KR102023478B1 - 유기 분자의 정제를 위한, 양이온성 또는 양성자화 가능한 지방족 잔기를 이의 표면에 포함하는 흡착제 - Google Patents

유기 분자의 정제를 위한, 양이온성 또는 양성자화 가능한 지방족 잔기를 이의 표면에 포함하는 흡착제 Download PDF

Info

Publication number
KR102023478B1
KR102023478B1 KR1020147008610A KR20147008610A KR102023478B1 KR 102023478 B1 KR102023478 B1 KR 102023478B1 KR 1020147008610 A KR1020147008610 A KR 1020147008610A KR 20147008610 A KR20147008610 A KR 20147008610A KR 102023478 B1 KR102023478 B1 KR 102023478B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
adsorbent
alkylene
formula
support material
group
Prior art date
Application number
KR1020147008610A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140104408A (ko
Inventor
마르커스 아헨트
브욘 디겔
토마스 슈바르츠
게르하르트 스툼
마르틴 벨터
Original Assignee
인스트랙션 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인스트랙션 게엠베하 filed Critical 인스트랙션 게엠베하
Publication of KR20140104408A publication Critical patent/KR20140104408A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102023478B1 publication Critical patent/KR102023478B1/ko

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/286—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36
    • B01D15/3804—Affinity chromatography
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
    • B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
    • B01J20/3219—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond involving a particular spacer or linking group, e.g. for attaching an active group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
    • B01J20/3253—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure not containing any of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. aromatic structures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
    • B01J20/3255—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure containing at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. heterocyclic or heteroaromatic structures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/328—Polymers on the carrier being further modified
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3285—Coating or impregnation layers comprising different type of functional groups or interactions, e.g. different ligands in various parts of the sorbent, mixed mode, dual zone, bimodal, multimodal, ionic or hydrophobic, cationic or anionic, hydrophilic or hydrophobic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/12—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/06—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C37/70—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • C07C37/82—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/02—Monosaccharides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2220/00—Aspects relating to sorbent materials
    • B01J2220/80—Aspects related to sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

본 발명은 표면에 화학식 I의 잔기를 포함하는, 고체 지지 물질을 포함하는 흡착제에 관한 것으로, 여기서 상기 잔기는 단일 공유 결합을 통하여 벌크 고체 지지 물질 자체 또는 고체 지지 물질의 표면 위의 중합체 필름의 표면상 작용기에 결합된다. 추가로, 본 발명은 바람직하게는 크로마토그래피 적용에서 유기 분자, 특히 약제학적 활성 화합물의 정제를 위한 본 발명에 따르는 흡착제의 용도에 관한 것이다.

