KR102020722B1 - 플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합을 유효성분으로 함유하는 남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합을 유효성분으로 함유하는 남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합을 이용한 남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방 및 치료용 조성물 및 건강기능식품에 대한 것이다. 본 발명의 (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합은 in vivo 정계 정맥류 동물 모델을 이용한 고환의 무게에 미치는 영향측정 실험에서 약물을 투여한 정상 및 정상군에 비해 약물을 투여한 정상군에서 좌측고환의 무게가 약간 증가하였고(도 1), 정계정맥류군보다 정계 정맥류쥐에 약물을 투여 한 군에서는 좌측 고환의 무게가 의미있게 증가하였다(도2). 또한 정계정맥류군에 약물을 투여한 군은 정계정맥류 군보다 혈중 테스토스테론, 항산화 활성과 관련된 혈액 내 SOD 와 GSH-Px 활성(도3, 도4)을 현저하게 증가하였음을 확인하였다.
Description
본 발명은 플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합을 이용한 남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는, 플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합을 이용한 남성 갱년기 장애 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더 구체적으로는, 플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합을 유효성분으로 함유하는 남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
[문헌 1] Werner AA. The male climateric. J Am Med Assoc 1939;112:1441-1443
[문헌 2] J. Impot. Res., 2002 Feb; 14 Suppl.1:S93-8
[문헌 3] J. Urol., 151:54-61, 1994, and J. Urol., 163:705-712, 2000
[문헌 4]정보섭외, 도해향약대사전, 영림사, 1998년, p927-928
[문헌 5]정보섭외, 도해향약대사전, 영림사, 1998년, p882-883
[문헌 6]정보섭외, 도해향약대사전, 영림사, 1998년, p155-156
[문헌 7] Clark BJ, Wells J, King SR, Stocco DM (1994) The purification,cloning, and expression of a novel luteinizinghormone-induced mitochondrial protein in MA-10 mouse Leydig tumorcells characterization of the steroidogenic acute regulatory protein (StAR). J Biol Chem 269(45):28314- 28322
[문헌 8] Drug Des Devel Ther. 2017;11:2969-2979.Protective effect of DA-9401 in finasteride-induced apoptosis in rat testis: inositol requiring kinase 1 and c-Jun N-terminal kinase pathway)
[문헌 9] Placenta. 2004;25:78-84. Altered placental oxidative stress status in gestational diabetes mellitus
[문헌 10] Placenta. 2004;25:78-84. Altered placental oxidative stress status in gestational diabetes mellitus
본 발명은 플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합을 이용한 남성 갱년기 장애 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는, 플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합으로 구성된 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
남성 갱년기(PADAM; Partial Androgen Deficiency in Aging Male)란 신체의 노화현상에 따라 남성이 전반적인 신체적, 정신적 측면의 쇠퇴 현상을 겪게 되는 과정이라 할 수 있다. 남성에서 신경과민, 정서불안, 우울증, 현기증, 안면홍조, 발한, 수면장애, 활력저하, 기억력저하, 업무능력감소, 성욕감퇴 등의 증상이 나타남을 ‘남성 갱년기’라 명명하였다(Werner AA. The male climateric. J Am Med Assoc 1939;112:1441-1443). 남성 갱년기란 남성호르몬의 저하로 인한 영향으로 남성적 특징, 전반적인 생활 활력이나 기분이 서서히 저하되는 것을 의미한다. 여성과 마찬가지로 남성에게도 50대 전후부터 갱년기가 발생하기 시작하여 나이가 들수록 발생 빈도가 늘어가며, 나이가 들면서 부신분비의 기능, 정자의 생식력, Leydig 세포 기능이 감퇴하고, 혈청 테스토스테론이 감소하면서 남성 갱년기 증세가 나타나게 된다. ISSAM(International society for the study of the aging male)에 의하면, 남성호르몬 저하에 따라 성적욕구감소, 발기능력의 저하, 우울함과 짜증을 수반하는 기분의 저하, 기억력 감소, 제지방량의 감소, 체모의 감소와 피부노화, 골밀도 감소, 내장지방 증가 등이 나타난다고 한다(대한 성학회. 제 1회 의사를 위한 성치료 교육과정 2003. 11.). 이러한 남성 갱년기의 원인은 기타 환경적 요인 외에도 주원인이 남성 호르몬을 주축으로 한 내분비계의 쇠태에 있어 그동안은 남성 호르몬의 보충치료가 주된 치료요법으로 알려져 왔다. 남성 호르몬 보충요법은 먹는 약이나 바르는 제제, 붙이는 패치형 제제, 주사요법 등이 있다.
남성갱년기 복합증후군의 치료 방법으로 남성호르몬(안드로겐) 약물 보충 요법이 있다. 그러나 이와 같은 약물 보충 요법은, 간독성을 나타낼 수 있으며, 혈중 지질대사에 영향을 미쳐 LDL을 상승시키고, HDL을 감소시켜 심혈관 질환을 야기할 수 있는 등의 부작용이 문제되고 있다. 또한, 남성호르몬의 투여가 간, 지질 상태, 심혈관 및 전립선 질환, 및 수면 및 행동 장애에 역효과를 미칠 수도 있음이 보고된바 있고(J. Impot. Res., 2002 Feb; 14 Suppl.1:S93-8), 무증상이거나 또는 명백한 전립선암의 존재 하에서는 남성호르몬 치료가 제공될 수 없음이 보고되어 있다(J. Urol., 151:54-61, 1994, and J. Urol., 163:705-712, 2000).
파극천 (巴戟天, Monrinda officinalis)은 덩굴성 식물인 꼭두서니과 (rubiaceae)에 속하는 파극천의 뿌리로서, 중국 남부지방에 분포하며, 비타민 C, 당류 등을 함유하는 것으로 알려져 있다. (정보섭외, 도해향약대사전, 영림사, 1998년, p927-928 참조).
갯실새삼 (Cuscuta chinensis) 또는 기타 동속 근연식물 (메꽃과 Convolvulaceae)의 종자로써 수지배당체, 당류, 비타민 A, 베타-카로텐 (carotene), 감마-카로텐, 테라산틴 (teraxanthin), 루테인 (lutein) 성분 등을 함유하는 것으로 알려져 있다. (정보섭외, 도해향약대사전, 영림사, 1998년, p882-883 참조).
양파 (Allium cepa)는 시베리아 (Siberia), 알타이 (Altai) 원산인 백합과 (Liliaceae) 양파의 인경으로서, 티올 (thiol), 디메틸설피드 (dimethyl disulfide), 디아릴-디설피드 (diallyl-disulfide), 카페인산 (caffeic aicd), 페룰산 (ferulic acid), 시나핀 (sinapic acid) 등을 함유하는 것으로 알려져 있다. (정보섭외, 도해향약대사전, 영림사, 1998년, p155-156 참조).
본 발명자들은 본 발명 이전에 파극천, 갯실새삼 및 양파 등의 혼합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 조성물 발명 (한국특허 제 10-1481569호 및 PCT/WO2015/174635호 A2); 파극천, 갯실새삼 및 양파 등의 혼합 생약 추출물을 이용한 남성 갱년기 장애 예방 및 치료용 조성물 및 건강기능식품 발명(한국특허 제 10-1714568호); 상기 혼합 추출물로부터 분리된 이리도이드 유도체로 구성된 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 조성물 발명 (한국특허 제 10-1787006호 및 PCT/KR2017/014180호), 상기 혼합 추출물로부터 분리된 플라보노이드 유도체로 구성된 화합물을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 조성물 발명 (한국특허 제 10-1787007호 및 PCT/KR2017/014176호), 및 이들 화합물 조합을 유효성분으로 함유하는 남성 불임증 예방 및 치료용 조성물 발명 (한국특허 제 10-1787008호 및 PCT/KR2017/014191호)을 출원한 바가 있다.
그러나, 상기 문헌의 어디에도 플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합이 남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방의 치료효과에 대하여 개시되거나 교시된 바가 없다.
이에 본 발명자들은 남성 불임증에 효과적인 치료제를 개발하기 위하여 상기 추출물 조합으로부터 분리된 화합물들을 대상으로 한 in vivo 정계 정맥류 동물 모델을 이용한 고환의 무게에 미치는 영향측정 실험에서 후속 연구의 일환으로 플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합을 대상으로 정상군에 비해 약물을 투여한 정상군에서 좌측고환의 무게가 약간 증가하였고(도 1), 정계정맥류군보다 정계 정맥류쥐에 약물을 투여 한 군에서는 좌측 고환의 무게가 의미있게 증가하였다(도 2) 또한 정계정맥류군에 약물을 투여한 군은 정계정맥류 군보다 혈중 테스토스테론, 항산화 활성과 관련된 혈액 내 SOD 와 GSH-Px 활성(도3, 도4)을 현저하게 증가하였음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 과제는 특정한 화합물 조합을 유효성분으로 한 호르몬장애 또는 갱년기 예방 치료제를 개발하고자 하기 위한 것이다.
상기 목적을 해결하기 위해 본 발명은 플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합을 유효성분으로 함유하는 남성 호르몬장애 또는 갱년기의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합을 유효성분으로 함유하는 남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 플라보노이드 유도체 및 이리도이드 유도체로 구성된 화합물 조합은 바람직하게는, (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합, 보다 바람직하게는, (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)의 중량 혼합비(w/w)가 1-100 : 0.01-1 : 1-100 중량부 (w/w), 보다 바람직하게는 1-50 : 0.1-1 : 1-50 중량부 (w/w), 보다 더 바람직하게는 1-30 : 1 : 1-30 중량부로 배합된 배합물을 포함하는 것임을 특징으로 한다.
보다 바람직하게는, (a) 모노트로페인 (Monotropein) 10 내지 20 중량부, (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside) 1 중량부 및 (c) 퀘르세틴(Quercetin)-4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside) 1 내지 15 중량부의 화합물 조합;
보다 더 바람직하게는, (b) 디아세틸아스페룰로시딕 산 (Deacetyl asperulosidic acid) 18 내지 25 중량부 , (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside) 1 중량부 및 (c) 퀘르세틴(Quercetin)-4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside) 1 내지 10 중량부인 조합을 포함하는 것임을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 남성 호르몬장애 또는 갱년기는 우울증, 신경과민, 피로감, 근력 저하, 기억력 저하, 집중력 저하, 골다공증, 야간다뇨 또는 성기능 장애 증상 등과 같은 호르몬 변화와 관련된 모든 남성 호르몬장애 및 갱년기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동일한 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아 세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산 및 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비 용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포 네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조 방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물들은 시중 구입가능하거나 또는 하기와 같은 제조방법으로 분리 및 수득될 수 있다.
예를 들어, 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물들은 하기와 같이 제조될 수 있다. 건조된 파극천, 갯실새삼 및/또는 양파로 구성된 생약 추출물을 세척 및 세절 후 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 메탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 메탄올을 수회 섞은 다음에 30℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 온도에서 30분 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 동안 초음파 추출법, 열수 추출법, 상온 추출법 또는 환류추출법, 바람직하게는 초음파 추출법을 약 1 내지 20회, 바람직하게는 2 내지 10회 반복 수행하여 얻은 추출액을 여과, 감압 농축, 및 건조하여 본 발명의 조추출물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 극성용매 또는 비극성용매 가용 추출물은 상기에서 얻은 조추출물, 바람직하게는 10 내지 90% 에탄올 조추출물 중량의 약 0.0005 내지 0.005배, 바람직하게는 0.05 내지 0.5배 부피 (v/w%)의 물을 가한 후, 에틸 아세테이트 및 부탄올을 이용한 통상적인 분획과정을 수행하여 n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 등의 비극성 용매에 가용한 비극성 용매 가용 추출 분획물; 및 부탄올, 물 등의 극성용매에 가용한 극성용매 가용 추출 분획물을 수득할 수 있다.
상기에서 수득한 n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 등의 비극성 용매에 가용한 비극성 용매 가용 추출 분획물, 바람직하게는 에틸 아세테이트 가용분획물을 헥산 및 메틸렌클로라이드 혼합용매를 극성을 증가시키는 방법을 이용하여 플래쉬 컬럼크로마토그래피, RP C18 컬럼크로마토그래피 또는 실리카겔 오픈 컬럼크로마토그래피, Diaion HP-20 컬럼크로마토그래피등의 크로마토그래피를 이용한 정제방법을 선택적으로 수회 반복 수행하여 본 발명의 화합물들을 각각 정제 및 분리하여 수득할 수 있다.
본 발명자들은 상기 다양한 화합물 조합을 대상으로 in vivo 정계 정맥류 동물 모델을 이용한 고환의 무게에 미치는 영향측정 실험에서 약물을 투여한 정상 및 정상군에 비해 약물을 투여한 정상군에서 좌측고환의 무게가 의미가 없었지만 약간 증가하였고(도 1), 정계정맥류군보다 정계 정맥류쥐에 약물을 투여 한 군에서는 좌측 고환의 무게가 의미있게 증가하였다(도2 ). 또한 정계정맥류군에 약물을 투여한 군은 정계정맥류 군보다 혈중 테스토스테론, 항산화 활성과 관련된 혈액 내 SOD 와 GSH-Px 활성(도 3, 도 4)을 현저하게 증가하였음을 확인하여 남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 건강기능식품을 제공가능하다.
본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.01 내지 99% 중량으로 포함한다.
그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 이에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 적어도 면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 화합물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 그러므로 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 및 직장, 또는 정맥 등의 방법을 통하여 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합을 유효성분으로 함유하는 남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방 및 개선을 위한 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 남성 갱년기 장애의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 조성물을 0.01 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 80% 중량백분율로 포함한다.
더욱이, 본 발명의 조성물은 남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방 및 치료 또는 고환 기능증진을 목적으로 건강식품일 수 있다.
또한, 남성 갱년기 장애의 예방 및 개선을 위한 목적으로 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 약학 투여형태 또는 티백제, 침출차, 건강 음료 등의 형태인 건강기능식품으로 제조 및 가공이 가능하다.
또한, 본 발명은 (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합을 유효성분으로 함유하는남성 호르몬장애 또는 갱년기 예방 및 개선을 위한 건강보조식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 건강보조식품중 주성분은 전체 조성물 중량대비 활성성분의 함량이 약 30% 내지 99% 범위, 바람직하게는, 50% 내지 99% 범위, 보다 바람직하게는 70% 내지 99% 범위임을 의미한다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1~20 g, 바람직하게는 약 5~12 g이다.
본 발명에 따른 화합물을 식품첨가물로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 화합물은 남성 호르몬장애 또는 갱년기 장애 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖을 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합을 유효성분으로 함유하는 남성 호르몬장애 또는 갱년기의 예방 및 개선을 위한 식품 또는 식품 첨가제를 제공한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 화합물이 포함된 기능성 식품으로는 빵, 떡류, 건과류, 캔디류, 초콜릿류, 츄잉껌, 쨈류와 같은 과자류 아이스크림류, 빙과류, 아이스크림 분말류와 같은 아이스크림 제품류 우유류, 저지방 우유류, 유당분해우유, 가공유류, 산양유, 발효유류, 버터유류, 농축유류, 유크림류, 버터유, 자연치즈, 가공치즈, 분유류, 유청류와 같은 유가공품류 식육가공품, 알가공품, 햄버거와 같은 식육제품류 어묵, 햄, 소세지, 베이컨 등의 어육가공품과 같은 어육제품류 라면류, 건면류, 생면류, 유탕면류, 호화건먼류, 개량숙면류, 냉동면류, 파스타류와 같은 면류 과실음료, 채소류음료, 탄산음료, 두유류, 요구르트 등의 유산균음료, 혼합음료와 같은 음료 간장, 된장, 고추장, 춘장, 청국장, 혼합장, 식초, 소스류, 토마토케첩, 카레, 드레싱과 같은 조미식품 마가린, 쇼트닝 및 피자를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강기능식품을 제조하는 과정에서 음료를 포함한 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 화합물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
본 발명의 (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합은 in vivo 정계 정맥류 동물 모델을 이용한 고환의 무게에 미치는 영향측정 실험에서 정상군에 비해 약물을 투여한 정상군에서 좌측고환의 무게가 약간 증가하였고(도1), 정계정맥류군보다 정계 정맥류쥐에 약물을 투여 한 군에서는 좌측 고환의 무게가 의미있게 증가하였다(도2). 또한 정계정맥류군에 약물을 투여한 군은 정계정맥류 군보다 혈중 테스토스테론, 항산화 활성과 관련된 혈액 내 SOD 와 GSH-Px 활성(도3, 도4)을 현저하게 증가하였음을 확인하여 남성 호르몬장애 또는 갱년기의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물, 건강기능식품 및 건강보조식품에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 모노트로페인 (Monotropein), 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside) 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합물(MKS) 에 의하여 정계정맥류가 발생한 군보다 정계정맥류 수술을 시행한 왼쪽 고환의 무게가 증가되는 효과를 나타낸 것이며;
도 2은 모노트로페인 (Monotropein), 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside) 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합물(MKS) 에 의하여 정계정맥류가 발생한 군보다 테스토스테론(testosterone)양을 증가시키는 효과를 나타낸 것이며 (정상군에서 MKS을 투여했을 때 남성호르몬이 증가하지만 ;p Value는 없음);
도 3은 모노트로페인 (Monotropein), 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside) 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합물(MKS) 에 의하여 감소된 GSH-Px 활성이 증가된 효과를 나타낸 것이며;
도 4 모노트로페인 (Monotropein), 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside) 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합물(MKS) 에 의하여 감소된 SOD 활성이 증가된 효과를 나타낸 것이다
도 2은 모노트로페인 (Monotropein), 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside) 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합물(MKS) 에 의하여 정계정맥류가 발생한 군보다 테스토스테론(testosterone)양을 증가시키는 효과를 나타낸 것이며 (정상군에서 MKS을 투여했을 때 남성호르몬이 증가하지만 ;p Value는 없음);
도 3은 모노트로페인 (Monotropein), 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside) 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합물(MKS) 에 의하여 감소된 GSH-Px 활성이 증가된 효과를 나타낸 것이며;
도 4 모노트로페인 (Monotropein), 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside) 및 (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)로 구성된 조합물(MKS) 에 의하여 감소된 SOD 활성이 증가된 효과를 나타낸 것이다
이하, 본 발명을 하기 참고예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 참고예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 참고예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예
1. 단일생약 추출물의
제조예
(1) 파극천 추출물의 제조
- 한국특허공개 제 1014815690000호에 개시된 바와 같은 방법으로, 건조된 파극천 (덕현당) 2.4 kg에 95% 에탄올 6ℓ를 넣고 90분씩 2회 열탕 추출 후, 여과하고 감압 조건하에서 농축하였다. 농축된 여과물은 감압 조건하에서 냉동 건조기 (ScanVac, Labogene)로 동결 건조하여 248.03g (10.3 %)의 파극천 에탄올 추출물 분말(이하, MOE라 함)을 얻어 4℃에서 보관하였다.
(2)갯실새삼 추출물의 제조
한국특허공개 제 1014815690000호에 개시된 바와 유사한 방법으로, 건조된 갯실새삼 20.4Kg에 95% 에탄올 5ℓ를 넣고 90분씩 2회 초음파 추출한 후, 여과하고 감압 조건하에서 농축하였다. 농축된 여과물은 감압 조건하에서 냉동 건조기 (ScanVac, Labogene)로 동결 건조하여 264.3g (1.32%)의 토사자 에탄올 추출물 분말(이하, CJC라 함)을 얻어 4℃에서 보관하였다. 실험에 사용하기 전, 건조된 추출물을 생리식염수에 녹이고 실온에서 2분간 격렬하게 섞었다.
(3) 양파추출물의 제조
양파 추출물: 양파 (창녕)를 잘 씻고 건조한 후 겉껍질을 포함한 3겹 부위를 217g에 에탄올 4ℓ를 넣고 70℃ 에서 3시간 추출한 후, 여과하고 감압 조건하에서 농축하였다. 농축된 여과물은 감압 조건하에서 냉동 건조기 (ScanVac, Labogene)로 동결 건조하여 37.79g (17.41%)의 추출물 분말을 얻어 4℃에서 보관하였다.
참고예
2.
혼합생약
추출물의
제조예
(
파극천
:
갯실새삼
: 양파=
10: 1: 10
, 중량비)
상기 참고 예 1에서 얻은 건조 상태의 파극천 추출물 100mg, 갯실새삼 추출물 10mg 및 양파추출물 100mg을 각각 칭량하여 혼합기(Vortex genie-2, scientific industries, USA)로 혼합하여 혼합생약 추출물 210mg을 얻었다.
참고예 1
. 활성 화합물의 분석
1-
1. 혼합추출물의
제조
상기 참고 예 1에서 얻은 건조 상태의 파극천 추출물 100mg, 갯실새삼 추출물 10mg 및 양파추출물 100mg을 각각 칭량하여 혼합기(Vortex genie-2, scientific industries, USA)로 혼합하여 혼합생약 추출물 210mg을 얻었다.
1-2. 혼합물의 함량 분석
비교예 1에서 얻은 혼합 추출물 20mg을 물과 메탄올 (1:1, v/v)의 혼합용매에 녹여 지표성분인 모노트로페인 (Monotropein) 및 디아세틸아스페룰로시딕 산 (Deacetyl asperulosidic acid), 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside), 퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside),과 퀘르세틴(quercetin)을 사용하여 분석하였다.
각 추출물의 지표성분은 하기 표 1과 같다.
| 추출물 | 파극천:갯실새삼:양파 (10:1:10, 중량비) |
| 파극천 | 모노트로페인 (Monotropein), 디아세틸아스페룰로시딕 산 (Deacetyl asperulosidic acid) |
| 갯실새삼 | 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside) |
| 양파 | 퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside) (스피라에오시드: Spiraeoside), 퀘르세틴(quercetin) |
| 참조 | |
| UV Detector | 254nm |
| 칼럼 | Shiseido UG18 (4.6 x 250 mm, 5um) |
| 이동상의 조성 | (A) acetonitrile and (B) water with 0.1% trifluoroactic acid 0 min - 10min (100% B) 10 min - 40 min (100%-70% B) 40 min 50 min (70%-50% B) |
| 이동속도(flow rate) | 1 mL/min |
혼합추출물을 분석한 결과, 각 표준품에 대한 표준 정량 곡선(standard calibration curve)을 구하였고, 각 화합물의 함량은 하기 표 3과 같다.
| 함량 (mg/g) 혼합물비 (파극천:갯실새삼:양파=10:1:10, 중량비) | |
| Monotropein (a) | 6.69 ±0.19 |
| Deacetyl asperulosidic acid (b) | 8.76 ±0.23 |
| Keampferol 3-O-glucoside(c) | 0.41 ±0.02 |
| Quercetin4'-O-glucoside (d) | 3.61 ±0.08 |
| Quercetin(e) | 0.70 ±0.02 |
따라서 활성을 나타내는 추출물의 조합 (파극천:갯실새삼:양파=10:1:10, 중량비) 에서 각 성분의 함량을 파악하여 각 화합물의 활성 조합을 확인하였다.
실시예 1 . 활성 화합물의 준비
회사로부터 모노트로페인 (Monotropein; Sigma-Aldrich, SMB00471), 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside) Sigma-Aldrich, SMB00192) 및 퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside: Sigma-Aldrich, 91802)을 각각 구입하여 하기 실험예 시료로 사용하였다.
실시예 2. 화합물 조합의 준비
상기 실시예에서 얻은 (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); 및 (d)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)을 6.69 : 0.41 : 3.61 중량 비율(w/w= 16.31: 1: 8.8)로 혼합한 화합물 조합을 시료로 하여 하기 실험예에 사용하였다(이하, “MKS”라 함).
실험예 1. 고환의 무게에 미치는 영향 평가
상기 실시예의 시료들의 고환의 무게에 미치는 영향을 알아보기 위하여 문헌에 기재된 방법을 이용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다
1-1. 실험 과정
본 연구는 실험 동물의 실험 윤리기준(Ethical Committee of Chonbuk National University followed Basel Declaration)에 따라 실험을 수행하였다. 실험동물은 생후 9주 된 300~350g Sprague-Dawley 흰쥐(수컷)를 ㈜KOATECH(평택, 한국)에서 제공받아 1주일간의 적응기간을 거친 뒤 플라스틱 케이지에 4마리씩 사육하였다.
사육장은 인공조명에 의하여 아침 7시부터 저녁 7시까지 12시간으로 조절하였으며, 실내온도는 18~23℃와 40~60%의 습도를 유지하고 정수된 식수와 사료를 자유롭게 먹게 하였다.
1-2. 정계 정맥류 동물 모델 수립
in vivo 정계 정맥류 동물 모델을 구축하기 위하여 마취제(Ketamine+Xylazine((75~80)+2.5mg/kg, Bayer, Ansan, Korea)으로 복강마취 후 복부정중절개를 통하여 좌측신장으로 접근한 후 대정맥과 연접한 좌신정맥(renal vein; RV)을 노출시키고 좌신정맥과 평행하게 0.85mm probe(JD-S-124, JEUNG DO BIO & PLANT CO. LTD, Korea)을 댄 후 5.0 Nylon으로 결찰을 시도한 후 probe을 제거하여 신정맥의 직경을 50%로 감소시키고, 내정계정맥 (internal spermatic vein; ISV) branch를 완전 결찰하였다. 내정계정맥이 신정맥으로 가는 혈관의 가지 또는 그 위의 가지들도 결찰하고, ISV와 총장골정맥(common iliac vein; CIV)을 연결하는 정맥 부분도 결찰하여 Varicocele 수술 후 내정계정맥의 직경이 증가하였음을 확인하여 정계 정맥류 동물 모델을 수립하였다. (Andrology 2014; 2: 466-73. Analysis of testicular-internal spermatic vein variation and the recreation of varicocoele in a Sprague-Dawley rat model)
정계 정맥류 유발을 확인 후, 정상대조군과 정계정맥류 유발군은 두군으로 나누어 한군에는 생리식염수를 나머지 군에는 MKS (200 mg/kg/day)을 경구로 28일간 투여하였다. MKS의 투여가 종료된 뒤에 고환의 무게를 측정하였고, 실험동물의 혈액에 대해서는 호르몬 검사를 실시함
1-3. 실험 결과
MKS 투여 후 28일에 왼쪽 고환의 무게를 측정한 결과, 정계 정맥류 유발군 중 MKS 투여군(VC+MKS200, 2.07 ± 0.13g)의 왼쪽 고환의 무게가 정계정맥류 수술군에 비해 현격하게 증가함을 관찰하였다. 대조군(CTR)은 2.01 ± 0.06g, 정계 정맥류수술군(VC)은 1.76 ± 0.36g으로 정계 정맥류 수술로 인한 왼쪽 고환의 무게가 감소함을 확인함. (표 4 및 도 1 참조)
| CTR | CTR + MKS | VC | VC + MKS | |
| Testis left weight (g) | 2.01 ± 0.06 | 2.05 ± 0.12 | 1.76 ± 0.36 | 2.07 ± 0.13* |
| CTR: normal control group; CTR+MKS: normal rats administered MKS (Monotropein + Kaemferol-3-O-glucoside + Quercetin 4-O-glucoside, w/w= 16.31: 1: 8.8); VC: varicocele-induced rats; VC + MKS: varicocele-induced rats administered MKS. *Significantly different from VC group (p < 0.05). | ||||
실험예 2. 혈중 테스토스테론 수준에 미치는 영향 평가
상기 실시예의 시료들의 혈중 테스토스테론 수준에 미치는 영향을 알아보기 위하여 문헌에 기재된 방법을 이용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다(Drug Des Devel Ther. 2017;11:2969-2979.Protective effect of DA-9401 in finasteride-induced apoptosis in rat testis: inositol requiring kinase 1 and c-Jun N-terminal kinase pathway)
2-1. 생화학
혈액을 래트 대정맥으로부터 회수하고 테스토스테론(testosterone) 측정을 위하여, 10 μ헤파린(heparin을 1 mL 혈액에 첨가하고 10분간 3500 g로 원심분리기로 원심분리하였다. 혈장을 5 mL 튜브(tube)에 옮기고 파라핀 필름(paraffin film)으로 봉입하였다. 모든 시료는 병원 연구실에 옮겼다.
2-2. 실험 결과
MKS 투여 후 28일에 혈중 테스토스테론의 수치를 측정한 결과, 대조군(CTR)은 1.52 ± 0.43ng/ml, 정계 정맥류수술군(VC)은 0.93 ± 0.36ng/ml으로 정계 정맥류로 인해 혈중 테스토스테론 수치가 감소함을 확인함. 정계 정맥류 유발군 중 MKS 투여군(VC+MKS200, 2.56 ± 0.64ng/ml)의 혈중 테스토스테론 수치가 정계정맥류 수술군에 비해 현격하게 증가함을 관찰하였다. (표 5 및 도 2 참조)
| CTR | CTR + MKS | VC | VC + MKS | |
| Testosterone level (ng/ml) | 1.52 ± 0.43 | 1.47 ± 0.87 | 0.93 ± 0.36 | 2.56 ± 0.64** |
| CTR: normal control group; CTR+MKS: normal rats administered MKS (Monotropein + Kaemferol-3-O-glucoside + Quercetin 4-O-glucoside, w/w= 16.31: 1: 8.8); VC: varicocele-induced rats; VC + MKS: varicocele-induced rats administered MKS. **Significantly different from VC group (p < 0.001). | ||||
실험예 3. 효소 활성 분석
상기 실시예의 시료들의 항산화능을 확인하기 위하여 효소활성방법을 이용하여 하기와 같이 분석하였다.
3-1. 글루타티온
페르옥시다제
(
GSH
-px) 활성 측정
상기 실시예의 시료들의 항산화능을 확인하기 위하여 문헌에 기재된 글루타티온 페르옥시다제(GSH-px) 활성 측정 방법을 이용하여 하기와 같이 분석하였다(Placenta. 2004;25:78-84. Altered placental oxidative stress status in gestational diabetes mellitus)
적출한 랫드(한일실험동물, Sexually mature male SD rats, 250-300 gm 및 9-10 주령)의 고환에 대하여 10배 부피에 해당하는 PBS(phosphate bufferedsaline)에 넣고 균질화 시킨 후 400g에서 10분간 원심 분리하여 상등액을 버리고 펠렛(pellet)을 취하였다. 세포 추출 버퍼[50mM Tris-HCL, 5mM EDTA, 1mM DTT]를 10ml넣고 30분간 5분 단위로 볼텍스(vortex) 해준 뒤 10,000g에서 15분간 원심분리한 후 상등액을 하기 실험에 사용하였다. GSH-px 활성을 측정하기 위하여 GSH-px determination kit(Item No. 703102, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA) 를 사용하였으며 측정된 흡광도 값을 계산하여 GSH-px(nmol/mg) 생성량을 나타내었다.
3-2. SOD 활성 측정
상기 실시예의 시료들의 항산화능을 확인하기 위하여 문헌에 기재된 SOD 활성 측정 방법을 이용하여 하기와 같이 분석하였다(Placenta. 2004;25:78-84. Altered placental oxidative stress status in gestational diabetes mellitus)
적출한 랫드(한일실험동물, Sexually mature male SD rats, 250-300 gm 및 9-10 주령)의 고환에 대하여 10배 부피에 해당하는 PBS(phosphate bufferedsaline)에 넣고 균질화 시킨 후 400g에서 10분간 원심 분리하여 상등액을 버리고 펠렛(pellet)을 취하였다. 세포 추출 버퍼[20mM HEPES buffer,1mM EGTA, 210mM mannitol 70mM sucrose]를 10ml넣고 30분간 5분 단위로 볼텍스(vortex) 해준 뒤 1,500g에서 15분간 원심분리한 후 상등액을 하기 실시예에 사용하였다. SOD 활성을 측정하기 위하여 SOD determination kit(Item No. 706002, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA) 를 사용하였으며 측정된 흡광도 값을 계산하여 SOD(u/mg of protein) 생성량을 나타내었다.
3-2. 실험 결과
MKS 투여 후 글루타티온 페르옥시다제(GSH-px) 활성을 측정한 결과, 대조군(CTR)은 33.45 ± 5.05 nmol/mg, 정계 정맥류수술군(VC)은 23.82 ± 4.91 nmol/mg 으로 정계 정맥류로 인해 글루타티온 페르옥시다제(GSH-px) 활성이 감소함을 확인하였다.
정계 정맥류 유발군 중 MKS 투여군(VC+MKS200, 37.73 ± 3.92 nmol/mg)의 글루타티온 페르옥시다제(GSH-px) 활성이 정계정맥류 수술군에 비해 현격하게 증가함을 관찰하였다. (도 3 참조)
MKS 투여 후 SOD 활성을 측정한 결과, 대조군(CTR)은 8.32 ± 0.59 u/mg, 정계 정맥류수술군(VC)은 4.12 ± 0.68 u/mg 으로 정계 정맥류로 인해 SOD 활성이 현저하게 감소함을 확인함. 정계 정맥류 유발군 중 MKS 투여군(VC+MKS200, 6.11 ± 31.05 u/mg)의 SOD 활성이 정계정맥류 수술군에 비해 현격하게 증가함을 관찰하였다. (도 4 참조)
통계 분석
데이터는 평균(mean) ± SD으로 표기하고 통계 분석은 소프트웨어(SigmaPlot 12.0, Systat Software, San Jose, CA, USA)를 이용하여 수행하였다. P < 0.001 을 통계상 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
하기에 본 발명의 추출물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
MKS ----------------------------------------------------- 20 mg
유당 --------------------------------------------------- 100 mg
탈크 ---------------------------------------------------- 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
MKS----------------------------------------------------- 10 mg
옥수수전분 -------------------------------------------- 100 mg
유당 -------------------------------------------------- 100 mg
스테아린산 마그네슘 ------------------------------------- 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
MKS ---------------------------------------------------- 10 mg
결정성 셀룰로오스 --------------------------------------- 3 mg
락토오스 --------------------------------------------- 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 --------------------------------- 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
MKS ---------------------------------------------------- 10 mg
만니톨 ------------------------------------------------ 180 mg
주사용 멸균 증류수 ----------------------------------- 2974 mg
Na2HPO4,12H2O ------------------------------------------- 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
MKS ----------------------------------------------------- 20 mg
이성화당 ------------------------------------------------- 10 g
만니톨 ---------------------------------------------------- 5 g
정제수 --------------------------------------------------- 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
MKS --------------------------------------------------- 1000 ㎎
비타민 혼합물 -------------------------------------------- 적량
비타민 A 아세테이트 ------------------------------------- 70 ㎍
비타민 E ----------------------------------------------- 1.0 ㎎
비타민 B1 --------------------------------------------- 0.13 ㎎
비타민 B2 --------------------------------------------- 0.15 ㎎
비타민 B6 ---------------------------------------------- 0.5 ㎎
비타민 B12 --------------------------------------------- 0.2 ㎍
비타민 C ------------------------------------------------ 10 ㎎
비오틴 -------------------------------------------------- 10 ㎍
니코틴산아미드 ----------------------------------------- 1.7 ㎎
엽산 ---------------------------------------------------- 50 ㎍
판토텐산 칼슘 ------------------------------------------ 0.5 ㎎
무기질 혼합물 -------------------------------------------- 적량
황산제1철 --------------------------------------------- 1.75 ㎎
산화아연 ---------------------------------------------- 0.82 ㎎
탄산마그네슘 ------------------------------------------ 25.3 ㎎
제1인산칼륨 --------------------------------------------- 15 ㎎
제2인산칼슘 --------------------------------------------- 55 ㎎
구연산칼륨 ---------------------------------------------- 90 ㎎
탄산칼슘 ----------------------------------------------- 100 ㎎
염화마그네슘 ------------------------------------------ 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
MKS------------------------------------------------------ 1000㎎
구연산 ------------------------------------------------- 1000 ㎎
올리고당 ------------------------------------------------- 100 g
매실농축액 ------------------------------------------------- 2 g
타우린 ----------------------------------------------------- 1 g
정제수를 가하여 ------------------------------------ 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (10)
- (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)의 중량 혼합부(w/w)가 1-30 : 1 : 1-30 중량부의 배합비로 배합된 배합물을 유효성분으로 함유하는 우울증, 신경과민, 피로감, 근력 저하, 기억력 저하, 집중력 저하, 골다공증, 야간다뇨 및 성기능 장애로 구성된 군으로부터 선택된 남성 호르몬장애 또는 남성 갱년기 장애의 예방 및 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)의 중량 혼합부(w/w)가 1-30 : 1 : 1-30 중량부의 배합비로 배합된 배합물을 유효성분으로 함유하는 우울증, 신경과민, 피로감, 근력 저하, 기억력 저하, 집중력 저하, 골다공증, 야간다뇨 및 성기능 장애로 구성된 군으로부터 선택된 남성 호르몬장애 또는 남성 갱년기 장애의 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 삭제
- (a) 모노트로페인 (Monotropein), (b) 카엠페롤 (Kaempferol) 3-글루코시드(glucoside); (c)퀘르세틴(Quercetin) 4'-글루코시드(glucoside)(스피라에오시드: Spiraeoside)의 중량 혼합부(w/w)가 1-30 : 1 : 1-30 중량부의 배합비로 배합된 배합물을 유효성분으로 함유하는 우울증, 신경과민, 피로감, 근력 저하, 기억력 저하, 집중력 저하, 골다공증, 야간다뇨 및 성기능 장애로 구성된 군으로부터 선택된 남성 호르몬장애 또는 남성 갱년기 장애의 예방 및 개선용 건강보조식품.
- 삭제
- 삭제
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| GRNT | Written decision to grant |