 분석계를 이용하여 복수의 간격에 대해 전체 질량 비정에 대한 스펙트럼의 컬렉션이 산출된다. 스펙트럼의 컬렉션은 질량 분석계로부터 직접 획득되거나, 또는 간접적으로 질량 분석계에 의해 산출된 결과를 저장하는 파일로부터 획득된다.
단계(320)에서, 공지된 화합물의 토막 이온이 선택된다.
단계(330)에서, 토막 이온에 대해, 복수의 간격들 중 하나 이상의 상이한 간격에서의 하나 이상의 피크들이 스펙트럼의 컬렉션에서 식별된다.
단계(340)에서, 하나 이상의 피크들 중 각각의 피크는, 스펙트럼의 컬렉션으로부터의 각각의 피크의 각각의 간격에 대한 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼을 획득하고, 각각의 피크에 대응하는 질량 스펙트럼에서의 질량 대 전하 비율 피크의 하나 이상의 이온 특성의 값들을 토막 이온에 대한 하나 이상의 공지된 값과 비교하고, 각각의 피크의 점수를 비교의 결과에 기초하도록 함으로써 점수화된다.
질량 분석 컴퓨터 프로그램 제품
다양한 실시예에서, 컴퓨터 프로그램 제품은 그 콘텐츠가 스펙트럼의 컬렉션으로부터 공지된 관심의 화합물의 피크를 점수화하기 위한 방법을 수행하도록 프로세서에 의해 실행되는 명령어를 가진 프로그램을 포함하는 비 일시적이고 촉지가능한 컴퓨터 판독가능 저장 매체를 포함한다. 이 방법은 하나 이상의 별도의 소프트웨어 모듈을 포함하는 시스템에 의해 수행된다.
도 4는 다양한 실시예에 따라 스펙트럼의 컬렉션으로부터 공지된 관심의 화합물의 피크를 점수화하는 방법을 수행하는 하나 이상의 별도의 소프트웨어 모듈을 포함하는 시스템(400)의 개략도이다. 시스템(400)은 측정 모듈(410) 및 분석 모듈(420)을 포함한다.
측정 모듈(410)은 전체 질량 비정에 대한 스펙트럼의 컬렉션을 획득한다. 하나 이상의 화합물은 분리 장치를 이용하여 샘플 혼합물에서 분리된다. 하나 이상의 질량 분석 스캔은, 전체 질량 비정에 걸치도록 하나 이상의 순차적 질량 윈도우 폭을 이용하여 복수의 간격들 중 각각의 간격에서 분리 샘플 혼합물에 대해서 수행된다. 전체 질량 비정에 대한 스펙트럼의 컬렉션은 질량 분석계를 이용하여 복수의 간격에 대해 산출된다.
분석 모듈(420)은 공지된 화합물의 토막 이온을 선택한다. 분석 모듈(420)은 스펙트럼의 컬렉션에서 복수의 간격들 중 하나 이상의 상이한 간격으로 하나 이상의 피크를 토막 이온에 대해 식별한다. 마지막으로, 분석 모듈(420)은 하나 이상의 피크들 중 각각의 피크를 점수화한다. 각각의 피크의 각각의 간격에 대한 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼은 스펙트럼의 컬렉션으로부터 획득된다. 각각의 피크에 대응하는 질량 스펙트럼에서의 질량 대 전하 비율 피크의 하나 이상의 이온 특성의 값들은 토막 이온에 대한 하나 이상의 공지된 값과 비교된다. 각각의 피크의 점수는 비교 결과에 기초한다.
본 발명은 다양한 실시예와 함께 기술되었지만, 본 발명이 이러한 실시예에 한정되는 것을 의도하지 않는다. 반대로, 본 발명은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 다양한 대안, 변형 및 등가물을 포함한다.