Description

유기 분자의 정제를 위한, 양이온성 또는 양성자화 가능한 지방족 잔기를 이의 표면에 포함하는 흡착제{SORBENT COMPRISING ON ITS SURFACE A CATIONIC OR PROTONIZABLE ALIPHATIC RESIDUE FOR THE PURIFICATION OF ORGANIC MOLECULES}
본 발명은 표면에 화학식 I의 잔기를 포함하는, 고체 지지 물질을 포함하는 흡착제에 관한 것으로, 여기서 상기 잔기는 단일 공유 결합을 통하여 벌크 고체 지지 물질 자체 또는 고체 지지 물질의 표면 위의 중합체 필름의 표면상 작용기에 결합된다. 추가로, 본 발명은 바람직하게는 크로마토그래피 적용에서, 유기 분자, 특히 약제학적 활성 화합물의 정제를 위한 본 발명에 따르는 흡착제의 용도에 관한 것이다.
유기 분자 및 생체분자에 대한 크로마토그래피 매질은 통상적으로 다음의 샘플과의 가능한 상호 작용 모드들 중의 하나 이상에 따라 분류되어 왔다:
- 소수성 상호 작용(역상)
- 친수성 상호 작용(정상)
- 양이온 교환
- 음이온 교환
- 크기 배제
- 금속 이온 킬레이트화.
식물 추출물 또는 동물에서의 이의 발견, 또는 화학적 합성에 의한 신규한 화학적 화합물의 제공에는 신규한 크로마토그래피 물질의 제공, 공지된 크로마토그래피 물질의 추가의 개발 또는 간단하고 비용 효율적인 화학적 화합물의 정제에 대한 신규한 방법의 발견이 요구된다. 즉, 동일한 인자에 의한 액체의 필요 용량을 업스케일링(upscaling)하지 않고 대용량을 취급할 수 있는 신규한 매우 선택적인 하부스트림(downstream) 정제 방법에 대한 요구가 항상 존재한다.
제시된 분리 문제에 대한 위의 크로마토그래피 범주의 통상적인 단계적 적용은 따라서 작동 시간 및 상품 비용은 말할 것도 없고, 생성물 순도의 단계적이고 지속적인 개선뿐만 아니라, 결국 심하게 축적되는 매 단계에서의 생성물 손실에 반영되었다. 하부스트림(downstream) 공정으로의 초기단계에서의 친화성 크로마토그래피의 도입은 이러한 요구에 대한 해답일 수 있는데, 이는 연속적인 일련의 순차적인 크로마토그래피 단계를 1단계로 감소시키는 것이 따라서 여러 번 입증될 수 있었기 때문이다. 친화성 크로마토그래피는 때로는 그 자체의 부류로서 간주되지만, 화학적인 관점에서는, 이는 위와 같은 동일한 상호 작용, 통상적으로는 2개 이상의 모드의 조합을 기반으로 한다. 친화성 크로마토그래피를 사용함으로써 분석물과 흡착제 사이의 특정 상호 작용이 크로마토그래피 물질의 매트릭스의 표면에 결합된 활성 잔기와 분석물 사이에서, 그리고 매트릭스 자체의 표면 특성과 분석물 사이에서 입증될 수 있다.
친화성 크로마토그래피는 대부분 벌크 겔-상 수지로 수행되었다. 탁월한 겔 형성 물질은 중간 가교결합 다당류, 폴리아크릴아미드 및 폴리(에틸렌 옥사이드)이다. 이러한 하이드로겔은 이의 유연성(형태적 유연성, 탄성률), 대 기공 시스템, 높은 극성 및 높은 수 함량뿐만 아니라 반응성 또는 변성 화학 그룹의 부재로 인하여 이와 상호 작용하는 분석물 및 리간드의 활성 잔기 둘 다를 잘 수용할 수 있는 상용성 계면을 종종 보장한다. 이는 분석물, 예를 들면, 단백질을 이의 고유의 상태로 보유할 수 있으며, 즉, 이의 정확하게 접힌, 3차원 구조, 결합 상태 및 기능적 보전성을 보존하거나 약제학적 활성 착화합물의 구조를 화학적으로 변화시키지 않을 수 있다. 그러나, 이러한 매질의 기계 저항은 무기 지지 물질의 기계 저항보다 훨씬 약한데, 이는 매질이 가압하에 압축 가능하고 교반, 컬럼 팩킹 또는 고 액체 유량으로 인한 전단 응력을 견디지 못하기 때문이다. 따라서, 강한 HPLC 공정 조건과 완전히 사용성인 친화성 흡착제는 드물다.
최근에 들어서야 고정 상의 기계 저항이 흡착 지지체의 벌크 특성인 반면, 고정 상과 이동 상 사이의 계면의 박층만이 생물학적 분석물과의 질량 교환 및 상호 작용의 원인이 된다는 것이 인정되었다. 그러므로, 기계적으로 매우 경질이고 치수적으로 안정한, 다공성 3차원 코어 및 분석물을 결합시키기 위한 활성 잔기를 운반하는 생혼화성, 겔형 계면 층의 기능을 결합시키는 개념이 도입되었으며, 관련 합성 문제가 기술적으로 해결되었다. 이러한 혼성 물질은 무기 산화물 또는 조밀하게 결합된 저극성 중합체의 베이스상 느슨하게 가교결합된 고극성 중합체를 사용한다.
본 발명의 목적은 기계적 응력에 대하여 또는 용출제의 용해 특성 면에서 물질의 높은 안정성이 요구되는 크로마토그래피 적용에 사용되는 경우에도, 유기 분자의 간단하고 비용 효율적인 정제를 가능하게 하는 크로마토그래피 적용을 위한 신규한 흡착제를 제공하는 것이다.
그러므로, 본 발명은 표면에 다음 화학식 I의 잔기를 포함하는, 고체 지지 물질을 포함하는 흡착제를 제공하며, 여기서 상기 잔기는 화학식 I에서 점선으로 나타내는 단일 공유 결합을 통하여 벌크 고체 지지 물질 자체 또는 고체 지지 물질의 표면 위의 중합체 필름의 표면상 작용기에 결합된다:
[화학식 I]
Figure 112014031181104-pct00001
위의 화학식 I에서,
L은 단일 공유 결합 또는 탄소수 1 내지 30의 (h+1)가 선형 지방족 탄화수소 그룹 또는 탄소수 3 내지 30의 (h+1)가 분지형 또는 환형 지방족 탄화수소 그룹[여기서, 상기 그룹의 하나 이상의 CH2 잔기는 -C(O)-, -C(O)NH-, O, S 또는 -S(O)2-에 의하여 치환될 수 있고, 하나 이상의 수소원자는 D, F, Cl 또는 OH, 바람직하게는 OH에 의하여 치환될 수 있다]이고,
PB는 유기 양이온 그룹 또는 유기 양성자화 가능 그룹이고,
h는 L에 결합된 PB 잔기의 수를 나타내는 지수이고, 1, 2 또는 3, 보다 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 1이며,
단, L이 단일 공유 결합인 경우, h는 1이고, PB는 PB 그룹의 탄소원자를 통하여 작용기에 결합된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따르는 흡착제에서 화학식 I에 따르는 잔기가 고체 지지 물질의 표면 위의 중합체 필름의 표면상 작용기에 결합되는 것이 더욱 바람직하다.
PB 그룹은 유기 양이온 그룹 또는 양성자화 가능 그룹, 즉 용액 중에서 양이온성 그룹이 될 수 있는 그룹이다. 바람직하게는 상기 그룹은 수용액 중의 pH 6 내지 8의 범위에서 양이온 형태, 즉 양성자화 형태로 존재한다. 용어 유기 그룹은, 수소 및 탄소원자를 포함하는 그룹뿐만 아니라, 질소 및 수소를 포함하는 그룹, 예를 들면, 아민도 해당된다고 이해한다. 본 발명에 따르는 흡착제의 표면상 양이온 또는 양성자화 가능 그룹의 존재로 흡착제는 복수의 하이드록실 또는 클로로 그룹을 갖거나 음이온 또는 탈양성자화 가능 그룹을 갖는 정제되는 화합물과의 이의 결합능이 강화될 수 있다.
PB 그룹이 아민 형태의 하나 이상의 질소원자를 포함하는 그룹인 것이 더욱 바람직하다. 아민은 1급, 2급, 3급 또는 4급 아민일 수 있다. 2급, 3급 및 4급 아민의 경우 잔기는 바람직하게는 C1 -6-알킬 그룹이다.
Pb 그룹은 보다 바람직하게는 다음 그룹들 중의 하나이다:
a)
Figure 112014031181104-pct00002
또는
Figure 112014031181104-pct00003
[여기서, R1은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6--알킬, 바람직하게는 H 또는 CH3, 보다 바람직하게는 각각의 R1은 동일한 의미를 갖고; R2는 각각 독립적으로 C1 -6--알킬, 바람직하게는 CH3, 보다 바람직하게는 각각의 R2는 동일한 의미를 갖는다];
b)
Figure 112014031181104-pct00004
또는
Figure 112014031181104-pct00005
[여기서, R1은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6--알킬이고; N(R1)2 그룹의 각각의 R1은 다른 그룹의 각각의 R1과 함께, 각각 독립적으로, -(CH2)p- 단위(여기서, p는 2, 3, 4 또는 5이다)를 형성할 수 있다];
c) -N(R3)2 또는 -[N(R3)3]+[여기서, R3은 H, C1-6-알킬, 일환식 또는 다환식 방향족 환 시스템 또는 일환식 또는 다환식 헤테로방향족 환 시스템이다];
d) 4위치에서 c)에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는 R3으로 치환된, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진(피페라진이 보다 바람직하고, R3이 -CH3 또는 페닐인 피페라진이 가장 바람직하다);
e) -NH-(C1 -6-알킬렌)-NH2[여기서, -NH-(CH2)n-NH2(여기서, n = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)이 보다 바람직하다].
PB 그룹이 다음 그룹들 중의 하나인 것이 본 발명에서 특히 바람직하다:
Figure 112014031181104-pct00006
.
탄소수 1 내지 30의 (h+1)가 선형 지방족 탄화수소 그룹 또는 탄소수 3 내지 30의 분지형 또는 환형 지방족 탄화수소 그룹은 바람직하게는 다음 그룹들 중의 하나이다: 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌, 2급-부틸렌 (1-메틸프로필렌), 3급-부틸렌, 이소-펜틸렌, n-펜틸렌, 3급-펜틸렌 (1,1-디메틸프로필렌), 1,2-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌(네오펜틸렌), 1-에틸프로필렌, 2-메틸부틸렌, n-헥실렌, 이소-헥실렌, 1,2-디메틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2-트리메틸프로필렌, 1,2,2-트리메틸프로필렌, 1-에틸부틸렌, 1-메틸부틸렌, 1,1-디메틸부틸렌, 2,2-디메틸부틸렌, 1,3-디메틸부틸렌, 2,3-디메틸부틸렌, 3,3-디메틸부틸렌, 2-에틸부틸렌, 1-메틸펜틸렌, 2-메틸펜틸렌, 3-메틸펜틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 사이클로헵틸렌, 사이클로옥틸렌, 2-에틸헥실렌, 트리플루오르메틸렌, 펜타플루오르에틸렌, 2,2,2-트리플루오르에틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 사이클로펜테닐렌, 헥세닐렌, 사이클로헥세닐렌, 헵테닐렌, 사이클로헵테닐렌, 옥테닐렌 또는 사이클로옥테닐렌(여기서, 상기 그룹들 중의 하나 이상의 CH2-잔기는 -C(O), -C(O)NH-, O, S 또는 -S(O)2-에 의하여 치환될 수 있고, 하나 이상의 수소원자는 D, F, Cl 또는 OH, 바람직하게는 OH에 의하여 치환될 수 있다).
치환되는 경우, L의 1 또는 2개의 CH2-잔기가 -C(O), -C(O)NH-, O, S 또는 -S(O)2-로 치환되는 것이 더욱 바람직하고, 2개의 CH2-잔기가 각각 -C(O)-에 의하여 치환되는 것이 보다 더 바람직하며, 이들은 바람직하게는 서로 직접 인접하지 않는다. 이러한 헤테로원자 함유 잔기의 존재는 수소 결합이 상기 잔기와 정제되는 화합물 사이에서 형성되어, 결합 강도 및 정제 용량을 강화시킬 수 있는 이점을 갖는다.
치환되는 경우, L의 하나의 수소원자만이 D, F, Cl 또는 OH, 바람직하게는 OH에 의하여 치환되는 것이 더욱 바람직한데, 이는 OH가 수소 결합을 형성할 수 있기 때문이다.
L이 탄소수 1 내지 20, 보다 더 바람직하게는 1 내지 10의 (h+1)가 선형 지방족 탄화수소 그룹, 또는 탄소수 3 내지 20, 보다 더 바람직하게는 3 내지 10의 (h+1)가 분지형 또는 환형 지방족 탄화수소(여기서, 상기 그룹 중의 하나 이상의 CH2-잔기는 -C(O), -C(O)NH-, O, S 또는 -S(O)2-에 의하여 치환될 수 있고, 하나 이상의 수소원자는 D, F, Cl 또는 OH, 바람직하게는 OH에 의하여 치환될 수 있다)인 것이 바람직하다.
2가 연결 단위로서의 L에 대한 예는 다음과 같다:
단일 공유 결합,
-(C1 -6-알킬렌)-,
-(C1 -6-알킬렌)-CH(OH)-(C1 -6-알킬렌)-,
-(C1 -6-알킬렌)-X-(C1 -6-알킬렌)-(여기서, X는 O, S 또는 -S(O)2-이다),
-(C1 -3-알킬렌)-CH(OH)-(C1 -3-알킬렌)-O-(C1 -6-알킬렌)-O-(C1 -3-알킬렌)-CH(OH)-(C1 -3-알킬렌)-,
-C(O)-,
-C(O)-(C1 -6-알킬렌)-,
-C(O)-(C1 -3-알킬렌)-CH(OH)-(C1 -3-알킬렌)-,
-C(O)-CH(NHC(O)O-(C1 -6-알킬))-(C1 -6-알킬렌)-,
-C(O)-(C1 -6-알킬렌)-C(O)-,
-C(O)-(C1 -6-알킬렌)-C(O)-NH-,
-C(O)-(C1 -6-알킬렌)-C(O)-NH-(C1 -6-알킬렌)- 및
-C(O)-(C1 -6-알킬렌)-NH-C(O)-(C1 -6-알킬렌)-.
L이 3가 연결 단위인 경우, 화학식
Figure 112014031181104-pct00007
(여기서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다)이 바람직하다:
2가 연결 단위로서의 L의 바람직한 예는 다음이다:
단일 공유 결합,
-(CH2)2-,
-(CH2)4-,
-CH2-CH(OH)-CH2-,
-(CH2)2-S(O)2-(CH2)2-,
-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2-,
-C(O)-CH2-,
-C(O)-CH2CH2CH2-,
-C(O)-CH(CH3)-,
-C(O)-CH2-CH(OH)-CH2-,
-C(O)-CH(NHC(O)O-(이소-부틸))-CH2CH2CH2-,
-C(O)-CH2CH2-C(O)-,
-C(O)-CH2CH2-C(O)-NH-,
-C(O)-CH2CH2-C(O)-NH-CH2CH2- 및
-C(O)-CH2CH2CH2-NH-C(O)-(CH(3급-부틸)-.
L은 가장 바람직하게는 다음 단위들 중의 하나이다:
단일 공유 결합,
-CH2-CH(OH)-CH2-,
-C(O)-CH2-CH(OH)-CH2-(바람직하게는 C(O)-그룹을 통하여 지지 물질에 결합함) 또는
-C(O)-CH2CH2-C(O)-
(여기서, 위에서 언급된 L의 모든 정의에서 점선 또는 자유 경계선은 고체 지지 물질 또는 중합체 필름의 작용기 및 PB에 대한 결합을 나타내고, 위에서 열거된 모든 링커 L에서, 자유 경계선을 갖는 위에서 언급된 제1 원자는 이 위치에서 고체 지지 물질에 연결된다)
본 발명에 따라, C1-6-알킬은 선형, 분지형 또는 환형 알킬 그룹이다. 선형 알킬 그룹은 탄소수가 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 3이다. 분지형 또는 환형 알킬 그룹의 탄소수는 바람직하게는 3 내지 6이다. 상기 알킬 그룹의 하나 이상의 수소원자는 불소원자로 치환될 수 있다. 추가로, 하나 이상의 CH2-그룹은 NR(R은 바람직하게는 H 또는 C1-6-알킬이다), O 또는 S로 치환될 수 있다. 하나 이상의 CH2 그룹이 NR, O 또는 S로 치환되는 경우, 이들 그룹들 중의 하나만이 치환되는 것이 바람직하고; O-원자에 의하여 치환되는 것이 보다 더 바람직하다. 상기 화합물의 예는 다음을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 2-메틸부틸, n-펜틸, s-펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실, 사이클로헥실, n-헵틸, 사이클로헵틸, n-옥틸, 사이클로옥틸, 2-에틸헥실, 트리플루오르메틸, 펜타플루오르에틸 및 2,2,2-트리플루오르에틸.
C1 -6-알킬렌 또는 C1 -3-알킬렌은 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹(여기서, 하나의 수소원자는 존재하지 않고, 수득한 2가 단위는 2개의 결합을 갖는다)이다.
본 발명의 의미에서의 일환식 또는 다환식 방향족 환 시스템은 바람직하게는 방향족 환 원자로서 탄소수 6 내지 28의 방향족 환 시스템이다. 용어 "방향족 환 시스템"하에 시스템은 반드시 방향족기만을 함유하는 시스템 뿐만 아니라, 1개 이상의 방향족 유니트가 짧은 비-방향족 유니트 (H가 아닌 원자가 < 10%, 바람직하게는 H가 아닌 원자가 < 5%), 예로서 sp3-하이브리드화된 C, O, N 등에 의해 또는 -C(O)-에 의해 연결되거나 중단될 수 있는 시스템인 것으로 이해되어야 한다. 상기 방향족 환 시스템은 일환식 또는 다환식일 수 있으며, 즉 1개(예: 페닐) 또는 2개(예: 나프틸) 또는 그 이상(예: 비페닐)의 방향족 환을 포함할 수 있고, 이는 축합되거나 축합되지 않을 수 있거나, 축합되고 공유 결합된 환의 조합일 수 있다. 환 시스템의 방향족 원자는 D, F, Cl, OH, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, NH2, -NO2, -B(OH)2, -CN 또는 -NC로 치환될 수 있다.
바람직한 방향족 환 시스템은 예를 들면, 페닐, 비페닐, 트리페닐, 나프틸, 안트라실, 비나프틸, 페난트릴, 디하이드로페난트릴, 피렌, 디하이드로피렌, 크리센, 페릴렌, 테트라센, 펜타센, 벤즈피렌, 플루오린, 인덴 및 페로세닐이다.
일환식 또는 다환식 방향족 환 시스템이 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 6 내지 14개의 방향족 환 원자를 갖는 것이 더욱 바람직하다. 즉, 환 시스템이 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐, 나프틸, 안트라실 또는 피릴인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 의미에서 일환식 또는 다환식 헤테로방향족 환 시스템은 바람직하게는 5 내지 28개, 보다 바람직하게는 5 내지 14개의 방향족 환 원자를 갖는 방향족 환 시스템이다. 헤테로방향족 환 시스템은 N, O, S 및 Se로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다(나머지 원자는 탄소임). 용어 "헤테로방향족 환 시스템"하에 시스템은 반드시 방향족기만을 함유하는 시스템 뿐만 아니라, 1개 이상의 (헤테로)방향족 유니트가 짧은 비-방향족 유니트 (H가 아닌 원자가 < 10%, 바람직하게는 H가 아닌 원자가 < 5%), 예로서 sp3-하이브리드화된 C, O, N 등에 의해 또는 -C(O)-에 의해 연결되거나 중단될 수 있는 시스템인 것으로 이해되어야 한다. 상기 헤테로방향족 환 시스템은 일환식 또는 다환식일 수 있으며, 즉 이는 1개(예: 피리딜) 또는 2개 이상의 방향족 환을 포함할 수 있으며, 이는 축합되거나 축합되지 않을 수 있고, 또는 축합되거나 공유 결합된 환의 조합일 수 있다.
바람직한 헤테로방향족 환 시스템은 예를 들면, 5원 환, 예를 들면, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 푸란, 티오펜, 셀레노펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 1,2-티아졸, 1,3-티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4 옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 6원 환, 예를 들면, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4,5-테트라진, 1,2,3,4-테트라진, 1,2,3,5-테트라진, 또는 축합 그룹, 예를 들면, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 푸린, 나프티미다졸, 페난트리미다졸, 피리디미다졸, 피라지니미다졸, 퀴녹살리니미다졸, 벤즈옥사졸, 나프톡사졸, 안트록사졸, 페난트록사졸, 이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 디벤조푸란, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프테리딘, 벤조-5,6-퀴놀린, 벤조-6,7-퀴놀린, 벤조-7,8-퀴놀린, 벤조이소퀴놀린, 아크리딘, 페노티아진, 페녹사진, 벤조피리다진, 벤조피리미딘, 퀴녹살린, 페나진, 나프티리딘, 아자카바졸, 벤조카볼린, 페난트리딘, 페난트롤린, 티에노[2,3b]티오펜, 티에노[3,2b]티오펜, 디티에노티오펜, 이소벤조티오펜, 디벤조티오펜, 벤조티아디아조티오펜 또는 상기 그룹의 조합이다. 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 피리딘이 보다 더 바람직하다.
화학식 I에 따르는 잔기는 바람직한 방법에서 L에 대한 바람직한 의미 및 가장 바람직한 의미와 PB의 가장 바람직한 의미의 모든 조합일 수 있다.
그러나, 화학식 I의 잔기가 다음 중의 하나인 것이 더욱 바람직하다:
Figure 112014031181104-pct00008
본 발명에 따르는 흡착제는 고체 지지체가 중합체 필름을 포함하거나 포함하지 않을 수 있는지의 여부에 따라, 단일 공유 결합을 통하여 벌크 고체 지지 물질 자체 또는 바람직하게는 고체 지지 물질의 표면 위의 중합체 필름의 표면상 작용기에 결합되기도 하는 추가의 잔기를 추가로 포함할 수 있다.
추가의 잔기는 분석물과 상호 작용할 수 있는 어떠한 잔기라도 될 수 있다. 추가의 잔기는 또한 화학식 I에 따르는 제1 잔기와 상이한 화학식 I에 따르는 잔기인 것이 바람직하다. 다시 말하면, 본 발명에 따르는 흡착제는 화학식 I에 따르는 2개 이상의 잔기를 포함할 수 있다.
그러나, 본 발명의 흡착제는 1종을 넘는 잔기를 포함하는 것이 매 경우 필요하지는 않으며, 즉, 본 발명의 흡착제는 한 실시양태에서 화학식 I에 따르는 제1 잔기 이외의 어떠한 추가의 잔기를 포함하지 않을 수 있다. 이 경우, 화학식 I에 따르는 잔기는 바람직하게는 화학식 (I)-1, (I)-2, (I)-3 또는 (I)-4 중의 어느 하나이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 흡착제는 화학식 I에 따르는 2개 이상의 상이한 잔기를 포함한다. 상기 실시양태에서, 2개의 상이한 잔기가 화학식 (I)-1, (I)-2, (I)-3 및 (I)-4의 잔기로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 흡착제가 화학식 (I)-1에 따르는 잔기 및 화학식 (I)-2에 따르는 잔기를 포함하는 것이 가장 바람직하다.
