KR102040997B1 - 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 그의 고체 형태의 제약 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 그의 고체 형태의 제약 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 그의 고체 형태, 동위원소체 및 대사물의 조성물, 및 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 그의 사용 방법이 본원에 제공된다.

Description

7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 그의 고체 형태의 제약 조성물 및 그의 사용 방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2-YL)PYRIDIN-3-YL)-1-((TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO [2,3-B]PYRAZIN-2(1H)-ONE, A SOLID FORM THEREOF AND METHODS OF THEIR USE}
본원은 2011년 12월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 61/566,109, 2012년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/647,288, 2012년 5월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 61/653,439, 및 2012년 7월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 61/670,419를 우선권 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
1. 분야
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 그의 고체 형태, 그의 동위원소체의 조성물, 및 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 그의 사용 방법이 본원에 제공된다.
2. 배경기술
비정상적 단백질 인산화 및 질환의 원인 또는 결과 사이의 연관성은 20년 넘게 공지되어 있었다. 이에 따라, 단백질 키나제는 약물 표적의 매우 중요한 군이 되었다. 문헌 [Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)] 참조. 다양한 단백질 키나제 억제제는 매우 다양한 질환, 예컨대 암, 만성 염증성 질환, 당뇨병 및 졸중을 치료하는데 임상적으로 사용되었다. 문헌 [Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)]을 참조한다.
단백질 키나제 경로의 혼잡성 및 다양한 단백질 키나제와 키나제 경로 중에서의 및 그들 사이의 관계 및 상호작용의 복잡성의 해명에서는 다수의 키나제 또는 다수의 키나제 경로에 대해 유익한 활성을 갖는 단백질 키나제 조정제, 조절제 또는 억제제로서 작용할 수 있는 제약 작용제의 개발 중요성이 강조된다. 따라서, 신규한 키나제 조정제가 여전히 요구되고 있다.
mTOR (라파마이신의 포유동물 표적)로 명명되고 FRAP, RAFTI 또는 RAPT1로도 공지되어 있는 단백질은, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 패밀리의 지질 키나제와 관련된 Ser/Thr 단백질 키나제이다. 이는 미토겐, 에너지 및 영양 수준의 센서로서 기능하며; 세포 성장의 중추적 제어자이다. mTOR은 세포 성장 및 증식을 조절하는 mTOR/PI3K/Akt 경로에서 가장 중대한 단백질 중 하나인 것으로 제시되어 있다. 문헌 [Georgakis and Younes, Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)]. mTOR은 2종의 복합체로 존재하며, 이들은 랍터(raptor)와 복합화한 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적 (mTORC1), 및 릭터(rictor)와 복합화한 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적 (mTORC2)이다. mTORC1은 라파마이신 유사체 (예컨대, 템시롤리무스 또는 에베롤리무스)에 대해 감응성이며, mTORC2는 대체로 라파마이신-불응성이다 (문헌 [Kim et al., Cell 110(2):163-175 (2002); Sarbassov et al., Science 307:1098-1101 (2005)]).
여러 mTOR 억제제가 암의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되었거나 또는 평가되고 있다. 예를 들어, 템시롤리무스는 2007년에 신세포 암종에서의 용도에 대해 승인되었고, 시롤리무스는 1999년에 신장 이식 거부의 예방에 대해 승인되었다. 에베롤리무스는, 2009년에 혈관 내피 성장 인자 수용체 억제제 상에서 진행된 신세포 암종 환자에 대해, 2010년에 요법을 필요로 하지만 외과적 절제를 위한 후보가 아닌 환자에서의 결절성 경화증 (TS)과 연관된 상의하 거대 세포 성상세포종 (SEGA)에 대해, 또한 2011년에 절제불가능성, 국부 진행성 또는 전이성 질환을 앓는 환자에서의 췌장 기원의 진행성 신경내분비 종양 (PNET)에 대해 승인되었다. 이들 mTORC1 화합물의 흥미롭지만 제한적인 임상적 성공은, 암 및 이식 거부의 치료에 있어서의 mTOR 억제제의 유용성, 및 mTORC1 및 mTORC2 억제 활성을 둘 다 갖는 화합물에 대한 증가된 잠재력을 증명한다.
제약 화합물의 고체 형태의 제조 및 선택은, 고체 형태에서의 변화가 화합물의 다양한 물리적 및 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있어, 화합물의 가공, 제제화, 안정성 및 생체이용률에 있어서 이점 또는 결점을 또한 제공할 수 있다는 점을 감안하면 복잡하다. 잠재적 제약 고체는 결정질 고체 및 무정형 고체를 포함한다. 무정형 고체는 장범위의 구조적 규칙성의 결여를 특징으로 하는 반면에, 결정질 고체는 구조적 주기성을 특징으로 한다. 제약 고체의 목적하는 부류는 특정한 용도에 따라 달라지는데; 예를 들어 증진된 용해 프로파일을 기초로 하여 무정형 고체가 때때로 선택되며, 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성을 위해 결정질 고체가 바람직할 수 있다. 문헌 [Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., 48:3-26 (2001); Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., 48:27-42 (2001)]을 참조한다.
결정질이든 또는 무정형이든, 제약 화합물의 잠재적 고체 형태는 단일-성분 고체를 포함할 수 있다. 단일-성분 고체는 다른 화합물의 부재 하에 제약 화합물을 본질적으로 함유한다. 단일-성분 결정질 물질 중의 다양성은, 잠재적으로 예를 들어 단일 제약 화합물에 대해 다수의 3차원 배열이 존재하는 다형성의 현상으로 인해 유발될 수 있다. 문헌 [Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, SSCI, West Lafayette (1999)]을 참조한다. 제약에서의 다형체의 중요성은, 연질 젤라틴 캡슐로서 제제화된 HIV 프로테아제 억제제인 리토나비르의 경우에 의해 강조되었다. 제품이 발매되고 약 2년 후에, 제제 중 새로운, 보다 낮은 가용성의 다형체의 예기치 않은 침전은 보다 일관된 제제를 개발할 수 있을 때까지 시장으로부터의 제품의 회수를 필요로 하였다. 문헌 [Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., 4:413-417 (2000)]을 참조한다.
특히, 화합물의 결정질 형태를 성공적으로 제조하는 방법은 고사하고, 화합물의 결정질 형태가 존재하지 조차도 선험적으로 예측하는 것이 가능하지 않다 (예를 들어, 문헌 [Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun.:3635-3645] (결정 공학에 대하여, 지침이 매우 정확하지는 않은 경우 및/또는 다른 외부적 요인이 과정에 영향을 미치는 경우에, 결과는 예측불가능할 수 있음); 문헌 [Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879] (현재, 심지어 가장 단순한 분자의 관찰가능한 다형체의 수를 계산적으로 예측하는 것은 일반적으로 가능하지 않음); 문헌 [Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price")]; 및 문헌 [Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23] (결정 구조, 더욱이 다형체 형태를 예측하는 능력을 어느 정도의 신뢰성을 갖고 말할 수 있으려면, 그 전에 훨씬 더 많이 배우고 수행하는 것이 여전히 요구됨) 참조). 고체 형태의 제조는 안전하고 효과적이고 안정적이고 시장성이 있는 제약 화합물의 개발에 있어서 매우 중요하다.
본 개시내용에서의 임의의 참고문헌의 인용 또는 확인은 그 참고문헌이 본 개시내용에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
3. 개요
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태의 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 고체 형태는 결정질이다. 또 다른 실시양태에서, 고체 형태는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 단일-성분 결정질 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 고체 형태는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 결정질 형태 A이다.
또 다른 실시양태에서, 고체 형태는 수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 고체 형태는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 수화물 형태 B이다.
또 다른 실시양태에서, 고체 형태는 무수이다. 또 다른 실시양태에서, 고체 형태는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 무수 형태 C이다.
또 다른 실시양태에서, 고체 형태는 용매화물이다. 또 다른 실시양태에서, 고체 형태는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 메탄올 용매화물 형태 D이다.
또 다른 실시양태에서, 고체 형태는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정이다.
또 다른 실시양태에서, 동위원소체는 13C, 14C 및/또는 2H가 풍부하다.
임의의 특정 이론에 의해 제한하려는 것은 아니지만, 본원에 제공된 고체 형태는, 이들을 예를 들어 제조, 가공, 제제화 및/또는 저장에 유용하게 하는 특정한 유리한 물리적 및/또는 화학적 특성을 가지며, 예를 들어 생체이용률 및/또는 생물학적 활성과 같은 특히 유리한 생물학적 특성을 또한 보유한다.
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 또한 제공된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 고체 형태, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 동위원소체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 동위원소체는 13C, 14C 및/또는 2H가 풍부하다.
추가로, 본원에 제시된 것을 비롯한, 13C, 14C 및/또는 2H가 풍부한 동위원소체를 비롯한, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 자체의 동위원소체가 본원에 제공된다.
추가로, 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 암, 염증성 상태, 면역학적 상태, 신경변성 질환, 당뇨병, 비만, 신경계 장애, 연령-관련 질환 및/또는 심혈관 상태 및/또는 키나제 경로의 억제에 의해 치료가능하거나 또는 예방가능한 상태이다. 한 실시양태에서, 키나제 경로는 mTOR/PI3K/Akt 경로이다.
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 대사물로 대상체에서 키나제 경로를 억제하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 대사물은 O-데스메틸 대사물이다 (명칭 1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 가짐). 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 암, 염증성 상태, 면역학적 상태, 신경변성 질환, 당뇨병, 비만, 신경계 장애, 연령-관련 질환 및/또는 심혈관 상태 및/또는 키나제 경로의 억제에 의해 치료가능하거나 또는 예방가능한 상태이다. 한 실시양태에서, 키나제 경로는 mTOR/PI3K/Akt 경로이다.
환자에게 투여시에 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 대사물을 제공하는 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 대사물은 O-데스메틸 대사물이다 (명칭 1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 가짐). 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 암, 염증성 상태, 면역학적 상태, 신경변성 질환, 당뇨병, 비만, 신경계 장애, 연령-관련 질환 및/또는 심혈관 상태 및/또는 키나제 경로의 억제에 의해 치료가능하거나 또는 예방가능한 상태이다. 한 실시양태에서, 키나제 경로는 mTOR/PI3K/Akt 경로이다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 동위원소체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 동위원소체는 13C, 14C 및/또는 2H가 풍부하다.
치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 동위원소체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 동위원소체는 13C, 14C 및/또는 2H가 풍부하다.
치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 mTOR-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 동위원소체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 동위원소체는 13C, 14C 및/또는 2H가 풍부하다.
세포와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태의 조성물을 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 성장을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 방법은 세포와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 세포와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B를 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 세포와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C를 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 세포와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D를 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 세포와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정을 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 세포와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 동위원소체를 접촉시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 동위원소체는 13C, 14C 및/또는 2H가 풍부하다.
TOR 키나제와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태의 조성물을 접촉시키는 것을 포함하는, TOR 키나제의 활성을 조정하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 방법은 TOR 키나제와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 TOR 키나제와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B를 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 TOR 키나제와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C를 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 TOR 키나제와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D를 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 TOR 키나제와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정을 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 TOR 키나제와 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 동위원소체를 접촉시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 동위원소체는 13C, 14C 및/또는 2H가 풍부하다.
유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 그의 동위원소체, 대사물 또는 제약상 허용되는 염 또는 고체 형태의 조성물을 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 동위원소체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 동위원소체는 13C, 14C 및/또는 2H가 풍부하다.
특정 실시양태에서, 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태의 조성물을 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 완전 반응, 부분 반응 또는 안정성 질환의 고형 종양 반응 평가 기준 (RECIST 1.1)을 달성하여, NHL에 대한 국제 워크샵 기준 (IWC), 다발성 골수종에 대한 국제 균일 반응 기준 (IURC), 동부 협력 종양학 그룹 수행 상태 (ECOG) 또는 GBM에 대한 신경종양학 반응 평가 (RANO) 작업 그룹을 개선하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 동위원소체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 동위원소체는 13C, 14C 및/또는 2H가 풍부하다.
특정 실시양태에서, 무정형 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 톨루엔, MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), DIPE (디이소프로필 에테르), THF (테트라히드로푸란), DME (디메톡시에탄), IPAc (이소프로필 아세테이트), EtOAc (에틸 아세테이트), MIBK (메틸 이소부틸 케톤), 아세톤, IPA (이소프로필 알콜), 에탄올, ACN (아세토니트릴), 니트로메탄, 또는 IPA:물 (95:5) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 증발하도록 하는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 BHT (부틸화 히드록시톨루엔), IPA 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 가열한 다음, 실온으로 냉각시키는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 BHT 및 MeOAc (메틸 아세테이트)의 혼합물 중에 용해시키고, 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증류하고, n-헵탄과 접촉시키는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 BHT, IPA 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 혼합물을 가열하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고, 여과에 의해 수집하고, IPA 및 물로 세척하고, 건조시키는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 과정은 BHT, IPA 및 물 중 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 혼합물에 물 중 소량의 형태 B를 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 BHT, MeOH의 혼합물 중에 용해시키고, 증류하여 MeOH를 제거하고, IPA와 함께 추가 증류하고, 혼합물을 냉각시키고, 여과에 의해 수집하고, IPA로 세척하고, 건조시키는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 MeOH 중 BHT의 혼합물 중에 용해시키고, 가열한 다음, 교반과 함께 냉각시키고, 여과에 의해 수집하고, 세척하고, 건조시키는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온과 피나콜을 용액 중에서 혼합하고, 고체가 용해될 때까지 가열하고, 상기 용액을 증류하고, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정을 파종하는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, (i) 목적하는 양의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 목적하는 양의 부형제를 칭량하고; (ii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 부형제를 혼합 또는 블렌딩하고; (iii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 부형제의 혼합물을 스크린에 통과시키고; (iv) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 부형제를 혼합 또는 블렌딩하고; (v) 목적하는 양의 윤활제를 칭량하고; (vi) 윤활제를 스크린에 통과시키고; (vii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제를 혼합 또는 블렌딩하고; (viii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제의 혼합물을 압축시키고; (ix) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제의 압축된 혼합물을 코팅하는 것을 포함하는, 본원에 제공된 조성물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, (i) 목적하는 양의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 목적하는 양의 부형제를 칭량하고; (ii) 부형제를 스크린에 통과시키고; (iii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 부형제를 혼합 또는 블렌딩하고; (iv) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 부형제의 혼합물을 스크린에 통과시키고; (v) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 부형제를 혼합 또는 블렌딩하고; (vi) 목적하는 양의 윤활제를 칭량하고; (vii) 윤활제를 스크린에 통과시키고; (viii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제를 혼합 또는 블렌딩하고; (ix) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제의 혼합물을 압축시키고; (x) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제의 압축된 혼합물을 코팅하는 것을 포함하는, 본원에 제공된 조성물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 2는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A의 편광 현미경 사진을 도시한다.
도 3은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A의 열중량 온도기록도 (상단) 및 시차 주사 열량측정 온도기록도 (하단)를 도시한다.
도 4는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A의 동역학 (상단) 및 등온 (하단) DVS 곡선을 도시한다.
도 5는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A의 20 mg 정제의 용해 프로파일을 도시한다 (코어 vs 코팅).
도 6은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 도시한다.
도 7은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 8은 화합물 A의 단일 20 mg 경구 용량을 투여한 건강한 성인 남성에서의 혈장 농도-시간 프로파일을 제공한다.
도 9는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 10은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일의 형태 B)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 도시한다.
도 11은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 12는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 도시한다.
도 13은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 도시한다.
도 14는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D의 X선 분말 회절도를 도시한다.
5. 상세한 설명
5.1 정의
본원에 제시된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어를 하기 정의한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 당업계에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 전문 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이의 불일치가 존재하는 경우에, 도시된 구조에 보다 비중을 두어야 한다는 것을 주의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은선 또는 파선으로 표시되지 않은 경우에, 상기 구조 또는 구조 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
용어 "화합물 A"는 하기 구조를 갖는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 고체 형태 및 대사물 포함) (화학 명칭 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 및 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R*,4R*)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 또한 가짐)을 지칭한다.
Figure 112014060609358-pct00001
화합물 A는 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0216781 및 2011/0137028 (이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 A는 본원의 교시를 기초로 하여 당업자에게 명백한 당업자에게 명백한 다른 방법에 따라 또한 합성될 수 있다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체, 한 실시양태에서 인간의 지칭에서 상호교환가능하게 본원에 사용된다. 한 실시양태에서, 대상체는 본원에 제공된 질환, 장애 또는 상태를 앓거나 또는 앓기 쉽다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 본원에 제공된 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상의 전체적 또는 부분적 완화, 또는 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상의 추가 진행 또는 악화의 저속화 또는 정지를 의미한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은, 질환, 장애 또는 상태가 발생할 위험이 있는 대상체에서의 본원에 제공된 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상의 발병, 재발 또는 확산의 방지를 의미한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 한 실시양태에서, 본원에 제공된 질환, 장애 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 완화할 수 있거나, 또는 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 추가 진행 또는 악화를 저속화하거나 또는 정지시킬 수 있는 화합물 A의 양을 지칭하고; 또 다른 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 상태, 예컨대 암, 염증성 상태, 면역학적 상태, 신경변성 질환, 당뇨병, 비만, 신경계 장애, 연령-관련 질환, 및/또는 심혈관 상태, 및/또는 키나제 경로, 예를 들어 mTOR/PI3K/Akt 경로의 억제에 의해 치료가능하거나 또는 예방가능한 질환, 장애 또는 상태가 발생할 위험이 있는 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태를 방지할 수 있거나 또는 예방을 제공할 수 있는 양을 지칭한다. 한 실시양태에서, 화합물의 유효량은, 예를 들어 시험관내 또는 생체내에서, 세포에서 키나제를 억제하는 양이다. 한 실시양태에서, 키나제는 TOR 키나제이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 유효량은 미처리 세포의 키나제에서의 활성에 비해 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 99%만큼 세포에서 키나제를 억제한다. 한 실시양태에서, "유효량"은, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종, 진행성 고형 종양 포함), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종과 연관된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 완화할 수 있거나, 또는 그들 증상의 추가 진행 또는 악화를 저속화하거나 또는 정지시킬 수 있거나, 또는 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 대상체에서 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 치료하거나 또는 예방할 수 있는 화합물 A의 양을 지칭한다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에 개시된 화합물의 유효량은 치료할 적응증에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 염증성 상태를 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 있는 환자를 치료하기 위한 화합물의 유효량은, 상이한 장애, 예를 들어 본원에 제공된 장애를 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 있는 환자를 치료하기 위한 화합물의 유효량에 대해 상이할 가능성이 있는 것으로 예상된다.
고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종, 진행성 고형 종양 포함), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종과 관련하여, 억제는 특히 질환 진행의 억제 또는 지연, 종양 성장의 억제, 1차 및/또는 2차 종양(들)의 감소 또는 퇴행, 종양-관련 증상의 경감, 삶의 질의 향상, 종양 분비 인자 (종양 분비 호르몬, 예컨대 카르시노이드 증후군의 원인이 되는 호르몬 포함)의 억제, 내분비 호르몬 마커 (예를 들어, 크로모그라닌, 가스트린, 세로토닌 및/또는 글루카곤)의 감소, 1차 또는 2차 종양의 지연된 출현 또는 재발, 1차 및/또는 2차 종양의 저속화된 발달, 1차 및/또는 2차 종양의 감소된 발생, 질환의 이차 효과의 저속화된 또는 감소된 중증도, 정지된 종양 성장 및/또는 종양의 퇴행, 증가된 진행까지의 시간 (TTP), 증가된 무진행 생존 (PFS), 증가된 전체 생존 (OS) 등에 의해 평가될 수 있다. 본원에 사용된 OS는 임의의 원인으로 인한 무작위화에서 사망까지의 시간을 의미하며, 치료 의향 집단에서 측정된다. 본원에 사용된 TTP는 무작위화에서 객관적 종양 진행까지의 시간을 의미하고; TTP는 사망을 포함하지 않는다. 본원에 사용된 PFS는 무작위화에서 객관적 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, PFS 비율은 카플란-마이어 추정을 사용하여 계산될 것이다. 극단적으로, 완전 억제는 예방 또는 화학예방으로서 본원에 언급된다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 임상적으로 분명한 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종, 진행성 고형 종양 포함), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종의 발병을 전적으로 예방하거나, 또는 전임상적으로 분명한 단계의 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종, 진행성 고형 종양 포함), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종의 발병을 예방하는 것을 포함한다. 상기 정의는 악성 세포로의 형질변환의 예방 또는 전암성 세포의 악성 세포로의 진행의 정지 또는 역전을 포괄하는 것으로 한다. 상기는 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종, 진행성 고형 종양 포함), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종이 발생할 위험이 있는 것의 예방적 치료를 포함한다.
용어 "암"은 주위 조직을 침습하고 새로운 신체 부위로 전이할 수 있는 세포의 증식을 특징으로 하는 임의의 다양한 악성 신생물을 지칭한다. 양성 및 악성 종양 둘 다는 이들이 발견된 조직의 유형에 따라 분류된다. 예를 들어, 섬유종은 섬유성 결합 조직의 신생물이고, 흑색종은 색소 (멜라닌) 세포의 비정상적 성장이다. 상피 조직, 예를 들어 피부, 기관지 및 위에서 유래하는 악성 종양은 암종으로 불린다. 상피 선상 조직의 악성종양은 예컨대 유방, 전립선 및 결장에서 발견되고, 선암종으로서 공지되어 있다. 결합 조직, 예를 들어 근육, 연골, 림프 조직 및 골의 악성 성장은 육종으로 칭한다. 림프종 및 백혈병은 백혈구 중에서 발생하는 악성종양이다. 전이의 과정을 통해, 신체의 다른 영역으로의 종양 세포 이동은 초기 출현의 부위로부터 떨어져 있는 영역에서 신생물을 확립한다. 골 조직은, 모든 암 사례 중 약 30%에서 발생하는, 악성 종양의 가장 흔한 전이 부위 중 하나이다. 악성 종양 중에서도, 폐, 유방, 전립선 등의 암은 특히 골로 전이할 가능성이 있는 것으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 "진행성 고형 종양"은 국부적으로 확산되거나, 또는 신체의 또 다른 부위로 전이되거나 또는 확산된 고형 종양을 의미한다.
특정 실시양태에서, 치료는 고형 종양 반응 평가 기준 (RECIST 1.1) (문헌 [Thereasse P., et al., New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216, 및 Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al., New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247] 참조)에 의해 평가될 수 있다. 새로운 병변의 출현이 있거나 또는 없는 표적 및 비-표적 병변에서의 종양 반응의 모든 가능한 조합에 대한 전체 반응은 다음과 같다.
Figure 112014060609358-pct00002
CR = 완전 반응; PR = 부분 반응; SD = 안정성 질환; 및 PD = 진행성 질환.
표적 병변의 평가에 대하여, 완전 반응 (CR)은 모든 표적 병변의 소멸이고, 부분 반응 (PR)은 기준선 합계 최장 직경을 참조로 하는, 표적 병변의 최장 직경의 합계에서의 적어도 30% 감소이고, 진행성 질환 (PD)은 치료를 출발했을 때부터 기록된 최소 합계 최장 직경을 참조로 하는, 표적 병변의 최장 직경의 합계에서의 적어도 20% 증가 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현이고, 안정성 질환 (SD)은 치료를 출발했을 때부터 최소 합계 최장 직경을 참조로 하여, 부분 반응의 자격을 얻기에 충분한 수축이 아니거나 진행성 질환의 자격을 얻기에 충분한 증가가 아닌 것이다.
비-표적 병변의 평가에 대하여, 완전 반응 (CR)은 모든 비-표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화이고; 불완전 반응/안정성 질환 (SD)은 하나 이상의 비-표적 병변(들)의 지속성 및/또는 정상 한계를 초과하는 종양 마커 수준의 유지이고; 진행성 질환 (PD)은 하나 이상의 새로운 병변의 출현 및/또는 기존 비-표적 병변의 명백한 진행이다.
특정 실시양태에서, 림프종의 치료는 하기에 나타낸 반응 및 종점 정의를 사용하여 비-호지킨 림프종 (NHL)에 대한 국제 워크샵 기준 (IWC) (문헌 [Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586] 참조)에 의해 평가될 수 있다.
