KR102010094B1 - 연장된 안정성을 가지는 혈액학 대조 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 명세서는 혈액 측정에 전자 및 광학 수단을 사용하는 장치를 위한, 적혈구 성분과 관련하여 특별한 효용을 가지는 혈액학 대조 조성물, 및 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.

Description

연장된 안정성을 가지는 혈액학 대조 조성물{HEMATOLOGY CONTROL COMPOSITIONS WITH EXTENDED STABILITY}
본 명세서는 적혈구 성분을 함유하는 조성물에, 그리고 혈액 측정에 전자 및 광학 수단을 사용하는 장치에서의 사용에 특별한 효용을 가지는 혈액학적 조성물용 신규 현탁 매질 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
혈액학 대조 생성물(hematology control product)은 새로운 혈액의 시험 샘플이 해당 측정과 관련하여 나타내는 바를 비교 차원에서 정확하게 표시해야 한다. 상기 대조 생성물에 있어서 새로운 혈액을 모방하는 것은 중요한데, 적혈구와 같은 혈액 성분은 혈액 공여자로부터의 분리 후 수시간 이내에 천천히 용혈되면서 크기 및 형상의 변화를 겪을 수 있기 때문이다. 마찬가지로, 백혈구도 변성적인 변화를 겪는다. 대조 현탁 매질은 혈액학 대조 생성물의 저장 수명 동안 혈액학 대조 조성물 중 성분들을 분해시키지 않아야 한다. 혈액학 대조 생성물의 저장 수명은 생성물의 제조로부터 사용자의 생성물 사용 시점까지의 시간을 고려한다.
현탁 매질 배합물은 거기에 현탁되는 세포 및/또는 입자들의 속성을 안정화하고, 있을 수 있는 오염 미생물의 생장을 억제하기에 충분한 항미생물 특성을 가지도록 할 목적으로 설계된다. 측정하고자 하는 적혈구 및 백혈구의 구체적인 파라미터가 적합한 혈액학 대조 생성물용 현탁 매질의 필요한 특성들 중 일부를 결정한다.
혈액학적 샘플 중 적혈구의 부피를 아는 것이 바람직하다. 일단 이와 같은 측정치가 확인되고 적혈구가 계산되고 나면, 충진 세포 부피(packed cell volume) 또는 적혈구용적률(hematocrit)이 계산될 수 있다. 따라서, 대조 생성물의 현탁 매질은 샘플 중 적혈구의 부피를 평형화하고 안정화할 수 있음으로써, 평균 적혈구 용적(mean corpuscular volume) (MCV) 및 적혈구 분포 폭(red blood cell distribution width) (RDW)이 측정될 수 있도록 해야 한다.
현탁 매질에 함유되어 있는 화합물들에 대한 적혈구 성분, 백혈구 성분 및 혈소판 성분과 같은 혈액학 대조 생성물 중 성분들의 민감성으로 인하여, 특히 다양한 저장 시간에 결쳐 분석될 혈구 성분들을 분해하거나 그의 특성을 바람직하지 않게 변경하지 않는 화합물들의 조합을 찾는 것이 어려웠었다. 빈번하게, 혈구 성분의 안정성 또는 기능적 특성을 유지하기 위하여 1종 이상의 화합물이 첨가되지만, 그것은 혈구의 1종 이상 물리적 파라미터 또는 기타 혈구 측정치에 유해한 영향을 줄 수 있다.
선행 기술 혈액학 대조 생성물의 현탁 매질의 한 가지 단점은 적혈구 성분과 함께 사용되는 경우 대조 생성물이 짧은 밀폐 바이알 저장 수명을 가진다는 것이다. 이와 같은 저장 수명이 종료되고 나면, 대조 생성물은 측정하고자 하는 혈구의 1종 이상 특정 파라미터를 정확하게 모방하지 못한다.
역사적으로, 현탁 매질 배합물의 효과성은 변화되거나 정해진 경향을 나타내는 것으로 알려져 있는 세포 및/또는 입자의 해당 특정 속성들에 대하여 관찰되는 안정화의 양 (변화의 양)으로 측정되어 왔다. "전혈" 혈액학 대조의 배합물에 사용되는 포유동물 적혈구 (RBC)가 시간이 지나면서 그의 MCV 및 RDW의 변화를 나타낸다는 것은 잘 알려져 있다. 혈액학 대조 생성물 중 적혈구 성분이 충분한 시간 기간 동안 정해진 범위 내로 MCV를 유지하는 것은 다수-파라미터의 자동화된 혈액학 기기를 위한 보정, 작동, 및 품질 보증 데이터 축적을 적절히 보조하는 데에 중요하다. 동시에, 혈액학 대조 생성물에 필요한 안정성을 제공하기 위해서는, RDW가 충분한 시간 기간 동안 일정하게 유지되어야 한다.
한 가지 일반적인 접근법이 어느 정도의 안정성을 부여하는 데에, 즉 "전혈" 대조에 이용되는 적혈구가 나타내는 MCV 변화의 양을 감소시키는 데에 사용된 바 있다. 그와 같은 접근법은 헌트(Hunt) (U.S. 특허 제3,873,467호 (1975)) 및 웡(Wong) 등 (U.S. 특허 제4,777,139호 (1988) 및 U.S. 특허 제4,698,312호 (1987))에 의해 제시되었는데, 이들은 현탁된 적혈구의 형상 및 크기를 안정화하는 데에 소량의 다양한 수성 알데히드들을 사용하였다. 그러나, 웡 등 (U.S. 특허 제4,777,139호 (1988))에 의해 기술된 안정화된 적혈구 조제물의 단점들 중 하나는 나타나는 MCV 변화가 최소한이 되기까지 요구되는 안정화 기간이 처리되는 조제물의 개시 농도 또는 크기에 따라 달라진다는 것이다. 평형화는 농도 I, II 및 III에 각각 대략 35, 25 및 10일이 걸렸다. 일단 MCV 값이 변화를 멈추고 나면, 그것은 90일 이상 동안 일정하게 (1 MCV 단위의 허용량 이내) 유지되었다. 그러나, 동일하지 않은 평형화 시간은 제조 설정시 이러한 교시를 실행함에 있어서의 전략적 어려움을 증가시킨다. 또한 현재로는, 알데히드 고정제를 사용하여 적혈구가 고정 또는 안정화되는 경우, 적혈구의 대사 활성이 현저하게 감소될 것이기 때문에, 장기간의 저장 수명 안정성을 제공하는 현탁 매질의 유익한 효과가 최소화되는 것으로 여겨지고 있다.
선행 기술 매질의 또 다른 단점은 연장된 시간 기간 동안 밀폐된 바이알에서 저장된 적혈구 및 고정된 인간 백혈구 또는 백혈구 유사체와 함께 사용되는 경우, 새로운 혈액의 시험 샘플이 해당 측정과 관련하여 나타내는 바를 대조 생성물이 비교 차원에서 정확하게 표시하지 못한다는 것이다.
따라서 업계에는, 저장된 밀폐 바이알의 혈액학 대조 생성물이 분석시 새로운 혈액의 시험 샘플이 MCV 및 RDW의 측정과 관련하여 나타내는 바를 비교 차원에서 정확하게 표시하도록 하는, 혈액학 대조 생성물에 사용하기 위한 새로운 현탁 매질에 대한 필요성이 존재한다. 증가된 저장 수명은 제조 전략, 및 생성물이 사용될 수 있는 시간이 짧아진 생성물을 입수하는 사용자의 불만과 연관된 문제점들을 방지한다.
본 명세서는 혈액학 세포 대조를 위한 더 긴 안정성을 가지는 새로운 현탁 매질을 제공함으로써, 업계의 요구를 충족한다.
발명의 개요
본 명세서의 측면은 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함하는 현탁 매질 조성물을 제공한다. 개시되는 혈액 현탁 매질 조성물은 비에스테르화 지방산이 실질적으로 없을 수 있거나, 또는 약 4 mmol/리터 미만의 유리 지방산 농도를 가질 수 있다.
본 명세서의 다른 측면은 적혈구 성분 및/또는 백혈구 성분을 포함하며, 등장성인 현탁 매질이 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함하는 혈액학 대조 조성물을 제공한다. 개시되는 혈액학 대조 조성물은 비에스테르화 지방산이 실질적으로 없을 수 있거나, 또는 약 4 mmol/리터 미만의 유리 지방산 농도를 가질 수 있다. 개시되는 혈액학 대조 조성물은 용해성인 적혈구 성분 및/또는 백혈구 성분에 40일 이상의 저장 수명을 제공한다.
본 명세서의 또 다른 측면은 혈액학 기기의 작동 정확성 및 재현성 측정 방법을 제공한다. 개시되는 방법은 하기의 단계들을 포함할 수 있다: a) 본원에서 개시되는 혈액학 대조 조성물을 제공하며, 상기 혈액학 대조 조성물은 혈액학 대조 조성물에 존재하는 1종 이상의 혈구 파라미터에 대하여 알려져 있는 참조 값을 가지는, 단계; b) 혈액학 기기를 사용하여 상기 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 실험 값을 측정하는 단계; 및 c) 단계 (b)에서 수득된 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 상기 실험 값을 단계 (a)로부터의 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값과 비교하며, 상기 비교는 상기 혈액학 기기의 작동 정확성 및 재현성을 결정하는, 단계.
도 1은 MCV 안정성에 대한 유리 지방산의 영향을 도시한다.
도 2는 MCV 안정성에 대한 BSA 단량체 대 이량체 비의 영향을 도시한다.
도 3은 쿨터(COULTER)® LH 750 기기에서의 배합물 A, 5가지 감별(five-part differential) 혈액학 세포 대조물 (아브노말(Abnormal) II)의 군집 A에서의 MCV 회수율을 도시한다.