화학식 (I)-1에 따르는 잔기 대 화학식 (I)-2에 따르는 잔기의 몰 비는 바람직하게는 5:1 내지 35:1, 보다 바람직하게는 15:1 내지 30:1, 가장 바람직하게는 20:1 내지 25:1의 범위이다(여기서, 잔기의 양은 원소 분석으로부터 계산한다).
고체 지지체 물질이 바람직하게는 거대다공성 물질이다. 고체 지지체 물질의 기공 크기는 바람직하게는 적어도 6 nm, 더욱 바람직하게는 20 내지 400 nm, 가장 바람직하게는 50 내지 250 nm이다. 상기 범위의 기공 크기는 정제 용량이 충분히 높도록 하는데 있어서 중요하다. 기공 크기가 상기 상한치를 넘을 경우, 표면상의 폴리머가 더 많이 가교-결합되어 유연성이 충분치 못한 폴리머가 된다. 결합기가 충분하게 정제시킬 화합물을 결합시키는데 중요한 위치에 이르지 못할 수 있을 것으로 생각된다. 기공 크기가 너무 작을 경우, 폴리머 필름이 기공을 커버/막을 수 있어 흡착제의 다공성 효과가 소실된다.
본 발명에 따르는 흡착제의 실시양태에 따라, 고체 지지 물질의 비표면적은 1 내지 1000㎡/g, 보다 바람직하게는 30 내지 800㎡/g, 가장 바람직하게는 50 내지 500㎡/g이다.
고체 지지 물질의 다공도는 바람직하게는 30 내지 80용적%, 보다 바람직하게는 40 내지 70용적%, 가장 바람직하게는 50 내지 60용적%이다. 다공도는 DIN 66133에 따르는 수은 압입에 의하여 측정할 수 있다. 고체 지지 물질의 기공 크기는 또한 DIN 66133에 따르는 수은 압입법으로 기공 충전하여 측정할 수도 있다. 비표면적은 DIN 66132에 따르는 BET법으로 질소 흡착시켜 측정할 수 있다.
고체 지지 물질은 유기 중합체 물질 또는 무기 물질일 수 있다. 고체 지지 물질이 중합체 물질인 경우, 이는 실질적으로 비팽윤성이다. 이러한 이유로, 중합체 물질이 높은 가교결합도를 갖는 것이 가장 바람직하다.
중합체 물질은 중합체 물질 중의 가교결합성 그룹의 총 수를 기준으로 하여, 바람직하게는 5% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상, 가장 바람직하게는 15% 이상의 정도로 가교결합된다. 바람직하게는, 중합체 물질의 가교결합도는 50%를 초과하지 않는다.
바람직하게는 고체 지지 물질에 대한 중합체 물질은 일반적인 또는 표면 개질된 폴리스티렌(예: 폴리(스티렌-코-디비닐벤젠)), 폴리스티렌 설폰산, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐알콜, 다당류(예: 전분, 셀룰로스, 셀룰로스 에스테르, 아밀로스, 아가로스, 세파로스, 만난, 크산탄 및 덱스트란) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
가능하게는 본 발명에 사용되는 중합체 물질은 가교결합을 수행하기 전에, 바람직하게는 10 내지 10000개, 특히 바람직하게는 20 내지 5000개, 매우 특히 바람직하게는 50 내지 2000개의 반복 단위를 갖는다. 중합체 물질의 분자량 Mw는 가교결합을 수행하기 전에 바람직하게는 10000 내지 2000000g/mol, 특히 바람직하게는 100000 내지 1500000g/mol, 매우 특히 바람직하게는 200000 내지 1000000g/mol의 범위이다. Mw의 측정은 당업자에게 공지된 표준 기술에 따라, 예를 들면, 내부 표준물로서 폴리스티렌을 사용하는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)를 사용하여 수행할 수 있다.
고체 지지 물질이 무기 물질인 경우, 무기 물질은 어떤 종류의 무기 광물 옥사이드이고, 바람직하게는 실리카, 알루미나, 마그네시아, 티타니아, 지르코니아, 플루오로실, 마그네타이트, 제올라이트, 실리케이트(셀라이트, 규조토), 운모, 하이드록시아파타이트, 플루오로아파타이트, 금속-유기 골격, 세라믹 및 조절된 기공 유리(예: 트리스오펄)와 같은 유리, 금속, 예를 들면, 알루미늄, 규소, 철, 티탄, 구리, 은, 금 및 또한 흑연 또는 무정형 탄소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
고체 지지 물질이 중합체 물질 또는 무기 물질인지의 여부에 관계 없이, 고체 지지 물질은 불용성 지지체로서 작용하는 최소의 강성 및 경성을 갖는 고체 베이스를 제공하고, 고정 상과 이동 상 사이의 분배 공정 및 특히 유동 및/또는 가압 조건하에, 증가된 기계적 강도 및 마멸성에 대한 분자 기준으로서의 분석물과의 상호 작용의 위치인, 고정 상과 이동 상 사이의 계면의 확장에 대한 기준을 제공한다.
본 발명에 따르는 고체 지지 물질은 균질 또는 불균질 조성을 가질 수 있고, 따라서 또한 위에서 언급한 물질 하나 이상의 조성물, 특히 다층 복합물인 혼입 물질일 수 있다.
고체 지지 물질은 바람직하게는 입자 크기가 5 내지 500㎛인 입상 물질일 수 있다. 고체 지지 물질은 또한 시트상 또는 섬유상 물질, 예를 들면, 막(membrane)일 수도 있다. 고체 지지 물질의 외부 표면은 따라서 평탄형(판, 시트, 포일, 디스크, 슬라이드, 필터, 막, 제직포 또는 부직포, 종이) 또는 만곡형(오목형 또는 볼록형; 구, 비드, 그레인, (중공) 섬유, 튜브, 모세관형, 바이얼, 샘플 트레이의 웰)일 수 있다.
고체 지지 물질의 내부 표면의 기공 구조는 특히, 규칙적, 연속적 모세관 채널 또는 불규칙적(프랙탈: fractal) 기하의 공동으로 이루어질 수 있다. 미시적으로, 이는 제조 방법에 따라, 연성이거나 거칠 수 있다. 기공 시스템은 전체 고체 지지 물질에 걸쳐 연속적으로 확장하거나 (분지형)공동에서 끝날 수 있다. 이동 상에서의 이의 용매화 및 고정 상의 표면에서의 이의 체류와 이에 따른 연속 유동 분리 시스템의 효율 사이의 분석물 계면 평형 속도는 대체적으로 고체 지지 물질의 기공을 통한 확산을 통한 질량 이동, 및 이에 따른 입자 및 기공 크기의 이의 특징적 분포에 의하여 측정한다. 기공 크기는 임의로 비대칭, 다중방식 및/또는 공간적으로(예: 단면식으로) 불균질 분포로서 나타날 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 고체 지지 물질의 표면은 바람직하게는 중합체의 필름으로 커버링되며, 이는 개별적인 쇄를 포함하거나 이로 이루어진다. 상기 쇄는 바람직하게는 서로 공유 가교결합된다. 중합체는 바람직하게는 고체 지지 물질의 표면에 공유 결합되지 않는다. 본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 특히 소수성 및 양이온성 또는 양성자화 가능한 잔기 둘 다를 갖는 화합물의 정제에 대하여 중합체가 소수성 및 양이온성 또는 양성자화 가능한 잔기 둘 다가 정제되는 화합물의 소수성 및 친수성 또는 음이온성 잔기와 접촉할 수 있게 하는 형태가 되기에 충분히 가요성인 것이 중요하다는 것을 밝혀내었다. 지지 물질의 표면에 공유 결합된 중합체 필름이 사용되는 경우, 본 발명의 발명자들은 정제 용량이 현저히 감소하는 것을 관찰하였다. 즉, 중합체 필름으로서 비공유적으로 표면 결합된 가교결합된 중합체의 사용은 세 가지 이점이 있다: (1) 표면 결합되지 않는다는 사실로 인한 중합체의 가요성; (2) 가교결합이 필름이 지지 물질의 표면에 부착되고 손실되지 않음을 보장함; (3) 중합체가 중합체에 공유 결합되지 않은 경우, 중합체의 두께가 원하는 만큼 얇게 조절될 수 있음.
지지 물질을 커버링하는 중합체는 친수성 중합체인 것이 더욱 바람직하다. 중합체의 친수성 특성으로 흡착제와 정제되는 화합물 사이의 친수성 상호작용이 발생할 수 있음을 보장한다.
가교결합가능한 폴리머의 경우 바람직한 폴리머는 친수성기, 바람직하게는 측쇄에 친수성기를 포함하는 모노머로 조립된 것이 바람직하다. 바람직한 친수성기로는 -NH2, -NH-, -OH, -COOH, -OOCCH3, 무수물, -NHC(O)- 및 사카라이드가 있으며, -NH2 및 -OH가 더욱 바람직하며, -NH2가 가장 바람직하다.
지지 물질의 표면상 중합체 필름은 화학식 I에 따르는 잔기 없이 흡착제의 전체 용적에 대하여, 바람직하게는 작용기(친수성 그룹)을 300 내지 700μmol/㎖, 보다 바람직하게는 350 내지 650μmol/㎖, 가장 바람직하게는 400 내지 600μmol/㎖의 범위로 포함한다.
공중합체가 사용되는 경우, 바람직한 공단량체는 단순한 알켄 단량체 또는 비닐 피롤리돈과 같은 극성, 불활성 단량체이다.
지지 물질을 커버링하는 중합체의 예는, 폴리아민, 예를 들면, 폴리비닐아민, 폴리에틸렌 이민, 폴리알릴아민, 폴리아미노산, 예를 들면, 폴리리신 등뿐만 아니라, 아미노 그룹을 함유하는 중합체 이외의 관능성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 이의 전구체 중합체, 예를 들면, 폴리(말레산 무수물), 폴리아미드 또는 다당류(셀룰로스, 덱스트란, 풀루란 등)이며, 여기서, 폴리아민, 예를 들면, 폴리비닐아민 및 폴리알릴아민이 보다 바람직하고, 폴리비닐아민이 가장 바람직하다.
추가로, 본 발명에 따르는 흡착제는 화학식 I에 따르는 잔기를 본 발명에 따르는 흡착제의 총 용적에 대하여, 바람직하게는 50 내지 700μmol/㎖, 보다 바람직하게는 80 내지 650μmol/㎖, 가장 바람직하게는 100 내지 620μmol/㎖의 범위로 함유하며, 여기서 양은 원소 분석에 의하여 측정한다.
보다 우수한 정제 용량에 대하여, 본 발명에 따르는 흡착제에서 중합체의 작용기의 양에 대한 화학식 I에 따르는 잔기의 몰 비(유도체화도)는 바람직하게는 0.2 초과인 것이 더욱 바람직하며, 여기서 화학식 I에 따르는 잔기의 양은 원소 분석에 의하여 측정하고, 작용기의 양은 화학식 I에 따르는 잔기가 도포되기 전에 흡착체의 적정에 의하여 측정한다.
중합체는 당업자에게 공지된 모든 피복 수단에 의하여, 예를 들면, 흡수, 증기상 증착, 액체, 기체 또는 플라즈마 상으로부터의 중합, 스핀 코팅, 표면 축합, 습윤화, 속킹(soaking), 딥핑(dipping), 러싱(rushing), 분무, 댐핑(damping), 증발, 전기장 또는 압력 적용뿐만 아니라 예를 들면, 액정, 랭뮤어 블로짓(Langmuir Blodgett) 또는 층별 필름 형성과 같은, 분자 자기-어셈블리를 기본으로 한 방법에 의하여 거대기공성 지지체에 도포할 수 있다. 중합체는 이로써 단층 또는 다층으로 직접 또는 각각의 상부에 개별적인 단층의 단계적 순서로서 피복될 수 있다. 비가교결합 중합체가 수용액 중에서 지지 물질에 제공된 다음 가교결합된다는 점에서 본 발명에서 중합체가 지지 물질에 피복되는 것이 바람직하다.
지지 물질의 중량에 대한 지지 물질을 커버링하는 중합체의 중량의 비는 본 발명에 따르는 흡착제에서, 바람직하게는 0.03 내지 0.2, 보다 바람직하게는 0.045 내지 0.12의 범위이다. 위의 비가 상한선을 초과하는 경우, 중합체 필름은 지나치게 두껍고 지지 물질의 기공은 전체적으로 커버링하여/막혀서 이용 가능한 기공이 없는 흡착제를 발생시킨다. 위의 비가 하한선 미만인 경우, 중합체의 양은 전체 지지 물질을 커버링하기에 충분하지 않다. 추가로, 후자의 경우, 중합체를 지지 물질에 고정시키기 위하여 보다 많은 가교결합제가 사용되어, 역시 충분히 가요성이 아닌 중합체 필름을 발생시킬 것이다.
본 발명에 따르는 흡착제의 바람직한 실시양태에 따라, 가교결합 중합체의 가교결합도는 가교결합 중합체 중의 가교결합성 그룹의 총 수를 기준으로 하여, 2% 이상이다. 보다 바람직한 가교결합도는 가교결합 중합체 중의 가교결합성 그룹의 총 수를 기준으로 하여, 5 내지 50%, 보다 바람직하게는 5 내지 30%, 가장 바람직하게는 10 내지 20%이다. 가교결합도는 사용된 가교결합제의 화학량에 의하여 용이하게 조절할 수 있다. 거의 100mol%의 가교결합제가 반응하여 가교결합을 형성한다고 추정된다. 이는 분석법에 의하여 확인할 수 있다. 가교결합도는 중합체의 양에 대한 가교결합제의 양의 MAS-NMR 분광법 및 정량적 측정에 의하여 측정할 수 있다. 이러한 방법이 가장 바람직하다. 가교결합도는 또한 눈금보정 곡선을 사용하여 예를 들면, C-O-C 또는 OH 진동을 기준으로 한 IR 분광법에 의하여 측정할 수 있다. 두 방법 모두 당업자에게는 표준 분석법이다. 가교결합도가 상한선을 초과하는 경우, 중합체 필름은 충분히 가요성이 아니어서 불량한 정제 용량을 발생시킨다. 추가로, 유도체화에 이용 가능한 그룹의 수 및 농도가 감소된다. 가교결합도가 위에서 언급한 하한 미만인 경우, 필름은 지지 물질의 표면 위에서 충분히 안정성이 아니다.
중합체를 가교결합하는 데 사용되는 가교결합제는 바람직하게는 디카복실산, 디아민, 디올, 우레아, 비스-에폭사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 디카복실산 및 비스-에폭사이드가 보다 바람직하고, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 디글리시딜에테르, 1,12-비스(5-노르보르넨-2,3-디카복스이미도)-데칸디카복실산, 테레프탈산, 비페닐 디카복실산, 에틸렌 글리콜 디글리시딜에테르 및 1,12-비스(5-노르보르넨-2,3-디카복스이미도)-데카디카복실산이 가장 바람직하다. 한 실시양태에서 하나 이상의 가교결합제는 4 내지 20개의 원자의 길이를 갖는 선형, 형태적으로 가요성인 분자이다.
사용된 중합체의 바람직한 분자량은 이들로 제한되지는 않지만, 5000 내지 50000g/mol의 범위이고, 이는 폴리비닐아민에 대해서 특히 그러하다. 위에서 제시된 범위의 하한 부근의 분자량을 갖는 중합체는 담체의 협소한 기공도 투과하는 것으로 나타나 큰 표면적 및 이에 따른 우수한 질량 이동 속도, 분해 및 결합능을 갖는 고체 상태 물질이 본 발명의 흡착제에 사용될 수 있다.
추가의 실시양태에 따라, 가교결합 중합체는 작용기, 즉 위에서 언급한 친수성 측쇄 그룹을 포함한다.
용어 "작용기"은 고체 지지 물질의 표면상의 가교결합 중합체 또는 고체 지지 물질의 표면 위의 중합체 필름의 제조 동안의 가교결합성 중합체에 속하는 어떠한 단순하고 명백한 화학 잔기를 의미한다. 이로써, 작용기은 화학적 결합점 또는 앵커(anchor)로서 작용할 수 있다. 작용기은 바람직하게는 하나 이상의 약한 결합 및/또는 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 친핵성 또는 친전자성으로서 거동하는 그룹을 함유한다.
바람직한 작용기은 화학식 I의 잔기가 이들 그룹에 결합되기 전에 선택된 경우, 1급 및 2급 아미노, 하이드록실 및 카복실산 또는 에스테르 그룹이다. 잔기가 작용기에 결합되는 경우, 상기 그룹의 특성은 결합된 잔기의 구조에 대하여 변화한다.
본 발명은 또한
(i) 작용기을 갖는 중합체를 제공하고,
(ii) 상기 중합체의 필름을 담체의 표면으로 흡착시키고,
(iii) 흡착된 중합체의 상기 작용기의 정해진 일부를 하나 이상의 가교결합제로 가교결합시키고,
(iv) 가교결합된 중합체의 상기 작용기의 추가의 정해진 일부를 화학식 I에 따르는 하나 이상의 잔기로 유도체화시킴을 포함하는, 흡착제, 바람직하게는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조방법에 관한 것이다.
담체의 표면에 흡착되는 중합체는 중합체를 용해하거나 현탁시키기 위하여 바람직하게는 pH가 적합하게 조절된 수성 매질에 용해된다. 담체의 표면에 중합체를 흡착시키는 것은 바람직하게는 중합체를 함유하는 용액 또는 현탁액으로 담체를 침지시켜 수행된다. 이어서, 혼합물을 바람직하게는 진탕시켜 성분들의 완전한 믹스를 수득한다. 모세관력으로 담체의 기공이 용액 또는 현탁액으로 침지되도록 보장한다. 이어서, 물을 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 진공하에 증발시켜, 중합체를 필름 형태로 기공의 벽에 부착시킨다. 이어서, 피복된 물질을 바람직하게는 유기 용매, 예를 들면, 이소프로판올 또는 디메틸포름아미드(DMF)에 현탁시키고, 바람직하게는 가교결합제, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르에 의하여 바람직하게는 25 내지 60℃의 온도에서 4 내지 8시간 동안 가교결합한다.
작용기의 종류 및 화학식 I에 따르는 잔기에 따라, 고체 지지체의 상이한 유도체화법이 사용될 수 있다. 고체 지지 물질이 작용기으로서 아미노 그룹을 함유하는 경우, 카복실산 그룹을 함유하는 잔기는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 프로필포스폰산 무수물(T3P) 등과 같은 커플링제를 사용한 펩티드 화학을 통하여 또는 이소시아네이트, 에폭사이드 또는 무수물과 같은 시약의 반응성 그룹을 사용하여 카복실 탄소원자를 통하여 아민 질소원자에 결합될 수 있다. 고체 지지 물질이 아미노 그룹을 함유하는 경우, 화학식 I에 따르는 잔기의 지방족 탄소원자는 친핵성 지방족 치환을 통하여 아민 질소원자에 결합될 수 있다.
고체 지지 물질이 하이드록시 그룹을 함유하는 경우, 작용기에 결합되기 전에 카복실산 그룹을 함유하는 화학식에 따르는 잔기는 카복실산 클로라이드 또는 카복실산 그룹의 에스테르를 사용하여 카복실 탄소원자를 통하여 하이드록시 그룹의 산소원자에 결합할 수 있다. 고체 지지 물질이 하이드록시 그룹을 함유하는 경우, 화학식 I에 따르는 잔기의 지방족 탄소원자는 친핵성 지방족 치환을 통하여 하이드록시 그룹의 산소원자에 결합될 수 있다.
고체 지지 물질이 카복실산 그룹, 카복실산 에스테르 또는 카복실산 무수물을 함유하는 경우, 화학식 I에 따르는 잔기는 카복실산 그룹, 산 에스테르 또는 무수물의 친전자성 탄소원자에서 친핵성 그룹, 예를 들면, -NH2, -OH, -SH의 친핵성 공격을 통하여 결합되어, 아미드, 에스테르 또는 티오에스테르를 형성할 수 있다.
본 발명에 따르는 흡착제의 한 실시양태에서, L은 아민 그룹, 바람직하게는 -NH2인 작용기에 결합되는 것이 바람직하다. 추가로, 유도체화도는 중합체 필름이 양성자화되어 정제되는 화합물에 대한 추가의 이온 결합을 형성할 수 있는 흡착제를 제공하는 양이온을 형성할 수도 있는 유리 아미노 그룹을 포함하는 것을 보장하는, 100% 미만, 바람직하게는 90% 미만인 것이 바람직하다. 더욱이, 그룹 PB를 갖는 화학식 I에 따르는 잔기는 본 발명에 따르는 흡착제가 중합체 필름의 표면에 상대적으로 비가요성인 아민 그룹에 비하여 더 많은 가요성 양이온성 또는 양성자화 가능 그룹을 갖는 것을 보장한다. 모든 이러한 상호 작용은 함께 본 발명에 따르는 흡착체의 충분한 정제 용량을 보장하기 위하여 바람직하다.
본 발명의 흡착제는 유기 분자(유기 화합물)의 정제 또는 특정 유기 분자로부터의 용액의 정제에 사용될 수 있다. 즉, 본 발명은 추가로 유기 분자의 정제 또는 유기 분자로부터의 용액의 정제를 위한 본 발명에 따르는 흡착제의 용도를 말한다.
용어 "정제"는 상기 유기 분자를 함유하는 혼합물로부터 유기 분자를 분리시키거나, 유기 분자의 농도 및/또는 순도를 증가시킴을 포함하는 것을 말한다.
즉, 본 발명은 또한 본 발명의 흡착제를 사용하여 용액으로부터 불필요한 유기 분자를 분리하는 것을 또한 포함하는 유기 분자의 정제 방법에 관한 것이다.
유기 분자의 정제를 위한 본 발명에 따르는 흡착제의 용도 또는 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 유기 분자의 정제 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 액체에 용해되거나 현탁된 유기 분자를 포함하는 조 혼합물을 본 발명에 따르는 흡착제 또는 본 발명의 방법에 따라 제조한 흡착제를 함유하는 크로마토그래피 컬럼에 도포하는 단계,
(ii) 용출제를 사용하여 컬럼으로부터 유기 분자를 용출시키는 단계.
단계(ii)에 사용된 용출제는 단계(i)의 액체에 사용된 것과 동일한 용매일 수 있지만, 유기 분자의 정제에 필요한 조건에 따라, 상이할 수도 있다. 단계(i)의 액체 또는 단계(ii)의 용출제로서, 크로마토그래피 분야에서 적용 가능한 모든 종류의 용매 또는 완충 시스템이 사용될 수 있다. 본 발명에 사용되는 액체/용매의 예는, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 물, 빙초산, 아세틸 아세테이트, 수성 포름산, 헥산, 헵탄, 펜탄, 에틸 아세테이트, 아세트산, 톨루엔, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 상기 용매 2종 이상의 혼합물이다. 보다 바람직한 예는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 물, 빙초산, 아세틸 아세테이트, 수성 포름산, 헥산, 에틸 아세테이트, 아세트산, 톨루엔, 디클로로메탄 및 상기 용매 2종 이상의 혼합물이다. 상기 용액의 바람직한 혼합물은 테트라하이드로푸란/메탄올, 물/빙초산, 메탄올/아세틸 아세테이트, 메탄올/수성 포름산, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올, 물/아세트산, 톨루엔/메탄올, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 및 디클로로메탄/아세트산/메탄올이다.
본 발명의 흡착제에 의하여 정제되는 유기 분자는 바람직하게는 약제학적 활성 화합물이다.
정제되는 유기 분자는 바람직하게는 하나 이상, 바람직하게는 그 이상의 음이온성 또는 극성, 수소 브릿징 또는 탈양성자화 가능 그룹을 갖는 화합물이거나, 복수의 하이드록실 그룹 또는 클로로 그룹을 갖는 화합물이다. 상기 그룹 하나 이상을 이의 구조에 갖는 분자는 화학식 I에 따르는 잔기 및/또는 중합체의 작용기의 양이온성 또는 탈양성자화 가능 그룹과 바람직한 방법으로 상호 작용할 수 있다.
유기 분자는 바람직하게는 분자량이 100 내지 200000g/mol, 보다 바람직하게는 100 내지 150000g/mol, 가장 바람직하게는 100 내지 2500g/mol의 범위이다.