Figure 112014060609358-pct00003
Figure 112014060609358-pct00004
약어: CR, 완전 완화; FDG, [18F]플루오로데옥시글루코스; PET, 양전자 방출 단층촬영; CT, 컴퓨터 단층촬영; PR, 부분 완화; SPD, 직경의 제곱의 합계; SD, 안정성 질환; PD, 진행성 질환.
Figure 112014060609358-pct00005
약어: CR: 완전 완화; PR: 부분 완화.
한 실시양태에서, 림프종에 대한 종점은 임상적 이익의 증거이다. 임상적 이익은 삶의 질에서의 개선, 또는 환자 증상, 수혈 요건, 빈번한 감염 또는 다른 파라미터에서의 감소를 반영할 수 있다. 림프종-관련 증상의 재현 또는 진행까지의 시간이 이러한 종점에 또한 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종의 치료는 하기에 나타낸 반응 및 종점 정의를 사용하여 다발성 골수종에 대한 국제 균일 반응 기준 (IURC) (문헌 [Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al., International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7] 참조)에 의해 평가될 수 있다.
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약어: CR, 완전 반응; FLC, 유리 경쇄; PR, 부분 반응; SD, 안정성 질환; sCR, 엄격한 완전 반응; VGPR, 매우 우수한 부분 반응; a모든 반응 카테고리는 임의의 새로운 요법의 시행 전 임의의 시간에 수행된 2회의 연속적 평가를 필요로 하고; 모든 카테고리는 방사선 연구가 수행되는 경우에 진행성 또는 새로운 골 병변의 공지된 증거가 없는 것을 또한 필요로 함. 방사선 연구는 이들 반응 요건을 충족시키도록 요구되지는 않음; b반복적 골수 생검을 사용한 확인이 요구됨; c클론 세포의 존재/부재는 κ/λ 비를 기초로 함. 면역조직화학 및/또는 면역형광에 의한 비정상적 κ/λ 비는 분석을 위해 최소 100개의 형질 세포를 필요로 함. 비정상적 클론의 존재를 반영하는 비정상적 비는 κ/λ >4:1 또는 <1:2임. d다음 측정 중 적어도 하나에 의해 규정된 측정가능한 질환: 골수 형질 세포 ≥30%; 혈청 M-단백질 ≥1 g/dl (≥10 gm/l)[10 g/l]; 요 M-단백질 ≥200 mg/24시간; 혈청 FLC 검정: 침범 FLC 수준 ≥10 mg/dl (≥100 mg/l); 제공 혈청 FLC 비가 비정상적임.
하기 기재된 절차, 관례 및 정의는 고등급 신경교종에 대한 반응 기준에 관한 신경종양학 반응 평가 (RANO) 작업 그룹으로부터의 권장을 구현하기 위한 가이드라인을 제공한다 (문헌 [Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al., Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972]). 시점 반응 (TPR) 기준을 위한 RANO 기준에 대한 1차 변형은 글루코코르티코이드 용량에서의 변화를 규정하기 위한 작업 관례의 추가, 및 객관적인 방사선학적 분석에 초점을 둔 대상체의 임상적 열화 성분의 제거를 포함할 수 있다. 기준선 MRI 스캔은 화합물 처리를 재-개시하기 전에, 수술후 잔류 기간 말에 수행된 평가로서 규정된다. 기준선 MRI는 완전 반응 (CR) 및 부분 반응 (PR)을 평가하기 위한 참조로서 사용된다. 반면에, 기준선에서 또는 연속 평가에서 수득된 최소 SPD (수직 직경의 제곱의 합계)는 최저점 평가로 지정될 것이며, 진행을 결정하기 위한 참조로서 이용될 것이다. 임의의 프로토콜-규정된 MRI 스캔에 선행하는 5일 동안, 대상체는 글루코코르티코이드를 수용하지 않거나, 안정한 용량의 글루코코르티코이드 중이다. 안정한 용량은 MRI 스캔에 선행하는 연속적인 5일 동안 동일한 1일 용량으로서 규정된다. 처방된 글루코코르티코이드 용량이 기준선 스캔 5일 전에 변화된 경우에는, 상기 기재된 기준을 충족시키는 글루코코르티코이드 사용에 대해 새로운 기준선 스캔이 요구된다. 하기 정의가 사용될 것이다.
측정가능한 병변: 측정가능한 병변은 2차원적으로 측정될 수 있는 조영-증강 병변이다. 측정은 최대 증강 종양 직경 (최장 직경, LD로도 공지되어 있음)으로 수행된다. 최대 수직 직경은 동일한 영상에서 측정된다. 2차원 측정의 십자선은 교차해야 하며, 이들 직경의 제곱이 계산될 것이다.
최소 직경: 구획이 5 mm이며 1 mm 스킵을 갖는 것인 T1-가중 영상. 측정가능한 병변의 최소 LD는 5 mm x 5 mm로 설정된다. 보다 큰 직경이 표적 병변으로서의 포함 및/또는 지정에 요구될 수도 있다. 기준선 후에, 측정을 위한 최소 요건보다 작아지거나 2차원 측정이 더 이상 가능하지 않게 된 표적 병변은 각각의 직경에 대해 디폴트 값이 5 mm일 때 5 mm 미만으로 기록될 것이다. 소멸한 병변은 0 mm x 0 mm로 기록될 것이다.
다중심성 병변: 다중심성 (연속성의 반대)으로 간주되는 병변은 2개 (또는 그 초과)의 병변들 사이에 정상 개입 뇌 조직이 있는 병변이다. 증강의 이산 초점이 있는 다중심성 병변에 대해, 접근법은 포함 기준을 충족시키는 각각의 증강 병변을 개별적으로 측정하는 것이다. 2개 (또는 그 초과)의 병변들 사이에 정상 뇌 조직이 없는 경우에, 이들은 동일 병변으로 간주될 것이다.
측정불가능한 병변: 상기 정의된 바와 같은 측정가능한 질환에 대한 기준을 충족시키지 않는 모든 병변 뿐만 아니라, 비증강 및 다른 진정으로 측정불가능한 병변은 측정불가능한 병변으로 간주될 것이다. 측정불가능한 병변은 특정한 최소 직경보다 작은 (즉, 5 mm x 5 mm 미만인) 증강 초점, 비증강 병변 (예를 들어, T1-가중 조영후, T2-가중 또는 유체-감쇠 역전 회복 (FLAIR) 영상에 보여지는 바와 같음), 출혈성 또는 우세형 낭포성 또는 괴사성 병변, 및 연수막 종양을 포함한다. 출혈성 병변은 종종 증강 종양으로서 잘못 해석될 수 있는 고유한 T1-가중 초고강도를 가지며, 이러한 이유로 기준선 또는 간헐적 아급성 출혈을 배제하기 위해 조영전 T1-증강 영상이 시험될 것이다.
기준선에서, 병변은 다음과 같이 분류될 것이다: 표적 병변: 각각이 적어도 10 mm x 5 mm로 측정되며 대상체 질환을 대표하는 5개 이하의 측정가능한 병변이 표적 병변으로서 선택될 수 있음; 비-표적 병변: 모든 측정불가능한 병변 (종괴 효과 및 T2/FLAIR 발견물 포함)을 비롯한 모든 다른 병변 및 표적 병변으로서 선택되지 않은 임의의 측정가능한 병변. 기준선에서, 표적 병변은 측정가능한 병변에 대한 정의에 기재된 바와 같이 측정되고, 모든 표적 병변의 SPD가 결정될 것이다. 다른 모든 병변의 존재는 문서화될 것이다. 모든 치료후 평가에서, 표적 및 비-표적 병변으로서의 병변의 기준선 분류는 유지될 것이며, 병변은 시간에 따라 일관된 방식으로 문서화되고 기재될 것이다 (예를 들어, 원 문서 및 eCRF 상에 동일한 순서에서 기록될 것임). 모든 측정가능한 및 측정불가능한 병변은, 변화를 해석하는데 있어서의 난점을 감소시키기 위해 연구 지속기간 동안 기준선에서와 동일한 기술을 사용하여 평가되어야 한다 (예를 들어, 대상체는 동일한 자기 공명 영상 스캐너 상에서 또는 적어도 동일한 자기 강도 하에 영상화되어야 함). 각각의 평가시에, 표적 병변이 측정될 것이고, SPD가 계산될 것이다. 비-표적 병변은 정성적으로 평가될 것이고, 새로운 병변은 존재한다면 개별적으로 문서화될 것이다. 각각의 평가시에, 시점 반응은 표적 병변, 비-표적 병변 및 새로운 병변에 대해 결정될 것이다. 종양 진행은 심지어 병변의 하위세트만이 평가되는 경우에도 확정될 수 있다. 그러나, 진행이 관찰되지 않는 경우에는, 객관적 상태 (안정성 질환, PR 또는 CR)는 모든 병변이 평가된 경우에만 결정될 것이다.
CR 및 PR의 전체 시점 반응에 대한 확인 평가는 그 다음에 예정된 평가시에 수행될 것이지만, 확인은 < 28일의 스캔 간격을 갖는 경우에는 일어나지 않을 수 있다. 확인 요건을 포함한 최상의 반응은 일련의 시점으로부터 유도될 것이다.
용어 "접촉시키는" 또는 "접촉"은 이러한 접촉의 결과로서 생리학적 및/또는 화학적 효과가 일어나도록 치료제 및 세포 또는 조직을 함께 합한 것을 지칭하려는 의미이다. 접촉은 시험관내에서, 생체외에서 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 한 실시양태에서, 치료제는 세포에 대한 치료제의 효과를 결정하기 위해 세포 배양 중인 (시험관내) 세포와 접촉된다. 또 다른 실시양태에서, 치료제와 세포 또는 조직의 접촉은 접촉시킬 세포 또는 조직을 갖는 대상체에게 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
용어 "고체 형태"는 주로 액체 또는 기체상 상태가 아닌 물리적 형태를 지칭한다. 본원에 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "고체 형태"는, 본원에서 화합물 A를 지칭하는데 사용된 경우에, 주로 액체 또는 기체상 상태가 아닌 화합물 A를 포함하는 물리적 형태를 지칭한다. 고체 형태는 결정질 형태, 무정형 형태 또는 그의 혼합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 액정일 수 있다. 특정 실시양태에서, 용어 "화합물 A를 포함하는 고체 형태"는 화합물 A를 포함하는 결정 형태, 화합물 A를 포함하는 무정형 형태, 및 그의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "결정질"은, 화합물, 물질, 변형물, 재료, 성분 또는 생성물을 기재하는데 사용된 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물, 물질, 변형물, 재료, 성분 또는 생성물이 X선 회절에 의해 결정시에 실질적으로 결정질인 것을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)]을 참조한다.
용어 "결정 형태" 또는 "결정질 형태"는 결정질인 고체 형태를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 결정 형태는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 무정형 형태 및/또는 다른 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않는 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 약 1 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 7 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 9 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 45 중량% 미만 또는 약 50 중량% 미만의 하나 이상의 무정형 형태 및/또는 다른 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91% 또는 약 90% 순수할 수 있다.
용어 "무정형" 또는 "무정형 형태"는, X선 회절에 의해 결정시에 문제의 물질, 성분 또는 생성물이 실질적으로 결정질이 아닌 것을 의미한다. 특히, 용어 "무정형 형태"는 무규칙성 고체 형태, 즉 장범위 결정질 규칙성이 결여된 고체 형태를 기재한다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않는 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 중량 기준으로 약 1 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 45 중량% 미만 또는 약 50 중량% 미만의 하나 이상의 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91% 또는 약 90% 순수할 수 있다.
용어 "공-결정"은 2종 이상의 성분으로 구성된 결정질 구조를 의미한다.
용어 "용매화물"은 결정질 구조 내에 혼입된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매로 구성된 결정질 구조를 의미한다.
용어 "수화물"은 결정질 구조 내에 혼입된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물로 구성된 결정질 구조를 의미한다.
결정 형태 및 무정형 형태를 특성화하는 기술은 열 중량 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정법 (DSC), X선 분말 회절측정법 (XRPD), 단결정 X선 회절측정법, 진동 분광분석법, 예를 들어 적외선 (IR) 및 라만 분광분석법, 고체상 및 용액 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법, 광학 현미경검사, 핫 스테이지 광학 현미경검사, 주사 전자 현미경검사 (SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면적 분석, 용해도 측정, 용해 측정, 원소 분석 및 칼 피셔 분석을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특징적인 단위 셀 파라미터는 하나 이상의 기술, 예컨대 비제한적으로 단결정 회절 및 분말 회절을 포함하는 X선 회절 및 중성자 회절을 사용하여 결정될 수 있다. 분말 회절 데이터를 분석하는데 유용한 기술은 프로파일 정밀화, 예컨대 리트벨트 정밀화를 포함하며, 이는 예를 들어 하나 초과의 고체 상을 포함하는 샘플에서 단일 상과 연관된 회절 피크를 분석하는데 사용될 수 있다. 분말 회절 데이터를 분석하는데 유용한 다른 방법은 단위 셀 인덱싱을 포함하며, 이는 당업자가 결정질 분말을 포함하는 샘플로부터 단위 셀 파라미터를 결정하게 한다.
용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 화합물 A의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 비-독성 산은 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적 비-독성 산은 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산을 포함한다. 구체적 염의 예는 따라서 히드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것들은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)]을 참조한다.
용어 "동위원소체"는 천연 동위원소 존재비의 1개 이상의 원자가 천연 존재비와는 상이한 동위원소 농축 형태로 대체되어 있는, 화합물 A의 대사물을 비롯한 화합물 A의 임의의 형태를 의미한다. 동위원소체는 수소의 중수소 및/또는 삼중수소로의 대체를 기초로 할 수 있다. 유사하게, 천연적으로 풍부한 12C는 13C 또는 14C로, 천연적으로 풍부한 14N은 15N으로, 천연적으로 풍부한 16O은 17O 또는 18O로 임의의 조합으로 대체될 수 있으며, 기타도 마찬가지이다. 다른 동위원소체는 플루오린, 황, 인, 붕소 등의 동위원소 농축을 기초로 할 수 있다. 동위원소체는 화합물 내 임의의 수의 원자를 동위원소 농축 형태로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 동위원소 농축은, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 95 및 99 및 100% 농축 (이들 사이의 임의의 값 및 분수 포함)을 비롯한 임의의 정도로 수행될 수 있다.
용어 "대사물"은 대상체에 투여시에 생산되는 화합물 A의 임의의 형태를 의미한다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 대사물은 하기 구조를 갖는 O-데스메틸 대사물 (명칭 1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 가짐)이다.
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용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정시에 특정한 값에 대한 허용되는 오차를 의미하며, 이는 값이 측정 또는 결정되는 방식에 따라 부분적으로 달라진다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내인 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내인 것을 의미한다.
본원에 사용되고 달리 명시되지 않는 한, "실질적으로 순수한", 예를 들어 다른 고체 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 실질적으로 함유하지 않는 특정한 결정 형태 또는 무정형 형태를 포함하는 샘플은, 특정 실시양태에서 약 25 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 9 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 7 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 1 중량% 미만, 약 0.75 중량% 미만, 약 0.5 중량% 미만, 약 0.25 중량% 미만 또는 약 0.1 중량% 미만의 하나 이상의 다른 고체 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 함유한다.
본원에 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 하나 이상의 다른 고체 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 "실질적으로 함유하지 않는" 샘플 또는 조성물은, 조성물이 특정 실시양태에서 약 25 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 9 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 7 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 1 중량% 미만, 약 0.75 중량% 미만, 약 0.5 중량% 미만, 약 0.25 중량% 미만 또는 약 0.1 중량% 미만의 하나 이상의 다른 고체 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 함유하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 화합물 A의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 비-독성 산은 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적 비-독성 산은 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산을 포함한다. 구체적 염의 예는 따라서 히드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것들은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)]을 참조한다.
용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 그 화합물의 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 특정 실시양태에서, 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
5.2 화합물 A의 고체 형태
한 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 형태가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 결정질이다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 단일-성분 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 무수이다.
임의의 특정한 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 특정 고체 형태는 제약 및 치료 투여 형태에 적절한 물리적 특성, 예를 들어 안정성, 용해도 및 용해 속도를 특징으로 한다. 더욱이, 임의의 특정한 이론에 얽매이기를 원하지는 않지만, 특정 고체 형태는, 특정 고체 형태를 고체 투여 형태의 제조에 적합하게 하는 특정한 과정 (예를 들어, 수득, 여과, 세척, 건조, 밀링, 혼합, 정제화, 유동, 용해, 제제화 및 동결건조)에 영향을 미치는 물리적 특성 (예를 들어, 밀도, 압축성, 경도, 형태, 절단, 점착성, 용해도, 수분 흡수, 전기적 특성, 열적 거동, 고체상 반응성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성)을 특징으로 한다. 이러한 특성은 본원에 기재되고 당업계에 공지된 바와 같은 고체상 분석 기술 (예를 들어, X선 회절, 현미경검사, 분광분석법 및 열 분석)을 비롯한 특정한 분석 화학적 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 제공된 고체 형태 (예를 들어, 화합물 A의 형태 A)는 단결정 X선 회절, X선 분말 회절 (XRPD), 현미경검사 (예를 들어, 주사 전자 현미경검사 (SEM)), 열 분석 (예를 들어, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열 중량 분석 (TGA) 및 핫 스테이지 현미경검사) 및 분광분석법 (예를 들어, 적외선, 라만 및 고체상 핵 자기 공명)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당업자에게 공지된 다수의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다. 본원에 제공된 고체 형태의 입자 크기 및 크기 분포는 통상의 방법, 예컨대 레이저 광 산란 기술에 의해 결정될 수 있다.
본원에 제공된 고체 형태의 순도는 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 기체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 질량 분광측정법 (MS)에 의해 결정될 수 있다.
X선 분말 회절 패턴의 피크의 수치 값이 하나의 기계에서 또 다른 기계까지 다소 다를 수 있거나 또는 하나의 샘플에서 또 다른 샘플까지 다소 다를 수 있으며, 이에 따라 인용된 값은 절대치로 해석되어선 안되고, 가변성, 예컨대 ±0.2도 2-세타가 허용된다 (문헌 [United States Pharmacopoeia, page 2228 (2003)] 참조).
한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 표 2에 제시된 피크들 중 1개 이상으로 구성된 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 대략 8.3, 8.8, 12.0, 13.2, 13.9, 14.4, 14.8, 16.5, 17.7, 18.2, 19.3, 19.5, 19.6, 21.0, 21.2, 21.7, 22.5, 24.1, 24.7, 25.0, 25.3, 26.5, 26.7, 28.3, 29.3, 29.5, 29.8, 30.5, 32.1, 33.3, 34.2 또는 34.6도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 구체적 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 대략 8.3, 8.8, 13.2, 16.5, 17.7, 18.2, 21.7 또는 26.5도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 대략 8.3, 13.2, 18.2 또는 21.7도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 대략 8.0, 9.0, 12.0, 13.0, 16.5, 17.5, 18.2, 21.5, 22.5, 25.0 또는 26.5도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 구체적 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 대략 8.0, 9.0, 13.0, 16.5, 17.5, 18.2, 21.5 또는 26.5도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 대략 8.0, 13.0, 18.2 또는 21.5도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 대략 13.0, 16.5, 18.2 또는 21.5도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.2% 미만, 약 0.1% 미만, 약 0.05% 미만 또는 약 0.03% 미만, 예를 들어 약 0.024%의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 0.1% 미만의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 열중량 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 0.025%의 중량 손실을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 열중량 온도기록도에서 약 260℃에서 열화될 때까지 중량 손실을 나타내지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 무수이다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 비용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 DSC 온도기록도에서 약 201℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 DSC 온도기록도에서 약 197℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 DSC 온도기록도에서 약 199℃의 피크 온도 및 약 197℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 약 197-199℃의 용융 온도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 약 199℃의 용융 온도를 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 DSC 온도기록도에서 약 195℃의 흡열을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 비-흡습성이며, 예를 들어 약 0%에서 약 80% 상대 습도 (RH)까지 습도를 증가시키는 경우에 약 0.1% w/w 미만의 질량 증가를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 형태 A는 약 80%에서 약 90% 상대 습도까지 습도를 증가시키는 경우에 약 0.5% w/w의 질량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 95% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 2% w/w 이하, 약 1% w/w 이하, 약 0.6% w/w 이하, 약 0.4% w/w 이하, 약 0.2% w/w 이하 또는 약 0.1% w/w 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 95% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 0.3% w/w의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 50% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 2% w/w 이하, 약 1% w/w 이하, 약 0.6% w/w 이하, 약 0.4% w/w 이하, 약 0.2% w/w 이하 또는 약 0.1% w/w 이하의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 약 25℃에서의 약 0%에서 약 50% 상대 습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 0.1% w/w의 중량 증가를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 대략 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0, 17.0, 18.0, 20.0, 20.5, 22.5 또는 24.5도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 구체적 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 대략 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0, 17.0, 18.0, 20.0, 20.5, 22.5 또는 24.5도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 대략 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0, 17.0, 18.0, 20.0, 20.5, 22.5 또는 24.5도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 열중량 온도기록도에서 약 10% 미만 또는 약 7% 미만, 예를 들어 약 6.4%의 중량 손실 및 약 50℃의 개시 온도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 DSC 온도기록도에서 약 111.3℃의 피크 온도를 갖는 흡열 및 약 164.9℃의 피크 온도를 갖는 발열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 약 202℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 대략 6.5, 9.0, 10.0, 14.5, 16.5, 19.0, 23.0 또는 23.5도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 구체적 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 대략 6.5, 9.0, 10.0, 14.5, 16.5, 19.0, 23.0 또는 23.5도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 대략 6.5, 9.0, 10.0, 14.5, 16.5, 19.0, 23.0 또는 23.5도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 대략 6.5, 9.0, 10.0, 14.5, 16.5, 19.0, 23.0 또는 23.5도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 무수이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 DSC 온도기록도에서 약 160℃의 흡열 및 발열 및 약 200℃의 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 DSC 온도기록도에서 약 162℃의 흡열 및 약 200℃의 흡열을 갖는다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 대략 6.0, 8.0, 9.0, 10.0, 12.5, 14.5, 16.5, 18.0, 19.0, 19.5, 20.5, 22.5, 23.5 또는 27.5도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 구체적 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 대략 6.0, 7.5, 8.0, 9.0, 10.0, 12.5, 14.5, 16.5, 19.0, 19.5, 20.5 또는 23.0도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 대략 6.0, 7.5, 8.0, 9.0, 10.0, 12.5, 14.5, 16.5, 19.0, 19.5, 20.5 또는 23.0도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 대략 6.0, 7.5, 8.0, 9.0, 10.0, 12.5, 14.5, 16.5, 19.0, 19.5, 20.5 또는 23.0도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 열중량 온도기록도에서 약 10% 미만 또는 약 8% 미만, 예를 들어 약 7.4%의 중량 손실 및 약 80℃의 개시 온도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 DSC 온도기록도에서 약 98.3℃의 피크 온도를 갖는 흡열 및 약 159.3℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 약 200.6℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 실질적으로 순수한 형태 A는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 실질적으로 순수한 형태 A의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 B는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 실질적으로 순수한 형태 B는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 실질적으로 순수한 형태 B의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 C는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 실질적으로 순수한 형태 C는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 실질적으로 순수한 형태 C의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 형태 D는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 실질적으로 순수한 형태 D는 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 화합물 A의 형태 D의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 피나콜 공-결정이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 A의 피나콜 공-결정은 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 피나콜 공-결정은 대략 5.0, 6.0, 12.5, 14.0, 15.0, 15.5, 17.5, 18.5 및 22.5도의 2-세타 각도에서 1개 이상의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 구체적 실시양태에서, 화합물 A의 피나콜 공-결정은 대략 5.0, 6.0, 12.5, 14.0, 15.0, 15.5, 17.5, 18.5 및 22.5도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 피나콜 공-결정은 대략 5.0, 6.0, 12.5, 14.0, 15.0, 15.5, 17.5, 18.5 및 22.5도의 2-세타 각도에서 1, 2, 3 또는 4개의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 피나콜 공-결정은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 피나콜 공-결정은 DSC 온도기록도에서 약 119℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 피나콜 공-결정은 DSC 온도기록도에서 약 115℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 피나콜 공-결정은 DSC 온도기록도에서 약 119℃의 피크 온도 및 약 115℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 피나콜 공-결정은 약 20 중량%의 피나콜로 구성된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 피나콜 공-결정은 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 실질적으로 순수한 피나콜 공-결정은 다른 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 A의 실질적으로 순수한 피나콜 공-결정의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다.