도 4는 LH 750 기기에서의 배합물 A, 5가지 감별 혈액학 세포 대조물 (아브노말 II)의 군집 B에서의 MCV 회수율을 도시한다.
도 5는 LH 750 기기에서의 배합물 A, 5가지 감별 혈액학 세포 대조물 (아브노말 II)의 군집 C에서의 MCV 회수율을 도시한다.
도 6은 LH 750 기기에서의 배합물 A 및 배합물 B의 각각 1개 군집 사이의 MCV 회수율 비교를 도시한다.
도 7은 LH 750 기기에서의 모든 배합물들 간의 MCV 회수율 비교를 도시한다 (배합물 A 2개 군집 추가, 배합물 B 1개 군집 추가, 배합물 C 2개 군집).
도 8은 쿨터(COULTER)® STKS™ 기기에서의 모든 배합물들 간의 MCV 회수율 비교를 도시한다 (배합물 A 2개 군집, 배합물 B 1개 군집, 배합물 C 2개 군집).
도 9는 LH 750 기기에서의 5가지 감별 혈액학 세포 대조물 (아브노말 II) 3개 군집의 WBC 회수율을 도시한다.
도 10은 LH 750 기기에서의 5가지 감별 혈액학 세포 대조물 (아브노말 II) 3개 군집의 RBC 회수율을 도시한다.
도 11은 LH 750 기기에서의 5가지 감별 혈액학 세포 대조물 (아브노말 II) 3개 군집의 RDW 회수율을 도시한다.
도 12는 LH 750 기기에서의 5가지 감별 혈액학 세포 대조물 (아브노말 II) 3개 군집의 헤모글로빈 회수율을 도시한다.
도 13은 LH 750 기기에서의 5가지 감별 혈액학 세포 대조물 (아브노말 II) 3개 군집의 혈소판 회수율을 도시한다.
도 14는 LH 750 기기에서의 5가지 감별 혈액학 세포 대조물 (아브노말 II) 3개 군집의 MPV 회수율을 도시한다.
본원에서 기술되는 것은 현탁 매질 조성물, 혈액학 대조 조성물 및 이들의 사용 방법이다. 본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물은 1종 이상의 혈구 또는 그의 유사체를 포함하는 혈구 성분과 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물은 혈액학 대조 조성물의 제조에 적합하다. 본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물은 1종 이상의 혈구 성분에 대하여 연장된 안정성을 제공할 수 있으며, 그에 따라 더 긴 기간의 시간 동안 혈액학 대조 조성물의 저장 수명을 보존함에 있어서 특별한 효용을 가진다. 특히, 상기 조성물은 혈액학 참조 대조물의 적혈구 성분의 MCV 및 RDW를 안정화함으로써 연장된 저장 수명을 제공하는 데에 유용할 수 있다. 더 긴 저장 수명은 이전에 더 짧은 저장 수명을 가지는 생성물에서는 가용하지 않던 조성물에 대한 분포 채널(distribution channel)을 혈액학 대조 조성물의 제조자에게 제공할 수 있다. 또한, 더 긴 저장 수명은 최종 사용자가 더 짧은 저장 수명으로 인하여 기존의 공급물이 소진 또는 소멸된 후에야 대조 생성물의 새로운 공급물을 구매하는 것이 아니라, 차후 사용을 위하여 다량의 혈액학 조성물을 구매하는 것을 가능케 함으로써, 최종 사용자에게 이익을 제공할 수 있다.
본원에서 개시되는 혈액학 대조 조성물은 1종 이상의 혈구 성분이 거기에 첨가되어 있는 본원 개시 현탁 매질 조성물을 지칭한다. 혈구 성분은 전혈에서 발견되는 성분을 모방하는데, 현탁 매질 조성물 중에의 최종 현탁 전에 다른 처리에 의해 고정, 안정화, 취급, 처리 또는 제조될 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다. 혈액학 대조 조성물은 다수-파라미터의 자동화된 혈액학 기기에서 사용될 수 있으며, 혈구 및 그의 성분을 계수 및/또는 분별하는 전자 및 광학적 측정에 의해 분석될 수 있다. 기기에 의한 측정시, 본원에서 개시되는 혈액학 대조 조성물은 다수-파라미터의 자동화된 혈액학 기기를 위한 보정, 작동 및 품질 보증 데이터 축적을 보조할 수 있다.
본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액학 대조 조성물은 1종 이상의 혈청 알부민 성분을 포함할 수 있다. 혈청 알부민 성분에는 비제한적으로 유기체로부터 정제되거나 재조합으로 제조된 소 혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민이 포함된다. 또한, 혈청 알부민 성분은 단량체 형태, 이량체 형태 또는 양자의 조합으로 존재할 수 있다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 5 g/L 이상, 10 g/L 이상, 15 g/L 이상, 20 g/L 이상, 25 g/L 이상, 30 g/L 이상, 35 g/L 이상, 40 g/L 이상, 45 g/L 이상, 50 g/L 이상, 55 g/L 이상, 또는 60 g/L 이상의 농도로 존재하는 혈청 알부민 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 약 5 g/L 내지 약 30 g/L, 약 5 g/L 내지 약 40 g/L, 약 5 g/L 내지 약 50 g/L, 약 5 g/L 내지 약 60 g/L, 약 10 g/L 내지 약 30 g/L, 약 10 g/L 내지 약 40 g/L, 약 10 g/L 내지 약 50 g/L, 약 10 g/L 내지 약 60 g/L, 약 15 g/L 내지 약 30 g/L, 약 15 g/L 내지 약 40 g/L, 약 15 g/L 내지 약 50 g/L, 약 15 g/L 내지 약 60 g/L, 약 20 g/L 내지 약 30 g/L, 약 20 g/L 내지 약 40 g/L, 약 20 g/L 내지 약 50 g/L, 약 20 g/L 내지 약 60 g/L, 약 25 g/L 내지 약 30 g/L, 약 25 g/L 내지 약 40 g/L, 약 25 g/L 내지 약 50 g/L, 약 25 g/L 내지 약 60 g/L, 약 30 g/L 내지 약 40 g/L, 약 30 g/L 내지 약 50 g/L, 또는 약 30 g/L 내지 약 60 g/L 사이의 농도로 존재하는 혈청 알부민 성분을 포함한다.
이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 2:1 미만, 3:1 미만, 4:1 미만, 5:1 미만, 6:1 미만, 또는 7:1 미만의 단량체 대 이량체 비로 존재하는 혈청 알부민 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 또는 약 1:1 내지 약 7:1 사이의 단량체 대 이량체 비로 존재하는 혈청 알부민 성분을 포함한다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 5 g/L 이상, 10 g/L 이상, 15 g/L 이상, 20 g/L 이상, 25 g/L 이상, 30 g/L 이상, 35 g/L 이상, 40 g/L 이상, 45 g/L 이상, 50 g/L 이상, 55 g/L 이상, 또는 60 g/L 이상의 농도로 존재하는 혈청 알부민 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 약 5 g/L 내지 약 30 g/L, 약 5 g/L 내지 약 40 g/L, 약 5 g/L 내지 약 50 g/L, 약 5 g/L 내지 약 60 g/L, 약 10 g/L 내지 약 30 g/L, 약 10 g/L 내지 약 40 g/L, 약 10 g/L 내지 약 50 g/L, 약 10 g/L 내지 약 60 g/L, 약 15 g/L 내지 약 30 g/L, 약 15 g/L 내지 약 40 g/L, 약 15 g/L 내지 약 50 g/L, 약 15 g/L 내지 약 60 g/L, 약 20 g/L 내지 약 30 g/L, 약 20 g/L 내지 약 40 g/L, 약 20 g/L 내지 약 50 g/L, 약 20 g/L 내지 약 60 g/L, 약 25 g/L 내지 약 30 g/L, 약 25 g/L 내지 약 40 g/L, 약 25 g/L 내지 약 50 g/L, 약 25 g/L 내지 약 60 g/L, 약 30 g/L 내지 약 40 g/L, 약 30 g/L 내지 약 50 g/L, 또는 약 30 g/L 내지 약 60 g/L 사이의 농도로 존재하는 혈청 알부민 성분을 포함한다.
이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 2:1 미만, 3:1 미만, 4:1 미만, 5:1 미만, 6:1 미만, 또는 7:1 미만의 단량체 대 이량체 비로 존재하는 혈청 알부민 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 또는 약 1:1 내지 약 7:1 사이의 단량체 대 이량체 비로 존재하는 혈청 알부민 성분을 포함한다.