추가로, 다양한 실시예를 설명할 때, 명세서는 특정한 순서의 단계로서 방법 및/또는 프로세스를 제시했을 수 있다. 그러나, 방법 또는 프로세스가 본 명세서에 기재된 단계의 특정 순서에 의존하지 않는 정도로, 방법 또는 프로세스는 기술된 특정한 순서의 단계들에 한정되지 않아야한다. 당업자는 다른 순서의 단계들이 가능할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 단계의 특정 순서는 특허 청구 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 않된다. 추가로, 본 방법 및/또는 프로세스를 지시하는 청구범위들은 기록된 순서로 단계들을 수행하는 것에 한정되지 말아야하고, 당업자들은 상기 순서들이 변경될 수 있고, 다양한 실시예들의 취지 및 범위내에서 유지된다는 것을 용이하게 이해할 수 있다.

Claims (23)

  1. 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화(scoring)하는 시스템으로서,
    샘플 혼합물로부터 하나 이상의 화합물을 분리하는 분리 장치(separation device);
    전체 질량 비정(mass range)에 걸쳐 이어져 있도록 복수의 시간 간격들 중 각각의 시간 간격에서 하나 이상의 순차적 질량 윈도우 폭을 이용하여 분리 샘플 혼합물에 대한 하나 이상의 질량 분석 스캔을 수행하여, 각각의 순차적 질량 윈도우 폭에 대한 질량 스펙트럼, 상기 복수의 시간 간격의 각각의 시간 간격에 대해 상기 전체 질량 비정에 대한 하나 이상의 질량 스펙트럼, 및 상기 복수의 시간 간격에 대한 질량 스펙트럼의 컬렉션을 산출하는 질량 분석계; 및
    프로세서;
    를 포함하고,
    상기 프로세서는:
    (a) 공지된 화합물의 토막 이온을 선택하고,
    (b) 상기 질량 스펙트럼의 컬렉션으로부터 상기 토막 이온에 대한 추출된 이온 크로마토그래피(XIC)를 계산하고-상기 XIC는 상기 복수의 시간 간격들 중 각각의 시간 간격에 대한 토막 이온의 강도를 포함함-,및
    (c) 상기 XIC에서 토막 이온에 대응하는 2개 이상의 XIC 피크가 2개 이상의 상이한 시간 간격에서 식별되면, 상기 2개 이상의 상이한 시간 간격의 각각에 대한 질량 스펙트럼의 컬렉션으로부터 전제 질량 비정의 질량 스펙트럼을 획득하여 2개 이상의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼을 생성하고, 상기 2개 이상의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼의 각각의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼에서 토막 이온의 질량 대 전하 비율(m/z) 피크의 하나 이상의 이온 특성의 값을 상기 토막 이온에 대한 하나 이상의 공지된 값들과 비교하고, 및 상기 토막 이온의 상기 2개 이상의 XIC 피크의 각각의 XIC 피크의 점수(score)를 상기 비교의 결과에 기초하도록 하는 것을
    특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 이온 특성은 전하 상태(charge state)를 포함하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템.
  5. 제1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 이온 특성은 동위원소 상태를 포함하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템.
  6. 제1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 이온 특성은 질량 정확도(mass accuracy)를 포함하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템.
  7. 제1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 이온 특성은 상기 공지된 화합물의 공지된 토막(fragment) 프로파일에 연관된 하나 이상의 질량 차이를 포함하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템.
  8. 제1 항에 있어서, 상기 프로세서는 상기 2개 이상의 XIC 피크의 점수에 기초하여 상기 공지된 화합물의 분리 시간 간격을 더 식별하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템.
  9. 제8 항에 있어서, 상기 분리 시간 간격은 체류 시간(retention time)을 포함하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템.
  10. 삭제
  11. 제8 항에 있어서, 상기 프로세서는 가장 큰 점수를 가지는 상기 2개 이상의 XIC 피크들 중의 하나의 XIC 피크의 시간 간격으로서 상기 공지된 화합물의 분리 시간 간격을 식별하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템.