본 발명의 용도/방법에 사용되는 유기 분자로서 특히 바람직한 것은 파클리탁셀, 10-D-아세틸-바카틴 III, 몬테루카스트, 도세탁셀, 수감마덱스, 펜타마이신 및 플루오코르톨론 또는 상기 분자들의 유도체, 또는 디클로로페놀의 이성체의 혼합물, 또는 당, 바람직하게는 단당류, 예를 들면, 프럭토스 및 글루코스, 가장 바람직하게는 다음 구조의 분자이다:
Figure 112014031181104-pct00009
몬테루카스트,
Figure 112014031181104-pct00010
도세탁셀,
Figure 112014031181104-pct00011
10-D-아세틸-바카틴 III,
Figure 112014031181104-pct00012
파클리탁셀,
Figure 112014031181104-pct00013
수감마덱스,
Figure 112014031181104-pct00014
펜타마이신, 및
Figure 112014031181104-pct00015
플루오코르톨론.
추가로, 본 발명에 따르는 흡착제는 또한 용액으로부터 내독소를 분리하는 데 사용할 수도 있다. 본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "내독소"는 생화학 물질 종류를 말한다. 내독소는 박테리아의 분해 생성물이고, 이는 사람의 변동성 생리학적 반응을 개시할 수 있다. 내독소는 그램-음성 박테리아 또는 남조류의 외부 세포막(outer cell membrane, OM)의 성분이다. 화학적 측면으로부터, 내독소는 친수성 다당류 성분 및 친유성 지질 성분으로 구성된 리포다당류(LPS)이다. 내독소가 유래된 박테리아와는 대조적으로, 내독소는 매우 열 안정성이고, 살균을 견딘다. 내독소를 측정하는 현재 가장 민감한 방법은 리물루스 폴리페무스(limulus polyphemus)로부터 분리한 변형세포의 용해물 중의 응고 캐스캐이드의 활성화에 의하여 수행한다. 이 시험은 이른바 LAL-시험으로 일반적으로 공지되어 있다.
파클리탁셀, 10-D-아세틸-바카틴 III, 몬테루카스트, 도세탁셀, 수감마덱스, 펜타마이신 및 플루오코르톨론, 또는 이들의 유도체, 또는 당의 정제의 경우, 화학식 I에 따르는 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 것이 바람직하다.
파클리탁셀, 10-D-아세틸-바카틴 III, 몬테루카스트, 도세탁셀, 수감마덱스 또는 펜타마이신, 또는 이들의 유도체의 정제의 경우, 화학식 I에 따르는 잔기 1종만을 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 잔기가 화학식 (I)-1, (I)-2 또는 (I)-3 중의 하나인 것이 특히 바람직하다.
10-D-아세틸-바카틴 III, 몬테루카스트 및 도세탁셀, 또는 이들의 유도체의 정제의 경우, 본 발명에 따르는 흡착제가 화학식 (I)-3에 따르는 잔기를 포함하는 것이 바람직하다.
파클리탁셀 또는 이의 유도체의 정제의 경우, 본 발명에 따르는 흡착제가 화학식 (I)-2 또는 화학식 (I)-3에 따르는 잔기를 포함하는 것이 바람직하다.
수감마덱스 또는 이의 유도체의 정제의 경우, 본 발명에 따르는 흡착제가 화학식 (I)-2에 따르는 잔기를 포함하는 것이 바람직하다.
펜타마이신 또는 이의 유도체의 정제의 경우, 본 발명에 따르는 흡착제가 화학식 (I)-1에 따르는 잔기를 포함하는 것이 바람직하다.
플루오코르톨론 또는 이의 유도체의 정제의 경우, 상이한 2종의 화학식 I에 따르는 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 I에 따르는 하나의 잔기는 화학식 (I)-1의 잔기이고 화학식 I에 따르는 하나의 잔기는 화학식 (I)-2의 잔기인 것이 더욱 바람직하다.
디클로로페놀의 혼합물의 분리의 경우 또는 당의 분리의 경우, 화학식 (I)-4에 따르는 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 튜브형 용기 내의 고정 상으로서 본 발명에 따르는 흡착제 또는 본 발명에 따르는 방법에 따라 제조한 흡착제와 임의로 프리트(frit), 필터 플레이트, 유동 분배기, 씰(seal), 핏팅(fitting), 스크류잉(screwing), 밸브 또는 기타 유체 취급 또는 연결 소자와 같은 추가의 부품을 포함하는 액체 크로마토그래피 또는 고체 상 추출용 컬럼에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 20bar까지 적용된 압력에 대한, 110℃까지 적용된 열에 대한, 뿐만 아니라 일반적인 위생 프로토콜에 대한 이의 물리적 및 화학적 내성을 추가로 특징으로 하여, 이의 반복 사용을 1,000회까지, 바람직하게는 5,000회까지 가능하게 할 수 있다. 본 발명은 또한 병렬 가공될 수 있는, 마이크로플레이트 또는 마이크로칩 어레이, 또는 다모세관 또는 미세유체 장치의 포맷에서의 본 발명에 따르는 동일하거나 상이한 흡착제 또는 본 발명에 따르는 방법에 따라 제조한 흡착제 또는 본 발명에 따르는 컬럼의 복수개의 컬렉션에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 흡착제 또는 본 발명에 따르는 방법에 따라 제조한 흡착제 또는 본 발명에 따르는 컬럼 또는 본 발명에 따르는 흡착제 또는 컬럼의 컬렉션과, 동일한 포장 단위 내에, 추가의 화학적 또는 생물학적 시약 및/또는 본 발명에 따르는 방법 또는 이와는 상이한 상이한 분석, 진단 또는 실험방법을 수행하는 데 필요한 일회용품을 포함하는 진단 또는 실험실 정제 키트에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 다음 실시양태를 나타낸다:
(i) 본 발명에 따르는 흡착제를 사용하여 유기 분자를 정제하는 방법.
(ii) 유기 분자가 약제학적 활성 화합물인, 실시양태(i)에 따르는 방법.
(iii) 유기 분자의 분자량이 100 내지 200000g/mol의 범위인, 실시양태(i) 또는 (ii)에 따르는 방법.
(iv) 유기 분자가 파클리탁셀, 10-D-아세틸-바카틴 III, 몬테루카스트, 도세탁셀, 수감마덱스, 펜타마이신, 플루오코르톨론, 디클로로페놀, 이들의 유도체 및 내독소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 실시양태(i) 내지 (iii) 중의 어느 하나에 따르는 방법.
본 발명은 추가로 다음 도면 및 실시예에 의하여 설명하지만, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해하지 않아야 한다:
도 1: 조 펜타마이신(연속선)과 정제 펜타마이신(파선)(실시예 7)의 분석 크로마토그램의 비교.
도 2: 실시예 10에 따르는 파클리탁셀의 분별.
도 3: 수감마덱스의 정제에 대한 분별 크로마토그램의 출력물(실시예 9).
도 4: 실시예 8에 따르는 파클리탁셀의 분별.
도 5: 조 파클리탁셀(파선)과 정제 파클리탁셀(연속선)(실시예 8)의 분석 크로마토그램의 비교.
도 6: 실시예 11에 따르는 10-데아세틸-바카틴 III의 분별.
도 7: 실시예 12에 따르는 몬테루카스트의 분별.
도 8: 조 몬테루카스트(연속선)과 정제 생성물(파선)(실시예 12)의 분석 크로마토그램의 비교
도 9: 실시예 13에 따르는 도세탁셀의 분별.
도 10: 실시예 14에 따르는 플루오코르톨론의 분별. 생성물 분획은 5.5min에서 11.5min까지 채취하였다.
도 11: 조 플루코르톨론(파선)과 정제 생성물(연속선)의 분석 크로마토그램의 비교. 화살표는 주요 불순물을 나타낸다(실시예 14).
도 12: 실시예 15의 발명에 따르는 흡착제를 사용하는 실시예 16에 따르는 상이한 디클로로페놀의 분별.
도 13: 시판중인 크로마실(Kromasil)(C18, 100Å, 10㎛) 흡착제를 사용하는 실시예 17에 따르는 상이한 디클로로페놀의 분별.
도 14: 4-톨루엔 설폰산으로 파과 측정법에 의하여 아민 그룹의 양을 측정하기 위한 샘플 곡선(전방 분석).
도 15: 실시예 15에서 제조한 본 발명에 따르는 흡착제에 의하여 분리된 당의 조 혼합물의 샘플 분별의 크로마토그램(실시예 18 참조).
도 16: 시판중인 흡착제 크로마실(NH2, 100Å, 10㎛)에 의하여 분리된 당의 조 혼합물의 샘플 분별의 크로마토그램(실시예 19 참조).
실시예:
분석 방법
4-톨루엔 설폰산을 사용한 파과 측정에 의한 아민 그룹의 양의 측정(전방 분석)
각각의 흡착제를 치수가 33.5×4mm(상 용적 0.42㎖)인 컬럼에 팩킹시킨다. 그 다음, 충전된 컬럼을 1.0㎖/min의 유량에서 다음 매질로 플러슁한다:
Figure 112014031181104-pct00016
물 5㎖
Figure 112014031181104-pct00017
아세트산암모늄의 100mM 수용액 10㎖
Figure 112014031181104-pct00018
물 1㎖
Figure 112014031181104-pct00019
트리플루오로아세트산의 100mM 수용액 10㎖
Figure 112014031181104-pct00020
물 10㎖
물을 0.5㎖/min으로 5분 동안 장치를 통하여 펌핑한 후 기준선(base line)을 펌프 및 UV 검출기를 갖는 HPLC-장치에서 검출한다. 그 후 수중 10mM 4-톨루엔 설폰산의 용액을 펌핑시키는 데 반하여, 용출제의 흡광(extinction)을 274nm에서 검출한다. 흡광은 약 700mAU의 수준으로 수 분만에 발생하고, 이 수준에서(플러쉬-인 곡선) 일정하게 잔존한다. 25분 후 컬럼을 펌프와 검출기 사이에 적용하고, 0.5㎖/min에서 4-톨루엔 설폰산 10mM으로 플러슁한다. 흡광은 이어서 0mAU로 떨어지는데, 이는 컬럼이 결합하는 4-톨루엔 설폰산이기 때문이다. 컬럼의 수용량을 배출시키는 경우, 용출제의 흡광은 다시 ~700mAU의 출발 수준으로 상승한다.
4-톨루엔 설폰산의 수용량의 측정을 위하여 플러쉬-인 곡선의 수준 아래의 면적을 비교 면적으로서 적분하여, 표면적과 4-톨루엔 설폰산의 양 사이의 관계를 수득한다. 그 후, 컬럼에 의하여 흡수된 톨루엔 설폰산 용액의 면적(파과 면적)을 적정하고, 장치의 용적 및 컬럼의 사용적(dead volume)(0.5㎖)을 감한다. 파괴 면적은 컬럼에 결합된 4-톨루엔 설폰산의 양을 직접 나타낸다. 이 양을 컬럼의 용적으로 나누어 흡착제 ㎖당 톨루엔 설폰산의 수용량을 수득하고, 또한 흡착제의 아민 그룹의 양을 수득한다. 이 방법의 보다 나은 이해를 위하여, 도 14는 이러한 예시 곡선을 나타낸다.
실시예 1: 화학식 (I)-1의 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조방법:
DAISO로부터의 실리카겔 SP-1000-20을 실리카겔 6000g에 대하여 pH 9.0으로 조절한 수중 12.4% 폴리비닐아민 용액 2900g을 사용하여 폴리비닐아민으로 피복하였다. 혼합물을 용액이 실리카겔의 기공에 완전히 침지될 때까지 체 진탕기에서 교반하였다. 그 후, 흡착제를 물이 완전히 증발될 때까지 50℃에서 진공하에 건조하였다. 그 후, 건조된 흡착제를 이소프로판올 18ℓ에 현탁시키고, 55℃에서 5시간 동안 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르 72.8g과 교반하였다. 그 후, 흡착제를 여과시키고, 이소프로판올 18ℓ, 수중 0.5M 트리플루오로아세트산 30ℓ, 물 30ℓ 및 메탄올 30ℓ로 세척하였다. 건조 후, 흡착제는 추가의 개질 준비가 된다.
적정에 의하여 측정 가능한 수득한 중간체의 아민 그룹의 양은 약 442μmol/㎖였다.
피복되고 가교결합된 흡착제 13.5ℓ를 디메틸포름아미드 중의 0.5M 트리에틸렌아민 20ℓ로 세척한 후, DMF 12.6ℓ에 현탁시켰다. 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HBTU) 1991g 및 트리에틸아민(TEA) 730㎖을 가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 여과시키고, 흡착제를 DMF 5ℓ, DMF 중의 0.5M 트리플루오로아세트산 20ℓ, DMF 5ℓ, DMF 중의 0.5M TEA 15ℓ 및 다시 DMF 20ℓ로 세척하였다. 흡착제를 DMF 9ℓ에 현탁시키고, HBTU 996g 및 TEA 365㎖를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 다시 교반하였다. 그 후, 용액을 여과시키고, 흡착제를 DMF 5ℓ, DMF 중의 0.5M TFA 20ℓ, 수중 TFA 30ℓ, 물 30ℓ 및 메탄올 30ℓ로 세척하였다. 진공하에 50℃에서 건조 후, 흡착제는 사용 준비가 된다.
수득한 흡착제는 화학식 (I)-1에 따르는 잔기를 원소 분석을 통하여 측정하여, 약 119μmol/㎖ 함유한다. 유도체화 전에 측정된 아민 그룹의 양에 대한 화학식 (I)-1에 따르는 잔기의 비는 약 0.27이다.
실시예 2: 화학식 (I)-2의 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조방법:
DAISO로부터의 다이소겔 SP-1000-10 150g을 실시예 1에 기재된 바와 같은 11.2% 폴리비닐아민의 수용액 133.9g으로 피복하였다. 25℃에서 4시간 동안 1,12-비스(5-노르보르넨-2,3-디카복스이미도)-데칸디카복실산 9.6g을 포함한 DMF 560㎖ 중에서 가교결합을 수행하였다. 그 후, 용액을 여과하고, 흡착제를 DMF 1.8ℓ, DMF 중의 0.5M TFA 3ℓ, 수중 0.1M TFA 6ℓ, 물 1.8ℓ 및 메탄올 1.8ℓ로 세척하였다. 흡착제를 진공하에 40℃에서 건조시켰다.
피복되고 가교결합된 흡착제 10.5g을 디메틸포름아미드 중의 0.5M 트리에틸렌아민 300㎖로 세척한 후, 물 20㎖에 현탁시켰다. 글리시딜트리메틸암모늄클로라이드 용액(수중 75%) 4.42㎖을 가하고, 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 흡착제를 물 300㎖, DMF 중의 0.5M TEA 300㎖ 및 물 300㎖로 세척하였다. 흡착제를 물 20㎖와 글리시딜트리메틸암모늄클로라이드 용액(수중 75%) 4.42㎖에 현탁시켰다. 혼합물을 25℃에서 3일 동안 다시 교반하였다. 그 후, 용액을 여과하고, 흡착제를 물 300㎖, DMF 중의 0.1M TFA 300㎖, 수중 TFA 500㎖, 물 300㎖ 및 메탄올 300㎖로 세척하였다. 진공하에 50℃에서 건조 후, 흡착제는 사용 준비가 된다.
실시예 3: 화학식 (I)-2의 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조방법(상이한 가교결합):
실리카겔 300g에 대하여 수중 폴리비닐아민 12.4% 용액 145.2g으로 피복을 수행하였다. 가교결합을 이소프로판올 850㎖ 중의 에틸렌글리콜-디글리시딜에테르 3.64g으로 25℃에서 4시간 동안 수행하였다.
적정에 의하여 측정 가능한 수득한 중간체의 아민 그룹의 양은 약 559μmol/㎖였다.
피복된 흡착제의 모든 기타 파라미터 및 개질은 실시예 2에 따라 수행하였다.
수득한 흡착제는 화학식 (I)-2에 따르는 잔기를 원소 분석을 통하여 측정하여, 약 268μmol/㎖ 함유한다. 유도체화 전에 측정된 아민 그룹의 양에 대한 화학식 (I)-2에 따르는 잔기의 비는 약 0.48이다.
실시예 4: 화학식 (I)-3의 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조방법:
페노메넥스(Phenomenex)로부터의 쥬피터(Jupiter) SP-300-15 25g을 실시예 1에 기재된 9.8% 폴리비닐아민의 수용액 20.4g으로 피복하였다. 1,12-비스-(5-노르보르넨-2,3-디카복스이미도)-데칸디카복실산 1.3g을 포함한 디메틸포름아미드 150㎖ 중에서 25℃에서 18시간 동안 가교결합을 수행하였다. 그 후, 용액을 여과하고, 흡착제를 DMF 230㎖, 수중 0.1M TFA 780㎖, 물 230㎖ 및 메탄올 230㎖로 세척하였다. 흡착제를 진공하에 40℃에서 건조시켰다.
적정에 의하여 측정 가능한 수득한 중간체의 아민 그룹의 양은 약 470μmol/㎖였다.
피복된 실리카겔 25g을 DMF 중의 0.5M TEA 200㎖로 세척하고, 그 후 DMF 100㎖로 현탁하였다. 1-메틸피페라진-4-석신산 아미드 4.43g, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 8.4g 및 트리에틸아민 2.24g을 가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 현탁물을 여과하고, 흡착제를 DMF 250㎖, DMF 중의 0.1M TFA 400㎖, DMF 250㎖ 및 DMF 중의 0.5M TEA 300㎖로 세척하였다. 흡착제를 DMF 100㎖에 다시 현탁시켰다. HBTU 2.22g 및 트리에틸아민 1.12g을 가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 흡착제를 DMF 250㎖, 수중 0.1M TFA 400㎖, 물 250㎖ 및 메탄올 250㎖로 세척하였다. 진공하에 50℃에서 건조 후, 흡착제는 사용 준비가 되었다.
수득한 흡착제는 화학식 (I)-3에 따르는 잔기를 원소 분석을 통하여 측정하여 약 410μmol/㎖ 함유한다. 유도체화 전에 측정한 아민 그룹의 양에 대한 화학식 (I)-3에 따르는 잔기의 비는 약 0.87이다.
실시예 5: 화학식 (I)-3의 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조방법(상이한 고체 지지체):
DAISO로부터의 실리카겔 SP-100-10을 실리카겔 100g에 대하여 pH 9.5로 조절한 수중 13.4% 폴리비닐아민 용액 59.7g과 추가의 물 40g을 사용하여 폴리비닐아민으로 피복하였다. 혼합물을 용액이 실리카겔의 기공에 완전히 침지될 때까지 체 진탕기에서 교반하였다. 그 후, 흡착제를 물이 완전히 증발될 때까지 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 그 후, 건조된 흡착제를 이소프로판올 300㎖에 현탁시키고, 55℃에서 5시간 동안 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르 1.62g과 교반하였다. 그 후, 흡착제를 여과시키고, 이소프로판올 500㎖, 수중 0.5M 트리플루오로아세트산 500㎖, 물 500ℓ 및 메탄올 500ℓ로 세척하였다. 건조 후, 흡착제는 추가의 개질 준비가 된다.
적정에 의하여 측정 가능한 수득한 중간체의 아민 그룹의 양은 약 596μmol/㎖이었다.
실시예 4에 따라, 그 양을 개질에 사용되는 흡착제의 양으로 조절하여, 개질을 수행하였다.
수득한 흡착제는 화학식 (I)-3에 따르는 잔기를 원소 분석을 통하여 측정하여, 약 423μmol/㎖ 함유한다. 유도체화 전에 측정된, 아민 그룹의 양에 대한 화학식 (I)-3에 따르는 잔기의 비는 약 0.71이다.
실시예 6: 화학식 (I)-1의 잔기 및 화학식 (I)-2의 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조방법
DAISO로부터의 실리카겔 SP-1000-10 1200g을 수중 12.0% 폴리비닐아민 용액 600g과 추가의 물 340g을 사용하여 폴리비닐아민으로 피복하였다. pH를 9.3으로 조절하고, 혼합물을 용액이 실리카겔의 기공에 완전히 침지될 때까지 체 진탕기에서 교반하였다. 그 후, 흡착제를 물이 완전히 증발될 때까지 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 그 후, 건조된 흡착제를 이소프로판올 4.4ℓ에 현탁시키고, 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르 14.5g과 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 흡착제를 여과시키고, 이소프로판올 7ℓ, 수중 0.5M 트리플루오로아세트산 14ℓ, 물 14ℓ 및 메탄올 8ℓ로 세척하였다. 건조 후, 흡착제는 추가의 개질 준비가 된다.
적정에 의하여 측정 가능한 수득한 중간체의 아민 그룹의 양은 약 494μmol/㎖였다.
제1 개질에 대하여 흡착제를 DMF 중의 0.5M TEA 13ℓ로 세척한 후, DMF 2ℓ에 현탁시켰다. HBTU 465g 및 TEA 171㎖를 가하고, 혼합물을 25℃에서 19시간 동안 교반한 후, 여과시키고, DMF 1.5ℓ, DMF 중의 0.5M TFA 1.5ℓ, DMF 1.5ℓ, DMF 중의 0.5M TEA 1.5ℓ 및 DMF 1.5ℓ로 세척하였다. 혼합물을 DMF 2ℓ에 다시 현탁시켰다. HBTU 465g 및 TEA 171㎖를 가하고, 혼합물을 25℃에서 19시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, 이를 여과시키고, DMF 1.5ℓ, DMF 중의 0.5M TFA 1.5ℓ, DMF 1.5ℓ, DMF 중의 0.5M TEA 1.5ℓ 및 DMF 1.5ℓ로 세척하였다.
제2 개질은 실시예 2에 따라, 2단계로, 피복된 흡착제 1.3kg에 대하여 DMF 3.5ℓ 중의 글리시딜트리메틸암모늄클로라이드 183.2g 및 TEA 122.2g을 사용하여 수행하였다.
수득한 흡착제는 원소 분석을 통하여 측정하여 화학식 (I)-1에 따르는 잔기 약 114μmol/㎖ 및 화학식 (I)-2에 따르는 잔기 5μmol/㎖을 함유한다. 유도체화 전에 측정된 아민 그룹의 양에 대한 화학식 (I)-1 및 화학식 (I)-2에 따르는 잔기의 비는 약 0.24이다.
실시예 7: 실시예 1에서 제조한 흡착제를 사용한 펜타마이신의 정제
펜타마이신과 몇 가지 불순물의 조 혼합물을 4개의 채널 저압 구배 펌프(LPG 580, LPG 680 또는 LPG 3400), 자동 샘플러(Gina 50, ASI-100 또는 WPS-300), 6-채널 컬럼 스위칭 밸브(Besta), 컬럼 오븐 및 다이오드-어레이 UV 검출기(UVD 170U, UVD 340S 또는 VWD 3400)로 이루어진 디오넥스(Dionex) HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. 실시예 1에서 제조한 흡착제를 250×50.8mm 강 컬럼에 충전시켰다. 분리 방법을 표 1에 나타낸다.
[표 1]
펜타마이신의 정제 방법
Figure 112014031181104-pct00021