본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, B, C 또는 D)는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 톨루엔, MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), DIPE (디이소프로필 에테르), THF (테트라히드로푸란), DME (디메톡시에탄), IPAc (이소프로필 아세테이트), EtOAc (에틸 아세테이트), MIBK (메틸 이소부틸 케톤), 아세톤, IPA (이소프로필 알콜), 에탄올, ACN (아세토니트릴), 니트로메탄 또는 IPA:물 (예를 들어, 95:5) 중 화합물 A의 용액 또는 슬러리를 용매 증발시킴으로써 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 형태 A는 톨루엔, MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), DIPE (디이소프로필 에테르), THF (테트라히드로푸란), DME (디메톡시에탄), IPAc (이소프로필 아세테이트), EtOAc (에틸 아세테이트), MIBK (메틸 이소부틸 케톤), 아세톤, IPA (이소프로필 알콜), 에탄올, ACN (아세토니트릴), 니트로메탄 또는 IPA:물 (95:5) 중 화합물 A의 용액 또는 슬러리를 약 50℃로의 가열 및 실온으로의 냉각의 사이클로 처리한 다음, 용매 증발시킴으로써 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 무정형 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 톨루엔, MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), DIPE (디이소프로필 에테르), THF (테트라히드로푸란), DME (디메톡시에탄), IPAc (이소프로필 아세테이트), EtOAc (에틸 아세테이트), MIBK (메틸 이소부틸 케톤), 아세톤, IPA (이소프로필 알콜), 에탄올, ACN (아세토니트릴), 니트로메탄 또는 IPA:물 (95:5) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 증발하도록 하는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 BHT (부틸화 히드록시톨루엔), IPA 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 가열한 다음, 실온으로 냉각시키는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 여과에 의한 수집, IPA 및 물로의 세척 및 건조를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 BHT 및 MeOAc (메틸 아세테이트)의 혼합물 중에 용해시키고, 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증류하고, n-헵탄과 접촉시키는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 여과에 의한 수집, MeOAc 및 n-헵탄으로의 세척 및 건조를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 과정은 BHT 및 MeOAc 중 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 혼합물에 MeOAc 중 소량의 형태 A를 첨가하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 뜨거운 BHT 및 MeOAc 용액의 여과를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 BHT, IPA 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 혼합물을 가열하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고, 여과에 의해 수집하고, IPA 및 물로 세척하고, 건조시키는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 B를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 과정은 BHT, IPA 및 물 중 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 혼합물에 물 중 소량의 형태 B를 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 BHT, MeOH의 혼합물 중에 용해시키고, 증류하여 MeOH를 제거하고, IPA와 함께 추가로 증류하고, 혼합물을 냉각시키고, 여과에 의해 수집하고, IPA로 세척하고, 건조시키는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 C를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 MeOH 중 BHT의 혼합물 중에 용해시키고, 가열한 다음, 교반과 함께 냉각시키고, 여과에 의해 수집하고, 세척하고, 건조시키는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 D를 제조하는 방법이 본원에 제공된다
특정 실시양태에서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온과 피나콜을 용액 (예를 들어, THF 및 톨루엔) 중에서 혼합하고, 고체가 용해될 때까지 가열하고, 상기 용액을 증류하고, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정을 파종하는 것을 포함하는, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 피나콜 공-결정을 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 여과에 의한 수집, THF/톨루엔으로의 세척 및 건조를 추가로 포함한다.
5.3 화합물 A의 제조 과정
특정 실시양태에서, (1) 에틸-2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트와 4-메톡시시클로헥실아민 히드로클로라이드 및 1-메틸-2-피롤리딘을 접촉시키고, DIPEA를 첨가하여 에틸 2-((5-브로모-3-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)피라진-2-일)아미노)아세테이트를 생성시키고; (2) 에틸 2-((5-브로모-3-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)피라진-2-일)아미노)아세테이트와 산 (예컨대, 인산 용액)을 접촉시켜 7-브로모-1-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 생성시키고; (3) 7-브로모-1-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온과 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 PdCl2(Amphos)2를 접촉시키는 것을 포함하는, 화합물 A를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
상기 방법은 용매 (예를 들어, THF) 중에서 염기 (예를 들어, K2CO3) 및 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(Amphos)2)의 존재 하에 하기 화학식 b의 화합물과 하기 화학식 c의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은 하기 화합물 A를 제공하기에 적합한 조건 하에서 일어나는 것인, 화합물 A를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
Figure 112014060609358-pct00008
<화학식 b>
Figure 112014060609358-pct00009
<화학식 c>
Figure 112014060609358-pct00010
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
일부 이러한 실시양태에서, 방법은 하기 화학식 d의 화합물과 산 (예를 들어, 인산)을 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은 하기 화학식 b의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에서 일어나는 것인, 화학식 b의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
<화학식 b>
Figure 112014060609358-pct00011
<화학식 d>
Figure 112014060609358-pct00012
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 80℃)에서 일어난다.
일부 이러한 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, NMP) 중에서 염기 (예를 들어, DIPEA)의 존재 하에 하기 화학식 e의 화합물과 4-메톡시시클로헥실아민 히드로클로라이드를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은 하기 화학식 d의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에서 일어나는 것인, 화학식 d의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
<화학식 d>
Figure 112014060609358-pct00013
<화학식 e>
Figure 112014060609358-pct00014
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 125-130℃)에서 일어난다.
화합물 A의 동위원소체 및 그의 대사물은 본원에 제공된 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 용매 (예를 들어, THF, 임의로 물을 함유) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(Amphos)2) 및 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00015
와
Figure 112014060609358-pct00016
를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00017
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어나는 것인, 하기 화학식
Figure 112014060609358-pct00018
을 갖는 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 73℃)에서 일어난다.
한 실시양태에서, 용매 (예를 들어, THF, 임의로 물을 함유) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(Amphos)2) 및 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00019
와
Figure 112014060609358-pct00020
를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00021
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어나는 것인, 하기 화학식
Figure 112014060609358-pct00022
을 갖는 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 이러한 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 73℃)에서 일어난다. 일부 이러한 실시양태에서, 방법은 EtOAc의 첨가, 및 EtOAc, DCM, 메탄올 및 실리카 겔을 사용한 조 14C-화합물 A의 단리, 및 건조를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 조 14C-화합물 A는 BHT 및 ACN에 용해되고, EtOAc를 사용하여 단리된다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산) 중에서
Figure 112014060609358-pct00023
와 산 (예를 들어, HCl)을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00024
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf)-DCM 착물) 및 염기 (예를 들어, KOAc)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00025
와
Figure 112014060609358-pct00026
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00027
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, DCM) 중에서 염기 (예를 들어, TEA)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00028
와 TMSCl을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00029
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, DCM) 중에서 염기 (예를 들어, 부틸 리튬)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00030
와
Figure 112014060609358-pct00031
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00032
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
용매 (예를 들어, ACN) 중에서
Figure 112014060609358-pct00033
와 산 (수성 HCl)을 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00034
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어나는 것인, 하기 화학식
Figure 112014060609358-pct00035
을 갖는 화합물을 제조하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, IPA, 임의로 물의 존재 하) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(Amphos)2) 및 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00036
와
Figure 112014060609358-pct00037
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00038
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 이러한 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 69-71℃)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf)-DCM 착물) 및 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00039
와
Figure 112014060609358-pct00040
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00041
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 이러한 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 90-95℃)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 중에서 (예를 들어, DCM 중에서) 염기 (예를 들어, TEA, 임의로 DMAP의 존재 하)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00042
와 TMSCl을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00043
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 이러한 실시양태에서, 접촉은 저온 (예를 들어, 0 - 5℃)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, DCM) 중에서 염기 (예를 들어, n-부틸리튬)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00044
와
Figure 112014060609358-pct00045
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00046
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 이러한 실시양태에서, 접촉은 저온 (예를 들어, - 78℃)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, THF) 중에서
Figure 112014060609358-pct00047
와 염기 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드)를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00048
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, NMP) 중에서 염기 (예를 들어, DIPEA)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00049
와
Figure 112014060609358-pct00050
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00051
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 이러한 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 124-129℃)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 아세톤) 중에서 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에, 임의로 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00052
와
Figure 112014060609358-pct00053
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00054
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
한 실시양태에서, 용매 (예를 들어, THF, 임의로 물을 함유) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(Amphos)2) 및 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00055
와
Figure 112014060609358-pct00056
를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00057
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어나는 것인, 하기 화학식
Figure 112014060609358-pct00058
을 갖는 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 이러한 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산) 중에서
Figure 112014060609358-pct00059
와 산 (예를 들어, HCl)을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00060
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf)-DCM 착물) 및 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00061
와
Figure 112014060609358-pct00062
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00063
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, DCM) 중에서 염기 (예를 들어, TEA, 임의로 DMAP의 존재 하)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00064
와 TMSCl을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00065
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, DCM) 중에서 염기 (예를 들어, n-부틸리튬)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00066
와
Figure 112014060609358-pct00067
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00068
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 저온 (예를 들어, -78℃ 내지 -72℃)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은
Figure 112014060609358-pct00069
와 산 (예를 들어, 수성 인산)을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00070
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 75-80℃)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, NMP) 중에서 염기 (예를 들어, DIPEA)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00071
와
Figure 112014060609358-pct00072
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00073
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 아세톤) 중에서 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에, 임의로 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00074
와
Figure 112014060609358-pct00075
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00076
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
한 실시양태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물은 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀의 존재 하에 2-프로판올 및 물의 혼합물로부터 재결정화된다.
Figure 112014060609358-pct00077
한 실시양태에서, 용매 (예를 들어, THF, 임의로 물을 함유) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(Amphos)2) 및 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00078
와
Figure 112014060609358-pct00079
를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112017113836318-pct00229
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어나는 것인, 하기 화학식
Figure 112017113836318-pct00230
을 갖는 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 이러한 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산) 중에서
Figure 112014060609358-pct00082
와 산 (예를 들어, HCl)을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00083
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf)-DCM 착물) 및 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00084
와
Figure 112014060609358-pct00085
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00086
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, d6-아세톤) 중에서 염기 (예를 들어, n-부틸리튬)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00087
와 TMSCl을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00088
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은
Figure 112014060609358-pct00089
와 산 (예를 들어, 수성 인산)을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00090
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 75-80℃)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, NMP) 중에서 염기 (예를 들어, DIPEA)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00091
와
Figure 112014060609358-pct00092
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00093
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 아세톤) 중에서 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에, 임의로 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00094
와
Figure 112014060609358-pct00095
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00096
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
한 실시양태에서, 용매 (예를 들어, THF, 임의로 물을 함유) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(Amphos)2) 및 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00097
와
Figure 112014060609358-pct00098
를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112017113836318-pct00231
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어나는 것인, 하기 화학식
Figure 112017113836318-pct00232
을 갖는 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 이러한 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산) 중에서
Figure 112014060609358-pct00101
와 산 (예를 들어, HCl)을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00102
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산) 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf)-DCM 착물) 및 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00103
와
Figure 112014060609358-pct00104
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00105
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, d6-아세톤) 중에서 염기 (예를 들어, n-부틸리튬)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00106
와 TMSCl을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00107
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은
Figure 112014060609358-pct00108
와 산 (예를 들어, 수성 인산)을 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00109
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 75-80℃)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, NMP) 중에서 염기 (예를 들어, DIPEA)의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00110
와
Figure 112014060609358-pct00111
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00112
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 아세톤) 중에서 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재 하에, 임의로 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트의 존재 하에
Figure 112014060609358-pct00113
와
Figure 112014060609358-pct00114
를 접촉시키는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00115
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 접촉은 승온 (예를 들어, 환류)에서 일어난다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식
Figure 112017113836318-pct00233
을 갖는다.
한 실시양태에서,
Figure 112014060609358-pct00117
와 염기 및 CD3I를 접촉시켜
Figure 112014060609358-pct00118
를 생성시키고,
염기 및 ROD/D2O를 추가로 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00119
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어나는 것인, 하기 화학식
Figure 112014060609358-pct00120
을 갖는 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서,
Figure 112014060609358-pct00121
와 염기 및 ROD/D2O를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은
Figure 112014060609358-pct00122
를 생성시키기에 적합한 조건 하에서 일어나는 것인, 하기 화학식
Figure 112014060609358-pct00123
을 갖는 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
5.4 제약 조성물
한 실시양태에서, 화합물 A 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 B (수화물) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 C (무수) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 D (메탄올 용매화물) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 동위원소체 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 대사물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 본원에 제공된 제약 조성물에 대하여, "화합물 A"에 대한 각각의 참조는 화합물 A의 제약상 허용되는 염, 고체 형태, 동위원소체 및 대사물을 포함하는 것으로 간주된다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제 및 담체는 결합제, 희석제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 결합제는 셀룰로스 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL)® PH 101 및 아비셀® PH 102) 및 전분 (예를 들어, 예비젤라틴화 전분 (스타치(STARCH) 1500®))을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 결합제는 셀룰로스이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 아비셀® PH 101이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 아비셀® PH 102이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 전분이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 예비젤라틴화 전분이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 스타치 1500®이다.
특정 실시양태에서, 희석제는 락토스 (예를 들어, 락토스 1수화물 (패스트 플로(FAST FLO)® 316) 및 락토스 무수), 셀룰로스 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀® PH 101 및 아비셀® PH 102)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 희석제는 락토스이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 패스트 플로® 316이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 락토스 무수이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 셀룰로스이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 아비셀® PH 101이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 아비셀® PH 102이다.
특정 실시양태에서, 붕해제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분) 및 카르복시메틸 셀룰로스 (예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐, 예컨대 악-디-솔(AC-DI-SOL)®)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 붕해제는 전분이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 옥수수 전분이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 카르복시메틸 셀룰로스이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 악-디-솔®이다.
특정 실시양태에서, 윤활제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분), 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 윤활제는 전분이다. 또 다른 실시양태에서, 윤활제는 옥수수 전분이다. 또 다른 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 또 다른 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 및 각각이 독립적으로 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 전분 및 스테아르산으로부터 선택된 것인 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 및 각각이 독립적으로 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 무수, 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분 및 스테아르산으로부터 선택된 것인 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 및 각각이 독립적으로 악-디-솔®, 아비셀 PH 101®, 아비셀 PH 102®, 락토스 무수, 패스트 플로 316®, 스테아르산마그네슘, 옥수수 전분, 스타치 1500® 및 스테아르산으로부터 선택된 것인 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 희석제(들)/결합제(들), 붕해제(들) 및 윤활제(들)를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 스테아르산 및 락토스 1수화물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 스테아르산, 락토스 1수화물 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 패스트 플로 316®, 아비셀 PH 102®, 악-디-솔®, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 10-20 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 70-90 중량%, 붕해제(들) 약 1-5 중량% 및 윤활제(들) 약 0.1-2 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 80 중량%, 붕해제(들) 약 3 중량% 및 윤활제(들) 약 1.4 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 10-20 중량%, 락토스 약 30-60 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 20-40 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 1-5 중량%, 스테아르산 약 0.1-2 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 0.5-3 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 15 중량%, 락토스 약 49 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 31 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 10-20 중량%, 락토스 1수화물 약 30-60 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 20-40 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 1-5 중량%, 스테아르산 약 0.1-2 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 0.5-3 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 15 중량%, 락토스 1수화물 약 49 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 31 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 10-20 중량%, 패스트 플로 316® 약 30-60 중량%, 아비셀 PH 102® 약 20-40 중량%, 악-디-솔® 약 1-5 중량%, 스테아르산 약 0.1-2 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 0.5-3 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 15 중량%, 패스트 플로 316® 약 49 중량%, 아비셀 PH 102® 약 31 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A, 락토스, 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A, 락토스 1수화물, 예비젤라틴화 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 패스트 플로 316®, 스타치 1500®, 악-디-솔®, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 55 중량% 내지 약 80 중량%, 붕해제(들) 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 및 윤활제(들) 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 락토스 약 55 중량%, 전분 약 25 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 락토스 1수화물 약 55 중량%, 예비젤라틴화 전분 약 25 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 패스트 플로 316® 약 55 중량%, 스타치 1500® 약 25 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 패스트 플로 316®, 아비셀 PH 102®, 악-디-솔®, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 80 중량%, 붕해제(들) 약 3 중량% 및 윤활제(들) 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 락토스 약 50 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 락토스 1수화물 약 50 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 패스트 플로 316® 약 50 중량%, 아비셀 PH 102® 약 30 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 패스트 플로 316®, 아비셀 PH 102®, 옥수수 전분, 악-디-솔®, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 85 중량% 내지 약 90 중량%, 붕해제(들) 약 1 중량% 내지 약 10 중량% 및 윤활제 약 1 중량% 내지 약 6 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 락토스 약 45 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 옥수수 전분 약 3 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 락토스 약 88 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 25 중량%, 옥수수 전분 약 4 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 4 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1.5 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 락토스 1수화물 약 45 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 옥수수 전분 약 3 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 락토스 1수화물 약 88 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 25 중량%, 옥수수 전분 약 4 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 4 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1.5 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 패스트 플로 316® 약 45 중량%, 아비셀 PH 102® 약 30 중량%, 옥수수 전분 약 3 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 패스트 플로 316® 약 88 중량%, 아비셀 PH 102® 약 25 중량%, 옥수수 전분 약 4 중량%, 악-디-솔® 약 4 중량%, 스테아르산 약 0.4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1.5 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 5 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 90 중량%, 붕해제(들) 약 3 중량% 내지 약 6 중량% 및 윤활제 약 1.5 중량% 내지 약 5 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 5 중량%, 락토스 약 60 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 옥수수 전분 약 3 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.5 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 5 중량%, 락토스 1수화물 약 60 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 옥수수 전분 약 3 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.5 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 5 중량%, 패스트 플로 316® 약 60 중량%, 아비셀 PH 102® 약 30 중량%, 옥수수 전분 약 3 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.5 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A, 패스트 플로 316®, 아비셀 PH 102®, 악-디-솔®, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 12 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 80 중량% 내지 약 85 중량%, 붕해제(들) 약 3 중량% 및 윤활제(들) 약 1.5 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 12 중량%, 락토스 약 52.5 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.5 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 12 중량%, 락토스 1수화물 약 52.5 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.5 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 12 중량%, 패스트 플로 316® 약 52.5 중량%, 아비셀 PH 102® 약 30 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.5 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 12 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 80 중량%, 붕해제(들) 약 3 중량% 및 윤활제(들) 약 4 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 12 중량%, 락토스 약 63 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 18 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량%, 스테아르산 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 12 중량%, 락토스 1수화물 약 63 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 18 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량%, 스테아르산 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 12 중량%, 패스트 플로 316® 약 63 중량%, 아비셀 PH 102® 약 18 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량%, 스테아르산 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 희석제/결합제 약 80 중량%, 붕해제 약 3 중량% 및 윤활제 약 1.5 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 락토스 약 50 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.5 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 락토스 1수화물 약 50 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.5 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A 약 15 중량%, 패스트 플로 316® 약 50 중량%, 아비셀 PH 102® 약 30 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량%, 스테아르산 약 0.5 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 80 중량%, 붕해제(들) 약 3 중량% 및 윤활제(들) 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 락토스 약 50 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 락토스 1수화물 약 50 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 패스트 플로 316® 약 50 중량%, 아비셀 PH 101® 약 30 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 55 중량% 내지 약 80 중량%, 붕해제(들) 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 및 윤활제(들) 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 락토스 약 55 중량%, 전분 약 25 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 락토스 1수화물 약 55 중량%, 예비젤라틴화 전분 약 25 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 패스트 플로 316® 약 55 중량%, 스타치 1500® 약 25 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 80 중량%, 붕해제(들) 약 3 중량% 및 윤활제(들) 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 락토스 약 50 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 락토스 1수화물 약 50 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 패스트 플로 316® 약 50 중량%, 아비셀 PH 102® 약 30 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 희석제(들)/결합제(들) 약 85 중량% 내지 약 90 중량%, 붕해제(들) 약 3 중량% 내지 약 9 중량% 및 윤활제 약 1 중량% 내지 약 6 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 락토스 약 45 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 옥수수 전분 약 3 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 락토스 약 88 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 25 중량%, 옥수수 전분 약 4 중량%, 카르복시메틸 셀룰로스 약 4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1.5 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 락토스 1수화물 약 45 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 30 중량%, 옥수수 전분 약 3 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 락토스 1수화물 약 88 중량%, 미세결정질 셀룰로스 약 25 중량%, 옥수수 전분 약 4 중량%, 크로스카르멜로스 소듐 약 4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1.5 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 패스트 플로 316® 약 45 중량%, 아비셀 PH 102® 약 30 중량%, 옥수수 전분 약 3 중량%, 악-디-솔® 약 3 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1 중량%를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 A의 형태 A 약 17 중량%, 패스트 플로 316® 약 88 중량%, 아비셀 PH 102® 약 25 중량%, 옥수수 전분 약 4 중량%, 악-디-솔® 약 4 중량% 및 스테아르산마그네슘 약 1.5 중량%를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 A 및 스테아르산을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 스테아르산은 약 0.1-5 중량%, 0.1 내지 1 중량% 또는 0.4 중량%의 양으로 존재한다. 이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 스테아르산의 첨가는 충격 붕해 및 압축성 없이 윤활을 개선 (점착을 감소)시키는 것으로 밝혀졌다.
특정 실시양태에서, 화합물 A 및 락토스 1수화물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 락토스 1수화물은 약 40-60 중량%, 45-55 중량% 또는 49.2 중량%의 양으로 존재한다. 이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 락토스 1수화물은 락토스 무수보다 더 우수한 유동성을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
특정 실시양태에서, 화합물 A 및 아비셀 PH 102®를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 아비셀 PH 102®는 약 20-40 중량%, 25-35 중량% 또는 31 중량%의 양으로 존재한다. 이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 아비셀 PH 102®는 아비셀 PH 101®보다 더 우수한 유동성을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
특정 실시양태에서, 화합물 A, 스테아르산, 락토스 1수화물 및 아비셀 PH 102®를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 A, 스테아르산 (약 0.1-5 중량%, 0.1 내지 1 중량% 또는 0.4 중량%의 양), 락토스 1수화물 (약 40-60 중량%, 45-55 중량% 또는 49.2 중량%의 양) 및 아비셀 PH 102® (약 20-40 중량%, 25-35 중량% 또는 31 중량%의 양)를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 불투명한 코팅을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 보다 불투명한 코팅은 약물 제품을 열화로부터 보호하는 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제로서 제제화된다. 일부 이러한 실시양태에서, 정제는 필름 코팅된 것이다. 일부 실시양태에서, 정제는 1-8%의 중량 증가로 필름 코팅된 것이다. 다르게는, 필름 코팅은 정제 중 약 4 중량%이다.
특정 실시양태에서, 표 3-11, 14-16, 23-25, 28 및 29에 제시된 바와 같은 제약 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 인용된 성분의 양은 독립적으로 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20% 또는 25%만큼 변경될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 A, 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 액체 제제가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜은 약 80:20 내지 약 20:80의 비로 존재한다. 특정 실시양태에서, 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜은 약 50:50의 비로 존재한다. 특정 실시양태에서, 알콜은 에탄올이다. 특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400이다. 한 실시양태에서, 화합물 A, 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 액체 제제로 채워진 캡슐이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 A는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 동위원소체이다. 일부 실시양태에서, 동위원소체는 14C가 풍부하다.
본원에 제공된 제약 조성물은 단위-투여 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 단위-투여 형태는, 인간 및 동물 대상체에게 투여하기에 적합하고, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적 이산 단위를 지칭한다. 각각의 단위-용량은 요구되는 제약 담체 또는 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성시키기에 충분한 예정량의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위-투여 형태의 예는 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위-투여 형태는 그의 분획 또는 다중으로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 분리된 단위-투여 형태로 투여될 단일 용기 내에 포장된 다수의 동일한 단위-투여 형태이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 단위 투여 형태는 화합물 A 약 1 mg 내지 약 100 mg을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 단위 투여 형태는 화합물 A 약 5 mg 내지 약 50 mg을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 단위 투여 형태는 화합물 A 약 1 mg, 약 5 mg, 약 20 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 75 mg 또는 약 100 mg을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 단위 투여 형태는 화합물 A 약 5 mg, 약 20 mg, 약 45 mg 및 약 50 mg을 포함한다.