  12. 제1 항에 있어서, 상기 프로세서는, 추가로
    상기 공지된 화합물의 하나 이상의 추가적인 토막 이온에 대해 단계 (a)-(c)를 수행하여, 상기 공지된 화합물의 2개 이상의 토막 이온들의 XIC 피크들에 대한 점수를 산출하고,
    상기 2개 이상의 토막 이온들 중 각각의 토막 이온이 XIC 피크를 가지는 복수의 시간 간격들 중 2개 이상의 상이한 시간 간격을 식별하고,
    상기 2개 이상의 간격들 중 각각에 대해 조합된 점수를 산출하기 위해 상기 2개 이상의 상이한 시간 간격들 중 각각에서 상기 2개 이상의 토막 이온들로부터 XIC 피크들의 점수들을 조합하고, 및
    상기 공지된 화합물에 대한 분리 시간 간격으로서 가장 높은 점수를 가진 상기 2개 이상의 상이한 시간 간격들 중의 하나의 간격을 식별하는
    것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템.
  13. 제12 항에 있어서, 상기 분리 시간 간격에서의 상기 질량 스펙트럼의 컬렉션으로부터의 상기 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼은 상기 공지된 화합물의 정량(quantitation)에 사용되는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템.
  14. 제12 항에 있어서, 상기 분리 시간 간격에서의 상기 질량 스펙트럼의 컬렉션으로부터의 상기 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼은 상기 공지된 화합물의 변형된 형태를 위치설정(locate)하도록 사용되는 것을 특징으로 하는 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 시스템.
  15. 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 방법에 있어서,
    복수의 시간 간격에 대해 질량 스펙트럼의 컬렉션을 획득하는 단계로서, 하나 이상의 화합물이 분리 장치를 이용하여 샘플 혼합물로부터 분리되고, 전체 질량 비정(mass range)에 걸쳐 이어져 있도록 복수의 시간 간격들 중 각각의 시간 간격에서 하나 이상의 순차적 질량 윈도우 폭을 이용하여 분리 샘플 혼합물에 대한 하나 이상의 질량 분석 스캔을 수행하여, 질량 분석계를 이용하여 각각의 순차적 질량 윈도우 폭에 대한 질량 스펙트럼, 상기 복수의 시간 간격의 각각의 시간 간격에 대해 상기 전체 질량 비정에 대한 하나 이상의 질량 스펙트럼, 및 상기 복수의 시간 간격에 대한 질량 스펙트럼의 컬렉션을 산출하는, 상기 질량 스펙트럼의 컬렉션을 획득하는 단계;
    공지된 화합물의 토막 이온을 선택하는 단계;
    상기 질량 스펙트럼의 컬렉션으로부터 상기 토막 이온에 대한 추출된 이온 크로마토그래피(XIC)를 계산하는-상기 XIC는 상기 복수의 시간 간격들 중 각각의 시간 간격에 대한 토막 이온의 강도를 포함함- 단계; 및
    상기 XIC에서 토막 이온에 대응하는 2개 이상의 XIC 피크가 2개 이상의 상이한 시간 간격에서 식별되면, 상기 2개 이상의 상이한 시간 간격의 각각에 대한 질량 스펙트럼의 컬렉션으로부터 전제 질량 비정의 질량 스펙트럼을 획득하여 2개 이상의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼을 생성하고, 상기 2개 이상의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼의 각각의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼에서 토막 이온의 질량 대 전하 비율(m/z) 피크의 하나 이상의 이온 특성의 값을 상기 토막 이온에 대한 하나 이상의 공지된 값들과 비교하고, 및 상기 토막 이온의 상기 2개 이상의 XIC 피크의 각각의 XIC 피크의 점수(score)를 상기 비교의 결과에 기초하도록 하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 방법.