몇 개의 분별의 분석물을 아래 표 2에 나타낸다.
[표 2]
펜타마이신의 조 혼합물의 수 회의 분별(EW1 내지 EW4)의 분석 결과
Figure 112014031181104-pct00022

*RRT: 분석 크로마토그램에서의 상대적 체류 시간
도 1은 크로마토그램 1(조 혼합물; 연속선)으로부터 크로마토그램 2(정제됨; 파선)까지의 주요 불순물의 감소를 나타낸다.
화학식 (I)-1에 따르는 잔기(리간드)를 100μmol/㎖ 미만 포함하는 실시예 1에 따라 유사하게 제조한 흡착제는 실시예 1의 흡착제보다 낮은 순도 및 수율을 유도한다. 리간드의 양을 80μmol/㎖ 미만으로 저하시키면 정제 용량 및 수율이 현저하게 감소된다. 리간드의 양이 50μmol/㎖ 미만으로 저하되는 경우, 펜타마이신에 대한 선택도가 거의 관찰되지 않는다.
동일한 방법으로, 중합체의 작용기의 양에 대한 화학식 (I)-1에 따르는 잔기의 몰 비가 0.2 미만인 흡착제는 보유율이 매우 낮아서, 수득 가능한 펜타마이신의 순도 및 수율에 대하여 20% 초과로 악화된다.
실시예 8: 실시예 2에서 제조한 흡착제를 사용한 파클리탁셀의 정제
파클리탁셀과 몇 가지 불순물의 조 혼합물을 4개의 채널 저압 구배 펌프(LPG 580, LPG 680 또는 LPG 3400), 자동 샘플러(Gina 50, ASI-100 또는 WPS-300), 6-채널 컬럼 스위칭 밸브(Besta), 컬럼 오븐 및 다이오드-어레이 UV 검출기(UVD 170U, UVD 340S 또는 VWD 3400)로 이루어진 디오넥스 HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. 실시예 2에서 제조한 흡착제를 40×4m 강 컬럼에 충전시켰다. 파클리탁셀을 아세틸 아세테이트 중의 5% 메탄올의 등용매법(isocratic method)을 사용하여 단일 크로마토그래피 단계에서 정제하였다. 분별 과정을 도 4에 나타낸다. 채취한 상이한 분획(B1 내지 B14)을 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure 112014031181104-pct00023