본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액학 대조 조성물은 1종 이상의 콜레스테롤 성분을 포함할 수 있다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 300 mg/L 이상, 400 mg/L 이상, 500 mg/L 이상, 600 mg/L 이상, 700 mg/L 이상, 800 mg/L 이상, 900 mg/L 이상, 1000 mg/L 이상, 1100 mg/L 이상, 1200 mg/L 이상, 1300 mg/L 이상, 1400 mg/L 이상, 또는 1500 mg/L 이상의 농도로 존재하는 콜레스테롤 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 약 300 mg/L 내지 약 1000 mg/L, 약 300 mg/L 내지 약 1100 mg/L, 약 300 mg/L 내지 약 1200 mg/L, 약 300 mg/L 내지 약 1300 mg/L, 약 300 mg/L 내지 약 1400 mg/L, 약 300 mg/L 내지 약 1500 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1000 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1100 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1200 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1300 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1400 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1500 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1000 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1100 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1200 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1300 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1400 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1500 mg/L, 약 600 mg/L 내지 약 1000 mg/L, 약 600 mg/L 내지 약 1100 mg/L, 약 600 mg/L 내지 약 1200 mg/L, 약 600 mg/L 내지 약 1300 mg/L, 약 600 mg/L 내지 약 1400 mg/L, 또는 약 600 mg/L 내지 약 1500 mg/L 사이의 농도로 존재하는 콜레스테롤 성분을 포함한다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 300 mg/L 이상, 400 mg/L 이상, 500 mg/L 이상, 600 mg/L 이상, 700 mg/L 이상, 800 mg/L 이상, 900 mg/L 이상, 1000 mg/L 이상, 1100 mg/L 이상, 1200 mg/L 이상, 1300 mg/L 이상, 1400 mg/L 이상, 또는 1500 mg/L 이상의 농도로 존재하는 콜레스테롤 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 약 300 mg/L 내지 약 1000 mg/L, 약 300 mg/L 내지 약 1100 mg/L, 약 300 mg/L 내지 약 1200 mg/L, 약 300 mg/L 내지 약 1300 mg/L, 약 300 mg/L 내지 약 1400 mg/L, 약 300 mg/L 내지 약 1500 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1000 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1100 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1200 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1300 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1400 mg/L, 약 400 mg/L 내지 약 1500 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1000 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1100 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1200 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1300 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1400 mg/L, 약 500 mg/L 내지 약 1500 mg/L, 약 600 mg/L 내지 약 1000 mg/L, 약 600 mg/L 내지 약 1100 mg/L, 약 600 mg/L 내지 약 1200 mg/L, 약 600 mg/L 내지 약 1300 mg/L, 약 600 mg/L 내지 약 1400 mg/L, 또는 약 600 mg/L 내지 약 1500 mg/L 사이의 농도로 존재하는 콜레스테롤 성분을 포함한다.
본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액학 대조 조성물은 1종 이상의 비이온계 계면활성제 성분을 포함할 수 있다. 비이온계 계면활성제의 비-제한적인 예에는 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르 예컨대 폴리소르베이트 20 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(TWEEN)® 20), 폴리소르베이트 40 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 40), 폴리소르베이트 60 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 60), 폴리소르베이트 61 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 61), 폴리소르베이트 65 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 65), 폴리소르베이트 80 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 80), 및 폴리소르베이트 81 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 81); 폴록사머(poloxamer) (폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합체), 예컨대 폴록사머 25R8 (플루로닉(PLURONIC)® 25R8), 폴록사머 124 (플루로닉® L44), 폴록사머 181 (플루로닉® L61), 폴록사머 182 (플루로닉® L62), 폴록사머 184 (플루로닉® L64), 폴록사머 188 (플루로닉® F68), 폴록사머 237 (플루로닉® F87), 폴록사머 338 (플루로닉® L108), 폴록사머 407 (플루로닉® F127); 알킬 페놀 폴리글리콜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 예컨대 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, BRIJ® 30, 및 BRIJ® 35; 2-도데콕시에탄올 (루브롤(LUBROL)®-PX; 폴리옥시에틸렌 글리콜 옥틸페놀 에테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 (4-5) p-t-옥틸 페놀 (트리톤(TRITON)® X-45) 및 폴리옥시에틸렌 옥틸 페닐 에테르 (트리톤® X-100); 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬페놀 에테르 예컨대 노녹시놀-9; 페녹시폴리에톡실에탄올 예컨대 노닐 페녹시폴리에톡실에탄올 및 옥틸 페녹시폴리에톡실에탄올; 글루코시드 알킬 에테르 예컨대 옥틸 글루코피라노시드; 말토시드 알킬 에테르 예컨대 도데실 말토피라노시드; 티오글루코시드 알킬 에테르 예컨대 헵틸 티오글루코피라노시드; 디지토닌; 글리세롤 알킬 에스테르 예컨대 글리세릴 라우레이트; 알킬 아릴 폴리에테르 술페이트; 알콜 술포네이트; 소르비탄 알킬 에스테르; 코카미드 에탄올아민 예컨대 코카미드 모노에탄올아민 및 코카미드 디에탄올아민; 수크로스 모노라우레이트; 도데실 디메틸아민 옥시드, 및 나트륨 콜레이트가 포함된다. 본원에서 개시되는 방법에 유용한 비이온계 계면활성제의 다른 비-제한적인 예들은 예를 들면 각각 그 전체가 의거 참조로써 개재되는 윈슬로우(Winslow) 등의 "Methods and Compositions for Simultaneously Isolating Hemoglobin from Red Blood Cells and Inactivating Viruses" U.S. 2008/0138790호; 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999)]; [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000)]; [Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001)]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)]에서 찾아볼 수 있다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 약 0.01 % (v/v), 약 0.05 % (v/v), 약 0.075 % (v/v), 약 0.1 % (v/v), 약 0.2 % (v/v), 약 0.3 % (v/v), 약 0.4 % (v/v), 약 0.5 % (v/v), 약 0.6 % (v/v), 약 0.7 % (v/v), 약 0.8 % (v/v), 약 0.9 % (v/v), 약 1.0 % (v/v), 약 2.0 % (v/v), 약 3.0 % (v/v), 약 4.0 % (v/v), 약 5.0 % (v/v), 약 6.0 % (v/v), 약 7.0 % (v/v), 약 8.0 % (v/v), 약 9.0 % (v/v), 또는 약 10.0 % (v/v)의 농도로 존재하는 비이온계 계면활성제 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 0.01 % (v/v) 이상, 0.05 % (v/v) 이상, 0.075 % (v/v) 이상, 0.1 % (v/v) 이상, 0.25 % (v/v) 이상, 0.5 % (v/v) 이상, 0.75 % (v/v) 이상, 1.0 % (v/v) 이상, 2.5 % (v/v) 이상, 5.0 % (v/v) 이상, 7.5 % (v/v) 이상, 또는 10.0 % (v/v) 이상의 농도로 존재하는 비이온계 계면활성제 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 약 0.1 % (v/v) 내지 약 0.5 % (v/v), 약 0.1 % (v/v) 내지 약 1.0 % (v/v), 약 0.2 % (v/v) 내지 약 0.5 % (v/v), 약 0.2 % (v/v) 내지 약 1.0 % (v/v), 약 0.2 % (v/v) 내지 약 2.0 % (v/v), 약 0.5 % (v/v) 내지 약 1.0 % (v/v), 약 0.5 % (v/v) 내지 약 5.0 % (v/v), 또는 약 1.0 % (v/v) 내지 약 10.0 % (v/v) 사이의 농도로 존재하는 비이온계 계면활성제 성분을 포함한다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 약 0.01 % (v/v), 약 0.05 % (v/v), 약 0.075 % (v/v), 약 0.1 % (v/v), 약 0.2 % (v/v), 약 0.3 % (v/v), 약 0.4 % (v/v), 약 0.5 % (v/v), 약 0.6 % (v/v), 약 0.7 % (v/v), 약 0.8 % (v/v), 약 0.9 % (v/v), 약 1.0 % (v/v), 약 2.0 % (v/v), 약 3.0 % (v/v), 약 4.0 % (v/v), 약 5.0 % (v/v), 약 6.0 % (v/v), 약 7.0 % (v/v), 약 8.0 % (v/v), 약 9.0 % (v/v), 또는 약 10.0 % (v/v)의 농도로 존재하는 비이온계 계면활성제 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 0.01 % (v/v) 이상, 0.05 % (v/v) 이상, 0.075 % (v/v) 이상, 0.1 % (v/v) 이상, 0.25 % (v/v) 이상, 0.5 % (v/v) 이상, 0.75 % (v/v) 이상, 1.0 % (v/v) 이상, 2.5 % (v/v) 이상, 5.0 % (v/v) 이상, 7.5 % (v/v) 이상, 또는 10.0 % (v/v) 이상의 농도로 존재하는 비이온계 계면활성제 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 약 0.1 % (v/v) 내지 약 0.5 % (v/v), 약 0.1 % (v/v) 내지 약 1.0 % (v/v), 약 0.2 % (v/v) 내지 약 0.5 % (v/v), 약 0.2 % (v/v) 내지 약 1.0 % (v/v), 약 0.2 % (v/v) 내지 약 2.0 % (v/v), 약 0.5 % (v/v) 내지 약 1.0 % (v/v), 약 0.5 % (v/v) 내지 약 5.0 % (v/v), 또는 약 1.0 % (v/v) 내지 약 10.0 % (v/v) 사이의 농도로 존재하는 비이온계 계면활성제 성분을 포함한다.
본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액학 대조 조성물은 1종 이상의 pH 조정제를 포함할 수 있다. 요구되는 pH를 제공하는 데에 적합한 pH 조정 조성물의 적합한 예에는 산, 통상적으로는 시트르산, 염산 또는 황산, 및 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물 및 업계 숙련자에게 알려져 있는 해당되는 기타 작용제들이 포함된다. 기타 산들은 그것이 혈액 샘플의 분석을 방해하지 않는다는 전제하에 대체될 수 있다. 허용가능한 pH 조정제의 예에는 시트르산삼나트륨 및 인산나트륨이 포함된다. 허용가능한 알칼리 금속 수산화물의 예에는 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 포함된다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 약 5.8 내지 약 6.8, 약 6.0 내지 약 6.8, 약 6.2 내지 약 6.8, 약 6.4 내지 약 6.8, 약 5.8 내지 약 6.5, 약 6.0 내지 약 6.5, 또는 약 6.2 내지 약 6.5 사이 범위의 pH를 제공하는 1종 이상의 pH 조정제를 포함한다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 약 5.8 내지 약 6.8, 약 6.0 내지 약 6.8, 약 6.2 내지 약 6.8, 약 6.4 내지 약 6.8, 약 5.8 내지 약 6.5, 약 6.0 내지 약 6.5, 또는 약 6.2 내지 약 6.5 사이 범위의 pH를 제공하는 1종 이상의 pH 조정제를 포함한다.
본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액학 대조 조성물은 1종 이상의 삼투몰농도(osmolality) 작용제를 포함할 수 있다. 적합한 삼투몰농도 작용제는 용해로부터 적혈구를 유지하는 데에 효과적인 범위의 삼투몰농도를 제공한다. 알칼리 금속 클로라이드 및 알칼리 금속 술페이트가 적합한 삼투몰농도를 제공함으로써 혈액학 대조 생성물 중 혈액 성분에 부정적인 영향을 주지 않도록 하는 데에 사용될 수 있다. 삼투몰농도의 조절은 부수적으로 적혈구 MCV에 영향을 준다. 적합한 삼투몰농도 및 장성(tonicity) 조정제에는 비제한적으로 염화나트륨, 염화칼륨, 락토스, 덱스트란 및 업계 숙련자에게 알려져 있는 해당되는 기타 화합물들이 포함된다. 일반적으로, 현탁 매질은 등-삼투성(iso-osmotic)일 수 있다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 약 200 mOsm 내지 약 325 mOsm, 약 200 mOsm 내지 약 350 mOsm, 약 200 mOsm 내지 약 375 mOsm, 약 200 mOsm 내지 약 400 mOsm, 약 250 mOsm 내지 약 325 mOsm, 약 250 mOsm 내지 약 350 mOsm, 약 250 mOsm 내지 약 375 mOsm, 약 250 mOsm 내지 약 400 mOsm, 약 280 mOsm 내지 약 325 mOsm, 약 280 mOsm 내지 약 350 mOsm, 약 280 mOsm 내지 약 375 mOsm, 또는 약 280 mOsm 내지 약 400 mOsm 사이의 삼투몰농도를 제공하는 1종 이상의 삼투몰농도 작용제를 포함한다. 이와 같은 실시양태의 일 측면에서, 현탁 매질 조성물은 약 280 mOsm 내지 약 330 mOsm 사이의 삼투몰농도를 제공하는 1종 이상의 삼투몰농도 작용제를 포함한다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 약 200 mOsm 내지 약 325 mOsm, 약 200 mOsm 내지 약 350 mOsm, 약 200 mOsm 내지 약 375 mOsm, 약 200 mOsm 내지 약 400 mOsm, 약 250 mOsm 내지 약 325 mOsm, 약 250 mOsm 내지 약 350 mOsm, 약 250 mOsm 내지 약 375 mOsm, 약 250 mOsm 내지 약 400 mOsm, 약 280 mOsm 내지 약 325 mOsm, 약 280 mOsm 내지 약 350 mOsm, 약 280 mOsm 내지 약 375 mOsm, 또는 약 280 mOsm 내지 약 400 mOsm 사이의 삼투몰농도를 제공하는 1종 이상의 삼투몰농도 작용제를 포함한다. 이와 같은 실시양태의 일 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 약 280 mOsm 내지 약 330 mOsm 사이의 삼투몰농도를 제공하는 1종 이상의 삼투몰농도 작용제를 포함한다.
본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액학 대조 조성물은 1종 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액학 대조 조성물의 물리적 특성 또는 기능성에 부정적인 영향을 줄 수도 있는 진균 또는 세균 생장을 감소시키거나 방지하는 살진균 및 살세균 활성을 제공한다. 적합한 보존제에는 나트륨 페니실린 G, 디히드로스트렙토마이신 술페이트, 5-플루오로우라실, 이미다졸, 카나마이신 술페이트, 젠타마이신 술페이트 및 네오마이신 술페이트가 포함될 수 있다. 그러나, 상기 네오마이신 술페이트는 적혈구의 MCV에 영향을 줄 수 있다. 보존제의 양이 본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액학 대조 조성물의 분석에 부정적인 영향을 주어서는 아니 된다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 현탁 매질 조성물의 0.5 중량% 미만, 0.4 중량% 미만, 0.3 중량% 미만, 0.2 중량% 미만의 양으로 존재하는 1종 이상의 보존제를 포함한다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 혈액학 대조 조성물의 0.5 중량% 미만, 0.4 중량% 미만, 0.3 중량% 미만, 0.2 중량% 미만의 양으로 존재하는 1종 이상의 보존제를 포함한다.
본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액학 대조 조성물은 1종 이상의 보충제를 포함할 수 있다. 적합한 보충제에는 비제한적으로 덱스트란, 염화암모늄 및 디히드록시아세톤, 디옥티프탈레이트, 아데노신 모노포스페이트 및 이노신이 포함된다.
본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액학 대조 조성물에는 비에스테르화 지방산 성분이 실질적으로 없을 수 있다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 4 mmol/L 미만, 3 mmol/L 미만, 2 mmol/L 미만, 1.0 mmol/L 미만, 0.75 mmol/L 미만, 0.50 mmol/L 미만, 0.25 mmol/L 미만, 0.10 mmol/L 미만, 0.075 mmol/L 미만, 0.050 mmol/L 미만, 0.025 mmol/L 미만, 0.01 mmol/L 미만, 또는 0.001 mmol/L 미만의 농도를 가지는 비에스테르화 지방산 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 약 0.01 mmol/L 내지 약 4 mmol/L, 약 0.01 mmol/L 내지 약 3.5 mmol/L, 약 0.01 mmol/L 내지 약 3 mmol/L, 약 0.01 mmol/L 내지 약 2.5 mmol/L, 약 0.01 mmol/L 내지 약 2 mmol/L, 약 0.1 mmol/L 내지 약 4 mmol/L, 약 0.1 mmol/L 내지 약 3.5 mmol/L, 약 0.1 mmol/L 내지 약 3 mmol/L, 약 0.1 mmol/L 내지 약 2.5 mmol/L, 또는 약 0.1 mmol/L 내지 약 2 mmol/L 사이의 농도를 가지는 비에스테르화 지방산 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서, 현탁 매질 조성물은 약 0.78 mmol/L 미만의 농도를 가지는 비에스테르화 지방산 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서, 현탁 매질 조성물은 약 0.78 mmol/L 내지 약 2.16 mmol/L 사이의 농도를 가지는 비에스테르화 지방산 성분을 포함한다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 4 mmol/L 미만, 3 mmol/L 미만, 2 mmol/L 미만, 1.0 mmol/L 미만, 0.75 mmol/L 미만, 0.50 mmol/L 미만, 0.25 mmol/L 미만, 0.10 mmol/L 미만, 0.075 mmol/L 미만, 0.050 mmol/L 미만, 0.025 mmol/L 미만, 0.01 mmol/L 미만, 또는 0.001 mmol/L 미만의 농도를 가지는 비에스테르화 지방산 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 약 0.01 mmol/L 내지 약 4 mmol/L, 약 0.01 mmol/L 내지 약 3.5 mmol/L, 약 0.01 mmol/L 내지 약 3 mmol/L, 약 0.01 mmol/L 내지 약 2.5 mmol/L, 약 0.01 mmol/L 내지 약 2 mmol/L, 약 0.1 mmol/L 내지 약 4 mmol/L, 약 0.1 mmol/L 내지 약 3.5 mmol/L, 약 0.1 mmol/L 내지 약 3 mmol/L, 약 0.1 mmol/L 내지 약 2.5 mmol/L, 또는 약 0.1 mmol/L 내지 약 2 mmol/L 사이의 농도를 가지는 비에스테르화 지방산 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 약 0.78 mmol/L 미만의 농도를 가지는 비에스테르화 지방산 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 약 0.78 mmol/L 내지 약 2.16 mmol/L 사이의 농도를 가지는 비에스테르화 지방산 성분을 포함한다.
일 실시양태에서, 본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물은 하기의 성분들을 포함할 수 있다: 탈염수, 염화나트륨, 1염기성 인산나트륨, 메틸 파라벤-7M, 프로필 파라벤, 락토스, 시트르산, 네오마이신 술페이트, 아데노신-모노포스페이트, 수산화나트륨, 트리-나트륨 시트레이트, 데옥시콜산, 나트륨 페니실린 G, 카나마이신 술페이트, 이노신, 디히드로스트렙토마이신 술페이트, 프로카인 HCl, 요오드아세트아미드, 페네르간 HCl, 5-플루오로우라실, 폴록사머 25R8, 소 혈청 알부민 용액, 및 콜레스테롤.