  16. 스펙트럼의 컬렉션으로부터 공지된 관심의 화합물의 피크를 점수화하기 위한 방법을 수행하도록 내부의 콘텐츠가 프로세서 상에서 실행되는 명령어를 가진 프로그램을 포함하는 비 일시적이고 촉지가능한 컴퓨터 판독가능 저장 매체로서, 상기 방법은:
    시스템을 제공하는 단계로서, 상기 시스템은 하나 이상의 별개의 소프트웨어 모듈을 포함하고, 상기 별개의 소프트웨어 모듈은 측정 모듈과 분석 모듈을 포함하는, 상기 시스템을 제공하는 단계;
    상기 측정 모듈을 이용하여 복수의 시간 간격에 대해 질량 스펙트럼의 컬렉션을 획득하는 단계로서, 하나 이상의 화합물이 분리 장치를 이용하여 샘플 혼합물로부터 분리되고, 전체 질량 비정(mass range)에 걸쳐 이어져 있도록 복수의 시간 간격들 중 각각의 시간 간격에서 하나 이상의 순차적 질량 윈도우 폭을 이용하여 분리 샘플 혼합물에 대한 하나 이상의 질량 분석 스캔을 수행하여, 질량 분석계를 이용하여 각각의 순차적 질량 윈도우 폭에 대한 질량 스펙트럼, 상기 복수의 시간 간격의 각각의 시간 간격에 대해 상기 전체 질량 비정에 대한 하나 이상의 질량 스펙트럼, 및 상기 복수의 시간 간격에 대한 질량 스펙트럼의 컬렉션을 산출하는, 상기 질량 스펙트럼의 컬렉션을 획득하는 단계;
    상기 분석 모듈을 이용하여 공지된 화합물의 토막 이온을 선택하는 단계;
    상기 분석 모듈을 이용하여 상기 질량 스펙트럼의 컬렉션으로부터 상기 토막 이온에 대한 추출된 이온 크로마토그래피(XIC)를 계산하는-상기 XIC는 상기 복수의 시간 간격들 중 각각의 시간 간격에 대한 토막 이온의 강도를 포함함- 단계; 및
    상기 XIC에서 토막 이온에 대응하는 2개 이상의 XIC 피크가 2개 이상의 상이한 시간 간격에서 식별되면, 상기 2개 이상의 상이한 시간 간격의 각각에 대한 질량 스펙트럼의 컬렉션으로부터 전제 질량 비정의 질량 스펙트럼을 획득하여 2개 이상의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼을 생성하고, 상기 2개 이상의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼의 각각의 전체 질량 비정의 질량 스펙트럼에서 토막 이온의 질량 대 전하 비율(m/z) 피크의 하나 이상의 이온 특성의 값을 상기 토막 이온에 대한 하나 이상의 공지된 값들과 비교하고, 및 상기 토막 이온의 상기 2개 이상의 XIC 피크의 각각의 XIC 피크의 점수(score)를 상기 비교의 결과에 기초하도록 하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로하는 비 일시적이고 촉지가능한 컴퓨터 판독가능 저장 매체.
  17. 제15 항에 있어서, 상기 하나 이상의 이온 특성은 전하 상태(charge state)를 포함하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 방법.
  18. 제15 항에 있어서, 상기 하나 이상의 이온 특성은 동위원소 상태를 포함하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 방법.
  19. 제15 항에 있어서, 상기 하나 이상의 이온 특성은 질량 정확도(mass accuracy)를 포함하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 방법.
  20. 제15 항에 있어서, 상기 하나 이상의 이온 특성은 상기 공지된 화합물의 공지된 토막(fragment) 프로파일에 연관된 하나 이상의 질량 차이를 포함하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 방법.
  21. 제15 항에 있어서, 상기 2개 이상의 XIC 피크의 점수에 기초하여 상기 공지된 화합물의 분리 시간 간격을 더 식별하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 방법.
  22. 제21 항에 있어서, 상기 분리 시간 간격은 체류 시간(retention time)을 포함하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 방법.
  23. 제21 항에 있어서, 가장 큰 점수를 가지는 상기 2개 이상의 XIC 피크들 중의 하나의 XIC 피크의 시간 간격으로서 상기 공지된 화합물의 분리 시간 간격을 식별하는 것을 특징으로 하는 질량 스펙트럼 컬렉션으로부터 관심의 공지된 화합물의 피크를 점수화하는 방법.
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