불순물의 고갈이, 조 혼합물(파선 크로마토그램)을 정제 생성물(연속선)과 비교한 도 5에 잘 나타나 있다.
실시예 9: 실시예 3에서 제조한 흡착제를 사용한 수감마덱스의 정제
수감마덱스와 몇 가지 불순물의 조 혼합물을 4개의 채널 저압 구배 펌프(LPG 580, LPG 680 또는 LPG 3400), 자동 샘플러(Gina 50, ASI-100 또는 WPS-300), 6-채널 컬럼 스위칭 밸브(Besta), 컬럼 오븐 및 다이오드-어레이 UV 검출기(UVD 170U, UVD 340S 또는 VWD 3400)로 이루어진 디오넥스 HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. 실시예 3에서 제조한 흡착제를 축상 압축된 모드콜(ModCol) 250×25.4mm 강 컬럼에 충전시켰다. 수감마덱스를 (총)500mM 수성 포름산 중의 60% 메탄올을 사용한 등용매법을 사용하여 정제하였다. 도 3은 채취한 상이한 분획을 사용한 분별의 크로마토그램을 나타낸다. 상이한 분획의 함유물은 표 4에 나타낸다.
[표 4]
주 생성물 Org_25_AT(수감마덱스) 및 상이한 불순물 Org_48_C, Org_19_B 등의 상이한 분획(AS1 내지 AS6)의 함유물
Figure 112014031181104-pct00024

*RRT: 분석 크로마토그램에서의 상대적 체류 시간
화학식 (I)-2에 따르는 잔기(리간드)를 100μmol/㎖ 초과로 포함하는 실시예 3에 따라 유사하게 제조한 흡착제는 여전히 우수한 수율로 허용되는 정제 용량을 나타내었다. 리간드의 양을 80μmol/㎖ 미만으로 저하시키면 정제 용량 및 수율이 현저히 감소한다. 리간드의 양이 50μmol/㎖ 미만으로 저하되면, 수감마덱스에 대한 선택도가 관찰되지 않는다.
동일한 방법으로, 중합체의 작용기의 양에 대한 화학식 (I)-2에 따르는 잔기의 몰 비가 0.2를 초과하는 흡착제는 여전히 수감마덱스에 대한 선택도를 나타내었다. 비가 0.2 미만인 흡착제는 수감마덱스에 대해 매우 낮거나 거의 없는 선택도를 나타내었다.
실시예 10: 실시예 4에서 제조한 흡착제를 사용한 파클리탁셀의 정제
파클리탁셀과 몇 개의 불순물의 조 혼합물을 4개의 채널 저압 구배 펌프(LPG 580, LPG 680 또는 LPG 3400), 자동 샘플러(Gina 50, ASI-100 또는 WPS-300), 6-채널 컬럼 스위칭 밸브(Besta), 컬럼 오븐 및 다이오드-어레이 UV 검출기(UVD 170U, UVD 340S 또는 VWD 3400)로 이루어진 디오넥스 HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. 실시예 4에서 제조한 흡착제를 33.5×4mm 강 컬럼에 충전시켰다. 파클리탁셀을 헥산/에틸 아세테이트 메탄올 50/44/6의 등용매법을 사용하여 93%의 출발 순도에서 각각 68% 수율에서 99.34%의 순도로, 그리고 92% 수율에서 99.22% 순도로, 단일 크로마토그래피 단계에서 정제하였다. 분별 과정을 도 2에 나타낸다. 표 5에 나타낸 바와 같이 중요 불순물인 7-에피파클리탁셀, 2-데벤조일-2-티글로일파클리탁셀, 2'-O-벤조일파클리탁셀 및 7,13-비스-측쇄-파클리탁셀이 0.1% 미만으로 고갈되고, 일부 경우에는 UV 검출 한계 또는 그 미만에까지도 근접한다.
[표 5]
Figure 112014031181104-pct00025