특정 실시양태에서, (i) 목적하는 양의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 (예컨대, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D) 및 목적하는 양의 부형제 (예컨대, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐 및 미세결정질 셀룰로스)를 칭량하고; (ii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 부형제를 혼합 또는 블렌딩하고; (iii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 부형제의 혼합물을 스크린 (예컨대, 18 메쉬 또는 1000 μm 스크린)에 통과시키고; (iv) 스크린에 통과시킨 후의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 부형제를 혼합 또는 블렌딩하고; (v) 목적하는 양의 윤활제 (예컨대, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘)를 칭량하고; (vi) 윤활제를 스크린 (예컨대, 30 메쉬 또는 600 μm 스크린)에 통과시키고; (vii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제를 혼합 또는 블렌딩하고; (viii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제의 혼합물을 (예컨대, 정제 형태로) 압축시키고; (ix) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제의 압축된 혼합물을 코팅제 (예컨대, 오파드라이(Opadry) 핑크, 옐로우 또는 베이지)로 코팅하는 것을 포함하는, 본원에 제공된 조성물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, (i) 목적하는 양의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 목적하는 양의 부형제 (예컨대, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐 및 미세결정질 셀룰로스)를 칭량하고; (ii) 부형제를 스크린 (예컨대, 18 메쉬 또는 1000 μm 스크린)에 통과시키고; (iii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 (예컨대, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D) 및 부형제를 (예컨대, 분당 26 회전수로 20분 동안) 혼합 또는 블렌딩하고; (iv) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 부형제의 혼합물을 스크린 (예컨대, 18 메쉬 또는 1000 μm 스크린)에 통과시키고; (v) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태 및 부형제를 (예컨대, 분당 26 회전수로 10분 동안) 혼합 또는 블렌딩하고; (vi) 목적하는 양의 윤활제 (예컨대, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘)를 칭량하고; (vii) 윤활제를 스크린 (예컨대, 30 메쉬 또는 600 μm 스크린)에 통과시키고; (viii) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제를 (예컨대, 분당 26 회전수로 3분 동안) 혼합 또는 블렌딩하고; (ix) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제의 혼합물을 (예컨대, 정제 형태로) 압축시키고; (x) 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, 대사물 또는 고체 형태, 부형제 및 윤활제의 압축된 혼합물을 코팅제 (예컨대, 오파드라이 핑크, 옐로우 또는 베이지)로 코팅하는 것을 포함하는, 본원에 제공된 조성물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 실질적으로 순수한 형태 A를 비롯한 화합물 A의 형태 A를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 실질적으로 순수한 형태 B를 비롯한 화합물 A의 형태 B를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 실질적으로 순수한 형태 C를 비롯한 화합물 A의 형태 C를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 실질적으로 순수한 형태 D를 비롯한 화합물 A의 형태 D를 포함한다.
본원에 제공된 화합물 A의 제약 조성물을 포함하는 키트가 본원에 추가로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 A의 단위 투여 형태를 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 키트의 특정 실시양태에서, 화합물 A는 형태 A로서 제공된다. 본원에 제공된 키트의 특정 실시양태에서, 화합물 A는 형태 B로서 제공된다. 본원에 제공된 키트의 특정 실시양태에서, 화합물 A는 형태 C로서 제공된다. 본원에 제공된 키트의 특정 실시양태에서, 화합물 A는 형태 D로서 제공된다. 본원에 제공된 키트의 특정 실시양태에서, 화합물 A는 피나콜 공-결정으로서 제공된다. 본원에 제공된 키트의 일부 실시양태에서, 화합물 A는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 동위원소체로서 제공된다. 일부 이러한 실시양태에서, 동위원소체는 13C, 14C 및/또는 2H가 풍부하다.
5.5 사용 방법
본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물은, 대상체에서 질환, 예를 들어 증식성 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 제약으로서 유용성을 갖는다. 또한, 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물은, 암, 염증성 상태, 면역학적 상태, 신경변성 질환, 당뇨병, 비만, 신경계 장애, 연령-관련 질환 및/또는 심혈관 상태에 관련된 키나제를 비롯한 키나제 (예를 들어, 단백질 키나제)에 대해 활성이다. 이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물은, 질환 및 상태의 병인에 관련된 키나제를 조정 (예를 들어, 억제)하는 그의 능력으로 인해 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유효한 것으로 생각된다. 따라서, 본원에 제시된 질환의 치료 또는 예방을 포함하는, 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물은 본원에 제공된 키트의 일부이다.
한 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하고 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물이 치료하거나 또는 예방하기에 유용한 대표적인 면역학적 상태는, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 다발성 경화증, 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 중증 근무력증, 그레이브스병, 뇌척수염, 제II형 당뇨병, 피부근염 및 이식 거부 (예를 들어, 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 수용자의 치료시; 또는 예컨대 골수 이식 후의 이식편 대 숙주 질환)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물이 치료하거나 또는 예방하기에 유용한 대표적인 염증성 상태는, 건선, 천식 및 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 크론병, 점액성 결장염, 궤양성 결장염 및 비만을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물이 치료하거나 또는 예방하기에 유용한 대표적인 심혈관 질환은, 재협착, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 졸중, 심근경색 또는 심장, 폐, 소화관, 신장, 간, 췌장, 비장 또는 뇌에 대한 허혈성 손상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물이 치료하거나 또는 예방하기에 유용한 대표적인 신경변성 질환은, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 타우 돌연변이로 인한 치매, 제3형 척수소뇌성 운동실조, SOD1 돌연변이로 인한 운동 뉴런 질환, 신경 세로이드 리포푸신증/배튼병 (소아 신경변성) 및 HIV-연관 뇌염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물이 치료하거나 또는 예방하기에 유용한 대표적인 연령-관련 질환은, 암, 비만, 제II형 당뇨병, 자가면역 질환, 심혈관 질환 및 뉴런 변성을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 섬유화 질환 또는 장애이다. 따라서, 한 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 섬유화 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피증, 특발성 폐 섬유증, 신섬유증, 낭성 섬유증, 골수섬유증, 간 섬유증, 지방섬유증 또는 지방간염을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물이 치료하거나 또는 예방하기에 유용한 대표적인 암은, 두부, 경부, 눈, 구강, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 골, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환 또는 다른 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장 및 뇌 또는 중추 신경계의 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물은 고형 종양 및 혈액계 종양을 치료하거나 또는 예방하기에 또한 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법의 범주 내의 암은, mTOR, PI3K 또는 Akt 키나제 및 그의 돌연변이체 또는 이소형 관련 경로와 연관된 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법의 범주 내의 암은, 다음 키나제의 경로와 연관된 암을 포함한다: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, KDR, GSK3α, GSK3β, ATM, ATX, ATR, cFMS 및/또는 DNA-PK 키나제 및 그의 돌연변이체 또는 이소형. 일부 실시양태에서, mTOR/ PI3K/Akt 경로와 연관된 암은 고형 및 혈액계 종양, 예를 들어 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병; 유방암, 폐암, 자궁내막암, 난소암, 위암, 자궁경부암 및 전립선암; 교모세포종; 신암종; 간세포성 암종; 결장 암종; 신경내분비 종양; 두경부 종양; 및 육종을 포함한다.
한 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 mTOR 신호전달의 활성화와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, mTOR 신호전달의 활성화와 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. mTOR 신호전달의 활성화와 연관된 질환 또는 장애의 예는, PTEN (염색체 10 상에 결실이 있는 포스파타제 및 텐신 동족체), TSC1 (결절성 경화증 1), TSC2 (결절성 경화증 2), NF1 (뉴로파이브로민 1), AMPK (AMP-의존성 단백질 키나제 STK11, 세린/트레오닌 키나제 11), LKB1, VHL (폰 히펠-린다우병) 및 PKD1 (폴리시스틴-1)에서의 유전적 결함에 직접적으로 또는 간접적으로 기인하는 종양 증후군을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 이들 단백질과 연관된 유전적 결함은 mTOR/PI3K/Akt 경로의 과다활성화를 야기하는 것으로 생각된다. 특정 실시양태에서, mTOR/PI3K/Akt 경로의 억제를 통해 치료가능하거나 또는 예방가능한 질환은, 코우덴병, 코우덴 증후군, 코우덴-유사 증후군, 바나얀-조나나 증후군, 바나얀-릴리-루발카바 증후군, 레르미트-두크로스병, 자궁내막 암종, 결절성 경화증 복합증, 림프관평활근종증, 신경섬유종증 1, 포이츠-예거스 증후군, 신세포 암종, 폰 히펠-린다우병, 프로테우스 증후군 및 다낭성 신장 질환을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 mTOR, PI3K, Akt 및/또는 DNA-PK 신호전달과 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, mTOR, PI3K, Akt 및/또는 DNA-PK 신호전달과 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. mTOR, PI3K, Akt 및/또는 DNA-PK 신호전달을 억제함으로써 치료가능하거나 또는 예방가능한 질환의 예는, 류마티스 관절염; 류마티스 척추염; 골관절염; 통풍; 천식, 기관지염; 알레르기성 비염; 만성 폐쇄성 폐 질환; 낭성 섬유증; 염증성 장 질환; 과민성 장 증후군; 점액성 결장염; 궤양성 결장염; 크론병; 헌팅톤병; 위염; 식도염; 간염; 췌장염; 신염; 다발성 경화증; 홍반성 루푸스; 아테롬성동맥경화증; 혈관성형술 후 재협착; 좌심실 비대증; 심근경색; 졸중; 심장, 폐, 소화관, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌의 허혈성 손상; 급성 또는 만성 기관 이식 거부; 이식을 위한 기관의 보존; 기관 부전 또는 사지 손상 (예를 들어, 허혈-재관류 손상, 외상, 육안 신체 손상, 자동차 사고, 압궤 손상 또는 이식 부전으로 인한 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아님); 이식편 대 숙주 질환; 내독소 쇼크; 다발성 기관 부전; 건선; 화재, 화학물질 또는 방사선에 대한 노출로 인한 화상; 습진; 피부염; 피부 이식편; 허혈; 수술 또는 외상성 손상 (예를 들어, 차량 사고, 총상 또는 사지 압착)과 연관된 허혈성 상태; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; 박테리아 또는 바이러스 감염에 대한 면역학적 반응; 악액질; 혈관신생 및 증식성 질환 (색소성 망막염 포함), 고형 종양, 및 결장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 두부, 경부, 위, 피부, 신장, 자궁경부, 혈액, 후두, 식도, 구강, 인두, 방광, 난소 또는 자궁과 같은 다양한 조직의 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 키나제를 발현하는 세포에서 키나제를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 키나제는 TOR 키나제이다. 특정 실시양태에서, 세포는 대상체 내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 세포는 대상체 외에 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 키나제 경로, 한 실시양태에서 mTOR/PI3K/Akt 및/또는 DNA-PK 경로의 억제에 의해 치료가능하거나 또는 예방가능한 상태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. mTOR/ PI3K/Akt 경로의 억제에 의해 치료가능하거나 또는 예방가능한 상태는 고형 및 혈액계 종양, 예를 들어 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병; 유방암, 폐암, 자궁내막암, 난소암, 위암, 자궁경부암 및 전립선암; 교모세포종; 신암종; 간세포성 암종; 결장 암종; 신경내분비 종양; 두경부 종양; 육종; PTEN (염색체 10 상에 결실이 있는 포스파타제 및 텐신 동족체), TSC1 (결절성 경화증 1), TSC2 (결절성 경화증 2), NF1 (뉴로파이브로민 1), AMPK (AMP-의존성 단백질 키나제 STK11, 세린/트레오닌 키나제 11) 및 LKB1, VHL (폰 히펠-린다우병) 및 PKD1 (폴리시스틴-1)에서의 유전적 결함에 직접적으로 또는 간접적으로 기인하는 종양 증후군; 코우덴병, 코우덴 증후군, 코우덴-유사 증후군, 반나얀-조나나 증후군, 바나얀-릴리-루발카바 증후군, 레르미트-두크로스병, 자궁내막 암종, 결절성 경화증 복합증, 림프관평활근종증, 신경섬유종증 1, 포이츠-예거스 증후군, 신세포 암종, 폰 히펠-린다우병, 프로테우스 증후군, 및 다낭성 신장 질환; 류마티스 관절염; 류마티스 척추염; 골관절염; 통풍; 천식, 기관지염; 알레르기성 비염; 만성 폐쇄성 폐 질환; 낭성 섬유증; 염증성 장 질환; 과민성 장 증후군; 점액성 결장염; 궤양성 결장염; 크론병; 헌팅톤병; 위염; 식도염; 간염; 췌장염; 신염; 다발성 경화증; 홍반성 루푸스; 아테롬성동맥경화증; 혈관성형술 후 재협착; 좌심실 비대증; 심근경색; 졸중; 심장, 폐, 소화관, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌의 허혈성 손상; 급성 또는 만성 기관 이식 거부; 이식을 위한 기관의 보존; 기관 부전 또는 사지 손상 (예를 들어, 허혈-재관류 손상, 외상, 육안 신체 손상, 자동차 사고, 압궤 손상 또는 이식 부전으로 인한 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아님); 이식편 대 숙주 질환; 내독소 쇼크; 다발성 기관 부전; 건선; 화재, 화학물질 또는 방사선에 대한 노출로 인한 화상; 습진; 피부염; 피부 이식편; 허혈; 수술 또는 외상성 손상 (예를 들어, 차량 사고, 총상 또는 사지 압착)과 연관된 허혈성 상태; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; 박테리아 또는 바이러스 감염에 대한 면역학적 반응; 악액질; 혈관신생 및 증식성 질환, 예컨대 색소성 망막염, 고형 종양, 및 결장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 두부, 경부, 위, 피부, 신장, 자궁경부, 혈액, 후두, 식도, 구강, 인두, 방광, 난소 또는 자궁과 같은 다양한 조직의 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종은 라파마이신 내성이다.
한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 외투 세포 림프종 (MCL) 또는 ALK+ 역형성 대세포 림프종이다. 한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 진행성 고형 비-호지킨 림프종이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 소화관 기원의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 비-췌장성 기원을 갖는다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 소화관 기원의 비-췌장성이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 원인불명 원발성 기원을 갖는다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 증후성 내분비 생산 종양 또는 비기능성 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 국부적으로 절제불가능하고, 전이성 중간이고, 잘 분화되는, 저등급 (등급 1) 또는 중등급 (등급 2)이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 다형성 교모세포종 (GBM)이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 간세포성 암종 (HCC)이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 유방암이다. 한 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 (ER+, ER+/Her2- 또는 ER+/Her2+)이다. 한 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 음성 (ER-/Her2+)이다. 한 실시양태에서, 유방암은 3중 음성 (TN) (에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR)에 상응하는 유전자 및/또는 단백질을 발현하지 않고, Her2/neu 단백질을 과다발현하지 않는 유방암)이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 결장직장암이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 타액선암이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 선낭암이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 부신암이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 신암이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 평활근육종이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 부신경절종이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 소화관 기원의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 비-췌장성 기원을 갖는다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 소화관 기원의 비-췌장성이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 원인불명 원발성 기원을 갖는다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 증후성 내분비 생산 종양 또는 비기능성 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 국부적으로 절제불가능하고, 전이성 중간이고, 잘 분화되는, 저등급 (등급 1) 또는 중등급 (등급 2)이다.
한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 다형성 교모세포종 (GBM)이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 간세포성 암종 (HCC)이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 유방암이다. 한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 에스트로겐 수용체 양성 (ER+, ER+/Her2- 또는 ER+/Her2+) 유방암이다. 한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 ER+/Her2- 유방암이다. 한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 ER+/Her2+ 유방암이다. 한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 ER-/Her2+ 유방암이다. 한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 3중 음성 (TN) 유방암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 결장직장암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 타액선암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 췌장암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 선낭암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 부신암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 식도암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 신암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 평활근육종이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 부신경절종이다.
한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.
한 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D) 또는 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D)를 포함하는 제약 조성물을 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정성 질환의 고형 종양 반응 평가 기준 (RECIST 1.1) (문헌 [Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al., New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247] 참조)을 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D) 또는 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D)를 포함하는 제약 조성물을 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 진행성 질환의 고형 종양 반응 평가 기준 (RECIST 1.1)을 예방하거나 또는 지연하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 진행성 질환의 예방 또는 지연은, 예를 들어 치료전에 비해 -30% 내지 +20%의 표적 병변의 전체 크기에서의 변화를 특징으로 하거나 또는 이에 의해 달성된다. 또 다른 실시양태에서, 표적 병변의 크기에서의 변화는 치료전에 비해 30% 초과의 전체 크기의 감소, 예를 들어 50% 초과의 표적 병변 크기의 감소이다. 또 다른 실시양태에서, 예방은 치료전에 비한 비-표적 병변의 크기의 감소 또는 진행의 지연을 특징으로 하거나 또는 이에 의해 달성된다. 한 실시양태에서, 예방은 치료전에 비한 표적 병변의 수의 감소에 의해 달성되거나 또는 이를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 예방은 치료전에 비한 비-표적 병변의 수 또는 품질의 감소에 의해 달성되거나 또는 이를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 예방은 치료전에 비한 표적 병변의 부재 또는 소멸에 의해 달성되거나 또는 이를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 예방은 치료전에 비한 비-표적 병변의 부재 또는 소멸에 의해 달성되거나 또는 이를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 예방은 치료전에 비한 새로운 병변의 예방에 의해 달성되거나 또는 이를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 예방은 치료전에 비한 임상 징후 또는 질환 진행의 증상, 예컨대 암-관련 악액질 또는 증가된 통증의 예방에 의해 달성되거나 또는 이를 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 치료전에 비해 표적 병변의 크기를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 치료전에 비해 비-표적 병변의 크기를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 치료전에 비해 표적 병변의 수의 감소를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 치료전에 비해 비-표적 병변의 수의 감소를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 모든 표적 병변의 부재를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 모든 비-표적 병변의 부재를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료는 고형 종양 반응 평가 기준 (RECIST 1.1)에 의해 결정시에 완전 반응, 부분 반응 또는 안정성 질환을 유발하는 것인 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 치료하는 방법.
유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료는 치료전에 비해 표적 병변 크기의 감소, 비-표적 병변 크기의 감소 및/또는 새로운 표적 및/또는 비-표적 병변의 부재를 유발하는 것인 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 치료하는 방법.
유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료는 임상적 진행, 예컨대 암-관련 악액질 또는 상승된 통증의 예방 또는 지연을 유발하는 것인 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 치료하는 방법.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 비-호지킨 림프종을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 NHL에 대한 국제 워크샵 기준 (IWC) (문헌 [Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586] 참조)을 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 카플란-마이어 추정에 의해 결정시에 무진행 생존 비율을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 치료는 NHL에 대한 국제 워크샵 기준 (IWC)에 의해 결정시에 완전 완화, 부분 완화 또는 안정성 질환을 유발한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 전체 생존, 무진행 생존, 무사건 생존, 진행까지의 시간, 무질환 생존 또는 무림프종 생존의 증가를 유발한다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 다발성 골수종을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종에 대한 국제 균일 반응 기준 (IURC) (문헌 [Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al., International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7] 참조)으로 특성화된 대상체의 치료 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 치료는 다발성 골수종에 대한 국제 균일 반응 기준 (IURC)에 의해 결정시에 엄격한 완전 반응, 완전 반응 또는 매우 우수한 부분 반응을 유발한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 전체 생존, 무진행 생존, 무사건 생존, 진행까지의 시간 또는 무질환 생존의 증가를 유발한다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 다형성 교모세포종을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, GBM에 대한 신경종양학 반응 평가 (RANO) 작업 그룹 (문헌 [Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al., Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 1963-1972] 참조)으로 평가된 대상체의 치료 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 동부 협력 종양학 그룹 수행 상태 (ECOG)를 개선하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 양전자 방출 단층촬영 (PET) 결과에 의해 평가된 대상체의 치료 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량의 TOR 키나제 억제제를 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료는, 예를 들어 PET 영상화에 의해 측정시에, 종양 대사 활성의 감소를 유발하는 것인 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 카르시노이드 증후군-관련 증상, 예컨대 설사 및/또는 홍조의 감소, 및/또는 내분비 호르몬 마커, 예컨대 크로모그라닌, 가스트린, 세로토닌 및/또는 글루카곤의 감소에 의해 평가된 치료 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 이러한 실시양태에서, 인산화의 억제는 대상체의 생물학적 샘플에서, 예컨대 순환성 혈액 및/또는 종양 세포, 피부 생검 및/또는 종양 생검 또는 흡인물에서 평가된다. 이러한 실시양태에서, 인산화의 억제의 양은 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물 투여 전후의 포스포- S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양의 비교에 의해 평가된다. 특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체에게 투여하고, 상기 대상체에서 인산화 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양을 측정하고, 상기 인산화 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양을 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물 투여 전의 상기 대상체의 인산화 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양에 대해 비교하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 S6RP, 4E-BP1 또는 AKT의 인산화의 억제를 측정하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제는 B-세포, T-세포 및/또는 단핵구에서 평가된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체에게 투여하고, 본원에 제공된 상기 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물 투여 전후에 수득된 대상체의 생물학적 샘플 중 인산화 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양을 비교하는 것을 포함하며, 여기서 본원에 제공된 상기 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물 투여 전에 수득된 상기 생물학적 샘플 중 인산화 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양에 비해 보다 적은 본원에 제공된 상기 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물의 투여 후에 수득된 상기 생물학적 샘플 중 인산화 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT는 억제의 지표인, 상기 대상체의 생물학적 샘플에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제는 B-세포, T-세포 및/또는 단핵구에서 평가된다.
한 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK) 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, DNA-PK 억제는 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체의 피부에서, 한 예에서는 상기 대상체의 UV 광-조사된 피부 샘플에서 평가된다. 또 다른 실시양태에서, DNA-PK 억제는 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체의 종양 생검 또는 흡인물에서 평가된다. 한 실시양태에서, 억제는 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물 투여 전후에 인산화 DNA-PK S2056 (pDNA-PK S2056으로도 공지되어 있음)의 양을 측정함으로써 평가된다. 특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체에게 투여하고, 피부 샘플에 존재하는 인산화 DNA-PK S2056의 양을 측정하고, 상기 인산화 DNA-PK S2056의 양을 유효량의 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물 투여 전의 상기 대상체로부터의 피부 샘플 중 인산화 DNA-PK S2056의 양에 대해 비교하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 피부 샘플에서 DNA-PK S2056의 인산화의 억제를 측정하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 피부 샘플은 UV 광으로 조사된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물을 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체에게 투여하고, 본원에 제공된 상기 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물 투여 전후에 수득된 대상체의 생물학적 샘플 중 인산화 DNA-PK의 양을 비교하는 것을 포함하며, 여기서 본원에 제공된 상기 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물 투여 전에 수득된 대상체의 상기 생물학적 샘플 중 인산화 DNA-PK의 양에 비해 보다 적은 본원에 제공된 상기 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 또는 제약 조성물 투여 후에 수득된 대상체의 상기 생물학적 샘플 중 인산화 DNA-PK는 억제의 지표인, 상기 대상체의 피부 샘플에서 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK) 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물은 방사선 요법 또는 수술과 조합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물은 방사선 요법을 받고 있거나, 이전에 방사선 요법을 받았거나, 또는 방사선 요법을 받을 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 A의 고체 형태 (예를 들어, 형태 A, 형태 B, 형태 C 또는 형태 D), 화합물 A의 동위원소체, 화합물 A의 대사물 (예를 들어, O-데스메틸 화합물 A) 및 제약 조성물은 종양 제거 수술 (예를 들어, GBM 종양을 제거하기 위한 수술)을 받은 대상체에게 투여된다.