각 성분은 조성물 중에서 일정 범위의 양을 가질 수 있는데, 하기와 같을 수 있다: 탈염수 - 약 500 mL, 약 600 mL, 약 700 mL, 또는 약 750 mL; 염화나트륨 - 약 1 g, 약 2 g, 또는 약 3 g; 1염기성 인산나트륨 - 약 0.5 g, 약 1.0 g, 약 1.5 g, 약 2.0 g, 약 2.5 g, 또는 약 3.0 g; 메틸 파라벤-7M - 약 0.5 g, 약 0.6 g, 약 0.7 g, 약 0.8 g, 약 0.9 g, 또는 약 1.0 g; 프로필 파라벤 - 약 0.1 g, 약 0.2 g, 약 0.3 g, 약 0.4 g, 약 0.5 g, 약 0.6 g, 약 0.7 g, 약 0.8 g, 약 0.9 g, 또는 약 1.0 g; 락토스 - 약 10 g, 약 20 g, 약 30 g, 약 40 g, 또는 약 50 g; 시트르산 - 약 0.2 g, 약 0.3 g, 약 0.4 g, 약 0.5 g, 약 0.6 g, 약 0.7 g, 약 0.8 g, 약 0.9 g, 또는 약 1.0 g; 네오마이신 술페이트 - 약 0.2 g, 약 0.3 g, 약 0.4 g, 약 0.5 g, 약 0.6 g, 약 0.7 g, 약 0.8 g, 약 0.9 g, 또는 약 1.0 g; 아데노신-모노포스페이트 - 약 0.3 g, 약 0.4 g, 약 0.5 g, 약 0.6 g, 약 0.7 g, 약 0.8 g, 약 0.9 g, 또는 약 1.0 g; 수산화나트륨 - 약 0.40 g 내지 약 0.50 g 사이; 트리-나트륨 시트레이트 - 약 1.0 g, 약 2.0 g, 약 3.0 g, 약 4.0 g, 약 5.0 g, 약 6.0 g, 약 7.0 g, 약 8.0 g, 약 9.0 g, 또는 약 10 g; 데옥시콜산 - 약 0.1 g, 약 0.2 g, 약 0.3 g, 약 0.4 g, 약 0.5 g, 약 0.6 g, 약 0.7 g, 약 0.8 g, 약 0.9 g, 또는 약 1.0 g; 나트륨 페니실린 G - 약 0.5×106 단위, 약 1.0×106 단위, 약 1.5×106 단위, 약 2.0×106 단위, 약 2.5×106 단위, 또는 약 3.0×106 단위; 카나마이신 술페이트 - 약 0.1 g, 약 0.2 g, 약 0.3 g, 약 0.4 g, 약 0.5 g, 약 0.6 g, 약 0.7 g, 약 0.8 g, 약 0.9 g, 또는 약 1.0 g; 이노신 - 약 0.3 g, 약 0.4 g, 약 0.5 g, 약 0.6 g, 약 0.7 g, 약 0.8 g, 약 0.9 g, 또는 약 1.0 g; 디히드로스트렙토마이신 술페이트 - 약 0.1 g, 약 0.2 g, 약 0.3 g, 약 0.4 g, 약 0.5 g, 약 0.6 g, 약 0.7 g, 약 0.8 g, 약 0.9 g, 또는 약 1.0 g; 프로카인 HCl - 약 0.1 g, 약 0.2 g, 약 0.3 g, 약 0.4 g, 약 0.5 g, 약 0.6 g, 또는 약 0.7 g; 요오드아세트아미드 - 약 0.010 g 내지 약 0.050 g 사이; 페네르간 HCl - 약 0.1 g, 약 0.2 g, 약 0.3 g, 약 0.4 g, 약 0.5 g, 약 0.6 g, 약 0.7 g, 약 0.8 g, 약 0.9 g, 또는 약 1.0 g; 5-플루오로우라실 - 약 0.5 g, 약 1 g, 약 2 g, 또는 약 3 g; 플루로닉 25R8 - 약 1 g, 약 2 g, 또는 약 3 g; BSA 용액 - 약 20 g, 약 30 g, 약 40 g, 약 50 g, 약 60 g, 또는 약 70 g; 및 콜레스테롤 - 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 또는 약 1500 mg.
혈구 성분에는 예를 들면 적혈구, 백혈구, 망상적혈구, 혈소판 및 유핵 적혈구 등과 같은 혈액 구성요소들은 물론, 이들 구성요소의 유사체가 포함된다. 바람직하게는, 혈구 성분은 인간 유래의 혈구를 포함한다. 또한, 혈구 성분은 인간, 동물 또는 업계에 알려져 있는 기타 전체 혈구 성분의 크기, 형상 또는 기타 측정가능한 특징을 나타내게 되는 공급원으로부터 유래할 수 있다.
혈액학 대조 조성물은 1종 이상의 혈구 성분을 포함한다. 단독, 또는 다른 혈구 성분과의 조합으로서의 혈구 성분은 예를 들면 혈액학 기기와 같은 기기에서 측정될 수 있는 전혈의 특징들을 만족스럽게 모방한다. 따라서, 혈구 성분은 비제한적으로 혈구 크기, 혈구 형상, 혈구 농도, 혈구 응집, 혈구 분포, 혈구 함량, 혈구 부피, 혈구 개체수, 혈구 유형 하위개체수, 또는 이들의 임의 조합을 포함한 혈구 파라미터들의 측정에 유용하다.
일 실시양태에서, 혈액학 대조 조성물은 적혈구 파라미터를 제공하는 적혈구 성분을 포함할 수 있다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 적혈구 성분은 안정화된 적혈구 성분 또는 용해성인 적혈구 성분이다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 적혈구 파라미터는 적혈구 계산, MCV, RDW, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 실질적으로 인간 전혈의 적혈구 계산, MCV 및/또는 RDW에 상응하는 적혈구 계산, MCV 및/또는 RDW를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 혈액학 대조 조성물은 1종 이상의 백혈구 성분을 포함할 수 있다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 상기 1종 이상의 백혈구 성분은 3종 이상의 백혈구 하위군집, 4종 이상의 백혈구 하위군집, 5종 이상의 백혈구 하위군집, 6종 이상의 백혈구 하위군집, 또는 7종 이상의 백혈구 하위군집을 모방할 수 있다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 실질적으로 인간 전혈의 1종 이상 백혈구 하위군집에 상응하는 1종 이상의 백혈구 하위군집을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 혈액학 대조 조성물은 망상적혈구, 혈소판 및 유핵 적혈구와 같은 상응하는 전혈 중의 성분을 모방하는 1종 이상의 다른 혈액 성분을 포함할 수 있다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 실질적으로 인간 전혈의 망상적혈구, 혈소판 및/또는 유핵 적혈구에 상응하는 1종 이상의 혈액 성분을 포함한다.
본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액학 대조 조성물은 1종 이상 혈액 성분의 안정한 저장 수명을 제공한다. 혈액 성분의 안정한 저장 수명은 혈액학 대조 조성물이 혈액학 기기를 위한 보정, 작동, 및/또는 품질 보증 데이터 축적에 아직 유용한 혈액 성분을 포함한다는 것을 지칭한다. 다른 말로 하면, 1종 이상의 혈구 성분은 혈액학 기기로부터 1종 이상의 유용한 측정치를 수득하기에 여전히 충분하게 안정하다. 혈액학 대조 조성물 및/또는 혈구 성분의 안정성은 조성물의 저장 수명을 나타내는 참조 값의 시간 경과에 따른 변화로 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 안정성 또는 저장 수명을 나타내는 참조 값은 평균 세포 부피 값, 예컨대 MCV, 또는 더하여 또는 대안적으로 RDW 값일 수 있다.
이와 같은 실시양태의 일 측면에서, 혈액 성분을 포함하는 혈액학 대조 조성물은, 30일 이상 전에 제조되었던 혈액학 대조 조성물을 사용하여 혈액학 기기로부터 보정, 작동, 및/또는 품질 보증 데이터 축적을 위하여 수득된 1종 이상의 측정치가 유사하지만 새로 제조된 혈액학 대조 조성물을 사용하여 수득된 측정치와 실질적으로 동일한, 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 가진다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서, 혈액 성분을 포함하는 혈액학 대조 조성물은, 60일 이상 전에 제조되었던 혈액학 대조 조성물을 사용하여 혈액학 기기로부터 보정, 작동, 및/또는 품질 보증 데이터 축적을 위하여 수득된 1종 이상의 측정치가 유사하지만 새로 제조된 혈액학 대조 조성물을 사용하여 수득된 측정치와 실질적으로 동일한, 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 가진다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서, 혈액 성분을 포함하는 혈액학 대조 조성물은, 95일 이상 전에 제조되었던 혈액학 대조 조성물을 사용하여 혈액학 기기로부터 보정, 작동, 및/또는 품질 보증 데이터 축적을 위하여 수득된 1종 이상의 측정치가 유사하지만 새로 제조된 혈액학 대조 조성물을 사용하여 수득된 측정치와 실질적으로 동일한, 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 가진다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서, 혈액 성분을 포함하는 혈액학 대조 조성물은, 30일 이상 전에 제조되었던 혈액학 대조 조성물을 사용하여 혈액학 기기로부터 보정, 작동, 및/또는 품질 보증 데이터 축적을 위하여 수득된 1종 이상의 측정치가 유사하지만 새로 제조된 혈액학 대조 조성물을 사용하여 수득된 측정치와 실질적으로 동일한, 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 가진다.
이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서, 혈액 성분을 포함하는 혈액학 대조 조성물은, 약 30일 내지 약 95일 전에 제조되었던 혈액학 대조 조성물을 사용하여 혈액학 기기로부터 보정, 작동, 및/또는 품질 보증 데이터 축적을 위하여 수득된 1종 이상의 측정치가 유사하지만 새로 제조된 혈액학 대조 조성물을 사용하여 수득된 측정치와 실질적으로 동일한, 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 가진다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서, 혈액 성분을 포함하는 혈액학 대조 조성물은, 약 95일 내지 약 175일 전에 제조되었던 혈액학 대조 조성물을 사용하여 혈액학 기기로부터 보정, 작동, 및/또는 품질 보증 데이터 축적을 위하여 수득된 1종 이상의 측정치가 유사하지만 새로 제조된 혈액학 대조 조성물을 사용하여 수득된 측정치와 실질적으로 동일한, 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 가진다.
본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물 및 혈액 대조 조성물은 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 제공하기에 충분한 농도로 존재하는 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함할 수 있다. 안정한 혈액 성분의 저장 수명은, 혈액학 대조 조성물이, 혈액학 기기에 사용될 때 혈액학 기기를 위한 보정, 작동, 및/또는 품질 보증 데이터 축적을 보조하게 되는 혈액 성분을 포함한다는 것을 지칭한다.
이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 30일 이상, 40일 이상, 50일 이상, 60일 이상, 70일 이상, 80일 이상, 90일 이상, 100일 이상, 110일 이상, 120일 이상, 130일 이상, 140일 이상, 150일 이상, 160일 이상, 170일 이상, 180일 이상, 190일 이상, 또는 200일 이상의 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 제공하기에 충분한 농도로 존재하는 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 현탁 매질 조성물은 예컨대 약 40일 내지 약 180일, 약 50일 내지 약 180일, 약 60일 내지 약 180일, 약 70일 내지 약 180일, 약 80일 내지 약 180일, 약 90일 내지 약 180일, 약 100일 내지 약 180일, 약 40일 내지 약 200일, 약 50일 내지 약 200일, 약 60일 내지 약 200일, 약 70일 내지 약 200일, 약 80일 내지 약 200일, 약 90일 내지 약 200일, 또는 약 100일 내지 약 200일 사이의 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 제공하기에 충분한 농도로 존재하는 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 일 측면에서, 현탁 매질 조성물은 95일 내지 175일 사이의 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 제공하기에 충분한 농도로 존재하는 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함한다.
이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 30일 이상, 40일 이상, 50일 이상, 60일 이상, 70일 이상, 80일 이상, 90일 이상, 100일 이상, 110일 이상, 120일 이상, 130일 이상, 140일 이상, 150일 이상, 160일 이상, 170일 이상, 180일 이상, 190일 이상, 또는 200일 이상의 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 제공하기에 충분한 농도로 존재하는 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 예컨대 약 40일 내지 약 180일, 약 50일 내지 약 180일, 약 60일 내지 약 180일, 약 70일 내지 약 180일, 약 80일 내지 약 180일, 약 90일 내지 약 180일, 약 100일 내지 약 180일, 약 40일 내지 약 200일, 약 50일 내지 약 200일, 약 60일 내지 약 200일, 약 70일 내지 약 200일, 약 80일 내지 약 200일, 약 90일 내지 약 200일, 또는 약 100일 내지 약 200일 사이의 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 제공하기에 충분한 농도로 존재하는 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함한다. 이와 같은 실시양태의 일 측면에서, 혈액학 대조 조성물은 95일 내지 175일 사이의 안정한 혈액 성분의 저장 수명을 제공하기에 충분한 농도로 존재하는 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함한다.
본 명세서의 측면은 또한 혈액학 기기의 작동 정확성 및 재현성 측정 방법도 개시한다. 상기 방법은 하기의 단계들을 포함할 수 있다: a) 본원에서 개시되는 혈액학 대조 조성물을 제공하며, 상기 혈액학 대조 조성물은 조성물에 존재하는 1종 이상의 혈구 파라미터에 대하여 알려져 있는 참조 값을 가지는, 단계; b) 혈액학 기기를 사용하여 상기 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 실험 값을 측정하는 단계; 및 c) 단계 (b)에서 수득된 1종 이상 혈구 파라미터의 상기 실험 값을 단계 (a)로부터의 1종 이상 혈구 파라미터의 알려져 있는 참조 값과 비교하며, 상기 비교는 상기 혈액학 기기의 작동 정확성 및 재현성을 결정하는, 단계. 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값 및 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 실험 값의 측정은 광 산란, 저주파 전류, 라디오 주파 전류, 형광, 흡광도, 및 이들의 조합을 사용하여 이루어질 수 있다.
단계 (a)는 혈액학 대조 조성물에서의 1종 이상의 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값을 언급하고 있다. 알려져 있는 참조 값은 혈구 성분이 본원에서 개시되는 현탁 매질 조성물과 먼저 혼합되는 경우에 측정되는 혈구 파라미터의 값을 지칭한다. 알려져 있는 참조 값은 차후에 사용되는 동일한 혈액학 대조 조성물에 대하여 측정되는 혈구 파라미터의 값일 수 있거나, 또는 동일하거나 상이한 시점에 측정되는 다수의 혈액학 대조 조성물로부터 측정되는 혈구 파라미터의 평균 값일 수 있다. 혈구 파라미터에는 비제한적으로 혈구 크기, 혈구 형상, 혈구 농도, 혈구 응집, 혈구 분포, 혈구 함량, 혈구 부피, 혈구 개체수, 혈구 유형 하위개체수, 또는 이들의 임의 조합이 포함된다. 혈구 파라미터의 알려져 있는 참조 값은 모든 차후의 값들이 비교되게 되는 표준이다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 참조 값은 MCV 값, RDW 값, 또는 양자를 포함한다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 참조 값은 1종 이상의 백혈구 하위개체수를 포함한다.
단계 (b)는 혈액학 대조 조성물에서의 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 실험 값을 언급하고 있다. 실험 값은 혈구 성분이 차후에 현탁 매질 조성물을 사용한 그의 최초 제조 후에 사용되는 경우에 측정되는 혈구 파라미터의 값을 지칭한다. 상기 차후의 사용은 혈액학 대조 조성물의 최초 제조로부터 임의 시간 길이의 것일 수 있다. 혈구 파라미터에는 비제한적으로 혈구 크기, 혈구 형상, 혈구 농도, 혈구 응집, 혈구 분포, 혈구 함량, 혈구 부피, 혈구 개체수, 혈구 유형 하위개체수, 또는 이들의 임의 조합이 포함된다. 혈구 파라미터의 실험 값은 차후에 측정되어 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값과 비교되는 것이다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 실험 값은 MCV 값, RDW 값, 또는 양자를 포함한다. 이와 같은 실시양태의 다른 측면에서, 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 실험 값은 1종 이상의 백혈구 하위개체수를 포함한다.
이와 같은 실시양태의 측면에서, 혈액학 대조 조성물의 차후 사용은 예컨대 혈액학 대조 조성물의 최초 제조 30일 이상, 40일 이상, 50일 이상, 60일 이상, 70일 이상, 80일 이상, 90일 이상, 100일 이상, 110일 이상, 120일 이상, 130일 이상, 140일 이상, 150일 이상, 160일 이상, 170일 이상, 180일 이상, 190일 이상, 또는 200일 이상 후의 것일 수 있다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 혈액학 대조 조성물의 차후 사용은 예컨대 혈액학 대조 조성물의 최초 제조 약 40일 내지 약 180일, 약 50일 내지 약 180일, 약 60일 내지 약 180일, 약 70일 내지 약 180일, 약 80일 내지 약 180일, 약 90일 내지 약 180일, 약 100일 내지 약 180일, 약 40일 내지 약 200일, 약 50일 내지 약 200일, 약 60일 내지 약 200일, 약 70일 내지 약 200일, 약 80일 내지 약 200일, 약 90일 내지 약 200일, 또는 약 100일 내지 약 200일 사이 후의 것일 수 있다. 이와 같은 실시양태의 일 측면에서, 혈액학 대조 조성물의 차후 사용은 혈액학 대조 조성물의 최초 제조 30일 내지 95일 사이 후의 것일 수 있다. 이와 같은 실시양태의 일 측면에서, 혈액학 대조 조성물의 차후 사용은 혈액학 대조 조성물의 최초 제조 95일 내지 175일 사이 후의 것일 수 있다.
단계 (c)는 동일한 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값에 대한 1종 이상 혈구 파라미터의 실험 값의 비교를 언급하고 있다. 이와 같은 비교 단계는 혈액학 기기 작동의 정확성 및 재현성을 결정한다. 이와 같은 실시양태의 측면에서, 동일한 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값의 75 % 이상, 80 % 이상, 85 % 이상, 90 % 이상, 93 % 이상, 95 % 이상, 또는 97 % 이상인 1종 이상 혈구 파라미터의 실험 값이면, 혈액학 기기의 정확하고 재현성 있는 작동을 나타낸다.
이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서는, 동일한 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값의 약 75 % 내지 약 100 % 사이인 1종 이상 혈구 파라미터의 실험 값이면, 혈액학 기기의 정확하고 재현성 있는 작동을 나타낸다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서는, 동일한 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값의 약 85 % 내지 약 100 % 사이인 1종 이상 혈구 파라미터의 실험 값이면, 혈액학 기기의 정확하고 재현성 있는 작동을 나타낸다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서는, 동일한 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값의 약 90 % 내지 약 100 % 사이인 1종 이상 혈구 파라미터의 실험 값이면, 혈액학 기기의 정확하고 재현성 있는 작동을 나타낸다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서는, 동일한 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값의 약 95 % 내지 약 100 % 사이인 1종 이상 혈구 파라미터의 실험 값이면, 혈액학 기기의 정확하고 재현성 있는 작동을 나타낸다. 이와 같은 실시양태의 또 다른 측면에서는, 동일한 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값의 약 97 % 내지 약 100 % 사이인 1종 이상 혈구 파라미터의 실험 값이면, 혈액학 기기의 정확하고 재현성 있는 작동을 나타낸다.
본 명세서의 측면들은 하기와 같이 기술될 수 있다:
1. 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함하며, 비에스테르화 지방산 성분이 실질적으로 없는 현탁 매질 조성물.
2. 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함하며, 약 4 mmol/리터 미만의 유리 지방산 농도를 가지는 현탁 매질 조성물.
3. 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분이 안정한 혈구 성분의 저장 수명을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는, 실시양태 1 또는 2에 따른 조성물.
4. 혈구 성분, 그리고 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함하는 등장성 현탁 매질을 포함하며, 비에스테르화 지방산 성분이 실질적으로 없는 혈액학 대조 조성물.
5. 혈구 성분, 그리고 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함하는 등장성 현탁 매질을 포함하며, 약 4 mmol/리터 미만의 유리 지방산 농도를 가지는 혈액학 대조 조성물.
6. 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분이 안정한 혈구 성분의 저장 수명을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는, 실시양태 4 또는 5에 따른 조성물.
7. 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분이 30일 이상의 조성물 저장 수명을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는, 실시양태 1 내지 6에 따른 조성물.
8. 혈구 성분이 적혈구 성분인, 실시양태 4 내지 7에 따른 조성물.
9. 조성물의 저장 수명이 평균 세포 부피의 안정화, 혈구 분포 폭의 안정화, 또는 양자로 표현되는, 실시양태 4 내지 8에 따른 조성물.
10. 혈구 성분이 자동화된 혈액학 기기를 사용하여 측정가능하기에 충분한 양으로 존재하는, 실시양태 4 내지 9에 따른 조성물.
11. 혈청 알부민 성분이 5 그램/리터 이상의 농도로 존재하는, 실시양태 1 내지 10에 따른 조성물.
12. 혈청 알부민 성분이 약 5:1 미만의 혈청 알부민 단량체 대 혈청 알부민 이량체 비를 포함하는, 실시양태 1 내지 11에 따른 조성물.
13. 콜레스테롤 성분이 300 mg/리터 이상의 농도로 존재하는, 실시양태 1 내지 12에 따른 조성물.
14. 비에스테르화 지방산 성분이 약 4 mmol/리터 미만의 농도로 존재하는, 실시양태 1, 3, 4 또는 6 내지 13에 따른 조성물.
15. 비이온계 계면활성제 성분을 추가적으로 포함하는, 실시양태 1 내지 14에 따른 조성물.
16. 비이온계 계면활성제 성분이 폴록사머를 포함하는, 실시양태 15에 따른 조성물.
17. 1종 이상의 백혈구 성분을 추가적으로 포함하는, 실시양태 4 내지 10에 따른 조성물.
18. 1종 이상의 백혈구 성분이 3종 이상의 백혈구 하위군집을 모방하는, 실시양태 17에 따른 조성물.
19. 1종 이상의 백혈구 성분이 5종 이상의 백혈구 하위군집을 모방하는, 실시양태 17에 따른 조성물.
20. 살진균 및 살세균 활성을 제공하기에 충분한 양으로 상용성인 보존제 성분을 추가적으로 포함하는, 실시양태 1 내지 19에 따른 조성물.
21. 약 5.8 내지 약 6.8 범위의 pH를 제공하는 1종 이상의 pH 조정제를 추가적으로 포함하는, 실시양태 1 내지 20에 따른 조성물.
22. 1종 이상의 삼투몰농도 작용제를 추가적으로 포함하는, 실시양태 1 내지 20에 따른 조성물.
23. 1종 이상의 삼투몰농도 작용제가 약 200 mOsm 내지 약 400 mOsm 사이의 삼투몰농도를 제공하는, 실시양태 22에 따른 조성물.
24. 하기의 단계들을 포함하는, 혈액학 기기의 작동 정확성 및 재현성 측정 방법:
a) 혈구 성분, 그리고 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함하는 등장성 현탁 매질을 포함하는 혈액학 대조 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 비에스테르화 지방산이 실질적으로 없고 혈액학 대조 조성물에 존재하는 1종 이상의 혈구 파라미터에 대하여 알려져 있는 참조 값을 가지는, 단계;
b) 혈액학 기기를 사용하여 상기 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 실험 값을 측정하는 단계; 및
c) 단계 (b)에서 수득된 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 상기 실험 값을 단계 (a)로부터의 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값과 비교하며, 상기 비교는 상기 혈액학 기기의 작동 정확성 및 재현성을 결정하는, 단계.
25. 하기의 단계들을 포함하는, 혈액학 기기의 작동 정확성 및 재현성 측정 방법:
a) 혈구 성분, 그리고 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함하는 등장성 현탁 매질을 포함하는 혈액학 대조 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 약 4 mmol/리터 미만의 유리 지방산 농도를 가지는 혈액학 대조 조성물에 존재하는 1종 이상의 혈구 파라미터에 대하여 알려져 있는 참조 값을 가지는, 단계;
b) 혈액학 기기를 사용하여 상기 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 실험 값을 측정하는 단계; 및
c) 단계 (b)에서 수득된 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 상기 실험 값을 단계 (a)로부터의 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값과 비교하며, 상기 비교는 상기 혈액학 기기의 작동 정확성 및 재현성을 결정하는, 단계.
실시예
지금까지 기획된 대표적인 실시양태들에 대한 더욱 완전한 이해를 용이하게 하기 위하여, 오로지 예시 목적으로, 하기의 비-제한적인 실시예를 제공한다. 이들 실시예가 현탁 매질 조성물, 혈액학 대조 조성물, 상기 조성물들을 포함하는 키트, 그리고 혈액학 기기의 작동 정확성 및 재현성 측정 방법에 속하는 것들을 비롯하여 본 명세서에서 기술되는 어떠한 실시양태도 제한하는 것으로 간주되어서는 아니 된다.
실시예 1
현탁 매질 조성물 배합물 및 혈액학 대조 조성물 조제물
지방산 성분
동일한 적혈구 풀(pool)의 혼합물을 사용하여 MCV 변화에 대한 유리 지방산의 효과를 확인하기 위한 실험 설계를 수행하였다. 표 1은 현탁 매질 조성물의 각 성분의 범위를 나타낸다. 대략 1.8×106 RBC/마이크로리터의 농도로 적혈구를 배합물에 첨가함으로써 혈액학 대조 조성물을 제조하고, 아브노말(Abnormal) II로 지칭하였다. 도 1은 MCV 변화와 유리 지방산 농도 사이의 강한 관련성을 나타낸다. 현탁 매질 중 지방산 농도의 증가에 따라, MCV 변화는 증가한다.
Figure 112013095809908-pct00001
BSA 이량체 및 단량체 성분
BSA는 적혈구 (RBC)의 인지질 막과 상호작용하여 정전기적 상호작용에 의해 RBC 표면상에 코팅을 형성함으로써 RBC의 용해를 방지한다. 또한, BSA는 단량체 또는 이량체 형태로 존재할 수 있는데, 시약 등급 BSA의 제조시에 유리 지방산을 제거하는 공정은 BSA 이량체의 형성을 야기한다. RBC의 MCV 변화에 대한 BSA 단량체 및 이량체의 효과를 연구하였다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여, 현탁 매질에 존재하는 BSA 단량체 및 BSA 이량체의 백분율을 수득하였다. 도 2는 MCV 안정성에 대한 BSA 단량체 대 이량체 비의 영향을 도시한다. 현탁 매질에 지방산이 실질적으로 없는 것에 더하여, 더 낮은 BSA 단량체 대 이량체 비는 더 긴 MCV 안정성을 제공한다.
실시예 2
혈액학 대조 조성물 안정성 시험
비에스테르화 지방산이 실질적으로 없으며 실시예 1에 제공되어 있는 바와 같은 RBC 농도 및 기타 성분들을 포함하는 시약 등급의 BSA를 사용하여, 본원에서 배합물 A로 지칭되는 현탁 매질을 제조하였다. 배합물 A의 유리 지방산 농도는 표 2에 나타내었다. 도 3 내지 5는 LH 750 기기에서 측정된, 낮은 RBC 농도를 가지며 아브노말 II로 지칭되는 5가지 감별 혈액학 세포 대조물의 MCV 회수율을 도시한다. 모든 현탁 매질 군집이 배합물 A에 대하여 최소한의 175일 MCV 안정성을 나타내었다.
Figure 112013095809908-pct00002
실시예 3
혈액학 대조 조성물 안정성 시험
유리 지방산 제거 없이 표준 등급의 BSA를 사용하여, 본원에서 배합물 B로 지칭되는 현탁 매질을 제조하였다. RBC 농도를 포함한 다른 성분들은 실시예 1에 제공되어 있는 것과 동일하게 유지하였다. 배합물 B의 유리 지방산 농도 역시 표 2에 제공하였다. LH 750 기기에서 측정된 배합물 A 및 배합물 B의 각각 1개 군집의 MCV 회수율 비교 플롯을 도 6에 제공하였다. 정규화된 데이터는 각 군집의 평균 값으로부터 수득하였다. 도 6이 도시하는 바와 같이, 배합물 A의 MCV 변화는 배합물 B의 것에 비해 훨씬 더 적다.
실시예 4
혈액학 대조 조성물 안정성 시험
표 2에 나타낸 유리 지방산 농도를 가지는 MOD-U-CYTE® (마일스 래보래토리즈(Miles Laboratories), Inc 사, 인디애나 엘카르트 소재) VIII 매질 (US 특허 5,529,933호 참조)을 사용하여, 본원에서 배합물 C로 지칭되는 현탁 매질을 제조하였다. RBC 농도를 포함한 현탁 매질의 성분들은 실시예 1에 제공되어 있는 것과 동일하게 유지하였다. LH 750 및 STKS 기기에서 측정된 3종의 상이한 배합물 (배합물 A, 배합물 B 및 배합물 C)의 MCV 회수율 비교 플롯을 각각 도 7 및 8에 제공하였다. 데이터는 각 군집의 평균 값을 사용하여 정규화하였다.
양 기기에서 측정된 데이터의 모든 비교 플롯은 현탁 매질로서 배합물 A를 사용한 MCV 변화가 최저이며, 그에 따라 배합물 A가 가장 큰 MCV 안정성을 나타내었다는 것을 보여주었다. 도 9 내지 14는 LH 750 기기에서 측정된 배합물 A를 사용하는 다양한 혈구 파라미터들 (WBC, RBC, RDW, 헤모글로빈, 혈소판 및 MPV)의 안정성을 도시한다. 이러한 파라미터들 모두에 있어서 유의성 있는 변화는 없었으며, 그 회수율 값은 방출 검정 값 부근이었다. 5가지 감별 세포 대조 현탁 매질의 성분들은 이전에 사용가능했던 매질에 비해 개선된 현탁 매질 (더 긴 안정성 및 저장 수명)을 제공하는 것으로 확인되었다. 본원에서, 현탁 매질 내의 유리 지방산, 콜레스테롤 및 BSA 성분의 양은 특히 더 낮은 RBC 농도에서 세포 대조 생성물 (즉 5가지 감별 세포 대조물 - 아브노말 II)의 혈중 평균 세포 용적 (MCV) 안정성에 대하여 중요한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 개선된 현탁 매질 (즉 시약 등급의 BSA 또는 지방산이 없는 BSA를 포함하는 BCS 원료를 사용하여 제조된 현탁 매질)을 사용하여 제조된 5가지 감별 세포 대조 아브노말 (II) 생성물 중 3개 군집의 평가는 다른 2종의 원료 (지방산을 포함하는 BSA 및 MOD-U-CYTE® VIII 매질)에 비해 가장 긴 MCV 값의 안정성을 나타내었다. 본원의 조성물 및 방법은 더 긴 안정성 및 향상된 저장 수명을 가지는 5가지 감별 계산에 사용될 혈액학 세포 대조용의 독특한 현탁 매질을 제공한다.
마치자면, 본 명세서의 측면들이 구체적인 실시양태를 참조하여 부각되기는 하였지만, 업계 숙련자라면 개시되는 해당 실시양태들이 본원에서 개시되는 대상의 원리를 단지 예시하는 것임을 잘 알고 있을 것이라는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 개시되는 대상이 어떠한 방식으로도 본원에서 기술되는 특정 방법론, 프로토콜, 및/또는 시약 등으로 제한되지는 않는다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 명세서의 기술사상에서 벗어나지 않고도, 본원의 교시에 따라 개시되는 대상의 다양한 변형 또는 변화들, 또는 그의 대안적인 구성들이 이루어질 수 있다. 마지막으로, 본원에서 사용되는 용어는 특정 실시양태만을 기술할 목적의 것으로서, 특허청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다. 따라서, 본 발명이 정밀하게 나타내어 기술된 것으로 제한되는 것은 아니다.
본원에서는, 본 발명을 수행하기 위한 본 발명자들에게 알려져 있는 최상의 양식을 포함하여, 본 발명의 소정 실시양태들이 기술된다. 물론, 업계 일반의 숙련자라면, 전기의 설명을 읽고, 기술된 해당 실시양태들의 변종들을 떠올리게 될 것이다. 본 발명자는 숙련 기술자가 그와 같은 변종들을 적절하게 사용할 것을 기대하며, 본 발명자들은 본 발명을 본원에서 구체적으로 기술된 것과 달리 실행하고자 한다. 따라서, 본 발명은, 적용가능한 법률에 의해 허용되는 만큼, 본원에 첨부되어 있는 특허청구범위에서 언급되는 주제의 모든 변형 및 등가물들을 포함한다. 또한, 본원에서 다르게 표시되거나 아니면 문맥상 명백하게 부정되지 않는 한, 모든 가능한 해당 변종에서의 상기한 실시양태들의 임의 조합이 본 발명에 의해 포괄된다.
본 발명의 대안적인 실시양태, 요소 또는 단계들의 군화(grouping)가 제한으로 간주되어서는 아니 된다. 각 군의 구성원은 개별적으로, 또는 본원에서 개시되는 다른 군 구성원과의 임의 조합으로써 참조 및 청구될 수 있다. 일 군의 1종 이상 구성원이 편의성 및/또는 특허성을 이유로 군에 포함되거나 그로부터 제거될 수 있을 것으로 예상된다. 소정의 그와 같은 포함 또는 제거가 발생하는 경우, 본 명세서는 변형됨으로써 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 모든 마르쿠시(Markush) 군의 기재된 설명을 수행하는 바와 같은 군을 포함하는 것으로 간주된다.
다르게 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 특징, 항목, 양, 파라미터, 특성, 용어 등을 나타내는 모든 수는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용될 때, "약"이라는 용어는 그와 같이 한정되는 상기 특징, 항목, 양, 파라미터, 특성 또는 용어가 언급되는 특징, 항목, 양, 파라미터, 특성 또는 용어 값의 위 및 아래로 더하기 또는 빼기 10 % 범위를 포괄한다는 것을 의미한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 제시되어 있는 숫자 파라미터들은 달라질 수 있는 근사값이다. 특허청구범위의 영역에 등가인 원리의 적용을 제한하고자 하는 것은 아니나, 적어도 각 숫자 표시는 적어도 기록되어 있는 유효 숫자 수에 비추어, 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용하여 추론되어야 한다. 넓은 발명 영역을 제시하는 숫자 범위 및 값이 근사값임에도 불구하고, 특정 실시예에 제시되어 있는 숫자 범위 및 값은 가능한 한 정확하게 기록된다. 그러나, 소정의 숫자 범위 또는 값은 본질적으로 그의 각 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필수적으로 생성되는 소정의 오차를 포함한다. 본원에서, 숫자 값 범위의 언급은 단순히 개별적으로 범위 내에 속하는 각 별도의 숫자 값을 지칭하는 속기 방법으로 사용하고자 하는 것이다. 본원에서 다르게 표시되지 않는 한, 숫자 범위의 각 개별 값은 본원에서 그것이 개별적으로 언급된 것과 같이 본 명세서에 개재된다.
본원에서 다르게 표시되거나 문맥상 명백하게 부정되지 않는 한, 본 발명을 기술하는 맥락 (특히 하기 특허청구범위의 맥락)에서 사용되는 용어인 "a", "an", "the" 및 유사 관사들은 단수 및 복수 모두를 포괄하는 것으로 간주되어야 한다. 본원에서 다르게 표시되거나 아니면 문맥상 명백하게 부정되지 않는 한, 본원에서 기술되는 모든 방법들은 어떠한 적합한 순서로도 수행될 수 있다. 소정 및 모든 실시예의 사용, 또는 본원에서 제공되는 예시적인 언어 (예컨대 "예컨대")는 단순히 본 발명을 더 잘 밝히고자 하는 것으로써, 달리 청구되는 본 발명의 영역에 제한을 부과하는 것은 아니다. 본 명세서 중의 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 소정의 비-청구 요소를 표시하는 것으로 간주되어서는 아니 된다.
본원에서 개시되는 구체적인 실시양태는 언어로 구성되거나 필수적으로 언어로 구성되는 것을 사용하여 특허청구범위에서 추가적으로 제한될 수 있다. 출원된 대로인지 또는 보정을 통하여 추가된 것인지 여부에 관계없이, 특허청구범위에서 사용될 때, 연결어(transition term)인 "~로 구성되는"은 특허청구범위에 열거되어 있지 않은 어떠한 요소, 단계 또는 성분도 배제한다. 연결어 "필수적으로 ~로 구성되는"은 특허청구범위의 영역을 열거되어 있는 물질 또는 단계, 및 기본적이고 새로운 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한한다. 이와 같이 청구되는 본 발명의 실시양태들은 본원에서 본질적으로 또는 명시적으로 기술 및 구현된다.
본 명세서에서 참조 및 확인되는 모든 특허, 특허 공개, 및 기타 공개들은 예를 들면 본 발명과 함께 사용될 수도 있는 해당 공개에 기술되어 있는 조성물 및 방법론을 기술 및 개시할 목적으로 그 전체가 본원에 참조로써 개별적으로 그리고 명시적으로 개재된다. 이들 공개는 본 출원의 출원일에 앞선 그의 개시내용에 대해서만 제공된다. 이와 관련하여, 선행 발명 또는 소정의 다른 이유로 인하여 본 발명자가 해당 개시내용에 선행할 권리가 없다는 자백으로 간주되어서는 아니 된다. 일자에 관한 모든 설명, 또는 이들 문헌의 내용에 대한 표현은 출원인에게 가용한 정보를 기초로 하였으며, 일자 또는 해당 문헌의 내용의 옳고 그름에 관한 어떠한 용인도 구성하지 않는다.

Claims (30)

  1. 적혈구 성분, 그리고 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분을 포함하는 등장성 현탁 매질을 포함하며, 4 mmol/리터 미만의 유리 지방산 농도를 가지고; 상기 혈청 알부민 성분이 30 그램/리터 내지 50 그램/리터의 농도로 존재하고; 상기 혈청 알부민 성분이 6:1 미만의 혈청 알부민 단량체 대 혈청 알부민 이량체 비를 포함하고; 5.8 내지 6.8 범위의 pH를 갖고; 상기 콜레스테롤 성분이 400 mg/리터 내지 1200 mg/리터의 농도로 존재하는, 혈액학 대조 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 혈청 알부민 성분 및 콜레스테롤 성분이 95일 이상의 조성물 저장 수명을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 조성물의 저장 수명이 평균 세포 부피의 안정화, 적혈구 분포 폭의 안정화, 또는 양자로 표현되는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 적혈구 성분이 자동화된 혈액학 기기를 사용하여 측정가능하기에 충분한 양으로 존재하는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 혈청 알부민 성분이 5:1 미만의 혈청 알부민 단량체 대 혈청 알부민 이량체 비를 포함하는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 비이온계 계면활성제 성분을 추가적으로 포함하는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 비이온계 계면활성제 성분이 폴록사머를 포함하는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 백혈구 성분을 추가적으로 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 백혈구 성분이 3종 이상의 백혈구 하위군집을 모방하는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 백혈구 성분이 5종의 백혈구 하위군집을 모방하는, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 살진균 및 살세균 활성을 제공하기에 충분한 양으로 상용성인 보존제 성분을 추가적으로 포함하는, 조성물.
  12. a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 혈액학 대조 조성물을 제공하는 단계로서, 상기 조성물은 혈액학 대조 조성물에 존재하는 1종 이상의 혈구 파라미터에 대하여 알려져 있는 참조 값을 가지는, 상기 제공 단계;
    b) 혈액학 기기를 사용하여 상기 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 실험 값을 측정하는 단계; 및
    c) 단계 (b)에서 수득된 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 상기 실험 값을 단계 (a)로부터의 1종 이상 혈구 파라미터에 대한 알려져 있는 참조 값과 비교하는 단계로서, 상기 비교는 상기 혈액학 기기의 작동 정확성 및 재현성을 결정하는, 상기 비교 단계
    를 포함하는, 혈액학 기기의 작동 정확성 및 재현성 측정 방법.
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