화학식 (I)-3에 따르는 잔기(리간드)를 200μmol/㎖ 초과로 포함하는 실시예 4에 따라 유사하게 제조한 흡착제는 여전히 실시예 4에 따르는 흡착제의 80% 초과의 정제 용량을 나타내었다. 리간드의 양을 약 80μmol/㎖로 저하시킴으로써 정제 용량 및 수율은 여전히 허용되는 범위에 있었다. 리간드의 양을 50μmol/㎖ 미만으로 저하시키는 경우, 파클리탁셀에 대한 선택도가 더이상 관찰되지 않는다.
동일한 방법으로, 중합체의 작용기의 양에 대한 화학식 (I)-3에 따르는 잔기의 몰 비가 0.2를 초과하는 흡착제는 매우 낮은 수율에서도 여전히 고순도의 파클리탁셀을 수득한다. 비가 0.2 미만인 흡착제는 파클리탁셀에 대한 선택도를 매우 낮게만 나타내거나 거의 전혀 나타내지 않았다.
실시예 11: 실시예 4에서 제조한 흡착제를 사용한 10-D-아세틸-바카틴 III의 정제
10-D-아세틸-바카틴 III과 몇 가지 불순물의 조 혼합물을 4개의 채널 저압 구배 펌프(LPG 580, LPG 680 또는 LPG 3400), 자동 샘플러(Gina 50, ASI-100 또는 WPS-300), 6-채널 컬럼 스위칭 밸브(Besta), 컬럼 오븐 및 다이오드-어레이 UV 검출기(UVD 170U, UVD 340S 또는 VWD 3400)로 이루어진 디오넥스 HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. 실시예 4에서 제조한 흡착제를 250×20mm 강 컬럼에 충전시켰다. 10-D-아세틸-바카틴 III을 표 6에 나타낸 방법에 따라 정제하였다. 10-데아세틸-바카틴 III의 분별을 도 5에 나타낸다.
[표 6]
10-D-아세틸 바카틴 III의 크로마토그래피 정제 방법
Figure 112014031181104-pct00026

채취한 분획을 표 7에 따라 분석하였다.
[표 7]
Figure 112014031181104-pct00027

화학식 (I)-3에 따르는 잔기(리간드)를 100μmol/㎖ 초과로 포함하는 실시예 3에 따라 유사하게 제조한 흡착제는 여전히 허용되는 정제 용량을 우수한 수율로 나타내었다. 리간드의 양을 80μmol/㎖ 미만으로 저하시키면 정제 용량 및 수율이 현저하게 감소한다. 리간드의 양을 50μmol/㎖ 미만으로 저하시키는 경우, 10-D-아세틸-바카틴 II에 대한 선택도가 전혀 관찰되지 않는다.
동일한 방법으로, 중합체의 작용기의 양에 대한 화학식 (I)-3에 따르는 잔기의 몰 비가 0.2를 초과하는 흡착제는 여전히 10-D-아세틸-바카틴 III에 대한 선택도를 나타내었다. 비가 0.2 미만인 흡착제는 10-D-아세틸-바카틴 III에 대한 선택도를 매우 낮게만 나타내거나 거의 전혀 나타내지 않았다.
실시예 12: 실시예 5에서 제조한 흡착제를 사용한 몬테루카스트의 정제
몬테루카스트와 몇 가지 불순물의 조 혼합물을 4개의 채널 저압 구배 펌프(LPG 580, LPG 680 또는 LPG 3400), 자동 샘플러(Gina 50, ASI-100 또는 WPS-300), 6-채널 컬럼 스위칭 밸브(Besta), 컬럼 오븐 및 다이오드-어레이 UV 검출기(UVD 170U, UVD 340S 또는 VWD 3400)로 이루어진 디오넥스 HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. 실시예 5에서 제조한 흡착제를 250×4mm 강 컬럼에 충전시켰다. 정제를 위하여 톨루엔/메탄올 97.5/2.5를 사용한 등용매법을 사용하였다. 도 7은 분별 과정을 나타낸다. 몬테루카스트는 조 혼합물의 95.0% 순도로부터 출발하여 82% 수율에서 99.8% 순도로 수득할 수 있었다. 도 8은 조 혼합물(연속선)과 비교한 정제 생성물(파선)의 분석 크로마토그램을 나타낸다.
화학식 (I)-3에 따르는 잔기(리간드)를 100μmol/㎖ 초과로 포함하는 실시예 5에 따라 유사하게 제조한 흡착제는 여전히 우수한 수율로 허용되는 정제 용량을 나타내었다. 리간드의 양을 80μmol/㎖ 미만으로 저하시키면 정제 용량 및 수율이 현저하게 감소한다. 리간드의 양을 50μmol/㎖ 미만으로 저하시키는 경우, 몬테루카스트에 대한 선택도가 전혀 관찰되지 않는다.
동일한 방법으로, 중합체의 작용기의 양에 대한 화학식 (I)-3에 따르는 잔기의 몰 비가 0.2를 초과하는 흡착제는 여전히 몬테루카스트에 대한 선택도를 나타내었다. 비가 0.2 미만인 흡착제는 몬테루카스트에 대한 선택도를 매우 낮게만 나타내거나 거의 전혀 나타내지 않았다.
실시예 13: 실시예 4에서 제조한 흡착제를 사용한 도세탁셀의 정제
도세탁셀과 몇 가지 불순물의 조 혼합물을 4개의 채널 저압 구배 펌프(LPG 580, LPG 680 또는 LPG 3400), 자동 샘플러(Gina 50, ASI-100 또는 WPS-300), 6-채널 컬럼 스위칭 밸브(Besta), 컬럼 오븐 및 다이오드-어레이 UV 검출기(UVD 170U, UVD 340S 또는 VWD 3400)로 이루어진 디오넥스 HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. 실시예 4에서 제조한 흡착제를 250×4mm 강 컬럼에 충전시켰다. 정제를 위하여 디클로로메탄/에틸 아세테이트 97/3를 사용한 등용매법을 사용하였다. 도 9는 분별 과정을 나타낸다. 도세탁셀은 84% 수율에서 99.03% 순도로 수득할 수 있었다.
화학식 (I)-3에 따르는 잔기(리간드)를 200μmol/㎖ 초과로 포함하는 실시예 4에 따라 유사하게 제조한 흡착제는 여전히 실시예 4에 따르는 흡착제의 80%를 초과하는 정제 용량을 나타내었다. 리간드의 양을 약 80μmol/㎖로 저하시킴으로써 정제 용량 및 수율은 여전히 허용되는 범위에 있었다. 리간드의 양이 50μmol/㎖ 미만으로 저하되는 경우, 도세탁셀에 대한 선택도가 더이상 관찰되지 않는다.
동일한 방법으로, 중합체의 작용기의 양에 대한 화학식 (I)-3에 따르는 잔기의 몰 비가 0.2를 초과하는 흡착제는 낮은 수율이지만, 여전히 도세탁셀에 대한 높은 순도를 나타내었다. 비가 0.2 미만인 흡착제는 도세탁셀에 대한 선택도를 매우 낮게만 나타내거나 거의 전혀 나타내지 않았다.
실시예 14: 실시예 6에서 제조한 흡착제를 사용한 플루오코르톨론의 정제
플루오코르톨론과 몇 가지 불순물의 조 혼합물을 4개의 채널 저압 구배 펌프(LPG 580, LPG 680 또는 LPG 3400), 자동 샘플러(Gina 50, ASI-100 또는 WPS-300), 6-채널 컬럼 스위칭 밸브(Besta), 컬럼 오븐 및 다이오드-어레이 UV 검출기(UVD 170U, UVD 340S 또는 VWD 3400)로 이루어진 디오넥스 HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. 실시예 6에서 제조한 흡착제를 40×4mm 강 컬럼에 충전시켰다. 정제를 위하여 100% 디클로로메탄의 등용매법 및 세척 단계를 위한 메타올 중의 1% 아세트산을 사용하였다. 도 10은 분별 과정을 나타내고, 도 11은 조(파선) 및 정제 생성물(연속선)의 분석 크로마토그램을 나타낸다. 플루오코르톨론은 상기 방법에서 99.0%순도 및 93% 수율로 수득할 수 있었다.
화학식 (I)-1 및 (I)-2에 따르는 잔기(리간드)를 100μmol/㎖ 미만으로 포함하는 실시예 6에 따라 유사하게 제조한 흡착제는 실시예 6의 흡착제보다 낮은 순도 및 수율을 유도한다. 리간드의 양을 80μmol/㎖로 저하시키면 정제 용량 및 수율이 현저히 감소된다. 리간드의 양이 50μmol/㎖ 미만으로 저하되는 경우, 플루오코르톨론에 대한 선택도가 거의 전혀 관찰되지 않는다.
동일한 방법으로, 중합체의 작용기의 양에 대한 화학식 (I)-1 및 (I)-2에 따르는 잔기의 몰 비가 0.2 미만인 흡착제는 수득 가능한 플루오코르톨론의 순도 및 수율에 대하여 10% 초과로 열화된다.
실시예 15: 화학식 (I)-4의 잔기를 포함하는 본 발명에 따르는 흡착제의 제조방법
DAISO로부터의 실리카겔 SP-120-10을 pH 8.0 내지 8.5로 조절되고 실리카겔 600g에 대하여 추가의 물 250g으로 희석한, 수중 11.8% 폴리비닐아민 용액 254g을 사용하여 폴리비닐아민으로 피복하였다. 혼합물을 용액이 실리카겔의 기공에 완전히 침지될 때까지 체 진탕기에서 교반하였다. 그 후, 흡착제를 물이 완전히 증발될 때까지 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 그 후, 건조된 흡착제를 이소프로판올 2700㎖에 현탁시키고, 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르 12.12g과 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 여과시키고, 이소프로판올 3000㎖ℓ, 수중 0.1M 염산(HCl) 9000㎖, 물 3000㎖ 및 메탄올 4500㎖로 세척하였다. 건조 후, 흡착제는 추가의 개질 준비가 된다.
적정에 의하여 측정 가능한 수득한 중간체의 아민 그룹의 양은 약 720μmol/㎖였다.
피복하고 가교결합된 흡착제 50g을 DMF 150㎖에 현탁시키고, DMF 300㎖로 세척하고, DMF 중의 0.5M 트리에틸아민(TEA) 300㎖, DMF 300㎖로 세척하고, DMF 150㎖에 다시 현탁시켰다. L-카르니틴 5.76g, O-벤조트리아졸-1-일-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 13.56g 및 TEA 4.98g을 가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과시키고, 수지를 위와 같은 제2 반응 단계에 대하여 처리하였다. 그 후, 수지를 DMF 300㎖, DMF 중의 0.1M HCl 300㎖, 수중 0.1M HCl 300㎖, 물 300㎖ 및 메탄올 300㎖로 세척하였다. 진공하에 50℃에서 건조 후, 흡착제는 사용 준비가 된다.
수득한 흡착제는 화학식 (I)-4에 따르는 잔기를 원소 분석을 통하여 측정하여 약 612μmol/㎖ 함유한다. 유도체화 전에 측정된 아민 그룹의 양에 대한 화학식 (I)-4에 따르는 잔기의 비는 약 0.85이다.
실시예 16: 실시예 15에서 제조한 흡착제를 사용한 상이한 디클로로페놀의 분리
3,4-디클로로페놀, 3,5-디클로로페놀, 2,4-디클로로페놀, 2,5-디클로로페놀 및 2,6-디클로로페놀을 포함하는 조 혼합물을 4개의 채널 저압 구배 펌프(LPG 580, LPG 680 또는 LPG 3400), 자동 샘플러(Gina 50, ASI-100 또는 WPS-300), 6-채널 컬럼 스위칭 밸브(Besta), 컬럼 오븐 및 다이오드-어레이 UV 검출기(UVD 170U, UVD 340S 또는 VWD 3400)로 이루어진 디오넥스 HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. 실시예 15에서 제조한 흡착제를 250×4mm 강 컬럼에 충전시켰다. 정제를 위하여 두 용출제(A 및 B)의 상이한 구배를 아래 표 8로부터 알 수 있는 바와 같이 사용하였다. 용출제 A는 물이고, 용출제 B는 아세토니트릴이다.
도 12는 분별 과정을 나타낸다.
[표 9]
Figure 112014031181104-pct00028

화학식 (I)-4에 따르는 잔기(리간드)를 100μmol/㎖ 초과로 포함하는 실시예 15에 따라 유사하게 제조한 흡착제는 여전히 허용되는 분리도를 나타내었다. 리간드의 양을 80μmol/㎖ 미만로 저하시키면 분리 용량이 감소한다. 리간드의 양이 50μmol/㎖ 미만으로 저하되는 경우, 분리가 거의 전혀 관찰되지 않는다.
동일한 방법으로, 중합체의 작용기의 양에 대한 화학식 (I)-4에 따르는 잔기의 몰 비가 0.2 이상인 흡착제는 여전히 충분한 방식으로 분리된다. 비가 0.2 미만인 흡착제는 매우 낮은 분리도만을 나타내었다.
실시예 17(비교용): 크로마실 흡착제(C18, 100Å, 10㎛)를 사용한 상이한 디클로로페놀의 분리
크로마실 흡착제(C18, 100Å, 10㎛)를 사용하는 것은 별도로, 실시예 16과 정확히 동일한 분리 방법을 적용한다. 분별 과정은 도 13에 나타낸다.
실시예 18: 실시예 15에서 제조한 흡착제를 사용한 글루코스와 프럭토스의 혼합물의 분리
글루코스와 프럭토스를 포함하는 조 혼합물을 4개의 채널 저압 구배 펌프(LPG 580, LPG 680 또는 LPG 3400), 자동 샘플러(Gina 50, ASI-100 또는 WPS-300), 6-채널 컬럼 스위칭 밸브(Besta), 컬럼 오븐 및 다이오드-어레이 UV 검출기(UVD 170U, UVD 340S 또는 VWD 3400)로 이루어진 디오넥스 HPLC 시스템을 사용하여 분리하였다. 실시예 15에서 제조한 흡착제를 40×4mm 강 컬럼에 충전시켰다. 정제를 위하여 두 용출제(A 및 B)의 상이한 구배를 아래 표 9로부터 알 수 있는 바와 같이 사용하였다. 용출제 A는 1중량% 포름산을 함유하는 물이고, 용출제 B는 1중량% 포름산을 함유하는 아세토니트릴이다.
도 15는 분별 과정을 나타낸다.
[표 9]
Figure 112014031181104-pct00029

화학식 (I)-4에 따르는 잔기(리간드)를 100μmol/㎖ 초과로 포함하는 실시예 15에 따라 유사하게 제조한 흡착제는 여전히 허용되는 분리를 나타내었다. 리간드의 양을 80μmol/㎖ 미만으로 저하시키면 분리 용량이 감소한다. 리간드의 양이 50μmol/㎖ 미만으로 저하되는 경우, 분리가 전혀 관찰되지 않는다.
동일한 방법으로, 중합체의 작용기의 양에 대한 화학식 (I)-4에 따르는 잔기의 몰 비가 0.2 이상인 흡착제는 여전히 충분한 방식으로 분리되었다. 비가 0.2 미만인 흡착제는 매우 낮은 분리도만을 나타내었다.
실시예 19(비교용): 크로마실 흡착제(NH2, 100Å, 10㎛)를 사용하는 당의 혼합물의 분리
크로마실 흡착제(C18, 100Å, 10㎛)를 사용하는 것은 별도로, 실시예 18과 정확히 동일한 분리 방법을 적용한다. 분별 과정은 도 16에 나타낸다.