이전에 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종에 대해 치료받았으나 표준 요법에 대해 비-반응성인 대상체 뿐만 아니라, 이전에 치료되지 않았던 대상체를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 문제의 상태를 치료하기 위한 시도로 수술을 받은 대상체 뿐만 아니라, 받지 않은 대상체를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종 또는 부신경절종), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 앓는 대상체는 이종 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 대상체에게 주어지는 치료는 그의/그녀의 예후에 따라 달라질 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 A를 포함하는 본원에 제공된 제약 조성물은 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0216781 (예를 들어, 단락 [0415]-[0437] 참조) (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 화합물 A에 대한 특정한 약동학 (PK) 파라미터를 달성하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 화합물 A에 대한 본원에 제공된 예에서 제시된 PK 파라미터를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 PK 파라미터를 달성하는 방법은 화합물 A 투여 후의 대상체의 생물학적 샘플 (예를 들어, 요, 혈액, 혈청 또는 혈장) 중 화합물 A의 양을 측정하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 0.5 내지 약 2시간의 화합물 A의 Tmax를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 1시간, 약 1.5시간 또는 약 2시간의 화합물 A의 Tmax를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 4 내지 약 8시간의 화합물 A의 t1 /2을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 4시간, 약 4.5시간, 약 5시간, 약 5.5시간, 약 6시간, 약 6.5시간, 약 7시간, 약 7.5시간 또는 약 8시간의 화합물 A의 t1 /2을 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 150 내지 약 500 ng/mL의 화합물 A의 Cmax를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 150 ng/mL, 약 175 ng/mL, 약 200 ng/mL, 약 225 ng/mL, 약 250 ng/mL, 약 275 ng/mL, 약 300 ng/mL, 약 325 ng/mL, 약 350 ng/mL, 약 375 ng/mL, 약 400 ng/mL, 약 425 ng/mL, 약 450 ng/mL, 약 475 ng/mL 또는 약 500 ng/mL의 화합물 A의 Cmax를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 485 ng/mL의 화합물 A의 정상 상태 Cmax를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 900 내지 약 2500 ng*h/mL의 화합물 A의 AUC0 -24를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 900 ng*hr/mL, 약 950 ng*hr/mL, 약 1000 ng*hr/mL, 약 1050 ng*hr/mL, 약 1100 ng*hr/mL, 약 1150 ng*hr/mL, 약 1200 ng*hr/mL, 약 1250 ng*hr/mL, 약 1300 ng*hr/mL, 약 1350 ng*hr/mL, 약 1400 ng*hr/mL, 약 1450 ng*hr/mL, 약 1500 ng*hr/mL, 약 1550 ng*hr/mL, 약 1600 ng*hr/mL, 약 1650 ng*hr/mL, 약 1700 ng*hr/mL, 약 1750 ng*hr/mL, 약 1800 ng*hr/mL, 약 1850 ng*hr/mL, 약 1900 ng*hr/mL, 약 1950 ng*hr/mL, 약 2000 ng*hr/mL, 약 2050 ng*hr/mL, 약 2100 ng*hr/mL, 약 2150 ng*hr/mL, 약 2200 ng*hr/mL, 약 2250 ng*hr/mL, 약 2300 ng*hr/mL, 약 2350 ng*hr/mL, 약 2400 ng*hr/mL, 약 2450 ng*hr/mL 또는 약 2500 ng*hr/mL의 화합물 A의 AUC0 -24를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 900 내지 약 1100 ng*hr/mL의 화합물 A의 AUC∞를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 900 ng*hr/mL, 약 950 ng*hr/mL, 약 1000 ng*hr/mL, 약 1050 ng*hr/mL 또는 약 1000 ng*hr/mL의 화합물 A의 AUC∞를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 19 내지 약 22 L/hr의 화합물 A의 CL/F를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 19 L/hr, 약 19.5 L/hr, 약 20 L/hr, 약 20.5 L/hr, 약 21 L/hr, 약 21.5 L/hr 또는 약 22 L/hr의 화합물 A의 CL/F를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 150 내지 약 180 L의 화합물 A의 Vz/F를 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 약 150 L, 약 155 L, 약 160 L, 약 165 L, 약 170 L, 약 175 L 또는 약 180 L의 화합물 A의 Vz/F를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 사용 방법 및 제약 조성물은 화합물 A의 대사물의 생체내 생산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 사용 방법 및 제약 조성물은, 대상체에게 약 7.5 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여한 제1일에 화합물 A의 대사물이 약 100 내지 약 200 ng/mL (예를 들어, 143 ng/mL)의 Cmax, 약 7 내지 약 9시간 (예를 들어, 8시간)의 Tmax, 약 2500 내지 약 3000 ng*h/mL (예를 들어, 2744 ng*h/mL)의 AUC0 -24, 약 7750 내지 약 8250 ng*h/mL (예를 들어, 7948 ng*h/mL)의 AUC0 -∞ 및 약 30 내지 약 40시간 (예를 들어, 35시간)의 t1/2로부터 선택된 하나 이상의 약동학 파라미터를 갖거나, 또는 대상체에게 약 7.5 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 1일에 1회 투여한 제15일에 대사물이 약 300 내지 약 400 ng/mL (예를 들어, 363 ng/mL)의 Cmax, 약 1 내지 약 3시간 (예를 들어, 2시간)의 Tmax, 약 6250 내지 약 6750 ng*h/mL (예를 들어, 6404 ng*h/mL)의 AUC0 -24, 약 42500 내지 약 47500 ng*h/mL (예를 들어, 45602 ng*h/mL)의 AUC0 -∞ 및 약 200 내지 약 300 ng/mL (예를 들어, 267 ng/mL)의 Ctrough로부터 선택된 하나 이상의 약동학 파라미터를 갖는 것인, 상기 대상체에서의 화합물 A의 대사물의 생체내 생산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 사용 방법 및 제약 조성물은, 대상체에게 약 15 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여한 제1일에 화합물 A의 대사물이 약 250 내지 약 350 ng/mL (예를 들어, 309 ng/mL)의 Cmax, 약 1 내지 약 3시간 (예를 들어, 2시간)의 Tmax, 약 3500 내지 약 4000 ng*h/mL (예를 들어, 3828 ng*h/mL)의 AUC0 -24, 약 5500 내지 약 6000 ng*h/mL (예를 들어, 5821 ng*h/mL)의 AUC0 -∞ 및 약 10 내지 약 14시간 (예를 들어, 12시간)의 t1 /2로부터 선택된 하나 이상의 약동학 파라미터를 갖거나, 또는 대상체에게 약 15 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 1일에 1회 투여한 제15일에 대사물이 약 400 내지 약 500 ng/mL (예를 들어, 458 ng/mL)의 Cmax, 약 2 내지 약 4시간 (예를 들어, 3시간)의 Tmax, 약 5500 내지 약 6000 ng*h/mL (예를 들어, 5677 ng*h/mL)의 AUC0 -24, 약 9500 내지 약 10000 ng*h/mL (예를 들어, 9753 ng*h/mL)의 AUC0 -∞ 및 약 100 내지 약 200 ng/mL (예를 들어, 145 ng/mL)의 Ctrough로부터 선택된 하나 이상의 약동학 파라미터를 갖는 것인, 상기 대상체에서의 화합물 A의 대사물의 생체내 생산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 사용 방법 및 제약 조성물은, 화합물 A의 대사물이 대상체에게 약 30 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여한 제1일에 약 700 내지 약 800 ng/mL (예를 들어, 776 ng/mL)의 Cmax, 약 6 내지 약 8시간 (예를 들어, 7시간)의 Tmax, 약 13000 내지 약 13500 ng*h/mL (예를 들어, 13288 ng*h/mL)의 AUC0 -24, 약 25000 내지 약 30000 ng*h/mL (예를 들어, 27672 ng*h/mL)의 AUC0 -∞ 및 약 18 내지 약 24시간 (예를 들어, 21시간)의 t1 /2로부터 선택된 하나 이상의 약동학 파라미터를 갖거나, 또는 대사물이 대상체에게 약 30 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 1일에 1회 투여한 제15일에 약 1600 내지 약 2000 ng/mL (예를 들어, 1768 ng/mL)의 Cmax, 약 1 내지 약 3시간 (예를 들어, 2시간)의 Tmax, 약 27500 내지 약 32500 ng*h/mL (예를 들어, 29423 ng*h/mL)의 AUC0 -24, 약 110000 내지 약 130000 ng*h/mL(예를 들어, 117697 ng*h/mL)의 AUC0 -∞ 및 약 1000 내지 약 1200 ng/mL (예를 들어, 1102 ng/mL)의 Ctrough로부터 선택된 하나 이상의 약동학 파라미터를 갖는 것인, 상기 대상체에서의 화합물 A의 대사물의 생체내 생산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 사용 방법 및 제약 조성물은, 화합물 A의 대사물이 대상체에게 약 45 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여한 제1일에 약 1100 내지 약 1200 ng/mL (예를 들어, 1153 ng/mL)의 Cmax, 약 2 내지 약 4시간 (예를 들어, 3시간)의 Tmax, 약 15500 내지 약 16000 ng*h/mL (예를 들어, 15854 ng*h/mL)의 AUC0 -24, 약 25000 내지 약 30000 ng*h/mL (예를 들어, 27274 ng*h/mL)의 AUC0 -∞ 및 약 14 내지 약 20시간 (예를 들어, 17시간)의 t1/2로부터 선택된 하나 이상의 약동학 파라미터를 갖거나, 또는 대사물이 대상체에게 약 45 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 1일에 1회 투여한 제15일에 약 2000 내지 약 2500 ng/mL (예를 들어, 2243 ng/mL)의 Cmax, 약 1 내지 약 3시간 (예를 들어, 2시간)의 Tmax, 약 30000 내지 약 35000 ng*h/mL (예를 들어, 32705 ng*h/mL)의 AUC0 -24, 약 75000 내지 약 80000 ng*h/mL (예를 들어, 77722 ng*h/mL)의 AUC0 -∞ 및 약 1100 내지 약 1200 ng/mL (예를 들어, 1181 ng/mL)의 Ctrough로부터 선택된 하나 이상의 약동학 파라미터를 갖는 것인, 상기 대상체에서의 화합물 A의 대사물의 생체내 생산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 사용 방법 및 제약 조성물은, 화합물 A의 대사물이 대상체에게 약 60 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여한 제1일에 약 1400 내지 약 1500 ng/mL (예를 들어, 1438 ng/mL)의 Cmax, 약 4 내지 약 6시간 (예를 들어, 5시간)의 Tmax, 약 21000 내지 약 22000 ng*h/mL (예를 들어, 21454 ng*h/mL)의 AUC0 -24, 약 35000 내지 약 40000 ng*h/mL (예를 들어, 37490 ng*h/mL)의 AUC0 -∞ 및 약 12 내지 약 20시간 (예를 들어, 16시간)의 t1/2로부터 선택된 하나 이상의 약동학 파라미터를 갖거나, 또는 대사물이 대상체에게 약 60 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 1일에 1회 투여한 제15일에 약 2250 내지 약 2750 ng/mL (예를 들어, 2521 ng/mL)의 Cmax, 약 2 내지 약 4시간 (예를 들어, 3시간)의 Tmax, 약 45000 내지 약 50000 ng*h/mL (예를 들어, 46852 ng*h/mL)의 AUC0 -24, 약 135000 내지 약 145000 ng*h/mL (예를 들어, 138418 ng*h/mL)의 AUC0 -∞ 및 약 1400 내지 약 1500 ng/mL (예를 들어, 1467 ng/mL)의 Ctrough로부터 선택된 하나 이상의 약동학 파라미터를 갖는 것인, 상기 대상체에서의 화합물 A의 대사물의 생체내 생산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 사용 방법 및 제약 조성물은, 화합물 A의 대사물이 대상체에게 약 20 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물 또는 약 45 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여했을 때 약 2 내지 약 4시간 (예를 들어, 3시간)의 Tmax를 갖는 것인, 상기 대상체에서의 화합물 A의 대사물의 생체내 생산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 사용 방법 및 제약 조성물은, 화합물 A의 대사물이 대상체에게 약 20 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여했을 때 약 450 내지 약 550 ng/mL (예를 들어, 503 ng/mL)의 Cmax를 갖거나 또는 약 45 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여했을 때 약 1100 내지 약 1200 ng/mL (예를 들어, 1153 ng/mL)의 Cmax를 갖는 것인, 상기 대상체에서의 화합물 A의 대사물의 생체내 생산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 사용 방법 및 제약 조성물은, 화합물 A의 대사물이 대상체에게 약 20 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여했을 때 약 10000 내지 약 15000 ng/mL (예를 들어, 11928 ng*h/mL)의 AUC∞를 갖거나 또는 약 45 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여했을 때 약 25000 내지 약 30000 ng/mL (예를 들어, 27274 ng*h/mL)의 AUC∞를 갖는 것인, 상기 대상체에서의 화합물 A의 대사물의 생체내 생산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 사용 방법 및 제약 조성물은, 화합물 A의 대사물이 대상체에게 약 20 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여했을 때 약 7000 내지 약 8000 ng/mL (예를 들어, 7484 ng*h/mL)의 AUC0 -24를 갖거나 또는 약 45 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여했을 때 약 12500 내지 약 17500 ng/mL (예를 들어, 15854 ng*h/mL)의 AUC0 -24를 갖는 것인, 상기 대상체에서의 화합물 A의 대사물의 생체내 생산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 사용 방법 및 제약 조성물은, 화합물 A의 대사물이 대상체에게 약 20 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여했을 때 약 12 내지 약 16시간 (예를 들어, 14.3시간)의 t1 /2을 갖거나 또는 약 45 mg의 화합물 A 또는 그의 제약 조성물을 투여했을 때 약 12 내지 약 16시간 (예를 들어, 14.7시간)의 t1 /2을 갖는 것인, 상기 대상체에서의 화합물 A의 대사물의 생체내 생산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 7.5 mg, 15 mg, 30 mg, 45 mg 및 60 mg의 화합물 A의 투여를 통해 생산되는 화합물 A의 대사물과 관련된 약동학 파라미터는 2012년 5월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 61/653,436 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)의 섹션 5.2.1 (단락 [00497]-[00520])에 제시된 프로토콜을 사용하여 수득된다.
특정 실시양태에서, 20 mg의 화합물의 투여를 통해 생산되는 화합물 A의 대사물과 관련된 약동학 파라미터는 하기 섹션 6.5.1에 제시된 프로토콜을 사용하여 수득되었다.
특정 실시양태에서, 본원에 제시된 약동학 파라미터는 다수의 대상체로부터 수득된 평균 값이다.
특정 실시양태에서, 화합물 A의 대사물은 O-데스메틸 대사물이다.
6. 실시예
켐-4D 드로우(Chem-4D Draw) (켐이노베이션 소프트웨어, 인크.(ChemInnovation Software, Inc.), 미국 캘리포니아주 샌디에고) 또는 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) (캠브리지소프트(Cambridgesoft), 미국 매사추세츠주 캠브리지)를 화학 구조에 대한 명칭을 생성시키는데 사용하였다.
명세서 및 실시예에서 하기 약어를 사용하였다.
ACN 아세토니트릴
Amphos 디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀
BHT 부틸화 히드록시톨루엔
Boc tert-부톡시카르보닐
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 디클로로메탄
DIBE 디이소부틸 헥사히드로프탈레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DIPE 디이소프로필 에테르
DME 디메톡시에탄
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센
DSC 시차 주사 열량측정법
ESI 전자분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
DVS 동적 증기 흡착
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
IPAc 이소프로필 아세테이트
MeOAc 메틸 아세테이트
MIBK 메틸 이소부틸 케톤
mp 융점
MS 질량 분광측정법
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
NMP N-메틸-2-피롤리디논
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PFL 광으로부터의 보호
REF 냉장
RTmp 실온
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TGA 열중량 분석
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
XRPD X선 분말 회절
하기 실시예는 예시에 의해 제시되고, 비제한적인 것이다.
6.1 고체 형태 스크린
6.1.1 특성화 방법론
6.1.1.1 X선 분말 회절 (XRPD)
고체 형태 스크린에서 생성된 모든 고체 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다. 브루커(Bruker) AXS C2 GADDS 또는 브루커 AXS D8 어드밴스(Advance) X선 분말 회절계 상에서 XRPD 분석을 수행하였다.
특정한 X-선 분말 회절 패턴을 Cu Ka 방사선 (40 kV, 40 mA)을 사용한 브루커 AXS C2 GADDS 회절계, 자동화 XYZ 스테이지, 자동-샘플 위치설정을 위한 레이저 비디오 현미경 및 하이스타(HiStar) 2차원 영역 검출기 상에서 수집하였다. X선 광학체는 0.3 mm의 핀홀 시준기와 커플링된 단일 괴벨(Goebel) 다층 반사경으로 구성되었다. 공인된 표준 NIST 1976 강옥 (평판)을 사용하여 매주 성능 검사를 수행하였다. 빔 발산치, 즉 샘플에 대한 X선 빔의 유효 크기는 대략 4 mm였다. θ-θ 연속 스캔 모드를 3.2° - 29.7°의 유효 2θ 범위를 생성시키는 20 cm의 샘플 - 검출기 거리로 사용하였다. 전형적으로 샘플을 120초 동안 X선 빔에 노출시킬 것이다. 데이터 수집을 위해 사용된 소프트웨어는 WNT 4.1.16을 위한 GADDS였고, 디프랙 플러스(Diffrac Plus) EVA v11.0.0.2 또는 v13.0.0.2를 사용하여 데이터를 분석하고 나타내었다. 주위 조건: 분쇄 없이 입수한 그대로의 분말을 사용하여 평판 시편으로서 주위 조건 하에서 구동되는 샘플을 제조하였다. 대략 1-2 mg의 샘플을 유리 슬라이드 상에서 살짝 가압하여 평평한 표면을 수득하였다. 비-주위 조건: 비-주위 조건 하에서 구동되는 샘플은 열전도 화합물을 사용하여 실리콘 웨이퍼 상에 탑재하였다. 이어서, 샘플을 20℃/min으로 적절한 온도로 가열하고, 후속적으로 1분 동안 등온으로 유지한 후에, 데이터 수집을 시작하였다.
특정한 X-선 분말 회절 패턴을 CuKa 방사선 (40 kV, 40 mA), θ-2 θ 고니오미터 및 V4의 발산치를 사용한 브루커 D8 회절계, 및 수신 슬릿, Ge 단색기 및 링스아이(Lynxeye) 검출기 상에서 수집하였다. 공인된 강옥 표준 (NIST 1976)을 사용하여 기기를 성능 검사하였다. 데이터 수집을 위해 사용된 소프트웨어는 디프랙 플러스 XRD 코맨더(Commander) v2.5.0이었고, 디프랙 플러스 EVA v11.0.0.2 또는 v13.0.0.2를 사용하여 데이터를 분석하고 나타내었다. 샘플을 입수한 그대로의 분말을 사용하여 평판 시편으로서 주위 조건 하에서 구동하였다. 샘플을 연마된, 제로 배경 (510) 실리콘 웨이퍼로 절단된 캐비티에 온화하게 패킹하였다. 샘플을 분석 동안 그 자체의 평면에서 회전시켰다. 데이터 수집의 세부사항은 다음과 같다: 각도 범위: 2 내지 42°2θ; 단계 크기: 0.05°2 θ; 수집 시간: 0.5 초/단계.
6.1.1.2 시차 주사 열량측정법 (DSC)
변조 DSC 데이터를 50 위치 오토샘플러를 갖춘 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) Q2000 상에서 수집하였다. 열 용량에 대한 보정은 사파이어를 사용하여 수행하였고, 에너지 및 온도에 대한 보정은 공인된 인듐을 사용하여 수행하였다. 전형적으로 3-1.5 mg의 각각의 샘플을 핀 홀이 있는 알루미늄 팬에서 -80℃에서 300℃까지 2℃/min으로 가열하였다. 샘플 상에서 50 mL/min의 건조 질소의 퍼지를 유지하였다. 변조 온도 DSC는 2℃/min의 기저 가열 속도 및 매 60초 (주기)마다 ±1.272℃ (진폭)의 온도 변조 파라미터를 사용하여 수행하였다. 기기 제어 소프트웨어는 Q 시리즈(Q Series) v2.8.0.392를 위한 어드밴티지(Advantage) 및 써말 어드밴티지(Thermal Advantage) v4.8.3이었고, 데이터를 유니버셜 애널리시스(Universal Analysis) v4.4A를 사용하여 분석하였다.
비-변조 DSC 데이터를 50 위치 오토샘플러를 갖춘 TA 인스트루먼츠 Q2000 상에서 수집하였다. 열 용량에 대한 보정은 사파이어를 사용하여 수행하였고, 에너지 및 온도에 대한 보정은 공인된 인듐을 사용하여 수행하였다. 전형적으로 1 내지 5 mg의 각각의 샘플을 알루미늄 팬에서 20℃에서 300℃까지 10℃/min으로 가열하였다. 샘플 상에서 50 mL/min의 건조 질소의 퍼지를 유지하였다. 기기 제어 소프트웨어는 Q 시리즈 v2.8.0.392를 위한 어드밴티지 및 써말 어드밴티지 v4.8.3이었고, 데이터를 유니버셜 애널리시스 v4.4A를 사용하여 분석하였다.
6.1.1.3 열중량 분석 (TGA)
TGA 데이터를 34 위치 오토샘플러를 갖춘 메틀러(Mettler) TGA/SDTA 851e 상에서 수집하였다. 기기를 공인된 인듐을 사용하여 온도 보정하였다. 전형적으로 5-15 mg의 각각의 샘플을 미리 칭량한 알루미늄 도가니 상에 로딩하고, 주위 온도에서 350℃까지 10℃/min으로 가열하였다. 샘플 상에서 50 ml/min의 질소 퍼지를 유지하였다. 기기 제어 및 데이터 분석 소프트웨어는 STARe v9.20이었다.
6.1.1.4 편광 현미경검사
영상 캡처를 위한 디지털 비디오 카메라를 갖춘 라이카(Leica) LM/DM 편광 현미경 상에서 샘플을 연구하였다. 소량의 각각의 샘플을 유리 슬라이드 상에 놓고, 침지 오일을 떨어뜨리고, 유리 슬립을 덮어, 개개의 입자를 가능한 한 잘 분리되게 하였다. 샘플을 적절한 배율 및 λ 가색상 필터와 커플링된 부분 편광을 사용하여 관측하였다.
6.1.1.5 중량 증기 흡착 (GVS)
DVS 인트린식 컨트롤(DVS Intrinsic Control) 소프트웨어 v1.0.0.30에 의해 제어된 SMS DVS 인트린식 수분 흡착 분석기를 사용하여 흡착 등온선을 수득하였다. 샘플 온도를 기기 제어에 의해 25℃로 유지하였다. 200 mL/min의 총 유량을 갖는 건조 및 습윤 질소의 혼합 스트림에 의해 습도를 제어하였다. 상대 습도를 샘플 근방에 위치하는 보정된 로트로닉(Rotronic) 프로브 (동적 범위 1.0-100%RH)에 의해 측정하였다. %RH의 함수로서의 샘플의 중량 변화, (질량 완화)를 미량천칭 (정확도 ±0.005 mg)에 의해 일정하게 모니터링하였다. 전형적으로 5-20 mg의 샘플을 주위 조건 하의 무게를 잰 메쉬 스테인레스 스틸 바스켓에 놓았다. 샘플을 40%RH 및 25℃ (전형적인 실내 조건)에서 로딩 및 언로딩하였다. 0-90%RH 범위에 걸쳐 10%RH 간격으로 25℃에서 표준 등온을 수행하였다. 데이터 분석을 DVS 애널리시스 스위트(DVS Analysis Suite) v6.0.0.7을 사용하여 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)에서 수행하였다.
6.1.2 고체 형태 스크린 실험
톨루엔, MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), DIPE (디이소프로필 에테르), THF (테트라히드로푸란), DME (디메톡시에탄), IPAc (이소프로필 아세테이트), EtOAc (에틸 아세테이트), MIBK (메틸 이소부틸 케톤), 아세톤, IPA (이소프로필 알콜), 에탄올, ACN (아세토니트릴), 니트로메탄 또는 IPA:물 (예를 들어, 95:5)을 비롯한, 다형체 스크린에 사용되는 용매는 HPLC 또는 시약 등급이었다.
스크린으로부터 생성된 고체 형태를 X선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA), 광학 현미경검사 및 중력 측정 증기 흡착 (GVS)에 의해 특성화하였다.
6.1.2.1 평형/슬러리 및 증발
무정형 화합물 A (실험당 ~10 mg)를 표시된 용매로 처리하였다. 용액을 실온에서 천천히 증발되게 하고, 잔류 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 현탁액을 16시간 동안 가열/냉각 사이클 (50℃/실온, 8시간 사이클) 처리한 다음; 용매를 증발되게 하고, 잔류 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
슬러리 실험의 결과를 하기 표 1에 요약하였다. 슬러리의 여과로부터 수득된 모든 고체는 XRPD에 의해 형태 A인 것으로 확인되었다.
<표 1> 실온에서의 화합물 A의 형태 A의 슬러리 실험
Figure 112014060609358-pct00124
6.1.3 화합물 A의 형태 A의 특성화
6.1.3.1 XRPD, TGA 및 DSC 특성화
형태 A는 도 1에 나타낸 바와 같은 결정질 XRPD 패턴 및 도 2에 나타낸 바와 같은 불규칙한 판 결정 습성을 가졌다. 화합물 A의 형태 A의 XRPD 패턴은 형태 A가 결정질인 것을 나타낸다. 결정질 형태 A의 일부 XRPD 피크를 하기 표 2에 요약하였다.
<표 2> 화합물 A의 형태 A에 대한 X-선 회절 피크
Figure 112014060609358-pct00125
Figure 112014060609358-pct00126
형태 A의 TGA 및 DSC 온도기록도를 도 3에 나타내었다. 형태 A는 100℃에서 TGA 분석 동안 0.02% 이하의 휘발물이 손실되는 것으로 발견되었으며, 이는 형태 A가 비용매화물 및 무수인 것을 나타낸다. 형태 A는 199.3℃ (개시)에서 단일 용융 피크를 나타내었다.
6.1.3.2 흡습성
형태 A의 흡습성을 수분 흡착 및 탈착에 의해 결정하였다. 형태 A의 수분 흡착/탈착 거동을 DVS에 의해 결정하였고, 결과를 도 4에 요약하였다. 형태 A는 0 내지 80% 상대 습도에서 유의한 물 흡수를 나타내지 않았으며 (<0.1% w/w), 이는 형태 A가 흡습성이 아닌 것을 나타낸다. 완전 흡착/탈착 사이클을 받은 후, 샘플의 XRPD 회절도는 물질이 초기 형태 A로부터 변화되지 않았다는 것을 나타내었다. 특성화 결과를 기초로 하여, 형태 A는 무수 및 비-흡습성 결정질 물질인 것으로 밝혀졌다.
6.1.4 화합물 A의 형태 A의 대안적 제조 방법
제조예 1: 화합물 A를 IPA 및 물 (3x:5x vol) 중 BHT (0.001 당량)와 합하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도를 유지하면서, 65℃로 가열된 물 (5x vol)을 첨가하였다. 65℃로 가열된 물 중 소량의 표제 화합물 (0.02 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 유지하고, 4시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 중 20% IPA로 세척하고, 건조시켜 화합물 A를 백색 내지 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00127
201.9℃에서의 DSC 흡열. XRPD 회절도 (탑 피크 ±0.5°) 2-세타 각도 (°): 8.0, 9.0, 12.0, 13.0, 16.5, 17.5, 18.2, 21.5, 22.5, 25.0, 26.5.
제조예 2: 화합물 A를 MeOAc (25x vol) 중 BHT (0.02 당량)와 합하고, 55℃로 가열하였다. 용액을 25℃로 냉각시키고, MeOAc 중 표제 화합물 (0.02 당량)을 첨가하였다. 슬러리를 1시간 동안 유지하고, 진공 하에 감소된 부피로 증류하고, n-헵탄 (10x vol)으로 처리하였다. 슬러리를 2시간 동안 유지하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헵탄 중 50% MeOAc로 세척하고, 건조시켜 화합물 A를 백색 내지 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00128
201.9℃에서의 DSC 흡열. XRPD 회절도 (탑 피크, ±0.5°) 2-세타 각도 (°): 8.0, 9.0, 12.0, 13.0, 16.5, 17.5, 18.2, 21.5, 22.5, 25.0, 26.5
제조예 3: 화합물 A를 BHT (0.02 당량) 및 MeOAc와 합하고, 55℃로 가열하여 투명한 용액을 형성하였다. 용액을 고온 조건에서 여과하고, 30℃로 냉각시키고, 소량의 표제 화합물 (0.02 당량)을 첨가하였다. 슬러리를 적어도 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 감소된 부피로 증류하고, n-헵탄으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, n-헵탄 중 MeOAc의 1:1 혼합물로 세척하고, 건조시켜 화합물 A를 백색 내지 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00129
201.9℃에서의 DSC 흡열. XRPD 회절도 (탑 피크, ±0.5°) 2-세타 각도 (°): 8.0, 9.0, 12.0, 13.0, 16.5, 17.5, 18.2, 21.5, 22.5, 25.0, 26.5.
제조예 4: 화합물 A (형태 A) 및 화합물 A (피나콜 공-결정)의 1:1 wt/wt 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반과 함께 IPA (6X vol)로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 40-50℃에서 건조시켜 화합물 A (형태 A)를 황색 고체로서 수득하였다. 195℃에서의 DSC 흡열. XRPD 회절도 (탑 피크, ±0.5°) 2-세타 각도 (°): 8.0, 9.0, 12.0, 13.0, 16.5, 17.5, 18.2, 21.5, 22.5, 25.0, 26.5
6.1.5 화합물 A의 피나콜 공-결정의 제조
화합물 A, 피나콜 (2.4 당량) 및 THF (5x vol)를 합하고, 45-50℃로 가열하고, 톨루엔 (1x vol)을 첨가하였다. 용액을 40-45℃ 사이의 온도를 유지하여 감압 (300-350 Torr) 하에 4x vol로 증류하였다. 용액을 냉각시키고, 톨루엔 조성물 중 15% THF에 도달할 때까지 감압 (300-350 Torr) 하에 용매를 계속 제거하면서 톨루엔 (5x vol)을 첨가하였다. 배치에 25℃에서 피나콜 공-결정 (0.02 당량)을 파종하고, 배치를 72시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하고, THF/톨루엔으로 세정하고, 진공 하에 45-50℃에서 건조시켜 화합물 A 피나콜 공-결정 (71% 수율, 1H NMR에 의해 20 중량% 피나콜)을 수득하였다. 119.0℃에서의 DSC 용융. XRPD 회절도 (탑 피크, ±0.5°) 2-세타 각도 (°): 5.0, 6.0, 12.5, 14.0, 15.0, 15.5, 17.5, 18.5, 22.5.
6.1.6 화합물의 수화물 (형태 B)의 제조
화합물 A를 IPA 및 물 (3x:5x vol) 중 BHT (0.001 당량)와 합하였다. 혼합물을 55℃로 가열하고, 물 (5x vol)을 첨가하였다. 물 중 소량의 표제 화합물 (0.02 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 실온에서 추가 48시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 중 20% IPA로 세척하고, 건조시켜 화합물 A 수화물을 분홍색 고체로서 수득하였다. 고체는 111.3℃의 DSC 흡열, 164.9℃의 발열 및 201.6℃의 흡열을 가졌다. TGA 분석은 6.4% 중량 손실 및 50℃의 개시 온도를 나타내었다. XRPD 회절도 (탑 피크, ±0.5°) 2-세타 각도 (°): 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0, 17.0, 18.0, 20.0, 20.5, 22.5, 24.5.
6.1.7 화합물 A의 무수 형태 (형태 C)의 제조
제조예 1: 화합물 A를 MeOH (10x vol) 중 BHT (0.001 당량)와 합하였다. 혼합물을 감소된 부피 (5x)로 증류하고, 추가 50 mL의 증류물이 수집될 때까지 IPA의 첨가와 함께 증류하고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, IPA, (2x vol)로 세척하고, 건조시켜 화합물 A를 회백색 고체로서 수득하였다. 고체의 DSC 분석은 161℃의 흡열 및 200℃의 흡열을 나타내었다. XRPD 회절도 (탑 피크, ±0.5°) 2-세타 각도 (°): 6.5, 9.0, 10.0, 14.5, 16.5, 19.0, 23.0, 23.5.
제조예 2: 화합물 A (피나콜 공-결정) 및 BHT (0.01X wt)를 주위 온도에서 4일 동안 교반하면서 IPA (8X vol)로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, IPA로 세척하고, 40-50℃에서 감압 하에 건조시켜 화합물 A (형태 C)를 고체로서 수득하였다. 고체의 DSC 분석은 160℃에서의 흡열 및 발열 및 200℃에서의 흡열을 나타내었다. XRPD 회절도 (탑 피크, ±0.5°) 2-세타 각도 (°): 6.5, 9.0, 10.0, 14.5, 16.5, 19.0, 23.0, 23.5.
6.1.8 화합물 A의 메탄올 용매화물 (형태 D)의 제조
화합물 A를 MeOH (20x vol) 중 BHT (0.001 당량)와 합하고, 65℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 추가 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 세척하고, 40-45℃에서 건조시켜 화합물 A를 분홍색 고체로서 수득하였다. 고체는 98.3℃의 DSC 흡열, 159.3℃의 발열 및 200.6℃의 흡열을 가졌다. TGA 분석은 7.4% 중량 손실 및 80℃의 개시 온도를 나타내었다. XRPD 회절도 (탑 피크, ±0.5°) 2-세타 각도 (°): 6.0, 7.5, 8.0, 9.0, 10.0, 12.5, 14.5, 16.5, 19.0, 19.5, 20.5, 23.0.
6.2 합성
6.2.1 화합물 A의 대규모 합성
6.2.1.1 합성 1
Figure 112014060609358-pct00130
에틸-2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트 (70.0 kg), 트랜스-4-메톡시시클로헥실아민 히드로클로라이드, (51.5 kg) 및 NMP (360.1 kg)를 합하고, DIPEA (93.5 kg)로 처리하였다. 배치를 완결에 도달할 때까지 125-130℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 20-35℃로 냉각시키고, 5% 염화나트륨 용액 및 EtOAc의 혼합물로 켄칭하였다. 유기 층을 5% 염화나트륨 용액에 이어서 물 세척액으로 3회 세척하였다. 유기 상을 증류에 의해 농축시켜 고체 생성물이 형성되게 하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, MTBE로 세척하고, 건조시켰다 (40% 수율).
Figure 112014060609358-pct00131
에틸 2-((5-브로모-3-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)피라진-2-일)아미노)아세테이트 (35.0 kg)를 21% 인산 용액 (147.4 kg)으로 80℃에서 적어도 12시간 동안 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 물로 슬러리로 만들고, 1 M 탄산칼륨 용액 (1 당량, 12.6 kg)으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (85.0% 수율).
Figure 112014060609358-pct00132
THF (219.8 kg) 중 7-브로모-1-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (27.5 kg), 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 히드로클로라이드 (26.2 kg), 및 PdCl2(Amphos)2 (137.5 g)를 탄산칼륨 용액 (27.5 kg)과 합하고, 반응 완결에 도달할 때까지 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔으로 처리하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 용액을 수성 인산이수소칼륨 용액으로 세척하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 실리아본드(SiliaBond)® 티올 (4.2 kg)로 처리하고, 활성탄 (2 x 2.8 kg)으로 2회 처리하였다. 유기 용액을 톨루엔 용액 중 15% THF에 도달할 때까지 톨루엔의 첨가와 함께 감소된 부피로 증류하고, 이때 배치를 냉각시키고, 생성물이 침전되게 하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 톨루엔으로 세척하고, 건조시켰다 (70.0% 수율).
6.2.1.2 합성 2
Figure 112014060609358-pct00133
에틸-2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)아세테이트 (69.1 kg), 트랜스-4-메톡시시클로헥실아민 히드로클로라이드, (50.8 kg) 및 NMP (360 kg)의 혼합물을 완결에 도달할 때까지 125-130℃로 가열하였다. 혼합물을 20-30℃로 냉각시키고, 5% 염화나트륨 용액 (5 vol) 및 EtOAc (8 vol)로 처리하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 5% 염화나트륨 (3 x 5 vol)으로 3회, 물 (5 vol)로 1회 세척하였다. 유기 층을 진공 증류에 의해 감소된 부피로 농축시키고, 25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 MTBE로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐 중에서 건조시켜 에틸 2-((5-브로모-3-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)피라진-2-일)아미노)아세테이트 (44.1% 수율)를 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00134
에틸 2-((5-브로모-3-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)피라진-2-일)아미노)아세테이트 (35 kg)를 완결에 도달할 때까지 21% 인산 용액 (410 kg)으로 80℃에서 처리하였다. 현탁액을 30-35℃로 냉각시키고, 여과하고, 습윤 케이크를 물 (5x vol)로 세척하고, 반응기에 채우고, 여과하고, 물 (3x vol) 중에 현탁시켰다. 슬러리를 1M 탄산칼륨 용액 (1 당량)으로 처리하고, 여과하고, 물 (2 x 5x vol)로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐 중에서 50-55℃에서 건조시켜 7-브로모-1-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (91% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00135
THF (122.7 kg) 중 7-브로모-1-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (27.7 kg), 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 히드로클로라이드 (26.3 kg) 및 PdCl2(Amphos)2 (137.6 g)의 혼합물을 물 (220 kg) 중 탄산칼륨 (27.5 kg)의 용액과 합하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 반응 완결까지 유지하였다. 배치를 45℃로 냉각시키고, 톨루엔 (71.4 kg)을 첨가하고, 수성 상을 제거하였다. 유기 용액을 수성 인산이수소칼륨 용액, 실리아본드® 티올로 처리하고, 활성탄으로 2회 처리하였다. 생성된 유기 용액을 조성이 톨루엔 중 ~15 중량% THF에 도달할 때까지 톨루엔 첨가와 함께 대기압 하에 감소된 부피로 증류하였다. 배치를 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 A (87% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00136
화합물 A (27.1 kg), BHT, (270 g) 및 MeOAc (604 kg)를 합하고, 50-55℃로 가열하고, 여과하였다. MeOAc (2.6 kg) 중 소량의 화합물 A (540 g)의 슬러리를 첨가하고, 배치를 1시간 동안 유지하였다. 배치를 진공 하에 10x vol으로 증류하고, 배치 온도를 25-30℃에서 유지하면서 조성이 1:1 (v/v/) MeOAc / 헵탄일 때까지 헵탄으로 처리하였다. 배치를 20-25℃에서 14시간 동안 유지하고, 여과하고, 습윤 케이크를 1:1 MeOAc / 헵탄으로 2회 세척하고, 진공 하에 50- 55℃에서 건조시켜 화합물 A (78% 수율)를 회백색 내지 담황색 고체로서 수득하였다. DSC는 결정 형태 A로 확인되었다. 1H NMR (DMSO-d6)은 지정된 구조와 일치하였다.
6.2.2 화합물 A의 대사물의 대규모 합성
화합물 A의 대사물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112014060609358-pct00137
용기에 1 (2.15 kg), 2 (1.44 kg), 및 NMP (6.5 L)를 채우고, 생성된 슬러리를 20-30℃에서 교반하고, DIPEA (3.87 L)로 처리하였다. 배치를 125-130℃로 가열하고, 완결에 도달할 때까지 20시간 동안 유지하고, 20-35℃로 냉각시키고, EtOAc (17.2 L) 및 5% 수성 NaCl (10.7 L)의 혼합물을 함유하는 용기로 옮겼다. 배치를 10-15분 동안 교반하고, 10-15분 동안 정치되게 하고, 수성 층을 제거하였다. 배치를 5% 수성 NaCl (10.7 L)로 추가 3회 및 물 (10.7 L 포함)로 1회 세척하였다. 2X vol에 도달할 때까지 배치를 감압 하에 증류하였다 (50-60℃; 250-300 Torr). 생성된 슬러리를 50-60℃의 배치 온도를 유지하면서 n-헵탄 (6.3 L)으로 처리하였다. 배치를 20-30℃로 냉각시키고, 17시간 동안 유지하고, 여과하였다. 필터 케이크를 n-헵탄으로 세척하고, 진공 하에 50-60℃에서 건조시켜 3 (66% 수율)을 고체로서 수득하였다.
고체 3 (1.56 kg) 및 10% 수성 H3PO4 용액 (16 L)을 75-85℃로 가열하고, 15시간 동안 유지하고, 20-30℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (5 L)로 세척하고, 필터 상에서 1시간 동안 건조시켰다. 필터 케이크를 용기에 채우고, 물 (15 L)로 처리하고, 20-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 배치를 여과하고, 물 (2 x 4.7 L)로 세척하고, 진공 오븐 중에서 50-60℃에서 건조시켜 4 (2 단계 동안 54%)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00138
Figure 112014060609358-pct00139
용기에 4 (447 g), 5 (425 g), PdAmphos2Cl2 (0.00023 당량), 및 N2로 30분 동안 폭기한 THF (2.2 L)를 채웠다. 슬러리를 교반하고, N2로 30분 동안 폭기한 물 (3.6 L) 중 K2CO3 (2.4 당량)의 용액으로 처리하였다. 배치를 환류 하에 가열하고, 15시간 동안 유지하고, 환류점 바로 아래로 냉각시키고, 추가분의 PdAmphos2Cl2 (0.00046 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 20시간 동안 유지하고, 40-50℃로 냉각시키고, 톨루엔 (447 mL)으로 처리하고, 수성 층을 제거하였다. 배치를 톨루엔 (447 mL)으로 처리하였으며, 이때 고체의 침전이 시작되었다. 배치를 대기압 하에 6X vol로 증류하고, 조성이 톨루엔 중 ~30% THF에 도달할 때까지 톨루엔의 첨가와 함께 일정 부피에서 증류하였다.
상청액을 제거하고, 나머지 고체를 THF (447 mL)로 처리하고, 60-65℃로 가열하고, THF (447 mL)로 처리하였다. 배치를 60-65℃에서 30분 동안 유지하고, 45분에 걸쳐 20-30℃로 냉각시키고, 20-30℃에서 15시간 동안 노화시켰다. 배치를 THF (447 mL)로 처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 40-50℃에서 건조시켜 조 6 (59% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00140
THF 여과물을 감압 하에 농축시키고, 4시간 동안 IPA (500 mL) 중 슬러리로 만들고, 여과하였다. 여과된 고체를 진공 하에 40-50℃에서 건조시켜 조 6 (23%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00141
Figure 112014060609358-pct00142
용기에 조 6 (310 g), BHT (155 mg), 실리아본드® 티올 (47 g), THF (11.8 L), 및 물 (620 mL)을 채우고, 교반하여 슬러리를 형성하였다. 배치를 50-55℃로 가열하고, 4시간 동안 유지하고, 30-40℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 용기에 채우고, 5-6X vol에 도달할 때까지 감압 하에 증류하였다 (27-30℃, 200 mmHg). 배치를 20-30℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 THF (300 mL)로 세척하고, 진공 하에 45-50℃에서 건조시켰다. 생성된 고체 (153 g), BHT (75 mg), IPA (1.1 L), 및 물 (380 mL)을 합하고, 교반하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 승온 (환류) 하에 18시간 가열하고, 20-30℃로 냉각시키고, 3-4시간 동안 유지하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 정제된 6 (66% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00143
6.3 화합물 A의 동위원소체의 합성
6.3.1 14C 풍부 화합물 A의 합성
14C-방사성표지된 화합물 A를 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112014060609358-pct00144
DCM 중 5-브로모-2-아이오도피리딘 (1 당량)을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (1.05 당량, 헥산 중 2.5M) 및 14C-표지된 아세톤 (3 당량)으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 처리하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112014060609358-pct00145
주위 온도에서 DCM 중 조 7을 TEA (3 당량) 및 TMSCl (2 당량)로 순차적으로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (15 mL)으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 오일을 칼럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 8 (2 단계에 걸쳐 52%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00146
화합물 8, 비스(피나콜레이토)디보란 (1.1 당량), KOAc (3 당량), 및 PdCl2(dppf)-DCM 착물 (0.03 당량)을 1,4-디옥산 중에서 합하고, 90℃로 가열하고, ~18시간 동안 유지하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, MTBE로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (l:1 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 화합물 9 (27% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00147
1,4-디옥산 중 화합물 9를 주위 온도에서 1,4-디옥산 중 4 M HCl (2 당량)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 N2의 흐름 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 1시간 동안 MTBE로 처리하고, 여과하여 화합물 10 (98% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00148
화합물 10, 화합물 11 (1.08 당량), PdCl2(Amphos)2 (0.02 당량), THF, 및 수성 K2CO3 용액 (2.5 당량 K2CO3)을 밀봉된 튜브 중에서 70-75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 튜브를 25℃로 냉각시키고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 오일을 칼럼 크로마토그래피 (1:1 THF/DCM) 및 등용매 반-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 분획을 감압 하에 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 THF 중에 용해시키고, 질소의 흐름에 이어서 고진공 하에 농축시켰다. 단리된 오일을 ACN으로 처리하고, N2의 스트림으로 농축시켜 결정화를 유도하였다. 내용물을 고진공 하에 농축시켜 14C-표지된 화합물 A를 고체로서 수득하였다.
대안적으로, 14C-화합물 A를 다음과 같이 10 및 11로부터 제조할 수 있다.
화합물 10 및 11 (1.1 당량), THF, 및 수성 K2CO3 (2.5 당량 K2CO3)을 PdAmphos2Cl2 (0.02 당량)와 합하고, 반응 완결 (약 18시간)까지 70-75℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 처리하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc 1:3; 이어서 MeOH:EtOAc 2:98)에 의해 정제하고, 잔류물로 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 0.015 M KH2PO4 및 MeCN을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 14C-표지된 화합물 A를 고체로서 수득하였다.
6.3.2 13C 풍부 화합물 A의 합성
13C-표지된 화합물 A를 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112014060609358-pct00149
K2CO3 (1.5 당량,) 및 에틸 브로모아세테이트-13C2 (1.3 당량)를 아세톤 (10x vol) 중 3,5-디브로모피라진-2-아민 (1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 슬러리를 30℃로 가열하고, Bu4NHSO4 (0.074 당량)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2일 동안 교반하였다. 반응 슬러리를 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 아세톤 (10 vol)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (11.4 vol) 중에 용해시키고, 유기 상을 물 (2 x 3.2 vol) 및 포화 수성 NaCl (2 x 3.2 vol)로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 에코소르브(Ecosorb)-906 (0.11 wt)을 첨가하고, 혼합물을 13시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 슬러리로 농축시키고, 이에 헵탄 중 2% EtOAc 용액 (7.9 vol)을 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후에 여과하였다. 수집된 고체를 헵탄 (3 vol)으로 세척하고, 진공 오븐 중에서 35℃에서 건조시켜 (12) (57% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00150
Figure 112014060609358-pct00151
반응 플라스크에 (1,4-트랜스)-4-메톡시시클로헥산아민 히드로클로라이드 (1.5 당량), 화합물 (12) (1.0 당량), NMP (5.0 vol) 및 DIPEA (3.5 당량)를 순차적으로 채웠다. 용액을 125℃로 24시간 동안 가열한 다음, 25℃로 냉각시켰다. EtOAc (10 vol) 및 5% 수성 NaCl (15 vol)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 5% 수성 NaCl (2 x 15 vol)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (4.0 vol)로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 MTBE로 세척하고, 진공 오븐 중에서 20-30℃에서 건조시켜 (13) (61% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00152
Figure 112014060609358-pct00153
THF 중 KOt-Bu의 1 M 용액 (0.20 당량)을 THF (8.0 vol) 중 (13) (1.0 당량)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 4분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 9% 수성 KH2PO4 용액 (4.0 vol)으로 켄칭하였다. IPAc (5 vol)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 5% 수성 NaCl (4 vol)로 세척하고, IPAc와 THF의 공비 제거와 함께 감압 하에 농축시켰다. 고체를 IPAc (10 vol) 중에 용해시키고, 실리카 겔에 통과시키고, IPAc로 용리하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 진공 하에 20-25℃에서 건조시켜 (14) (70% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00154
Figure 112014060609358-pct00155
DCM (12 vol) 중 5-브로모-2-아이오도피리딘 (1.0 당량)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중 2.5 M 용액, 1.0 당량)로 처리하였다. 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 아세톤-13C3 (10 당량)으로 처리하고, -78℃로 냉각시키고, 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 1시간에 걸쳐 가온하고, -15℃로 가온하고, 물 (10 vol)로 켄칭하고, 10℃로 10분에 걸쳐 가온하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 물, 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 케이크를 DCM으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 DCM (12.0 vol) 중에 용해시키고, DMAP (0.05 당량) 및 TEA (3.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 TMSCl (2.5 당량)로 15분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 온도를 10-15℃에서 유지하면서 5% 수성 NaHCO3 (6.5 vol)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산 (2 x 9 vol)을 채우고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5% EtOAc)에 의해 정제하여 (15) (63% 수율)를 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00156
Figure 112014060609358-pct00157
화합물 (15) (1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.0 당량) 및 KOAc (3.0 당량)를 1,4-디옥산 (8 vol) 중에서 교반하고, PdCl2(dppf)·DCM 착물 (0.015 당량)로 처리하였다. 혼합물을 90-95℃로 가열하고, 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 1시간에 걸쳐 냉각시키고, MTBE (5 vol)로 희석하고, 셀라이트 플러그 상에서 여과하고, 케이크를 MTBE로 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고, 수성 층을 MTBE로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 오일로 농축시키고, MTBE로 처리하고, 오일로 3배 농축시켰다. 오일을 고진공 하에 20-25℃에서 건조시켜 고체를 수득하였다. 이 고체를 THF (7.5 vol) 중에 용해시키고, 실리아본드® 티올 (1x wt)로 처리하고, 20분 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 고진공 하에 건조시켰다. 고체를 MTBE 중에 용해시키고, 실리카 겔 (1x wt)로 처리하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 함유 실리카 겔을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MTBE)에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시켜 생성물 (16) (72% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00158
Figure 112014060609358-pct00159
IPA (10 vol) 중 화합물 (14) (1.0 당량) 및 화합물 (16) (1.20 당량)의 슬러리를 2 M 수성 Na2CO3 (2.5 당량) 및 PdCl2Amphos2 (0.0135 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (38 vol) 및 물 (13 vol)로 처리하였다. 유기 층을 2% 수성 NaCl로 pH 6에 도달하도록 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. EtOAc (13 vol)를 농축물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시키고, 0℃로 냉각시켰다. 고체를 IPA 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (17) (73% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00160
Figure 112014060609358-pct00161
(17) (1.0 당량), ACN (10.0 vol) 및 물 (2.5 vol)의 슬러리를 1 M HCl (0.185 당량)로 20시간 동안 처리하고, 1 M NaOH를 사용하여 pH 4-6으로 중화시켰다. 혼합물을 물 (50 vol) 및 EtOAc (75 vol)로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다시 물 (50 vol) 및 EtOAc (75 vol)로 처리하고, 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 감압 하에 농축시키고, EtOAc를 ACN 첨가로 대체하였다. 잔류물을 ACN (2.5 vol) 중에 용해시키고, 소량 (0.02 당량)의 목적 생성물에 이어서 추가의 ACN (0.8 vol)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, ACN으로 세척하고, N2 스트림 하에 건조시켰다. 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 실리카 겔 (1.9 wt)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 함유하는 실리카 겔을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc)에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시키고, EtOAc를 ACN 첨가로 대체하였다. 물질을 고진공 하에 건조시키고, ACN (2.5 vol) 중 슬러리로 20시간 동안 만들고, 여과하여 (18) (34% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00162
6.3.3 화합물 A의 13C 풍부 대사물의 합성
화합물 A의 13C5-표지된 대사물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure 112014060609358-pct00163
아세톤 (10 vol) 중 3,5-디브로모피라진-2-아민 (1 당량)의 슬러리를 K2CO3 (0.8x wt)으로 처리하고, 에틸 브로모아세테이트-13C2 (0.87x wt)를 첨가하고, 혼합물을 30℃로 가열하였다. Bu4NHSO4 (0.1x wt)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 46시간 동안 교반하였다. 추가의 에틸 브로모아세테이트-13C2를 조금씩 첨가하고, 완결에 도달할 때 (~24시간)까지 혼합물을 환류 하에 유지하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 아세톤으로 2회 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 물로 2회에 이어서 5% 수성 NaCl로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 분획을 30℃에서 13시간 동안 MgSO4 (0.3x wt) 및 에코소르브(Ecosorb) C-906 (0.1x wt)으로 처리하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하였다. 수집된 고체를 EtOAc로 2회 세척하고, 여과물을 고체로 농축시키고, 이를 EtOAc (0.9 vol) 중에 용해시키고, 20-25℃에서 40분에 걸쳐 헵탄 (5.7 부피)으로 처리하였다. 현탁액을 4시간 동안 교반하고, 여과하였다. 단리된 고체를 헵탄으로 세척하고, 감압 하에 35-40℃에서 건조시켜 (12) 11.8 g (46% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00164
Figure 112014060609358-pct00165
NMP (5 vol) 중 화합물 12 (1 당량) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (1.5 당량)의 슬러리를 주위 온도에서 DIPEA (3.5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 125-130℃로 가열하고, 18시간 동안 유지하였다. 용액을 20-25℃로 냉각시키고, EtOAc (10 vol)로 처리하고, 5% 수성 NaCl로 3회 및 물로 1회 세척하였다. 용액을 감압 하에 2 vol로 농축시키고, 슬러리를 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 화합물 (19) (24% 수율)를 수득하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc (1-2 vol)로 처리하고, 여과하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 화합물 (19) (14% 수율)를 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00166
Figure 112014060609358-pct00167
화합물 (19) (1x wt) 및 21% H3PO4 용액 (10 vol)을 주위 온도에서 합하고, 75-80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 배치를 20-25℃로 냉각시킨 다음, 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 고체를 물 (10 vol) 중에 현탁시키고, 20-25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 물로 2회 세척하고, 감압 하에 45-50℃에서 건조시켜 (20) (65% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00168
Figure 112014060609358-pct00169
DCM (12 vol) 중 5-브로모-2-아이오도피리딘 (1.0 당량)을 -78℃로 냉각시키고, 45분에 걸쳐 n-BuLi (1.4 vol, 헥산 중 2.5 M)으로 처리하였다. 40분 후, 반응 혼합물을 -70℃ 미만으로 유지하면서 13C3-아세톤 (2.0 당량)을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -70℃ 미만에서 2시간 동안 교반하고, -14℃로 2시간에 걸쳐 가온하고, -15° 내지 10℃에서 물 (10 vol)로 켄칭하고, 10℃로 가온하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (21) (62% 수율)을 액체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00170
Figure 112014060609358-pct00171
DCM (395 mL) 중 화합물 (21) (1 당량)의 용액을 DMAP (0.01 당량)로 처리하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. TEA (1 당량) 및 TMSCl (1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0-5℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (2.3 vol) 및 물 (2.3 vol)을 첨가하여 켄칭하였다. DCM을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 케이크를 DCM으로 세정하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 헥산으로 처리하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질 (15)를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 5% EtOAc)에 의해 정제하고, 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하고, 오일로 농축시켜 화합물 (15) (61% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00172
Figure 112014060609358-pct00173
1,4-디옥산 (8 vol) 중 화합물 (15) (1 당량)의 용액을 KOAc (2.2 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (1 당량), 및 PdCl2(dppf)·DCM 착물 (0.02 당량)로 처리하였다. 내용물을 환류 하에 가열하고, 4시간 동안 유지하고, 주위 온도로 냉각시키고, MTBE (10 vol)로 처리하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 MTBE로 세척하였다. 여과물을 0.45 mm 필터에 통과시키고, 분리 깔때기로 옮기고, 물로 세척하였다. 수성 상을 MTBE로 추출하고, 수성 NaCl로 처리하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 45℃에서 ACN (1.1 vol) 중에 용해시키고, ACN (3.9 vol)을 사용하여 플라스크로 옮겼다. 조 생성물을 40-50℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 14.5시간 동안 교반하고, 0-5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 차가운 ACN으로 세척하고, 진공 하에 40-55℃에서 건조시켜 (16) (65% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00174
Figure 112014060609358-pct00175
1,4-디옥산 (4 vol) 중 (16) (1 당량)의 용액을 15-20℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 중 4 M HCl (2.1 당량)로 처리하였다. 슬러리를 헵탄 (3.75 vol)으로 처리하고, 0-5℃로 냉각시키고, 1-2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 생성물을 헵탄으로 세척하고, 진공 하에 50-60℃에서 건조시켜 (22) (94% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00176
Figure 112014060609358-pct00177
화합물 (20) (1 당량), 화합물 (22) (1.1 당량), PdCl2Amphos2 (0.009 당량), 및 THF (5 vol)를 합하고, 물 (3.75 vol) 중 K2CO3 (2.1 당량)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 6시간 동안 유지하고, 주위 온도로 냉각시키고, 11시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 THF/물 (5:8) 1 vol로 2회 세척하고, 여과물을 THF (6.75 vol)로 희석하였다. 여과물을 40-45℃로 가열하고, 톨루엔 (6.75 vol)으로 처리하였다. 유기 층을 물 중 KH2PO4의 용액 (0.04 w/w)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 40-45℃로 가열하고, 2시간 동안 실리아본드® 티올로 처리하였다. 슬러리를 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 여과물을 주위 온도에서 4시간 동안 활성탄 (탈색)으로 처리하고, 여과하고, 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시키고, THF로 처리하고, 40-45℃로 가열하고, 실리카 겔로 처리하였다. 슬러리를 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 함유하는 실리카 겔을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액 DCM 중 0-41% THF)에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 30-40℃에서 건조시켜 조 물질 (23)을 수득하였다. 조 (23) 및 BHT (0.0005x wt)를 IPA/물 (1 : 1.65)로 처리하고, 60℃로 가열하고, 1시간 동안 유지하고, 주위 온도로 냉각시키고, 16시간 동안 유지하였다. 슬러리를 50-60℃로 가열하고, IPA (0.8 vol) 및 물 (23 vol)로 처리하였다. 슬러리를 주위 온도로 냉각시키고, 여과하였다. 생성물을 IPA/물 (10 : 90)로 세척하고, 진공 하에 50-60℃에서 건조시켜 (23) (85% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00178
6.3.4 2H 풍부 화합물 A의 합성
중수소 풍부 화합물 A를 다음과 같이 제조할 수 있다.
Figure 112014060609358-pct00179
모든 교환가능한 양성자를 중수소로 대체한 상기 경로를 사용하여 화합물 24를 제조할 수 있다. 화합물 A로 출발하여, 산성 양성자를 염기 (예컨대, 소듐 tert-부톡사이드, 탄산칼륨 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔) 및 중수소 공급원 (예컨대, tert-BuOD, MeOD, EtOD, iPrOD, AcOD, D2O)의 존재 하에 교환하여 화합물 24를 수득할 수 있다. 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드)를 사용하여 반응을 용이하게 할 수 있다. 알콜 및 2급 아민의 수소 동위원소는 후처리에 따라 수소 또는 중수소일 수 있다. 교환가능한 양성자를 갖는 후처리 용매 (예컨대, H2O, MeOH 또는 EtOH)는 25를 제공할 것이며, 교환가능한 중수소를 갖는 후처리 용매 (예를 들어, D2O, MeOD, EtOD)는 24를 제공할 것이다.
예를 들어, 화합물 A (10 g, 25.2 mmol)를 50 - 60℃에서 15시간 동안 20% THF/D2O 중 K2CO3 (3.48 g, 25.2 mmol)으로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2-Me-THF로 추출하고, 유기 층을 물로 3회 세척하여 알콜 및 피라진 기를 양성자 교환되게 하였다. 유기 층을 조 오일로 농축시키고, IPA/물로부터 결정화하여 화합물 25 (7.6 g, 76%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014060609358-pct00180
6.3.5 화합물 A의 2H 풍부 대사물의 합성
화합물 A의 중수소 풍부 대사물을 다음과 같이 제조할 수 있다.
Figure 112014060609358-pct00181
모든 교환가능한 양성자를 중수소로 대체한 상기 경로를 사용하여 화합물 26을 제조할 수 있다. 화합물 6으로 출발하여, 산성 양성자를 염기 (예컨대, 소듐 tert-부톡사이드, 탄산칼륨 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔) 및 중수소 공급원 (예컨대, tert-BuOD, MeOD, EtOD, iPrOD, AcOD, D2O)의 존재 하에 교환하여 화합물 26을 수득할 수 있다. 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드)를 사용하여 반응을 용이하게 할 수 있다. 2개의 알콜 및 2급 아민의 수소 동위원소는 후처리에 따라 수소 또는 중수소일 수 있다. 교환가능한 양성자를 갖는 후처리 용매 (예컨대, H2O, MeOH 또는 EtOH)는 27을 제공할 것이며, 교환가능한 중수소를 갖는 후처리 용매 (예를 들어, D2O, MeOD, EtOD)는 26을 제공할 것이다.
6.4 제약 조성물
6.4.1 정제
활성 제약 성분으로서 약 5 mg, 20 mg 및 50 mg의 화합물 A를 함유하는 정제로서 화합물 A를 제제화하였다. 정제 제제에 사용된 부형제 및 담체를 그들의 의도된 기능과 함께 하기 표 3에 요약하였다.
<표 3> 제약상 허용되는 부형제 및 담체
Figure 112014060609358-pct00182
정제 제조를 위한 일반적 방법. 정제를 0.5 내지 2.2 kg 범위의 배치 크기로 생산하였다. 화합물 A의 형태 A를 먼저 글로브파마(Globepharma) 4-8" 빈 블렌더를 사용하여 결합제, 희석제(들) 및/또는 붕해제 (예를 들어, 락토스 1수화물 (NF), 크로스카르멜로스 소듐 (NF) 및/또는 미세결정질 셀룰로스 (NF))와 혼합/블렌딩하였다. 이어서, 혼합물을 18 메쉬 스크린을 통해 체질하였다. 체질된 혼합물을 글로브파마 4-8" 빈 블렌더를 사용하여 추가로 혼합/블렌딩하였다. 윤활제(들) (예를 들어, 스테아르산 (NF) 및/또는 스테아르산마그네슘 (NF))를 30 메쉬 스크린을 통해 체질한 다음, 혼합물에 윤활제(들)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 글로브파마 4-8" 빈 블렌더를 사용하여 혼합/블렌딩하였다. 이어서, 글로브파마 코르쉬(Korsch) XL100을 사용하여 혼합물을 정제로 압축한 다음, 오하라(Ohara) 8" 팬에서 코팅하였다. 이렇게 생산된 정제를 이들의 분말 특성, 정제 특성, 약물 제품 광안정성/단기 안정성 및 제조 공정에 대해 평가하였다.
화합물 A의 정제 제제 I 내지 VIII을 하기 표 4 내지 11에 요약하였다. 정제 제조를 위한 공정 파라미터 (블렌딩/압축)를 하기 표 12 및 13에 요약하였다. 제제 I 내지 VIII의 정제는 변색을 나타내는 것으로 관찰되었다. 피킹(picking)은 제제 I 내지 IV를 압축할 때 관찰되었다. 제제 V 내지 VIII에서의 스테아르산의 첨가는 충격 붕해 및 압축성 없이 윤활을 개선하였다. 제제 II의 압축성은 락토스를 예비젤라틴화 전분으로 대체할 때 허용가능하지 않았고, 정제 경도는 4.1 kp (평균)를 초과할 수 없었다. 락토스 1수화물, NF (패스트 플로 316)를 대안적인 희석제로서 사용하였고, 그의 유동성 특성에 있어서 락토스 무수 (제제 III)보다 바람직하였다. 아비셀 PH 101 및 PH 102 둘 다를 결합 특성에 대해 시험하였다 (제제 III 및 IV). 아비셀 PH 102의 보다 큰 입자 크기 및 보다 많은 구형 입자 형상은 아비셀 PH 101보다 우수한 유동을 제공하였다.
<표 4> 정제 제제 I
Figure 112014060609358-pct00183
<표 5> 정제 제제 II
Figure 112014060609358-pct00184
<표 6> 정제 제제 III
Figure 112014060609358-pct00185
<표 7> 정제 제제 IV
Figure 112014060609358-pct00186
<표 8> 정제 제제 V
Figure 112014060609358-pct00187
<표 9> 정제 제제 VI
Figure 112014060609358-pct00188
<표10> 정제 제제 VII
Figure 112014060609358-pct00189
<표 11> 정제 제제 VIII
Figure 112014060609358-pct00190
<표 12> 정제 공정 파라미터
Figure 112014060609358-pct00191
<표 13> 정제 공정 파라미터
Figure 112014060609358-pct00192
화합물 A의 정제 제제 IX 내지 XI을 하기 표 14 내지 16에 요약하였다. 이들의 제조를 위한 공정 파라미터를 하기 표 17 및 18에 요약하였다.
<표 14> 정제 제제 IX
Figure 112014060609358-pct00193
<표 15> 정제 제제 X
Figure 112014060609358-pct00194
<표 16> 정제 제제 XI
Figure 112014060609358-pct00195
<표 17> 정제 공정 파라미터
Figure 112014060609358-pct00196
<표 18> 정제 공정 파라미터
Figure 112014060609358-pct00197
5 mg 및 50 mg 정제 (코어 및 코팅)에 대해 단기 안정성 및 광안정성을 평가하였다. 개방 병 중에서 40℃/75%RH에서 2주 동안 저장함으로써 50 mg 정제의 단기 안정성을 시험하였다. 결과를 하기 표 19에 요약하였다.
<표 19> 정제 제제 X (50 mg) 정제 단기 안정성
Figure 112014060609358-pct00198
50 mg 정제의 광안정성을 또한 시험하였으며, 결과를 하기 표 20에 요약하였다.
<표 20> 정제 제제 X (50 mg) 정제 광안정성
Figure 112014060609358-pct00199
개방 병 중에서 40℃/75%RH에서 2주 동안 저장함으로써 5 mg 정제의 단기 안정성을 시험하였다. 결과를 하기 표 21에 요약하였다. 50 mg 코팅된 정제에 대해 40℃/75%RH 및 광 노출에서 2주 후에 불순물의 주요한 증가는 관찰되지 않았다. 코팅은 수분 및 광에 대해 허용되는 보호를 제공하는 것으로 나타났다.
<표 21> 정제 제제 X (5 mg) 정제 단기 안정성
Figure 112014060609358-pct00200
5 mg 정제의 광안정성을 또한 시험하였으며, 결과를 하기 표 22에 요약하였다.
<표 22> 정제 (5 mg) 정제 광안정성
Figure 112014060609358-pct00201
정제 제제 XII (50 mg), XIII (20 mg) 및 XIV (5 mg)를 하기 표 23, 24 및 25에 요약하였다.
<표 23> 정제 제제 XII (50 mg)
Figure 112014060609358-pct00202
<표 24> 정제 제제 XIII (20 mg)
Figure 112014060609358-pct00203
<표 25> 정제 제제 XIV (5 mg)
Figure 112014060609358-pct00204
제제 XII, XIII 또는 XIV의 정제를 제조하는 동안 사건은 관찰되지 않았다. 20 mg 및 50 mg 정제를 다양한 압축력으로 압축하여 압축성을 평가하고, 경도 범위를 규정하였다. 압축성을 평가하기 위한 정제의 제조를 위한 파라미터를 하기 표 26 (블렌딩/압축) 및 27 (코팅)에 요약하였다. 20 mg 정제는 오파드라이 옐로우 03K12429로 코팅한 반면에, 50 mg 정제는 코팅하지 않았다. 코어 및 코팅된 정제 (20 mg)를 용해에 대해 시험하였다. 코어와 코팅된 정제의 용해 사이의 유의한 차이는 없는 것으로 밝혀졌다 (도 5).
<표 26> 50 mg 및 20 mg 정제 제제를 위한 공정 파라미터 (블렌딩/압축)
Figure 112014060609358-pct00205
<표 27> 제제 XIII을 위한 공정 파라미터 (코팅)
Figure 112014060609358-pct00206
화합물 A의 배치 정제 제제를 하기 표 28에 요약하였다.
<표 28> 배치 정제 제제
Figure 112014060609358-pct00207
정제 제제 XV (45 mg)를 하기 표 29에 요약하였다. 정제 제제 XV는 본원에 기재된 방법론 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
<표 29> 정제 제제 XV (45 mg)
Figure 112014060609358-pct00208
현 45 mg 농도 정제의 배치 크기는 대략 10,000개의 정제 또는 대략 3.5 kg이다 (제조 동안의 손실을 감안하기 위해 대략 20% 과잉생산이 제공됨).
6.4.2 14C 풍부 화합물 A의 경구 용량 비히클의 개발
28.6 mg/mL의 최종 농도를 달성하기에 적절한 양의 50:50 (v:v) EtOH:PEG 400, [14C]-화합물 A 및 화합물 A를 사용하여 용액을 제조하였다. 용액의 분취액은 용량 투여를 위한 백색 사이즈 00 캡슈겔(Capsugel)® V 캡스 플러스 히프로멜로스(Caps Plus Hypromellose) 캡슐로 옮겼다. 예비 안정성 데이터는 제조중인 벌크 용액이 냉장 조건 하에 저장되고 광으로부터 보호되었을 때 적어도 48시간 동안 안정한 것을 나타내었다.
화합물 A 약물 물질을 EtOH 및 PEG 400의 5가지 상이한 용매 조합 중에 용해시켰다. 선택된 용매 조합은 100% EtOH, 80:20 (v:v) EtOH:PEG 400, 50:50 (v:v) EtOH:PEG 400, 20:80 (v:v) EtOH:PEG 400 및 100% PEG 400이었다. 용해도 및 점도 문제로 인해, 100% EtOH 및 100% PEG 400 제제는 분석되지 않았다.
80:20 (v:v) EtOH:PEG 400, 50:50 (v:v) EtOH:PEG 400 및 20:80 (v:v) EtOH:PEG 400 용액을 28.6 mg/mL의 농도로 제조하고, 분석을 위해 257 μg/mL로 희석하였다. 이들 샘플을 T=0에서 분석하고, T=제조후 72시간에서 분석할 때까지 RTmp/PFL 및 REF/PFL에서 저장하였다.
최종 [14C]-화합물 A 투여 용액 상에서 용액 안정화를 수행하여 냉장 및 실온 조건 하에 광으로부터 보호된 적어도 48시간 동안 안정성을 확보하였다. T=0, T=24시간 및 T=48시간에서의 분석에 따라, [14C]-화합물 A 투여 용액은 냉장 조건 하에 광으로부터 보호된 적어도 48시간 동안 안정한 것으로 결정되었다. 열화는 실온에서 저장되고 광으로부터 보호된 [14C]-화합물 A 용액에 대해 48시간에서 관찰되었다.
[14C]-화합물 A 투여 용액에 대한 최종 제제는 화합물 A 20 mg과 [14C]-화합물 A 마이크로트레이서 용액 (200 nCi)을 함유하는 단일 캡슐을 제공하도록 개발되었다.
28.6 mg/mL의 최종 농도가 달성되도록 50:50 (v:v) EtOH:PEG 400, [14C]-화합물 A 및 화합물 A 약물 물질을 사용하여 제제를 제조하였다. 예비 안정성 데이터는 이러한 제제가 냉장 조건 하에 저장되고 광로부터 보호되었을 때 적어도 48시간 동안 안정한 것을 나타내었다.
6.5 생물학적 실시예
6.5.1 건강한 남성 성인 대상체에서 정제 및 캡슐 제제의 단일 경구 투여 후의 화합물 A의 약동학을 평가하기 위한 제1상, 개방 표지, 무작위, 교차 연구.
본원에 제공된 특정한 제제를 제1상, 개방 표지, 무작위, 교차 연구에서 평가하였다. 연구는 스크리닝 상, 3회의 치료 및 샘플 수집 기간, 및 추적 방문을 포함하였다.
제1기간을 시작하기 전 21일 (제-21일) 내지 2일(제-2일) 이내에, 대상체에 대해 신체 검사, 12-유도 심전도 (ECG), 활력 징후의 평가, 임상 실험실 안전성 시험 (혈청 화학, 혈액학 및 요분석), 혈청학 스크린, 공복 글루코스 수준 및 약물/알콜 스크린을 비롯한 일상적인 스크리닝 절차를 수행하였다.
기준선 평가를 위해 적격 대상체를 제1기간의 제-1일에 연구 기관으로 복귀시켰다. 각 연구 기간 동안, 제-1일 내지 제5일에 대상체를 연구 기관에 거주시켰다. 충분한 안전성 검토 및 연구-관련 절차의 완결시 제5일의 오전에 대상체를 연구 기관에서 퇴원시켰다.
제1기간의 제1일에, 적어도 8시간의 밤새 공복 후, 대상체를 치료 A, B 또는 C를 받는 하기 3가지 순서 중 하나로 무작위화하였다 (하기 표 30).
<표 30> 치료 순서
Figure 112014060609358-pct00209
치료 A에서, 적어도 8시간 공복 후에 1개의 20 mg 참조 화합물 A API 함유 캡슐을 비-탄산, 실온수 240 mL와 함께 경구로 투여하였다. 치료 B에서, 1개의 화합물 A의 20 mg 정제 (정제 제제 XIII)를 공복 상태 하에 투여하였다. 치료 C에서, 4개의 화합물 A의 5 mg 정제 (정제 제제 XIV)를 공복 상태 하에 투여하였다. 적어도 8시간 공복 후에 20 mg 정제 및 4개의 5 mg 정제를 비-탄산, 실온수 240 mL와 함께 경구로 투여하였다.
기간은 이전 투여에서 다음 투여까지 7일 이상 (10일 이하)의 약효세척 기간만큼 분리되었다. 특정 경우에서는, 보다 긴 약효세척이 허용된다.
각각의 기간에 대해, 투여 전 (0시간)에 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 및 96시간에 연속 혈액 샘플을 수집하였다. 화합물 A에 대한 PK 파라미터, 예컨대 AUC0 -t, AUC0 -∞, Cmax, Tmax, t1 /2, CL/F 및 Vz/F를 결정하기 위해 화합물 A의 혈장 농도를 결정하였다. 혈장 PK 파라미터는 비 구획 방법을 사용하여 계산하였다. 화합물 A에 대한 자연 로그-변환된 AUC0 -t, AUC0 -∞ 및 Cmax에 대해 분산 분석 (ANOVA)을 수행하였다. 기하 평균 비 (시험/참조) 및 그의 90% 신뢰 구간을 또한 계산하였다. Tmax에 대해, 비 매개변수 분석을 사용하여 중앙 차이를 생성시켰다.
PD를 평가하기 위한 혈액 샘플을 모든 대상체에 대해 제1기간에서의 기준선 (제-1일)에서 수집하였다. 무작위화 후에, 치료 B (20 mg 정제 제제)를 투여한 각각의 기간에서만 연속 PD 혈액 샘플을 수집하였다. 투여 전 (0시간)에 및 치료 B의 투여 후 1.5, 3, 6, 8, 12, 24 및 48시간에 샘플을 수집하였다. 샘플을 다양한 시점의 치료전 및 치료후 샘플에서의 pAKT (mTORC2), p4EB-P1 및/또는 pS6RP (mTORC1); 및/또는 pAKT (mTORC2) (전혈 샘플을 사용한 유동 세포측정법에 의함) 및/또는 다른 탐색적 마이오마커의 수준을 측정하는 것을 수반하는 바이오마커 분석을 위해 사용하였다. 바이오마커 데이터를 PK-PD 관계의 탐색을 위해 사용하였다.
연구 전반에 걸쳐 안전성을 모니터링하였다. 안전성 평가는 AE 보고, 신체 검사, 활력 징후 측정, ECG 및 임상 실험실 안전성 시험을 포함하였다. 사전 동의를 받은 시간부터 추적 방문시까지 연구 전반에 걸쳐 병용 의약을 평가하고, 기록하였다.
추적 안정성 평가를 위해 제3기간의 최종 투여 후 7 내지 10일 이내에 모든 대상체를 클리닉에 복귀시켰다. 대상체가 연구를 조기에 중단하는 사례에 있어서는, 중단의 시점에 추적 방문에 대해 예정된 모든 절차 및 평가를 수행하는 것이 확보되도록 모든 타당한 노력을 수행 (및 보고)하거나, 또는 중단일로부터 7 내지 10일 이내에 추적 방문을 예정하였다.
결과: 주요 PK 파라미터를 하기 표 31 및 32에 요약하였다 (혈장 농도-시간 프로파일에 대해 도 8 참조).
<표 31> 약동학 파라미터 (기하 평균 (기하 CV%))
Figure 112014060609358-pct00210
*Tmax는 중앙값 (범위)으로서 나타내었음.
<표 32>
Figure 112014060609358-pct00211
약어: AUC∞= 제0시점에서 무한대까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적; 아래서 AUC0 -t = 제0시점에서 최종 정량가능한 농도까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적; CI = 신뢰 구간.
결론: 건강한 성인 남성 대상체에서 20 mg 화합물 A 정제 제제 및 API 함유 캡슐의 단일 용량 투여 후에 화합물 A 약동학은 상용적이다.
6.5.2 건강한 남성 성인 대상체에서의 화합물 A의 대사 및 배설, 및 화합물 A의 약동학에 대한 식품의 효과를 평가하기 위한 제1상, 개방 표지 연구
본 연구의 1차 목적은 건강한 남성 대상체에서 [14C]-화합물 A 마이크로트레이서 용액을 함유하는 화합물 A 캡슐의 단일 20 mg 경구 투여 후의 화합물 A의 생체변환 및 배설을 특성화하기 위한 것이고 (제1부), 화합물 A 정제의 단일 경구 20 mg 투여 후의 화합물 A의 약동학 (PK)에 대한 고지방식의 효과를 평가하기 위한 것이다 (제2부).
본 연구의 2차 목적은 건강한 남성 성인 대상체에서 [14C]-화합물 A 마이크로트레이서 용액을 함유하는 화합물 A 캡슐의 단일 20 mg 경구 투여 후의 화합물 A의 내인성을 평가하기 위한 것이고 (제1부), 화합물 A 정제의 단일 20 mg 경구 투여 후의 화합물 A의 O-데스메틸 대사물의 PK에 대한 고지방식의 효과를 평가하기 위한 것이고 (제2부), 건강한 남성 성인 대상체에서 화합물 A 정제의 단일 20 mg 경구 투여 후의 화합물 A의 내인성을 평가하기 위한 것이다 (제2부).
제1부의 1차 종점은 전혈, 혈장, 요 및 분변 중 총 [14C]- 방사능; 요 및 분변 중 총 [14C]-방사능의 누적 배설 (방사성 투여량의 분율임); 총 [14C]-방사능 전혈 대 혈장 비; 투여 전날에서 투여 후 8일까지의 14회까지 수집된 혈장, 요 및 분변 샘플 중 화합물 A 및 화합물 A의 O-데스메틸 대사물의 농도; 및 혈장, 요 및 분변 샘플 중 대사물 특성화 및 프로파일링이다. 충분한 데이터가 입수가능한 한, 총 방사능, 화합물 A 및 화합물 A의 O-데스메틸 대사물에 대한 혈장 PK 파라미터 (예를 들어, Cmax, Tmax, AUC0 -t, AUC∞, t1 /2)를 결정할 것이다.
제2부의 1차 종점은 식후 및 공복 상태 하의 화합물 A 및 화합물 A의 O-데스메틸 대사물에 대한 혈장 PK 파라미터 (예를 들어, Cmax, Tmax, AUC0 -∞, t1 /2)이다.
제1부 및 제2부의 공유 2차 종점은 유해 사례 (AE) 보고 (심각한 AE [SAE] 보고 포함); 종합 신체 검사; 임상 실험실 안전성 시험; 활력 징후 측정; 12-유도 심전도 (ECG); 및 병용 의약이다.
제2부의 2차 종점은 식후 및 공복 상태 하의 화합물 A의 O-데스메틸 대사물에 대한 혈장 PK 파라미터 (예를 들어, Cmax, Tmax, AUC0 -t, AUC∞, t1 /2)이다.
이는 건강한 성인 남성 (n = 18)에서의 단일 기관, 2-부, 개방 표지, 무작위 (제1부만), 2 치료군 연구일 것이다. 제1부 또는 제2부의 출발 전 28일 (제-28일) 이내에, 대상체에 대해 신체 검사, 12-유도 심전도 (ECG), 활력 징후, 임상 실험실 안전성 시험 (혈장 또는 혈청 화학, 혈액학 및 요분석), 혈청학 스크린, 공복 글루코스 수준 (HbA1C 포함) 및 약물 및 알콜 스크린을 비롯한 일상적인 스크리닝 절차를 수행할 것이다.
제1부의 제1일에, 적어도 8시간의 밤새 공복 후에 계속 연구에 참여하기에 적합한 대상체를 등록할 것이다. 제2부에 대해 제1기간의 제1일에, 계속 연구에 참여하기에 적합한 대상체를 2가지 치료 순서 중 하나 (코호트 2 또는 코호트 3)로 무작위 지정할 것이며, 적어도 8시간의 밤새 공복 후에 제2부에 등록할 것이다. 대상체를 하기 3가지 코호트 중 하나에서의 치료 A 또는 B를 받도록 제1)부 및 제2)부에 등록할 것이다.
Figure 112014060609358-pct00212
치료 A: 공복 상태 하의 [14C]-화합물 A 마이크로트레이서 용액을 함유하는 화합물 A 캡슐의 단일 20 mg 경구 투여.
치료 B: 공복 또는 식후 상태 하의 화합물 A 정제의 단일 20 mg 경구 투여.
제1부 설계: 스크리닝 후에, 연구 참여에 적격인 대상체 (n =6)를 기준선 평가를 위해 제-1일에 연구 기관으로 복귀시킬 것이다. 계속 연구에 참여하기에 적합한 대상체를 제1일의 오전에 연구에 등록할 것이다. 대상체는 적어도 8시간 동안 밤새 공복 후에 치료 A를 받을 것이고, 제1일의 오전에 투여한 후 4시간까지 계속 공복 (식품을 소비하지 않음)일 것이다. 공복 기간 동안 물은 허용될 것이다. 대상체는 제-1일에서 제8일의 오전까지 연구 기관에 거주할 것이다. 충분한 안전성 검토 및 연구-관련 절차의 완결시 제8일의 오전에 대상체를 연구 기관에서 퇴원시킬 것이다.
연속 혈액 샘플 (10 mL)을 투여 전 (0시간)에 및 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 6, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 및 168시간에 수집할 것이다. 혈액, 혈장, 요 및 분변 중 총 [14C]-방사능을 결정할 것이다. 혈액 대 혈장 비를 계산하여 총 [14C]-방사능에 대한 분율을 결정할 것이다. 요 샘플을 투여 전 (용량 투여 전 2시간 이내)에 다음의 투여 후 수집 기간에서 수집할 것이다: 0 내지 6, 6 내지 12, 12 내지 24, 24 내지 48, 48 내지 72, 72 내지 96, 96 내지 120, 120 내지 144, 144 내지 168시간. 요로 배설된 용량의 분율의 결정을 위해 각 기간에 수집된 총 요량을 기록할 것이다. 모든 분변 샘플을 제-1일 내지 제8일에 매일 수집할 것이고, 1일 분변 수집물의 중량을 모으고 기록할 것이다.
제2부 설계: 제2부는 2 기간 교차 연구일 것이며; 제1기간에서, 대상체 (n = 12)는 무작위화되어 식후 (n = 6) 및 공복 (n = 6) 상태 하에 화합물 A 정제의 경구 20 mg 투여 (치료 B)를 또한 받을 것이다. 제2기간에서, 대상체는 제1기간에서의 치료 지정을 기초로 하여 반대 조건 하에 치료 B를 받을 것이다. 스크리닝 후에, 연구 참여에 적격인 대상체 (n = 12)를 기준선 평가를 위해 제-1일에 연구 기관으로 복귀시킬 것이다. 계속 연구에 참여하기에 적합한 대상체를 무작위화하고, 제1일의 오전에 연구에 등록할 것이다. 대상체 (n = 6)를 등록하고, 랜덤화하여 적어도 8시간 동안 공복 후에 제1일의 오전에 식후 또는 공복 상태 하에 치료 B를 받게 할 것이다. 식후 대상체는 표준 고지방식 조식 또는 그의 등가물을 제공받을 것이며, 이를 제공받고 30분 이내에 소비해야 한다. 투여는 대상체에게 조식을 제공한 후 30분 (±5분)에 일어나야 한다. 모든 대상체 (식후 및 공복)는 투여 후 4시간까지 공복 (식품을 소비하지 않음)일 것이다. 공복 기간 동안 물은 허용될 것이다. 대상체는 각각의 기간의 제-1일에서 제5일의 오전까지 연구 기관에 거주할 것이다. 충분한 안전성 검토 및 연구-관련 절차의 완결시 제5일의 오전에 대상체를 연구 기관에서 퇴원시킬 것이다. 안전성 및 내인성 데이터를 각 투여 기간 후에 모니터링하고 수집할 것이다. 제1 및 제2기간은 이전 투여에서 다음 투여까지 7일 이상 (10일 이하)의 약효세척 기간만큼 분리될 것이다. 특정 경우에서는, 사전에 동의를 받은 경우에 보다 긴 약효세척이 허용될 수 있다.
화합물 A 및 화합물 A의 O-데스메틸 대사물의 혈장 농도의 결정을 위해 연속 혈액 샘플 (10 mL)을 투여 전 (0시간)에 및 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 6, 12, 24, 48, 72 및 96시간에 수집할 것이다. 연구 전반에 걸쳐 안전성을 모니터링할 것이며; 안전성 평가는 AE 보고, 신체 검사, 활력 징후 측정, ECG 및 임상 실험실 안전성 시험을 포함할 것이다. 또한 연구 전반에 걸쳐 병용 의약을 평가하고, 기록할 것이다. 또한, 대상체의 클리닉 내 체류 (즉, 감금 기간) 동안, 임상 실험실 안전성 시험의 일부로서 공복 혈장 글루코스 수준을 모니터링할 것이다. 제1 및 제2부에 대해, 사후 관리 안전성 평가를 위해 최종 투여 후 7 내지 10일 이내에 모든 대상체를 클리닉에 복귀시킬 것이다. 대상체가 연구를 조기에 중단하는 사례에 있어서는, 중단의 시점에 추적 방문에 대해 예정된 모든 절차 및 평가를 수행하는 것이 확보되도록 모든 타당한 노력을 수행 (및 보고)해야 하거나, 또는 중단일로부터 7 내지 10일 이내에 추적 방문을 예정해야 할 것이다.
제1부 투여: 대상체는 화합물 A 투여 전에 적어도 8시간 동안 밤새 공복일 것이다. 제1일의 오전에, 각 대상체에게 공복 상태 하에 에탄올/폴리에틸렌 글리콜 용액 중 [14C]-화합물 A 마이크로트레이서를 함유하는 화합물 A 캡슐의 단일 20 mg 경구 용량을 투여할 것이다. 정확한 비활성, 화학적 순도 및 방사화학적 순도를 투여 전에 결정할 것이다. 투여한 후, 대상체는 투여 후 4시간까지 계속 공복일 것이며; 그 후에, 이들은 표준식 및 스낵을 제공받을 것이다. 투여 시간을 원 문서 및 CRF에 기록할 것이다. 연구 개시시에 또는 그 전에 투여 지침 및 각 대상체에게 투여되는 실제 용량에 대한 계산을 제공할 것이다. 각 대상체에게 투여되는 [14C]-화합물 A 마이크로트레이서의 실제 용량을 캡슐 중 용액의 측정 방사능 농도 (dpm/g)를 기초로 하여 계산할 것이다.
제2부 투여: 제2부에서, 대상체는 화합물 A 투여 전에 적어도 8시간 동안 밤새 공복일 것이다. 제1일의 오전에, 각 대상체는 화합물 A의 20 mg 정제를 경구로 받을 것이다. 식후 상태 하에 화합물 A를 받도록 무작위화된 대상체는 고지방식 (조식)을 제공받을 것이다.
표준 고지방식 또는 그의 등가물을 제공받고 30분 이내에 소비해야 한다. 투여는 식사를 제공한 후 30분 (±5분)에 일어나야 한다. 정제를 비-탄산, 실온수 대략 240 mL와 함께 투여할 것이다. 투여한 후, 대상체는 투여 후 4시간까지 계속 공복일 것이다.
연구에 등록된 대상체는 총 대략 8주를 연구에 소모할 것이다.
대상체는 연구에 등록하기에 적격이기 위해 다음의 포함 기준 모두를 충족시켜야 한다: 1. 수행할 임의의 연구-관련 절차 전에 글로 쓰인 ICD를 이해하고 자발적으로 서명해야 하고, 규제 및 시험 일정을 지킬 수 있어야 함; 2. 연구자 및 임상 직원과 의사소통할 수 있어야 하고, 연구의 요건을 이해하고 따를 수 있어야 함; 3. 서명한 시점에, 18 내지 33 kg/m2 (포함)의 BMI (체중 (kg)/(키 (m2)) 및 60 내지 100 kg (132 내지 220 lb; 포함)의 체중을 갖는 18 내지 55세 (포함)의 남성이어야 함; 4. 병력, 신체 검사, 임상 실험실 안전성 시험 결과, 활력 징후 및 12 유도 ECG를 기초로 하여 연구자에 의해 결정되었을 때 (스크리닝 및 제-1일에) 건강해야 함 (활력 징후 (수축기 및 확장기 혈압, 맥박수 및 경구 체온)는 대상체가 적어도 5분 동안 휴식한 후 앙와위에서 평가될 것이고, 대상체는 무열성 (열성은 ≥ 38.5℃ 또는 101.3 화씨온도로 규정됨), 90 내지 140 mmHg 범위의 수축기 혈압, 60 내지 90 mmHg 범위의 확장기 혈압 및 45 내지 100 bpm 범위의 맥박수, 시행의 정상 한계 내의 스크리닝 공복 혈장 글루코스 값 및 HbA1C < 6%여야 함); 5. 대상체 (정관절제술 유 또는 무)는 연구 수행 동안 및 연구 의약의 최종 투여 후 90일 동안 임신 가능성이 있는 여성과 성적 활동에 관여하는 경우에 장벽 피임 (즉, 라텍스 콘돔 또는 천연 (동물) 막 (예를 들어, 폴리우레탄)으로 제조되지 않은 임의의 비-라텍스 콘돔) 및 하나의 다른 방법 (예를 들어, 살정자제)를 사용하는 것에 동의해야 함; 6. 본 연구에 참여하는 동안 및 연구 약물의 최종 투여 후 적어도 28일 동안 (본 연구를 위한 것 이외에) 혈액 또는 혈장의 기증을 자제하는 것에 동의해야 함.
다음 중 어느 하나의 존재는 대상체는 본 연구의 등록에서 배제시킬 것이다: 1. 임의의 임상적으로 유의한 신경계, 위장, 간, 신장, 호흡기, 심혈관, 대사, 내분비, 혈액, 피부과, 심리 또는 다른 주요 장애의 최근 병력 (즉, 3년 이내); 2. 대상체가 연구에 참여할 경우에 대상체에게 허용되지 않는 위험 부담을 주거나, 또는 연구로부터의 데이터 해석능을 혼동시키는 실험실 비정상성의 존재를 비롯한 임의의 상태; 3. 제1 투여 30일 이내의 임의의 처방된 전신 또는 국소 의약의 사용; 4. 제1 용량 투여 7일 이내의 임의의 처방되지 않은 전신 또는 국소 의약 (허브 의약 포함)의 사용 (비타민/미네랄 보충제 제외); 5. 제1 용량 투여 30일 이내에 임의의 대사 효소 억제제 또는 유도제가 사용된 대상체 (즉, CYP3A 유도제 및 억제제 또는 세인트 존스 워트); 6. 약물 흡수, 분포, 대사 및 배설에 영향을 미칠 가능성이 있는 임의의 외과적 또는 의학적 상태의 존재, 또는 시험 수행 동안 선거적 또는 의학적 절차를 가질 계획; 7. 제1 용량 투여 전 90일 이내의 임상시험용 약물 (신규 화학 물질)에 대한 노출; 8. 제1 용량 투여 전 60일 이내의 혈액 또는 혈장의 기증; 9. 다발성 (즉, 2종 이상의) 약물 알레르기의 이력; 10. 비-활성 계절성 알레르기 및 적어도 3년 동안 완치된 소아 천식을 제외한, 임의의 임상적인 유의한 알레르기성 질환 (비-활성 고초열 제외); 11. 제1 투여 전 2년 이내의 알콜 남용 또는 불법 약물로 인한 양성 요 약물 스크리닝 검사의 이력; 12. 투여 전 2년 이내의 알콜 남용 또는 양성 알콜 스크린의 이력; 13. 1일에, 10개비 초과의 담배를 피우거나, 또는 담배의 등가물에 소비함; 14. 활성 또는 만성 B형 간염 또는 C형 간염 또는 HIV 항체를 갖는 것으로 알려지거나, 또는 이들에 대해 양성인 것으로 시험됨; 15. 연구 약물 투여 90일 이내에 받은 백신접종 (계절성 플루 백신접종 제외); 또는 16. 제1부에 대해서만: 참여 전 6개월 이내의 방사성 임상시험용 약물에 대한 선행 노출, 및 참여 전 12개월 이내의 작업-관련, 진단 또는 치료 방사선에 대한 선행 노출.
포함 / 배제 기준을 스크리닝시에 평가할 것이다. 제1기간의 입원일 (제-1일)에 및/또는 제1일의 무작위화 전에 신체 검사, 약물 스크린, 임상 실험실 안전성 시험 활력 징후 및 ECG에 의해 대상체 적격성을 다시 확인할 것이다.
예비 결과: 11/12명의 등록된 대상체는 제2부를 완성되게 하였다. 결과를 하기 표 33에 제시하였다.
<표 33> 단일 20 mg 경구 투여 후의 기하 평균 CV% 약동학 파라미터
Figure 112014060609358-pct00213
*Tmax는 중앙값 (범위)으로서 나타내었음.
결론: 건강한 성인 남성에게 화합물 A를 고지방식과 함께 투여한 후, 화합물 A Cmax의 대략 17% 감소 및 전체 노출 (AUCinf)의 대략 20% 증가가 있었다. Tmax의 2시간 지연이 또한 있었다. 건강한 성인 남성에게 화합물 A를 고지방식과 함께 투여한 후, O-데스메틸 대사물 Cmax의 대략 17% 감소 및 전체 노출 (AUCinf)의 대략 3% 증가가 있었다. Tmax의 3시간 지연이 또한 있었다.
본원에 개시된 실시양태는 개시된 실시양태의 몇몇 측면을 예시하려는 실시예에 개시된 특정 실시양태에 의해 범위가 제한되어선 안되며, 기능상 동등한 임의의 실시양태는 본 개시내용에 의해 포괄된다. 사실상, 본원에 나타내어지고 기재된 것에 더하여 본원에 개시된 실시양태의 다양한 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함시키려는 것이다.
다수의 참고문헌이 인용되었으며, 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (32)

  1. 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체, O-데스메틸 대사물 또는 고체 형태, 0.1-5 중량%의 스테아르산 및 40-60 중량%의 락토스 1수화물을 포함하고,
    O-데스메틸 대사물은 하기 구조를 가지며:
    Figure 112019503606723-pct00234
    ,
    고체 형태는 8.3, 13.2, 18.2 또는 21.7도에서 2-세타로 표현된 1개 이상의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A인, 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 0.4 중량%의 스테아르산을 포함하는 제약 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 49.2 중량%의 락토스 1수화물을 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스가100 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 20-40 중량%의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 31 중량%의 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 붕해제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐인 제약 조성물.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서, 1-5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐을 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 40-60 중량%의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체 또는 고체 형태를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 15 중량%의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소체 또는 고체 형태를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 형태 A를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 0.5-3 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 1 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 정제로서 제제화되는 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 정제가 필름 코팅된 것인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 필름 코팅이 정제 중 4 중량%인 제약 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 키나제 경로의 억제에 의해 치료가능하거나 또는 예방가능한 상태의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제약 조성물로서,
    상기 상태는 신경내분비 종양, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암, 식도암, 신암, 평활근육종, 부신경절종, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 키나제 경로가 TOR 키나제 경로인 제약 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 고형 종양을 갖는 대상체에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정성 질환의 고형 종양 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (RECIST 1.1)을 달성하는 의약의 제조에 사용하기 위한 제약 조성물.
  26. 제1항에 있어서, NHL에 대한 국제 워크샵 기준 (IWC), 다발성 골수종에 대한 국제 균일 반응 기준 (IURC), 동부 협력 종양학 그룹 수행 상태 (ECOG) 또는 GBM에 대한 신경종양학 반응 평가 (RANO) 작업 그룹의 개선이 필요한 대상체에서 NHL에 대한 국제 워크샵 기준 (IWC), 다발성 골수종에 대한 국제 균일 반응 기준 (IURC), 동부 협력 종양학 그룹 수행 상태 (ECOG) 또는 GBM에 대한 신경종양학 반응 평가 (RANO) 작업 그룹을 개선하는 의약의 제조에 사용하기 위한 제약 조성물.
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