Claims (15)

  1. 표면에 화학식 I의 잔기를 포함하는, 고체 지지 물질을 포함하는 흡착제로서, 상기 잔기가 화학식 I에서 점선으로 나타내는 단일 공유 결합을 통하여 벌크 고체 지지 물질 자체 또는 고체 지지 물질의 표면 위의 중합체 필름의 표면상 작용기에 결합되고,
    상기 고체 지지 물질의 표면이 서로 공유 가교결합되지만, 고체 지지 물질의 표면에 공유결합되지 않은 개별적인 쇄를 포함하거나 이로 이루어진 중합체의 필름으로 커버링된 흡착제.
    화학식 I
    Figure 112019036897197-pct00030

    위의 화학식 I에서,
    L은 단일 공유 결합이거나, 탄소수 1 내지 30의 (h+1)가 선형 지방족 탄화수소 그룹 또는 탄소수 3 내지 30의 (h+1)가 분지형 또는 환형 지방족 탄화수소 그룹[여기서, 상기 그룹의 하나 이상의 CH2 잔기는 -C(O)-, -C(O)NH-, O, S 또는 -S(O)2-에 의하여 치환될 수 있고, 하나 이상의 수소원자는 D, F, Cl 또는 OH에 의하여 치환될 수 있다]이고,
    PB는 유기 양이온 그룹 또는 유기 양성자화 가능 그룹이고,
    h는 L에 결합된 PB 잔기의 수를 나타내는 지수이고, 1, 2 또는 3이며,
    단, L이 단일 공유 결합인 경우, h는 1이고, PB는 PB 그룹의 탄소원자를 통하여 작용기에 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, PB가 아민 형태의 하나 이상의 질소원자를 포함하는 그룹인 흡착제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아민이 1급, 2급, 3급 또는 4급 아민인 흡착제.
  4. 제3항에 있어서, PB가 다음 그룹들 중의 하나인 흡착제:
    a)
    Figure 112014031181104-pct00031
    또는
    Figure 112014031181104-pct00032
    [여기서, R1은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6--알킬이고; R2는 각각 독립적으로 C1 -6--알킬이다];
    b)
    Figure 112014031181104-pct00033
    또는
    Figure 112014031181104-pct00034
    [여기서, R1은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6--알킬이고; N(R1)2 그룹의 각각의 R1은 다른 그룹의 각각의 R1과 함께, 각각 독립적으로, -(CH2)p- 단위(여기서, p는 2, 3, 4 또는 5이다)를 형성할 수 있다];
    c) -N(R3)2 또는 -[N(R3)3]+[여기서, R3은 H, C1-6-알킬, 일환식 또는 다환식 방향족 환 시스템 또는 일환식 또는 다환식 헤테로방향족 환 시스템이다];
    d) 4위치에서 c)에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는 R3으로 치환된, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라딘; 및
    e) -NH-(C1-6-알킬렌)-NH2.
  5. 제4항에 있어서, PB가 다음 그룹들 중의 하나인 흡착제:
    Figure 112014031181104-pct00035
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, L이
    단일 공유 결합,
    -(C1-6-알킬렌)-,
    -(C1-6-알킬렌)-CH(OH)-(C1-6-알킬렌)-,
    -(C1-6-알킬렌)-X-(C1-6-알킬렌)-(여기서, X는 O, S 또는 -S(O)2-이다),
    -(C1-3-알킬렌)-CH(OH)-(C1-3-알킬렌)-O-(C1-6-알킬렌)-O-(C1-3-알킬렌)-CH(OH)-(C1-3-알킬렌)-,
    -C(O)-,
    -C(O)-(C1-6-알킬렌)-,
    -C(O)-(C1-3-알킬렌)-CH(OH)-(C1-3-알킬렌)-,
    -C(O)-CH(NHC(O)O-(C1-6-알킬))-(C1-6-알킬렌)-,
    -C(O)-(C1-6-알킬렌)-C(O)-,
    -C(O)-(C1-6-알킬렌)-C(O)-NH-,
    -C(O)-(C1-6-알킬렌)-C(O)-NH-(C1-6-알킬렌)-,
    -C(O)-(C1-6-알킬렌)-NH-C(O)-(C1-6-알킬렌)- 및
    Figure 112014031181104-pct00036
    (여기서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 점선 또는 자유 경계선은 고체 지지 물질 또는 중합체 필름의 작용기 및 PB에 대한 결합을 나타낸다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 흡착제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 h가 1인 흡착제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 잔기가 다음 중의 하나인 흡착제:
    Figure 112019036897197-pct00037
  9. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에 따르는 2개 이상의 상이한 잔기를 포함하는 흡착제.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 상기 중합체가 폴리아민, 폴리비닐아민 또는 폴리아민을 포함하는 공중합체 또는 중합체 블렌드인 흡착제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 흡착제는 유기 분자의 정제를 위한 것인 흡착제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 유기 분자는 하나 이상의 음이온성 또는 탈양성자화 가능 그룹 및/또는 복수의 하이드록실 또는 클로로 그룹을 포함하는 것인 흡착제.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 유기 분자의 분자량은 100 내지 200000g/mol의 범위인 흡착제.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 유기 분자는 파클리탁셀, 10-D-아세틸-바카틴 III, 몬테루카스트, 도세탁셀, 수감마덱스, 펜타마이신, 플루오코르톨론, 이들의 유도체 및 내독소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 흡착제.
KR1020147008610A 2011-09-15 2012-09-17 유기 분자의 정제를 위한, 양이온성 또는 양성자화 가능한 지방족 잔기를 이의 표면에 포함하는 흡착제 KR102023478B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11181412.5 2011-09-15
EP11181412A EP2570182A1 (en) 2011-09-15 2011-09-15 Sorbent comprising on its surface a cationic or protonizable aliphatic residue for the purification of organic molecules
PCT/EP2012/068198 WO2013037994A1 (en) 2011-09-15 2012-09-17 Sorbent comprising on its surface a cationic or protonizable aliphatic residue for the purification of organic molecules

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140104408A KR20140104408A (ko) 2014-08-28
KR102023478B1 true KR102023478B1 (ko) 2019-09-20

Family

ID=46851997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147008610A KR102023478B1 (ko) 2011-09-15 2012-09-17 유기 분자의 정제를 위한, 양이온성 또는 양성자화 가능한 지방족 잔기를 이의 표면에 포함하는 흡착제

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9452415B2 (ko)
EP (2) EP2570182A1 (ko)
JP (1) JP6318089B2 (ko)
KR (1) KR102023478B1 (ko)
CN (2) CN103974766A (ko)
AR (1) AR088156A1 (ko)
CA (1) CA2846685A1 (ko)
IN (1) IN2014KN00793A (ko)
SG (1) SG11201400475XA (ko)
WO (1) WO2013037994A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015005361A1 (ja) 2013-07-08 2015-01-15 国立大学法人京都工芸繊維大学 分離剤
CN105348412B (zh) * 2014-08-22 2018-06-05 江苏恩华药业股份有限公司 一种舒更葡糖钠的纯化方法
DE102015115359B4 (de) 2015-09-11 2023-07-27 Bpc Arnold Gmbh Biopharma Consulting Biosensorchip
CN107778383B (zh) * 2016-08-24 2020-03-10 王炳永 一种舒更葡糖钠的精制方法
WO2018050849A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Klawego Gmbh & Co. Kg The use of a polymeric mesh for the purification of macromolecules
DE102018000650A1 (de) * 2018-01-27 2019-08-01 Friedrich-Schiller-Universität Jena Verfahren zur Bestimmung von Verunreinigungen in Polyalkylenethern oder Polyalkylenaminen und dessen Verwendung
DE102019106646A1 (de) * 2019-03-15 2020-09-17 Instraction Gmbh Partikel mit biozider Beschichtung

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991004086A1 (en) * 1989-09-18 1991-04-04 Cuno, Incorporated Filter media and use for pyrogen removal
WO2011012302A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 Instraction Gmbh Specific sorbent for binding proteins and peptides, and separation method using the same

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU73094A1 (ko) * 1975-07-29 1977-03-24
US4381239A (en) * 1981-02-10 1983-04-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Method for reducing the pyrogen content of or removing pyrogens from substances contaminated therewith
SE9303790D0 (sv) * 1993-11-17 1993-11-17 Pharmacia Lkb Biotech A method for separation and synthetic polymers that can be used as separation media in the method
JPH07136506A (ja) * 1993-11-18 1995-05-30 Mitsubishi Rayon Co Ltd エンドトキシン吸着材
US20040214157A1 (en) * 1994-06-29 2004-10-28 Simon C. Burton Chromatographic resins and methods for using same
US6780327B1 (en) * 1999-02-25 2004-08-24 Pall Corporation Positively charged membrane
WO2001058561A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-16 Resq Lab B.V. Packing materials for separation of biomolecules
JP4717253B2 (ja) * 2000-12-19 2011-07-06 昭和電工株式会社 多孔質重合体粒子、耐アルカリ性陰イオン交換体、その製造方法、イオンクロマトグラフィー用カラム、及び陰イオン測定方法
US6956123B2 (en) * 2003-03-17 2005-10-18 Natural Pharmaccuticals, Inc. Purification of taxanes and taxane mixtures using polyethyleneimine-bonded resins
US20090023606A1 (en) * 2004-08-12 2009-01-22 Versamatrix A/S Beaded and Cross-Linked Poly(Aminoalkylene)Matrix and Uses Thereof
US20080261312A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-23 Yuhui Yang Methods for matrix cleanup and analysis of drugs and metabolites in biological matrices
DE202008017854U1 (de) * 2007-08-14 2010-08-19 Millipore Corp., Billerica Mittel zur Ionenaustausch-Membranchromatographie auf der Basis von primären polymerischen Aminen, Sorptionsvorrichtung mit diesem Mittel, Chromatographieverfahren und Reinigungsverfahren unter dessen Verwendung
AU2010333324A1 (en) * 2009-12-17 2012-06-14 Instraction Gmbh Specific sorbent for binding proteins and peptides, and separation method using the same
CN102133513A (zh) * 2010-01-22 2011-07-27 北京大学深圳研究生院 单分散性多孔无机微球的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991004086A1 (en) * 1989-09-18 1991-04-04 Cuno, Incorporated Filter media and use for pyrogen removal
WO2011012302A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 Instraction Gmbh Specific sorbent for binding proteins and peptides, and separation method using the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN108295824A (zh) 2018-07-20
US9452415B2 (en) 2016-09-27
IN2014KN00793A (ko) 2015-10-02
JP6318089B2 (ja) 2018-04-25
SG11201400475XA (en) 2014-04-28
EP2570182A1 (en) 2013-03-20
WO2013037994A1 (en) 2013-03-21
JP2014526692A (ja) 2014-10-06
KR20140104408A (ko) 2014-08-28
EP2755755A1 (en) 2014-07-23
AR088156A1 (es) 2014-05-14
CN103974766A (zh) 2014-08-06
US20150005487A1 (en) 2015-01-01
CA2846685A1 (en) 2013-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102023478B1 (ko) 유기 분자의 정제를 위한, 양이온성 또는 양성자화 가능한 지방족 잔기를 이의 표면에 포함하는 흡착제
JP6141838B2 (ja) クロマトグラフィー用複合材料
US20140243512A1 (en) Sorbent comprising an aromatic ring system on its surface for the purification of organic molecules
US9370766B2 (en) Sorbent comprising on its surface an aliphatic unit for the purification of organic molecules
KR20140103899A (ko) 유기 분자의 정제를 위한, 음이온성 또는 탈양성자화 가능 그룹을 갖는 지방족 단위를 이의 표면에 포함하는 흡착제
US20150045545A1 (en) Sorbent comprising on its surface an aromatic ring system having an anionic or deprotonizable group for the purification of organic molecules

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant