KR101994463B1

KR101994463B1 - 이식에 적당한 내구성 있는 고강도 중합체 복합재 및 이로부터 제조된 물품

Info

Publication number: KR101994463B1
Application number: KR1020137027469A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 씨. 부르크맨; 폴 디. 개슬러; 코디 엘. 하르트만; 피터 제이. 왈쉬; 찰스 에프. 화이트
Original assignee: 더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
Priority date: 2011-04-01
Filing date: 2012-03-30
Publication date: 2019-07-01
Also published as: KR20140016339A; US20150257875A1; EP2694123A2; AU2012236318A1; HK1254143A1; CA3039324A1; JP6051202B2; CN103458934A; JP6426680B2; EP2694123B1; ES2663094T3; EP2694123A4; US9770327B2; US20150144262A1; CN106668949B; JP2014517720A; WO2012135603A3; JP2017070771A; WO2012135603A2; JP2019000669A

Abstract

본 발명에는 각종 이식 구조에 사용하기 적당한 얇은 생체적합성의 고강도 복합 재료가 개시된다. 일 측면에서, 복합 재료는 고 사이클 플랙쳐 분야에서 연성을 유지하여, 특히 하이플랙스 이식체, 예컨대 심장 페이싱 납(heart pacing lead) 또는 심장 판막 첨판에 적용가능하도록 한다. 복합 재료는 다공성 팽창된 플루오로중합체 막 및 탄성중합체를 포함하며, 여기서 탄성중합체는 다공성 팽창된 플루오로중합체의 실질적으로 모든 기공 내에 존재하고, 복합 재료는 약 80 중량% 미만의 플루오로중합체를 포함한다.

Description

이식에 적당한 내구성 있는 고강도 중합체 복합재 및 이로부터 제조된 물품{DURABLE HIGH STRENGTH POLYMER COMPOSITE SUITABLE FOR IMPLANT AND ARTICLES PRODUCED THEREFROM}

본 발명은 의료용 이식체에 사용되는 재료에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 인공 심장 판막을 비롯한 고 사이클 플랙쳐(flexure) 분야에 사용하기 적당한 생체적합성 재료에 관한 것이다.

인공 심장 판막은 바람직하게는 체내에서 10년 이상 지속되어야 한다. 그렇게 오래 지속되기 위해서는, 인공 심장 판막이 적어도 4억 이상의 사이클 동안 충분한 내구성을 제시하여야 한다. 이 판막, 더욱 구체적으로는 심장 판막 첨판(heart valve leaflet)은 석회화 및 혈전증을 포함한 불리한 생물학적 결과뿐만 아니라 홀(hole), 티어(tear) 등의 형성을 포함한 구조적 열화에도 저항해야 한다.

플루오로중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 변성 PTFE, 및 PTFE 공중합체의 팽창 및 비팽창된 형태는 탁월한 불활성 및 우수한 생체적합성을 포함하는 다수의 바람직한 특성을 제공하고, 이에 따라 이상적인 후보 재료를 제조한다. 심장 판막 첨판을 생성하는 데에 PTFE 및 팽창된 PTFE(ePTFE)가 사용되었다. 하지만, 허용되지 않는 유동 성능을 초래할 수 있는 PTFE는 반복된 플랙쳐로 경직된다는 것이 밝혀졌다. 재료 내 홀 및 티어의 형성으로 인한 고장 또한 관찰되었다. 종래에는 보철 심장 판막 첨판으로 각종 중합체 재료가 사용되었다. 경직 및 홀 형성으로 인한 이러한 첨판의 고장은 2년 내에 이식체에 발생하였다. 첨판의 비후화(thickening)에 의한 첨판 내구성을 향상시키려는 노력은 판막의 허용되지 않는 혈류역학적 성능을 초래하였는데, 즉 개방 판막 전체의 압력 강하가 너무 높아졌다.

따라서, 적어도 약 4억 이상의 플랙쳐 사이클에 대해 충분한 내구성을 제시함으로써 체내에서 10년 이상 지속되는 생체적합성 인공 심장 판막 고안을 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 환자의 혈류 방향을 조절하는 이식가능 물품이 제공된다. 일 측면에서, 이식가능 물품은 복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층 및 하나 이상의 플루오로중합체 층의 실질적으로 모든 기공에 존재하는 탄성중합체를 갖는 복합 재료를 포함하는 첨판을 포함하고, 여기서 복합 재료는 약 80 중량% 미만의 플루오로중합체를 포함한다.

또다른 구체예에서, 이식가능 물품은 지지체 구조; 이식가능 물품을 통해 혈류를 조절하기 위해 개폐 위치 사이에서 이동가능하고 지지체 구조 상에 지지되는 첨판; 및 적어도 일부의 지지체 구조 및 적어도 일부의 첨판 사이에 위치한 쿠션 부재로서, 복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층 및 실질적으로 모든 기공에 존재하는 탄성중합체를 갖는 복합 재료로부터 형성되는 쿠션 부재를 포함한다.

또다른 구체예에서, 이식가능 물품은 제1 단부 및 반대쪽 제2 단부를 갖는 일반적으로 환형 성형된 지지체 구조를 포함한다. 지지체 구조의 제1 단부는 종방향으로 연장되는 기둥(post)을 갖는다. 첨판 재료 시트는 지지체 구조 외부 주변을 따라 연장되고 기둥의 반대측을 따라 연장되는 제1 및 제2 첨판을 형성한다. 쿠션 부재는 기둥에 커플링되고 기둥과 첨판 사이에 쿠션을 제공하여 개폐 위치 사이의 첨판 사이클로서 첨판 상에 응력 및 마모를 최소화한다.

첨부된 도면은 본 발명의 추가 이해를 제공하기 위해 포함되고 본 명세서의 일부에 혼입 및 구성되고, 본 발명의 구체예를 예시하며, 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명한다.
도 1a, 1b, 1c, 및 1d는 각각 심장 판막 첨판을 형성하는 툴의 정면, 측면 및 상면 입면도, 및 투과도이다;
도 2a는 첨판 툴에 대해 신장하는 쿠션 패드의 투과도이다;
도 2b는 도 2a에서 첨판 툴을 커버링하는 쿠션 패드에 대해 신장하는 방출층의 투과도이다;
도 3a, 3b 및 3c는 판막 첨판을 형성하는 단계를 예시하는 상면, 측면 및 정면 입면도이고, 여기서 (각각 도 2a 및 2b에 도시된) 쿠션 패드 및 방출층에 의해 커버링된 첨판 툴은 절단 및 추가 조립을 위해 복합 재료 위에 배치된다;
도 4는 여분의 첨판 재료를 절단하기 전 삼첨판(tri-leaflet) 조립체의 상면 입면도이다;
도 5a는 삼첨판 조립체 및 베이스 툴의 투과도이다.
도 5b는 베이스 툴 조립체를 형성하도록 정렬 및 조립된삼첨판 조립체 및 베이스 툴의 투과도이다;
도 6a는 스텐트 프레임 또는 지지체 구조의 납작한 평면도이다;
도 6b는 중합체 코팅에 커버링된 지지체 구조의 납작한 평면도이다;
도 7a, 7b 및 7c는 형성하는 데 사용되는 팽창된 플루오로중합체 막의 주사 전자 현미경 사진 이미지이다;
도 8은 판막 조립체의 투과도이다;
도 9a 및 9b는 각각 폐쇄 및 개방 위치에 예시적으로 도시된 도 8의 심장 판막 조립체의 상면 입면도이다;
도 10은 판막 조립체의 성능을 측정하는 데 사용하는 심장 유동 펄스 복제기 시스템으로부터 측정된 산출량의 그래프이다;
도 11a 및 11b는 판막 조립체의 성능을 측정하는 데 사용하는 고속 피로 테스터로부터 측정된 산출량의 그래프 및 데이타 차트이다;
도 12a 및 12b는 각각 제로 사이클 및 약 2억 7백만 사이클 후에 본 발명에 따른 판막 조립체를 테스트하면서 얻은 심장 유동 펄스 복제기 시스템으로부터 측정된 산출량의 그래프이다;
도 13a 및 13b는 약 7천9백만 사이클 및 약 1억9천8백만 사이클 후에 판막 조립체를 테스트하면서 얻은 심장 유동 펄스 복제기 시스템으로부터 측정된 산출량의 그래프이다;
도 14는 심장 판막 조립체를 제조하기 위한 만드렐의 투과도이다;
도 15는 심장 판막의 판막 프레임의 투과도이다;
도 16은 도 14의 만드렐과 함께 끼워넣은 도 15의 판막 프레임의 투과도이다;
도 17은 성형된 판막의 투과도이다;
도 18은 인접한 판막 첨판과 판막 프레임의 기둥 사이의 결합을 보강하는 부착 부재를 도시하는 성형된 판막의 투과도이다;
도 19는 판막 프레임의 투과도이다;
도 20은 쿠션-랩핑된 기둥을 갖는 도 19의 판막 프레임의 투과도이다;
도 21은 스테레오리소그래피-형성된 만드렐의 투과도이다;
도 22는 도 21의 만드렐 상에 장착된 도 20의 쿠션-랩핑된 판막 프레임의 투과도이다;
도 23은 도 20의 쿠션-랩핑된 판막 프레임에 커플링되고 이 프레임 상에 지지된 판막 첨판을 갖는 판막의 투과도이다.

본원에 사용된 일부 용어의 정의는 하기 부록에 제공된다.

본 발명은 고 사이클 플랙쳐 이식체 분야, 예컨대 심장 판막 첨판의 내구성 및 생체적합성 요건을 만족시키는 재료에 대한 오랜 필요를 해결한다. 본 발명자는 다공성 플루오로중합체 재료로부터 또는 더욱 구체적으로는 탄성중합체를 함유하지 않는 ePTFE로부터 형성된 심장 판막 첨판이 고 사이클 플랙스 테스트(flex testing) 및 동물 이식시 경직으로 곤란을 겪는다는 것을 관찰하였다.

일 측면에서, 하기 더욱 상세하게 설명되는 바와 같이, 다공성 플루오로중합체 심장 판막 첨판의 플랙쳐 내구성은 비교적 높은 비율의 비교적 낮은 강도 탄성중합체를 기공에 첨가함으로써 유의적으로 증가하였다. 경우에 따라, 추가의 탄성중합체 층을 복합재 층 사이에 첨가할 수 있다. 놀랍게도, 다공성 플루오로중합체 막이 탄성중합체에 의해 침윤되는(imbibed) 구체예에서 탄성중합체의 존재는 첨판의 전체 두께를 증가시켰고, 탄성중합체의 첨가로 인해 생성된 증가된 두께의 플루오로중합체 부재는 플랙쳐 내구성을 저해하거나 약화시키지 않았다. 추가로, 최소 중량%의 탄성중합체에 도달한 후, 본 발명자는 플루오로중합체 부재가 통상 증가된 비율의 탄성중합체에 의해 더욱 양호하게 수행되어 특정한 제어된 실험실 조건 하에 석회화의 징후가 나타나지 않는 것뿐만 아니라 체내에서 4천만 사이클을 넘는 유의적으로 증가된 사이클 수명을 유도한다는 것을 발견하였다.

일 구체예에 따른 재료는 팽창된 플루오로중합체 막 및 탄성중합체 재료를 포함하는 복합 재료를 포함한다. 복수 유형의 플루오로중합체 막 및 복수 유형의 탄성중합체 재료는 본 발명의 취지 내에 있으면서 조합될 수 있다는 것을 쉽게 알아야 한다. 또한, 탄성중합체 재료는 본 발명의 취지 내에 있으면서 복수의 탄성중합체, 복수 유형의 비탄성중합체 성분, 예컨대 무기 충전제, 치료제, 방사선불투과성 마커 등을 포함할 수 있다는 것을 쉽게 알아야 한다.

일 측면에서, 복합 재료는, 예를 들어 미국 특허 번호 7,306,729에 통상 기술된 바와 같이, 다공성 ePTFE 막으로 제조된 팽창된 플루오로중합체 재료를 포함한다.

기술된 팽창된 플루오로중합체 재료를 형성하는 데 사용되는 팽창가능한 플루오로중합체는 PTFE 단독중합체를 포함할 수 있다. 대안적인 구체예에서, PTFE, 팽창가능한 변성 PTFE 및/또는 PTFE 팽창된 공중합체의 블렌드가 사용될 수 있다. 적당한 플루오로중합체 재료의 비제한적 예는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,708,044(Branca), 미국 특허 번호 6,541,589(Baillie), 미국 특허 번호 7,531,611(Sabol 등), 미국 특허 출원 번호 11/906,877(Ford), 및 미국 특허 출원 번호 12/410,050(Xu 등)에서 기술된다.

본 발명의 팽창된 플루오로중합체는 목적하는 첨판 성능을 실현하는 임의의 적당한 미세구조를 포함할 수 있다. 일 측면에서, 팽창된 플루오로중합체는, 예를 들어 미국 특허 번호 3,953,566(Gore)에 기술된 원섬유에 의해 상호연결된 노드의 미세구조를 포함할 수 있다. 일 측면에서, 팽창된 플루오로중합체 막의 미세구조는 도 7a의 주사 전자 현미경 사진 이미지에 도시된 바와 같은 원섬유에 의해 상호연결되는 노드를 포함한다. 원섬유는 복수의 방향으로 노드로부터 연장되고, 막은 일반적으로 균일한 구조를 갖는다. 이러한 미세구조를 갖는 막은 통상 2개의 직교 방향에서의 매트릭스 인장 강도의 비가 2 미만, 및 가능하게는 1.5 미만을 나타낼 수 있다.

또다른 구체예에서, 팽창된 플루오로중합체는 일반적으로 미국 특허 번호 7,306,729(Bacino)에 교시된 바와 같이, 예를 들어 도 7b 및 7c에 도시된 실질적으로 원섬유 단독의 미세구조를 가질 수 있다. 도 7c는 도 7b에 도시된 팽창된 플루오로중합체 막의 더 높은 배율이고, 더욱 확실하게 실질적으로 원섬유 단독을 갖는 균일한 미세구조를 도시한다. 도 7b 및 7c에 도시된 바와 같이 실질적으로 원섬유 단독을 갖는 팽창된 플루오로중합체 막은, 예컨대 20 m²/g 초과, 또는 25 m²/g 초과와 같은 넓은 표면적을 보유할 수 있고, 일부 구체예에서, 2개의 직교 방향에서의 생성물의 매트릭스 인장 강도가 1.5 x 10⁵ MPa² 이상, 및/또는 2개의 직교 방향에서의 매트릭스 인장 강도의 비가 2 미만, 및 가능하게는 1.5 미만을 갖는 상당히 균형을 이룬 강도의 재료를 제공할 수 있다.

본 발명의 팽창된 플루오로중합체는 임의의 적당한 두께 및 질량을 갖도록 조정하여 목적하는 첨판 성능을 실현할 수 있다. 일부 경우에, 두께가 1.0 ㎛ 미만인 매우 얇은 팽창된 플루오로중합체 막을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 구체예에서는, 두께가 0.1 ㎛ 초과 및 20 ㎛ 미만인 팽창된 플루오로중합체 막을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 팽창된 플루오로중합체 막은 약 1 g/m² 미만 내지 약 50 g/m² 초과의 비질량(specific mass)을 보유할 수 있다.

본 발명의 구체예에 따른 막은 PTFE에 대해 약 2.2 g/cm³의 밀도를 기준으로 약 50 MPa∼약 400 MPa 이상의 범위의 매트릭스 인장 강도를 가질 수 있다.

추가의 재료는 기공 내에 또는 막의 재료 내에 또는 막의 층 사이에 혼입되어 첨판의 목적하는 특성을 향상시킬 수 있다. 일 구체예에 따른 복합재는 두께가 약 500 ㎛ 내지 0.3 ㎛ 미만 범위인 플루오로중합체 막을 포함할 수 있다.

탄성중합체와 조합된 팽창된 플루오로중합체 막은 본 발명의 부재에 적어도 여러 가지 중요한 방식으로 고 사이클 플랙쳐 이식체 분야, 예컨대 심장 판막 첨판에 사용하기 위해 요구되는 성능 특징을 제공한다. 예를 들면, 탄성중합체의 첨가는 ePTFE-단독 재료에서 관찰되는 경직을 제거 또는 감소시킴으로써 첨판의 피로 성능을 호전시킨다. 또한, 이것은 재료가 저하된 성능을 초래할 수 있는 영구적인 세트 변형, 예컨대 링클링 또는 크리싱(creasing)을 진행할 가능성을 감소시킨다. 일 측면에서, 탄성중합체는 팽창된 플루오로중합체 막의 다공성 구조 내 실질적으로 모든 기공 부피 또는 공간을 차지한다. 또다른 구체예에서, 탄성중합체는 하나 이상의 플루오로중합체 층의 실질적으로 모든 기공에 존재한다. 기공 부피를 충전하고 실질적으로 모든 기공에 존재하는 탄성중합체는 외래 재료가 바람직하지 못하게 복합재 내에 혼입될 수 있는 공간을 감소시킨다. 이러한 외래 재료의 예는 칼슘이다. 칼슘이 심장 판막 첨판에 사용되는 복합 재료 내에 혼입되는 경우, 예를 들면 사이클 동안 기계적 손상이 발생할 수 있고, 이에 따라 첨판 내 홀의 형성 및 혈류역학적으로 열화를 초래한다.

일 측면에서, ePTFE와 조합되는 탄성중합체는 미국 특허 번호 7,462,675에 기술된 바와 같이 테트라플루오로에틸렌(TFE) 및 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 열가소성 공중합체이다. 상기 논의된 바와 같이, 탄성중합체는 탄성중합체가 팽창된 플루오로중합체 막 내에 실질적으로 모든 진공(void space) 또는 기공을 차지하도록 팽창된 플루오로중합체 막과 조합된다. 탄성중합체에 의한 팽창된 플루오로중합체 막의 기공의 충전은 각종 방법에 의해 수행될 수 있다. 일 측면에서, 팽창된 플루오로중합체 막의 기공을 충전하는 방법은 팽창된 플루오로중합체 막의 기공 내로 일부 또는 전부 유동시키기에 적절한 점도 및 표면 장력을 갖는 용액을 생성하기에 적당한 용매에서 탄성중합체를 용해시키고 용매를 증발시켜 충전제를 남겨두는 단계를 포함한다.

또다른 구체예에서, 팽창된 플루오로중합체 막의 기공을 충전하는 방법은 분산액을 통해 충전제를 전달하여 팽창된 플루오로중합체 막의 기공을 일부 또는 전부 충전하는 단계를 포함한다.

또다른 구체예에서, 팽창된 플루오로중합체 막의 기공을 충전하는 방법은 탄성중합체가 팽창된 플루오로중합체 막의 기공 내로 유동하도록 하는 열 및/또는 압력의 조건 하에 다공성 팽창된 플루오로중합체 막을 탄성중합체 시트와 접촉시키는 단계를 포함한다.

또다른 구체예에서, 팽창된 플루오로중합체 막의 기공을 충전하는 방법은 우선 탄성중합체의 예비중합체로 기공을 충전한 후 적어도 부분적으로 탄성중합체를 경화시킴으로써 팽창된 플루오로중합체 막의 기공 내 탄성중합체를 중합시키는 단계를 포함한다.

탄성중합체의 최소 중량%에 도달한 후, 플루오로중합체 재료 또는 ePTFE로부터 구성된 첨판은 일반적으로 증가된 비율의 탄성중합체에 의해 더욱 양호하게 수행되어 유의적으로 증가된 사이클 수명을 유도한다. 일 측면에서, ePTFE와 조합된 탄성중합체는 미국 특허 번호 7,462,675, 및 당업자에게 공지된 다른 문헌에 기술된 바와 같은 테트라플루오로에틸렌 및 퍼플루오로메틸 비닐 에테르의 열가소성 공중합체이다. 예를 들면, 실시예 1에 제시된 또다른 구체예에서, 첨판은 ePTFE에 대해 53 중량%의 탄성중합체의 복합재로부터 형성되었고 사이클 테스팅이 실시되었다. 유체역학에 대해 단지 보통의 효과를 가졌지만, 대략 2억 테스트 사이클에 의해 다소 경직이 관찰되었다. 탄성중합체의 중량%가 실시예 2의 구체예에서와 같이 약 83 중량%로 상승하는 경우, 약 2억 사이클에서는 경직 또는 유체역학의 부정적 변화가 관찰되지 않았다. 비교예 B에서와 같이, 비복합재 첨판, 즉 탄성중합체를 포함하지 않는 모든 ePTFE와는 대조적으로, 4억 테스트 사이클에 의해 심각한 경직이 분명하였다. 이러한 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 다공성 플루오로중합체 부재의 내구성은 비교적 높은 비율의 비교적 낮은 강도 탄성중합체를 플루오로중합체 부재의 기공에 첨가함으로써 유의적으로 증가될 수 있다. 플루오로중합체 막의 높은 재료 강도는 또한 매우 얇은 특정한 구조를 허용한다.

본 발명에 사용하기에 적당할 수 있는 다른 생체적합성 중합체는 비제한적 예로서 우레탄, 실리콘(오르가노폴리실록산), 실리콘-우레탄의 공중합체, 스티렌/이소부틸렌 공중합체, 폴리이소부틸렌, 폴리에틸렌-코-폴리(비닐 아세테이트), 폴리에스테르 공중합체, 나일론 공중합체, 플루오르화된 탄화수소 중합체 및 공중합체 또는 전술된 것의 각각의 혼합물의 군을 포함할 수 있다.

하기 비제한적 예는 본 발명의 구체예를 추가로 예시하기 위해 제공된다.

실시예 1

일 구체예에 따른 심장 판막 첨판은 하기 공정에 기술된 바와 같이 팽창된 플루오로중합체 막 및 탄성중합체 재료를 갖는 복합 재료로부터 형성되고 금속성 벌룬 팽창가능한 스텐트에 연결되었다:

1) ePTFE 층을 그 자체 위에 폴딩함으로써 두꺼운, 희생 툴링(tooling) 쿠션 패드 또는 층을 형성하여 총 4개의 층을 생성하였다. 상기 ePTFE 층은 약 5 cm(2") 폭, 약 0.5 mm(0.02") 두께였고 고도의 압축성을 가져서, 쿠션 패드를 형성하였다. 도 1 및 2와 관련하여, 일반적으로 (100)에서 제시되는 바와 같이, 이후 첨판 툴 상에 쿠션 패드(200)를 신장시켰다(도 2). 첨판 툴(100)은 첨판 부분(102), 바디 부분(104) 및 바닥 단부(106)를 갖는다. 첨판 툴(100)의 첨판 부분(102)은 일반적으로 아치형의, 볼록한 단부 표면(103)을 갖는다. 화살표로 표시된 방향(도 2a)으로 첨판 툴(100)을 밀어냄으로써 첨판 툴(100)의 첨판 부분(102)의 단부 표면(103)에 대해 쿠션 패드(200)를 신장시키고 평탄하게 하였다. 쿠션 패드(200)의 주변 가장자리(202)를 첨판 툴(100)의 바닥 단부(106)에 대해 신장시키고 감아서 쿠션 패드(200)를 제자리에 고정시켰다(도 2b).

2) 도 2b와 관련하여, 이후 선행 단계에서 쿠션 패드(200)로 커버링한 첨판 툴(100)의 첨판 부분(102)에 대해 방출층(204)을 신장시켰다. 일 측면에서, 방출층(204)을, 이의 외표면 또는 외측을 따라 배치된 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP) 층을 갖는 실질적 비다공성 ePTFE로 제조하였다. FEP 층이 쿠션 패드(200)로 향하고 실질적 비다공성 ePTFE가 쿠션 패드(200) 외부를 향하거나 또는 이로부터 떨어져 향하도록 첨판 툴(100)에 대해 방출층(204)을 신장하였다. 방출층은 약 25 ㎛ 두께 및 방출층(204)이 첨판 툴(100)의 바닥 단부(106) 위로 끌어 당겨지기에 충분한 길이 및 너비를 갖는다. 선행 단계의 쿠션 패드(200)에서와 같이, 첨판 툴(100)의 바닥 단부(106)에 대해 방출층(204)의 주변 가장자리(206)를 신장시킨 후 첨판 툴(100)의 바닥 단부(106) 상에 감아서 방출층(204)을 제자리에 유지 또는 고정시켰다. 그리고나서 방출층(204)의 FEP 층을 스폿-용융시키고 이에 의해, 필요에 따라 고온의 납땜 인두를 사용하여, 쿠션 패드(200)에 붙박이로(fixedly) 고정시켰다.

3) 단계 1) 및 2)의 공정을 반복하여 각각 방출층에 의해 커버링된 쿠션 패드를 갖는 3개의 별개의 첨판 툴을 제조하였다.

4) 플루오로탄성중합체(fluoroelastomer)에 의해 침윤된 ePTFE의 막을 포함하는 복합 재료로부터 일 구체예에 따른 첨판 재료를 형성하였다. 대략 10 cm 폭의 복합 재료 조각을 환형 만드렐 상에 랩핑하여 튜브를 형성하였다. 복합 재료는 3개의 층을 포함하였다: ePTFE의 2개의 외층 및 그 사이에 배치된 플루오로탄성중합체의 내층. 미국 특허 번호 7,306,729에 기술된 일반적인 교시에 따라 ePTFE 막을 제조하였다. 미국 특허 번호 7,462,675에 기술된 일반적인 교시에 따라 플루오로탄성중합체를 조제하였다. 추가의 플루오로탄성중합체가 적당할 수 있고 미국 공개 번호 2004/0024448에 기술된다.

ePTFE 막은 다음의 특성을 가졌다: 두께 = 약 15 ㎛; 최고 강도 방향의 MTS = 약 400 MPa; 직교 방향에서의 MTS 강도 = 약 250 MPa; 밀도 = 약 0.34 g/cm³; IBP = 약 660 KPa.

공중합체는 실질적으로 약 65∼70 중량% 퍼플루오로메틸 비닐 에테르 및 보완적으로 약 35∼30 중량% 테트라플루오로에틸렌으로 이루어진다.

ePTFE에 대해 플루오로탄성중합체의 중량%는 약 53%였다.

다중 층상 복합재는 다음의 특성을 가졌다: 약 40 ㎛의 두께; 약 1.2 g/cm³의 밀도; 최고 강도 방향의 파괴력/폭 = 약 0.953 kg/cm; 최고 강도 방향의 인장 강도 = 약 23.5 MPa (3,400 psi); 직교 방향에서의 파괴력/폭 = 약 0.87 kg/cm; 직교 방향에서의 인장 강도 = 약 21.4 MPa (3100 psi), 약 12.3 MPa 초과의 IPA 포점, 약 1,800초 초과의 걸리 수, 및 질량/면적 = 약 14 g/m².

하기 테스트 방법은 ePTFE 층 및 다중 층상 복합재를 특성화하는 데 사용하였다.

Mutitoyo Snap Gage Absolute의, 12.7 mm (0.50") 직경 피트, 모델 ID-C1 12E, Serial # 10299(일본 제작)에 의해 두께를 측정하였다. Analytical Balance Mettler PM400(미국 뉴저지 소재)을 사용하여 중량/부피 계산에 의해 밀도를 측정하였다. 평평하게 대향하는 턱(jaw)을 가진 Instron Model #5500R(미국 메사추세츠 주 노우드, 로드 셀 50 kg, 게이지 거리 = 25.4 cm, 크로스헤드 속도 = 25 mm/분(변형 속도 = 분당 100%))을 이용하여 파괴력 및 인장 강도를 측정하였다. 1.38 KPa/s(0.2 psi/s)의 램프 속도, 3.14 cm²의 테스트 면적으로, IPA 포점 테스터, Pressure Regulator Industrial Data Systems Model LG-APOK(미국 유타주 솔트 레이크 시티)에 의해 IPA 포점을 측정하였다. 100 cm³의 대기에 대해 초당 시간으로서 걸리 수를 측정하여 걸리 테스터, Model #4110(미국 뉴욕주 트로이)을 사용하여 124 mm의 수압에서 6.45 cm²의 샘플을 통과시켰다.

달리 언급되지 않는 한, 이러한 테스트 방법은 후속 실시예의 데이타를 생성하는 데 사용되었다.

각각 ePTFE의 2개의 외층 및 그 사이에 배치된 플루오로탄성중합체의 내층을 갖는 복합 재료의 층은, 막의 더 높은 강도 방향이 만드렐의 축 방향으로 배향되도록 약 28 mm(1.1")의 직경을 갖는 만드렐 상에 랩핑되었다. 일 측면에서, 만드렐 상에 비나선형, 통상 주변을 둘러싸는 방식으로 4개의 층의 복합 재료를 랩핑하였다. 복합 재료는 재료가 스스로 부착되도록 하는 약한 정도의 점착성을 가졌다. 만드렐 상에 여전히 있지만, 복합 재료는 종방향으로 통상 만드렐을 따라 축 방향으로 길게 슬릿팅(slit)되어 약 10 cm (4") x 약 90 mm (3.5")의 시트를 형성하였다.

5) 그리고나서 생성된 첨판 재료 (또는 단계 4의 복합 재료) 시트를 절단하고 방출층(204)에 의해 커버링되는 쿠션 패드(200)를 갖는 첨판 툴(100) 상에 랩핑하였다. 더욱 구체적으로는, 도 3a∼3c에 도시된 바와 같이, 첨판 재료(300)를 편평한 절단 표면 상에 배치하였다. 그리고나서 쿠션 패드(200) 및 방출층(204)을 가진 첨판 툴(100)을 대략 도시된 바와 같이 첨판 재료(300) 상에 정렬하였다. 그리고나서 4개의 슬릿(302, 304, 306, 308)을 면도날에 의해 첨판 재료(300)에 형성하였다. 첨판 툴(100)의 한 면으로부터 한쌍의 슬릿(302, 304)을 연장하고 첨판 재료(300)의 한 가장자리(300a)에서 끝내고, 첨판 툴(100)의 반대측으로부터 다른 쌍의 슬릿(306, 308)을 연장하고 첨판 재료(300)의 반대쪽 가장자리(300b)에서 끝냈다. 슬릿(302, 304, 306, 308)은 첨판 툴(100)의 첨판 부분(102)에서 떨어져 간격을 두었다. 슬릿(302, 304, 306, 308)은 첨판 툴(100) 아래에 돌출되지 않았다. 당업자라면 개별 슬릿의 폭이 비율에 따라 도시된 것이 아님을 알 것이다. 첨판 재료(300)의 슬릿(302, 304, 306, 308)은 폴딩 부분(310), 한쌍의 스트랩(312, 314) 및 첨판 재료(315)의 과량 재료의 형성을 유도하였다. 그리고나서 도 3의 화살표(316)에 의해 제시되는 일반적인 방향으로 폴딩 부분(310)을 접고 선행 단계의 쿠션 패드(200) 및 방출층(204)에 의해 커버링된 첨판 툴(100) 위에 평활하게 하였다.

6) 그리고나서 첨판 재료(315)를 신장시키고 첨판 툴(100)의 첨판 부분(102), 특히 단부 표면(103) 위에 평활하게 하였다. 단계 4) 및 5)를 반복하여 3개의 별도의 첨판 조립체를 형성하였다. 그리고나서 3개의 첨판 조립체(402, 404, 406)를 함께 클램핑하여 도 4에 도시된 바와 같이 삼첨판 조립체(400)를 형성하였다. 통상 삼첨판 조립체(400)의 주변부 너머로 방사형으로 연장되는 첨판 재료(315)의 과량의 재료를 각각 갖는 3개의 별도의 첨판 조립체(402, 404, 406)가 도시된다.

7) 그리고나서 삼첨판 조립체의 첨판 툴의 단부 표면이 맞물리게 하는 공동구를 갖고 과량의 첨판 부분을 다듬어서 3개의 첨판을 형성하도록 베이스 툴을 제공하였다. 도 5a와 관련하여, 베이스 툴은 일반적으로 (500)으로 도시되고 단부(501) 및 반대쪽 바닥 단부(503) 사이에서 종방향으로 연장되었다. 베이스 툴(500)의 단부(501)에 3개의 오목 공동구(502, 504, 506)를 형성하였다. 각 오목 공동구(502, 504, 506)를 형성하여 3개의 첨판 조립체(402, 404, 406) 중 하나의 단부 표면(103)에 잘 맞도록 대응시키거나 끼워 넣었다(nestingly seat). 3개의 방사형으로 연장되는 부재(508, 510, 512)를 베이스 툴(500)의 단부로부터 외향으로 연장시켰다. 각 부재(508, 510, 512)를 인접한 쌍의 오목 공동구(502, 504, 506) 사이에 배치하였다.

그리고나서 단계 1 및 2에서 첨판 툴을 제조한 방법과 유사하게 압축 패드 및 방출층 (도시되지 않음)을 갖도록 베이스 툴(500)을 제조하였다. 도 1 및 2에서 각 첨판 툴에 대해 기술된 바와 같이, 압축 패드 및 방출층을 유사하게 신장시키고 베이스 툴(500)에 부착하여 베이스 툴 조립체를 형성하였다.

8) 도 5b와 관련하여, 통상 (400)으로 도시되는 베이스 툴 조립체(편의상 쿠션 패드 및 방출층을 도시하지 않은 베이스 툴(500)로서 도시됨) 및 삼첨판 조립체를, 이후 각 첨판 툴(100)의 단부 표면(도시되지 않음)이 통상 (500)으로 도시되는 베이스 툴의 단부(501)의 오목 공동구(도시되지 않음) 중 하나에 앉도록, 함께 축 방향으로 통상 정렬하여 조합된 툴 조립체를 형성하였다.

9) 그리고나서 금속성 벌룬 팽창가능한 스텐트를 제작하였다. 벽 두께가 약 0.5 mm(0.020")이고 직경이 약 2.5 cm(1.0")인 316 스테인레스 강 튜브를 레이저 컷팅하였다. 튜브 내에 패턴을 절단하여 통상 600으로 제시되고 도 6a의 평평한, 평면도에서 예시적으로 도시되는 환형-형상 컷 스텐트 프레임 또는 지지체 구조를 형성하였다. 지지체 구조(600)는 복수의 작은 폐쇄 셀(602), 복수의 큰 폐쇄 셀(604), 및 복수의 첨판 폐쇄 셀(606)을 포함하였다. 복수의 첨판 폐쇄 셀(606) 중 하나는 평평한 평면도로 인해 도 6a에서 개방 셀로 보일 수 있다는 것을 유념한다. 셀(602, 604, 606)은 통상 지지체 구조(600)의 환형 형상을 형성하도록 열을 따라 배치되었다.

10) 그리고나서 중합체 재료를 레이저 컷 스텐트 프레임에 부착시켰다. 우선, ePTFE 막의 희생 압축 층을, 직경이 약 2.5 cm(1.0")인 만드렐(도시되지 않음) 상에 중첩되는 일 없이 랩핑하였다. ePTFE 막의 희생 압축 층은 약 0.5 mm(0.02")의 두께 및 약 10 cm(4")의 폭을 가졌고, 순응하고 압착가능하여 연질의, 희생 압축 층을 제공하였다.

11) 그리고나서 실질적 비다공성, ePTFE 필름의 4개의 층을, 압축 층 막의 상단 위 만드렐 상에 랩핑하였다. 실질적 비다공성, ePTFE 필름은 약 25 ㎛(0.001")의 두께를 가졌고, 약 10 cm(4") 폭이며 한 면 상에 FEP 층을 가졌다. 실질적 비다공성, ePTFE 필름을, 만드렐로부터 떨어져 대향하도록 FEP에 의해 랩핑하였다. 실질적 비다공성, ePTFE 필름은 단계 2)에서 앞서 기술된 방출층의 특성을 가졌다.

12) 용융 압출 및 신장을 사용하여 유형 1(ASTM D3368) FEP의 얇은 필름을 구성하였다. 상기 유형 1(ASTM D3368) FEP 필름의 추가 10개의 층을, 단계 10의 압축 층 막 및 단계 11의 실질적 비다공성, ePTFE 필름의 4개의 층으로 앞서 랩핑된 만드렐에 첨가하였다. 유형 1(ASTM D3368) FEP 필름은 약 40 ㎛(0.0016")의 두께였고 약 7.7 cm(3")의 폭이었다.

13) 그리고나서 약 320℃에서 약 5분 동안 공기 대류식 오븐에서 랩핑된 만드렐을 열 처리하고 냉각되도록 하였다.

14) 그리고나서 지지체 구조(도 6a의 (600)을 나타냄)를 열 처리되고 랩핑된 만드렐 상에 배치하였다. 그리고나서 유형 1(ASTM D3368) FEP 필름(단계 12에서 제공됨)의 2개의 추가 층을, 랩핑된 만드렐 상에 앞서 배치된 지지체 구조 상에 랩핑하였다.

15) 그리고나서 약 320℃에서 약 10분 동안 공기 대류식 오븐에서 랩핑된 만드렐 및 그 위에 지지된 지지체 구조를 열 처리하고 냉각되도록 하여, 중합체-코팅된 지지체 구조를 형성하였다.

16) 그리고나서 중합체-코팅된 지지체 구조를 메스로 다듬어 700으로 통상 나타내고 도 6b의 평평한 평면도에서 예시적으로 도시된 다듬어진 스텐트 프레임을 형성하였다. 더욱 구체적으로는, 하나의 방식으로, 중합체 코팅을, 지지체 구조(600, 도 6a)의 가장자리를 지나 약 2 mm(0.08")로 다듬어 각종 가장자리 프로파일(708)을 형성하였다. 또다른 방식으로, 중합체 코팅을, 전체 셀에 묶이도록 하여 각 셀 내에 웹을 형성하였다. 어느 경우든, 지지체 구조(600)가 중합체 코팅(702) 내에 완전하게 캡슐화되어 다듬어진 스텐트 프레임(700)을 형성하였다. 다듬어진 스텐트 프레임(700)은 복수의 첨판 폐쇄 셀(606)(도 6a)의 갯수 및 통상 형상에 상응하는 복수의 첨판 개구부(704)를 포함한다. 추가로, 도 6b에 도시된 작은 폐쇄 셀 각각의 중합체 코팅(702)에서 슬릿(706)을 형성하였다. 구체적으로는, 각 슬릿(706)은 선형이고 일반적으로 환형-형상 지지체 구조(600)의 종 방향의 중심 축(도시되지 않음)에 대해 평행하였다.

17) 그리고나서 다듬어진 스텐트 프레임을 단계 8의 조합된 툴 조립체 상에 배치하였다. 첨판 툴의 첨판 부분(102)을 다듬어진 스텐트 프레임의 첨판 개구부(도 6b의 704)에 정렬시켰다. 스텐트 프레임의 첨판 개구부를 통해 3개의 여분의 첨판 재료 부분(도 4의 315)을 끌어당겼다. 3개 쌍의 스트랩(도 3a의 312, 314)의 각각을 슬릿(도 6b의 706) 중 하나를 통해 끌어당기고 다듬어진 스텐트 프레임 주변을 랩핑하였다. 각 스트랩 쌍을 서로에 대해 반대 방향으로 랩핑하였다. 그리고나서 6개의 스트랩을, 고온 납땜 인두를 사용하여 다듬어진 스텐트 프레임에 열 점착시켰다.

18) 이후, 조합된 툴 조립체(단계 8) 및 랩핑되고 열 점착된 스트랩을 가진 다듬어진 스텐트 프레임을 회전식 척 기계장치(chuck mechanism) 내에 장착시켰다. 그리고나서 가벼운, 종 방향의 압축 로드를 적용하도록 회전식 척 기계장치를 조정하였다. 그리고나서 여분의 첨판 재료 부분(도 4의 315)을, 고온 납땜 인두를 사용하여 베이스 툴(도 5의 500)에 열 점착시켰다.

19) 그리고나서 단계 18의 조합된 툴을 (단계 12의) 유형 1(ASTM D3368) FEP 필름의 추가 2개의 층으로 랩핑하였다. 그리고나서 복합재(단계 4)의 3개의 추가 층을 오버랩핑하고 다듬어진 스텐트 프레임에 대해 아래에 접착시켰다.

20) 최종 열 처리를 위한 제조시, 압축 테입 및 압축 섬유의 방출 및 희생 층을, 단계 19의 조립체에 대해 주변으로 그리고 종방향으로 적용하였다. 압축 테입/섬유를, 후속 열 처리 동안 주변으로 그리고 종방향으로 조립체에 접촉 및 압축시켰다. 단계 19의 조립체 상에 나선형 방식으로 주변에 압축 테입의 희생 층을 랩핑하였다. 이러한 압축 테입은 단계 10에 앞서 기술된 ePTFE의 희생 압축 층의 특성을 가졌다. 그리고나서 ePTFE 압축 섬유를 압축 테입 상에 단단하게 랩핑하였다. 대략 100 턴의 압축 섬유를 가깝게 간격을 둔 나선형 패턴으로 주변에 적용하였다. ePTFE 압축 섬유는 약 1 mm (0.04")의 직경이었고 충분하게 가열되었을 때 종방향으로 수축하도록 구성되었다. 그리고나서 클램핑된 조립체를 회전식 척 기계장치에서 제거하였다. 그리고나서 3개 층의 희생 압축 테입을, 조립체 주변에 종 방향의 방식으로 랩핑하였다. 그리고나서 대략 20 랩의 압축 섬유를 종 방향의 압축 테입 위에 종방향으로 랩핑시켰다.

21) 그리고나서 단계 20의 조립체를, 약 280℃에서 약 90분 동안 공기 대류식 오븐에서 열 처리한 후 실온의 물로 켄칭하였다. 이러한 열 처리 단계는 단계 4에 기술된 첨판 재료를 생성하는 데 사용되는 ePTFE 막의 기공 내로 열가소성 플루오로탄성중합체의 유동을 용이하게 한다.

22) 그리고나서 희생 압축 테입/섬유를 제거하였다. 중합체 재료를, 첨판 및 베이스 툴이 분리되도록 다듬었다. 그리고나서 스텐트 중합체 층을 다듬어 부착된 첨판에 의해 스텐트 프레임의 제거가 되도록 하였다. 그리고나서 첨판을 다듬어, 도 8에 도시되고 일반적으로 (800)으로 나타내는 판막 조립체를 유도하였다.

일 구체예에 따르면, 생성된 판막 조립체(800)는 복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층 및 하나 이상의 플루오로중합체 층의 실질적으로 모든 기공에 존재하는 탄성중합체를 지는 복합 재료로부터 형성되는 첨판(802)을 포함하였다. 각 첨판(802)은, 도 9a에 예시적으로 도시된 바와 같이, 혈류가 판막 조립체를 통과하는 것을 방지하는 폐쇄 위치와, 도 9b에 예시적으로 도시된 바와 같이, 혈류가 판막 조립체를 통과하도록 하는 개방 위치 사이에서 움직이는 것이 가능하였다. 따라서, 판막 조립체(800)의 첨판(802)은 폐쇄 및 개방 위치 사이에서 사이클링하여 일반적으로 환자의 혈류 방향을 조절하였다.

각 판막 조립체 내 판막 첨판의 성능은 통상의 해부학적 압력 및 판막에 대한 유동을 측정한 리얼-타임 펄스 복제기에서 특성화하여, 그 특정 판막 조립체에 대한 데이타의 초기 또는 "제로 피로" 셋을 생성하였다. 그리고나서 판막 조립체를 고속 피로 테스터로 옮기고 대략 2억7백만 사이클을 실시하였다. 약 1억 사이클의 각 블록 후, 그리고나서 판막을 리얼-타임 펄스 복제기로 돌려보내고 성능 매개변수를 재측정하였다.

유동 성능은 다음의 공정에 의해 특성화되었다:

1) 판막 조립체를 실리콘 환형 고리(지지체 구조) 내에 포팅하여 판막 조립체가 리얼-타임 펄스 복제기에서 후속 평가되도록 하였다. 포팅(potting) 공정을, 펄스 복제기 제조자(ViVitro Laboratories Inc., 캐나다 브리티쉬 콜롬비아 주 빅토리아)의 권장에 따라 수행하였다.

2) 그리고나서 포팅된 판막 조립체를 리얼-타임 레프트 심장 유동 펄스 복제기 시스템 내에 배치하였다. 유동 펄스 복제기 시스템은 VSI Vivitro Systems Inc.(캐나다 브리티쉬 콜롬비아 주 빅토리아)에 의해 공급되는 하기 부품: 수퍼 펌프(Servo Power Amplifier Part Number SPA 3891); 수퍼 펌프 헤드(Part Number SPH 5891 B, 38.320 cm² 실린더 면적); 판막 정지/고정물; 웨이브 폼 제너레이터(TriPack Part Number TP 2001); 센서 인터페이스(Part Number VB 2004); 센서 증폭 부품(Part Number AM 9991); 및 스퀘어 웨이브 일렉트로 마그네틱 플로우 메터(Carolina Medical Electronics Inc., 미국 노스 캘리포니아 이스트 벤드)를 포함하였다.

일반적으로, 유동 펄스 복제기 시스템은 고정 변위, 테스트 하에 판막을 통해 목적하는 유체 유동을 생성하는 피스톤 펌프를 사용하였다.

3) 심장 유동 펄스 복제기 시스템을, 목적하는 유동, 평균압, 및 모의 펄스 속도를 생성하도록 조절하였다. 그리고나서 테스트 하에서 판막을 약 5∼20분 동안 사이클링하였다.

4) 심실압, 대동맥 혈압, 유속, 및 펌프 피스톤 위치를 포함하는 압력 및 유동 데이타를 테스트 기간 동안 측정하고 수집하였다. 도 10에는 예시적으로 심장 유동 펄스 복제기 시스템으로부터의 전형적 데이타 산출량의 그래프가 도시되었다.

5) 판막을 특성화하고 후피로 값을 비교하는 데 사용되는 매개변수는 정방향 유동의 정압 부분 동안 개방 판막 전체에 대한 압력 강하, 효과적인 오리피스 면적, 및 역류 분획(regurgitant fraction)이었다.

특성화 후, 이후 판막 조립체를 유동 펄스 복제기 시스템으로부터 제거하고 고속 피로 테스터 내에 배치하였다. Dynatek(미국 미주리주 겔로나)에 의해 6 위치 심장 판막 내구성 테스터, Part Number M6가 공급되고 Dynatek Dalta DC 7000 Controller에 의해 구동되었다. 이러한 고속 피로 테스터는 1 분 당 약 780 사이클의 전형적 사이클 속도를 갖는 판막 조립체를 통해 유체를 대체하였다. 테스트 동안, 판막 조립체는 조정된 스트로브(strobe) 광을 사용하여 시각적으로 조사할 수 있다. 폐쇄 판막 전체에 대한 압력 강하는 또한 도 11a 및 11b에 도시된 바와 같이 모니터링될 수 있다. 도 11a 및 11b에는 고속 피로 테스터가 일정한 압력파 형태를 생성한 것을 확인하는 전형적 데이타 셋이 도시되었다.

판막 조립체가 계속 사이클링되고 시각적 및 압력 강하 변화에 대해 주기적으로 모니터링되었다. 대략 2억 사이클 후, 고속 테스터로부터 판막 조립체를 제거하고 리얼-타임 펄스 복제기로 돌려보냈다. 압력 및 유동 데이타를 수집하고 수집된 원래의 데이타와 비교하였다.

도 12a에는 리얼-타임 심장 유동 펄스 복제기 시스템으로부터의 통상 측정된 데이타 산출량을 표시하는 스크린 숏이 도시된다. 심실압, 대동맥 혈압 및 유속이 도시된다. 특정 판막에 대한 초기 또는 제로 피로 데이타는 도 12a에 예시적으로 도시된다. 동일한 측정을 취하고 2억7백만 사이클 후 동일한 특정 판막에 대해 데이타를 수집하였다. 특정 판막에 대한 2억7백만 사이클 데이타는 도 12b에 예시적으로 도시된다. 측정 셋 모두는 5 ℓ/분의 유속 및 70 사이클/분의 속도에서 취해졌다. 도 12a 및 12b를 비교하였을 때, 당업자라면 파형이 실질적으로 유사한 것은, 약 2억7백만 사이클 후 판막 첨판 성능에 실질적인 변화가 없는 것을 나타낸다는 것을 쉽게 알아야 한다. 압력 강하, 효과적인 오리피스 면적(EOA), 및 제로 및 2억7백만 사이클에서 측정된 역류 분획은 하기 표 1에 요약된다.

일반적으로, 본 발명자는 본원에 기술된 구체예에 따라 구성된 판막 첨판이 2억7백만 사이클 후에도 물리적 또는 기계적 열화, 예컨대 티어, 홀, 영구 변형 등을 나타내지 않았다는 것을 관찰하였다. 결과적으로, 심지어 2억7백만 사이클 후에도 판막 첨판의 폐쇄 및 개방 구성에 식별가능한 변화 또는 열화가 또한 존재하지 않았다.

실시예 2

강성 금속성 프레임에 연결된 중합체 첨판을 갖는 심장 판막을 다음의 공정에 따라 구성하였다:

도 14에 도시된 형상을 갖는 PTFE로부터 만드렐(900)을 가공하였다. 만드렐(900)은 제1 단부(902) 및 반대쪽 제2 단부(904)를 갖고, 그 사이에서 종방향으로 연장되었다. 만드렐(900)은 일반적으로 각각 마감된 판막 조립체(도시되지 않음)의 첨판(도시되지 않음)을 형성하는 3개의(2개만 도시됨) 통상 아치형의, 볼록한 로브(912)를 갖는 외표면(910)을 가졌다. 외표면(910)은 또한 판막 프레임 상에 첨판의 형성 전에 볼록한 로브(912)에 대해 판막 프레임(도 15의 930)을 위치시키는 프레임 좌석 지역(920)을 포함하였다.

도 15에 도시된 바와 같이, 판막 프레임(930)은 도 15에 도시된 형상으로 약 25.4 mm의 외부 직경 및 약 0.5 mm의 벽 두께를 갖는 316 스테인레스 강 튜브의 길이로부터 레이저 컷팅되었다. 도시된 구체예에서, 판막 프레임(930)은 의도된 마감 판막 조립체(도시되지 않음)의 첨판의 수에 상응하는 복수의 축 방향으로 연장되는, 통상 소용돌이 형상의 기둥(934)에 의해 규정되는 반대쪽 끝(top end)과 바닥 단부(932) 사이에 축 방향으로 연장되었다. 도시된 특정 구체예에서, 판막 프레임(930)에서 3개의 기둥(934)을 형성하였다.

FEP의 약 4 ㎛ 두께의 필름의 2개 층(도시되지 않음)을 판막 프레임(930) 주변에 랩핑하고 오븐에서 약 30분 동안 약 270℃에서 소성하고 냉각시켰다. 그리고나서 판막 프레임(930)과 만드렐(900) 사이의 상보적 피쳐가 도 16에 도시된 바와 같이 함께 끼워지도록 생성된 커버링된 판막 프레임(명확하게 하기 위해, 커버링되지 않고 930에서 도시됨)을 만드렐(900) 상에 미끄러지듯이 넣었다.

그리고나서 플루오로탄성중합체에 의해 침윤된 ePTFE의 막 층을 갖도록 첨판 재료를 제조하였다. 더욱 구체적으로는, 미국 특허 번호 7,306,729에 기술된 일반적인 교시에 따라 ePTFE의 막 층을 제조하였다. 부록에 기술된 방법에 따라 ePTFE 막을 테스트하였다. ePTFE 막은 약 0.57 g/m²의 면적 당 질량, 약 90.4%의 다공성, 약 2.5 ㎛의 두께, 약 458 KPa의 포점, 종 방향의 방향에서 약 339 MPa 및 횡단 방향에서 약 257 MPa의 매트릭스 인장 강도를 가졌다. 이러한 막은 실시예 1에 기술된 동일한 플루오로탄성중합체에 의해 침윤되었다. 플루오로탄성중합체를 약 2.5% 농도의 Novec HFE7500(3M, 미국 미네소타주 세인트 폴 소재) 중에 용해시켰다. (폴리프로필렌 방출 필름에 의해 지지되는 동안) ePTFE 막 상에 mayer bar를 사용하여 상기 용액을 코팅하고 약 145℃로 설정된 대류식 오븐에서 약 30초 동안 건조시켰다. 2번의 코팅 단계 후, ePTFE 플루오로탄성중합체의 생성된 복합 재료는 약 3.6 g/m²의 면적 당 질량을 가졌다.

그리고나서 조립된 만드렐(900) 및 판막 프레임(930) 주변에 복합 재료(도시되지 않음)를 감았다. 일 측면에서, 총 20개 층의 ePTFE/플루오로탄성중합체 복합재를 사용하였다. 만드렐(900)의 단부 너머로 연장된 임의의 과량의 복합 재료를 비틀고 만드렐(900)의 단부(902, 904)에 대해 가볍게 눌렀다.

그리고나서 베이스의 벤트 포트(906)(도 14) 또는 만드렐(900)의 제2 단부(904)가 대기로 플럼빙(plumbed)되도록 복합 재료-랩핑된 만드렐을 압력 용기에 장착하였다. 벤트 포트(906)를 제2 단부(904)로부터 만드렐(900)을 통해 축 방향으로 연장시키고 만드렐(900)의 외표면(910)을 통해 연장되는 일반적으로 직교형으로 연장되는 벤트 포트(908)로 전달되었다. 벤트 포트(906, 908)는, 필요에 따라 만드렐에 제공될 수 있는 다른 벤트 포트(도시되지 않음) 이외에도, 복합 재료와 만드렐 사이에서 공기를 포집하여 성형 공정 동안 배출(escape)되었다.

압력 용기에 약 690 KPa(100 psi)의 질소 압력을 가하여, 만드렐(900) 및 판막 프레임(930)에 대해 ePTFE/플루오로탄성중합체 복합재를 밀어넣었다. 약 3시간 후 용기 내부 온도가 약 300℃에 도달할 때까지 압력 용기에 열을 가하였다. 히터를 끄고 압력 용기를 밤새 실온으로 냉각시켰다. 이러한 공정은 ePTFE/플루오로탄성중합체 복합재의 층을 서로에 대해 그리고 판막 프레임(930) 상의 FEP 코팅에 대해 열적으로 결합시켰다. 압력을 방출하고 압력 용기로부터 만드렐을 제거하였다.

ePTFE 플루오로탄성중합체 복합재는 두 장소에서 주변이 다듬어졌다: 첫번째는, 판막 프레임(930)의 바닥 단부(932)이고, 두번째는, 통상 각 기둥(934)의 중간점 근처에 교차되는 원을 따라 판막 프레임(930)의 끝 주변. 판막 프레임(930) 및 다듬어진 복합 재료로 이루어진 생성된 판막 조립체(940)를 만드렐로부터 분리시키고 미끄러지듯이 빼내었다. 성형된 판막 조립체(940)는, 도 17에 도시된 바와 같이, 판막 프레임(930) 및 다듬어진 복합 재료로부터 형성된 복수의 첨판(950)을 포함하였다. 일 측면에서, 판막 조립체(940)는 3개의 첨판을 포함하였다. 또다른 구체예에서, 판막 조립체(940)의 각 첨판(950)은 대략 40 ㎛의 두께였다.

판막의 개방 정도의 조절을 돕기 위해, 각 기둥 주위에 인접한 첨판을 함께 결합시켰다. 도 18에 도시된 바와 같이, 인접한 첨판(950a, 950b)을 기둥(934) 주변에 랩핑하고 함께 결합하여 이음매(954)를 형성하였다. 이음매(954)는 기둥(934)에서 약 2 mm 이상 연장되는 깊이(956)를 가졌다. 인접한 첨판(950a, 950b) 사이의 결합을 지지하기 위해, 부착 부재(952)를 인접한 첨판(950a, 950b)의 내부 표면에 단단하게 고정시켜 인접한 첨판(950a, 950b) 사이의 이음매(954)를 브리징하였다. 도 18에 도시된 바와 같이, 부착 부재(952)는 일반적으로 직사각형이었다. 하지만, 당업자라면 부착 부재를 위한 다른 형상을 이용할 수 있다는 것을 알아야 한다. 부착 부재(952)는 첨판(950)을 형성하는 데 사용되는 동일한 유형의 복합 재료로부터 형성되었다. 부착 부재(952)는 앞서 기술된 플루오로탄성중합체 용액을 사용하여 인접한 첨판(950a, 950b)의 내부 표면에 단단하게 고정되었다. 판막 조립체의 다른 쌍의 인접한 첨판에 대해 이러한 단계를 반복하였다.

이러한 실시예에서 판막 첨판의 성능 및 내구성을 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 분석하였다. 판막 조립체는 초기에 판막 전체에 대해 전형적인 해부학적 압력 및 유동을 측정한, 실시예 1에 기술된 동일한 리얼-타임 펄스 복제기에서 특성화하여, 그 특정한 판막 조립체에 대한 데이타의 초기 또는 "제로 피로" 셋을 생성하였다. 그리고나서 판막에 실시예 1에서와 같은 가속화된 테스팅을 실시하였다. 약 7천9백만 사이클 후, 고속 피로 테스터로부터 판막을 제거하고 실시예 1에서와 같이 다시 유체 역학적 성능을 특성화하였다. 약 1억9천8백만 사이클에서 마지막으로 판막을 제거하였다. 약 7천9백만 사이클 및 약 1억9천8백만 사이클에서 측정된 압력 강하, EOA 및 역류 분획을 하기 표 2에 요약하였다.

도 13a 및 13b에는 유사한 판막에 대한 유사한 결과가 제시된다. 도 13a는 심장 유동 펄스 복제기 시스템으로부터 약 7천9백만 사이클 후 취한 측정된 데이타 산출량의 그래프이다. 도 13b에 예시적으로 도시된 그래프에서는, 약 1억9천8백만 사이클 후 유사한 판막에 대해 동일한 측정을 취하였다. 두 셋의 측정을 약 4 ℓ/분의 유속 및 약 70 사이클/분의 속도에서 취하였다. 도 13a 및 13b를 비교하였을 때, 당업자라면 파형이 유의적으로 유사하면, 약 1억9천8백만 사이클 후 역시 판막 첨판의 성능의 실질적인 변화도 없다는 것을 나타낸다는 것을 알아야 한다. 압력 강하, 효과적인 오리피스 면적(EOA), 및 0, 약 7천9백만, 및 약 1억9천8백만 사이클에서 측정된 역류 분획을 하기 표 2에 요약하였다. 이러한 데이타는 약 1억9천8백만 사이클 후 판막 첨판 성능에서 실질적인 변화가 없다는 것을 나타낸다.

실시예 3

도 19에 도시된 형상으로 약 25.4 mm의 외부 직경 및 약 0.5 mm의 벽 두께를 갖는 316 스테인레스 강 튜브의 길이로부터 판막 지지체 구조 또는 프레임(960)을 레이저 컷팅하였다. 도시된 구체예에서, 프레임(960)은 의도된 마감 판막 조립체(도시되지 않음)의 첨판의 수에 상응하는 복수의 축 방향으로 연장되는, 통상 소용돌이 형상을 한 기둥(964)에 의해 규정되는 바닥 단부(962)와 반대쪽 끝 사이에서 축 방향으로 연장되었다. 포물선 형상의 상부 가장자리(968)는 인접한 기둥(964) 사이에서 연장되었다. 제시된 특정 구체예에서, 3개의 기둥(964) 및 3개의 상부 가장자리(968)는 프레임(960)의 끝을 형성하였다. 첨판 재료와 접촉하는 프레임의 코너는 회전식 샌더 및 핸드 폴리쉬(hand polished)를 사용하여 둥글게 제작하였다. 프레임을 물로 씻어낸 후 PT2000P 플라즈마 처리 시스템(Tri-Star Technologies, 미국 캘리포니아 주 엘세건도 소재)을 사용하여 플라즈마 세척하였다.

일 측면에서, 쿠션 부재를 적어도 일부의 프레임과 적어도 일부의 첨판 사이에 제공하여 프레임과 첨판 사이의 직접 접촉과 관련된 응력을 최소화하였다. 우선 ePTFE 막을 실리콘 MED-6215(NuSil, 미국 캘리포니아주 카핀테리아 소재)에 의해 침윤시키고, 이를 약 25 mm의 폭으로 슬릿팅하고, 실질적으로 둥근 섬유로 굴리는 것에 의해 ePTFE 및 실리콘의 복합재 섬유를 제조하였다. 이러한 섬유에 사용되는 ePTFE를 부록에 기술된 방법에 따라 테스트하였다. ePTFE 막은 약 217 KPa의 포점, 약 10 ㎛의 두께, 약 5.2 g/m2의 질량/면적, 약 78%의 다공도, 약 96 MPa의 한 방향에서의 매트릭스 인장 강도, 및 약 55 MPa의 직교 방향에서의 매트릭스 인장 강도를 가졌다. 복합재 섬유(966)는 도 20에 도시된 바와 같이 프레임(960)의 기둥(964)의 각각 주변을 랩핑하였다.

만드렐(970)은 스테레오리소그래피를 사용하여 도 21에 도시된 형상으로 형성되었다. 만드렐(970)은 제1 단부(972) 및 반대쪽 제2 단부(974)를 가지고, 그 사이에서 종방향으로 연장된다. 만드렐(970)은 각각 마감된 판막 조립체(도시되지 않음)의 첨판(도시되지 않음)을 통상 형성하는, 3개(2개 제시됨)의 통상 아치형의, 볼록한 로브(982)를 갖는 외표면(980)을 가졌다. 외표면(980)은 또한 판막 프레임 상에 판막 첨판을 형성하기 전에 볼록한 로브(982)에 대해 프레임(도 19의 960)을 위치시키기 위한 프레임 좌석 지역(984)을 포함하였다.

그리고나서 만드렐(970)을 PTFE 이형제로 분무 코팅하였다. 상기 실시예에 앞서 기술된 ePTFE 막의 4개의 층을 만드렐 주변에 랩핑하였다. MED-6215를 ePTFE로 닦고(wiped onto) ePTFE의 기공 내에 습윤시키고 실질적으로 충전하였다. 과량의 MED-6215를 닦아내고(blotted off) 복합재 섬유(966) 랩핑된 기둥(964)을 갖는 프레임(960)을, 도 22에 도시된 바와 같이, 프레임 좌석 지역(984)을 따라 만드렐(970) 상에 위치시켰다. 실리콘 MED-4720(NuSil, 미국 캘리포니아주 카핀테리아 소재)을 프레임(960)의 상부 가장자리(968)를 따라 프레임(960)의 기둥(964)을 따라 위치시켜 첨판(도시되지 않음) 내에 스트레인 릴리프(strain relief)를 생성하였다. ePTFE의 8개의 추가 층을 프레임(960) 및 만드렐(970) 주변에 랩핑하였다. 추가의 MED-6215를 ePTFE로 닦고 ePTFE의 기공 내에 습윤시키고 실질적으로 충전시켰다. ePTFE의 또다른 8개 층을 프레임(960) 및 만드렐(970) 주변에 랩핑하였다. 이러한 층은 압지(blotter)를 형성하여 성형 공정 동안 임의의 과량의 실리콘을 흡수하고 실리콘이 경화된 후에 제거되었다.

만드렐 표면의 역 형상과 정확하게 대응되는 한 표면을 갖도록 성형된 실리콘 고무 형태(도시되지 않음)는 3개의 첨판-형성 피쳐 각각을 위해 미리 제작되었다. 이러한 형태는 PTFE 이형제로 분무 코팅된 후 만드렐의 대응 피쳐에 대응시켰다. ePTFE 섬유의 대략 50개의 랩핑(도시되지 않음)을 실리콘 형태 주변에 감아서 만드렐에 대해 판막에 통상 원주압(radial pressure)을 가하였다.

그리고나서 이러한 조립체를 약 100℃에서 약 1시간 동안 오븐에 배치하여 실리콘을 경화시켰다. 냉각 후, 섬유 및 실리콘 형태를 제거하고, 8개 층의 압지 ePTFE를 벗겨내고 폐기하고, 생성된 판막(도시되지 않음)을 만드렐에 미끄러지듯이 빼냈다. 와이어 커터를 사용하여 기둥을 다듬고 가위를 사용하여 프레임의 베이스에서 과량의 길이의 첨판 재료 및 과량의 길이의 재료를 신중하게 다듬어 도 23의 990에 도시되고 통상 제시된 바와 같이 완성된 판막 조립체를 형성하였다. 따라서, 일 측면에서, 프레임 또는 지지체 구조(960); 지지체 구조(960) 상에 지지되고 판막 조립체(990)를 통해 혈류를 조절하기 위해 개폐 위치 사이에서 움직일 수 있는 복수의 첨판(992); 및 커플링으로 인한 및/또는 지지체 구조에 대한 첨판 부근에 첨판의 응력을 최소화하기 위해 적어도 일부의 지지체 구조(960)와 적어도 일부의 각 첨판(992) 사이에 위치한 복합재 섬유(966) 랩핑된 기둥(964)을 갖는 판막 조립체(990)를 형성하였다. 또다른 구체예에서, 상기 기술된 바와 같이, 복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층 및 실질적으로 모든 기공에 존재하는 탄성중합체를 갖는 복합 재료로부터 쿠션 부재를 형성하였다.

당업자라면 도면에 구체적으로 도시된 것 이외의 지지체 구조도 사용될 수 있다는 것을 알아야 한다. 추가로, 쿠션 부재는 커플링으로 인한 및/또는 지지체 구조에 대한 첨판 부근에 첨판의 응력을 최소화하기 위해 필요에 따라 지지체 구조를 따라 어디에든 이용될 수 있다. 예를 들면, 쿠션 부재(들)는 포물선 형상의 상부 가장자리를 따라 지지체 구조에 커플링될 수 있다.

당업자라면 또한 쿠션 부재가 시트로서 형성되고 지지체 구조를 따라 목적하는 위치 주변에 랩핑될 수 있거나, 또는 각종 단면 형상 및 크기의 섬유로부터 형성될 수 있다는 것을 알아야 한다.

당업자라면 또한 쿠션 부재가 튜브로서 형성되고 지지체 구조의 단부 위로 미끄러지듯이 넣어질 수 있거나, 또는 종방향으로 슬릿되고 지지체 구조를 따라 목적하는 위치 주변에 위치시킬 수 있다.

완성된 판막 조립체의 첨판은 측정 및 확인하였을 때 각 첨판의 중심에서 평균 두께가 약 120 ㎛이었다.

그리고나서 판막 조립체는 유동 성능에 대해 특성화되었고 실시예 1에서와 같이 가속화 테스팅되었다. 각 블록의 약 5천만 사이클 후, 고속 피로 테스터로부터 판막 조립체를 제거하고 실시예 1에서와 같이 마찬가지로 유체 역학적 성능을 특성화하였다. 최종적으로 약 1억5천만 사이클에서 판막 조립체를 제거하고 허용가능한 성능 및 홀의 무형성을 입증하였다.

비교예 A

탄성중합체가 혼입되지 않은 것을 제외하고는 실시예 1의 방식으로 6개의 판막을 구성하였다. ePTFE 재료는 실시예 1에 기술된 것과 동일하지만, 플루오로탄성중합체 공중합체에 의해 침윤되지 않았고 대신 열가소성 접착제로서 작용하는 FEP 공중합체의 불연속 층으로 코팅되었다. 판막은 각 첨판이 막의 3개 층을 포함하는 실시예 1에서와 같이 구성되어 약 20 ㎛가 평균인 최종 첨판 두께를 생성하였다. 유체 역학적 특성화 후, 판막을 실시예 1에 기술된 Dynatek 가속화 테스터에 장착하였다. 약 4천만 사이클까지, 첨판 내 가장자리 박리 및 홀 형성이 관찰되었고 테스트를 중지하였다.

비교예 B

실시예1의 방식으로 2개의 판막을 구성하였지만 본 발명의 탄성중합체 부분을 혼입하지 않았다. 사용된 재료는 하기와 유사한 특성을 보유하는 얇은 ePTFE 막이었다: 약 2.43 g/m²의 질량/면적, 약 88%의 다공도, 약 4.8 KPa의 IBP, 약 13.8 ㎛의 두께, 약 662 MPa의 한 방향에서의 매트릭스 인장 강도, 및 약 1.2 MPa의 직교 방향에서의 매트릭스 인장 강도. 부록에 기술된 방법에 따라 ePTFE 막을 테스트하였다. 막의 10개의 층을 스택 상에 교차 방향으로 배치한 후 실시예 1에 기술된 바와 같이 툴링 상에 배치하였다. 그리고나서 툴링을 대류식 공기 오븐에서 약 25분 동안 약 350℃에 노출시키고, 제거하고 수조에서 켄칭하였다. 그리고나서 세 조각의 툴링을, 실시예 1에서와 같이 FEP와 판막 조립체에 결합된 첨판 및 스텐트 프레임에 삽입하였다.

상기 기술된 바와 같이, 리얼타임 심장 유동 펄스 복제기 시스템을 사용하여 각 판막에 고속 피로 테스팅을 실시하였다. 하나의 판막 상에서 약 3천만 사이클 및 또다른 판막 상에서 약 4천만 사이클 후, 경직 및 변형을 비롯한 시각적 열화가 관찰되었고 성능에서 측정가능한 저하가 주목되었다. 성능에서 시각적이고 측정가능한 열화 이외에도, 하기 표 3에는 약 4천만 사이클 후 측정된 압력 강하, 효과적인 오리피스 면적(EOA), 및 역류 분획이 요약되어 있다.

당업자라면 본 발명의 취지 또는 범위로부터 벗어나는 일 없이 본 발명에 각종 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 변형 및 변경을 포괄하며 단 이는 첨부된 청구범위 및 이의 동등물의 범위 내에 있어야 한다.

부록

본 출원에 사용된, 매트릭스 인장 강도란 구체화된 조건 하에 다공성 플루오로중합체 견본의 인장 강도를 지칭한다. 견본의 다공도는 견본의 밀도에 대한 중합체의 밀도의 비율에 인장 강도를 곱하는 것에 의해 설명된다.

본원에 사용된 용어 "막"이란 다공성 플루오로중합체 물품을 지칭하고, "복합재"란 침윤된 다공성 플루오로중합체를 지칭하고, "첨판"은 혈류 방향을 조절하는 이식가능 물품의 부품이다. 본 발명의 첨판은 복합재의 하나 이상의 층이다.

본원에 사용된 용어 "침윤되다(imbibe)"란 이차 재료로 기공을 적어도 일부 충전하는 데 사용되는 임의의 공정을 지칭한다.

실질적으로 탄성중합체로 충전된 기공을 갖는 다공성 플루오로중합체 첨판의 경우, 탄성중합체를 용해 또는 분해시키고 적절한 용매를 사용해서 씻어내어 목적하는 특성을 측정할 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "탄성중합체"란 원래의 길이에서 1.3배 이상으로 신장되고 방출되었을 때 대략 원래의 길이로 쉽게 되돌아오는 능력을 가진, 중합체, 중합체 혼합물 또는 하나 이상의 중합체와 하나 이상의 비중합체 성분의 혼합물로 규정된다. 용어 "탄성중합체성"은 중합체가 탄성중합체와 동일한 정도의 신축성 및/또는 회복성일 필요는 없지만 유사한 신축성 및 회복성을 나타내는 것에 의한 특성을 기술하려는 것이다.

본원에 사용되는 용어 "열가소성 수지"란 열에 노출되었을 때 연화시키고 실온으로 냉각시켰을 때 원래의 상태로 되돌아오는 중합체를 규정한다. 이러한 중합체는 열 또는 열 및 압력의 적용에 의해 중합체 본래의 상태에 유의적인 열화 또는 변경이 일어나는 일 없이 새로운 형상을 연화시키거나, 유동시키거나 또는 취할 수 있다. 열가소성 중합체와 대조적으로, "열경화성" 중합체는 경화되었을 때 비가역적으로 고형화되거나 "굳게"되는 중합체로서 규정된다. 중합체가 본 발명의 의미 내에서 "열가소성" 중합체인지 여부의 결정은 응력을 받은 견본의 온도를 서서히 상승시키고 변형을 관찰하는 것에 의해 이루어질 수 있다. 중합체가 중합체 본래의 화학적 상태의 유의적인 열화 또는 변경이 일어나는 일 없이 새로운 형상을 연화시키거나, 유동시키거나 또는 취할 수 있는 경우, 중합체는 열가소성인 것으로 간주된다. 단지 소량의 재료만이 이용가능하다면 이러한 확인에는 고온 스테이지 현미경을 사용하는 것이 필요할 수 있다.

판막 품질의 한 측정법은 다음과 같이 계산될 수 있는 효과적인 오리피스 면적(EOA)이다: EOA(cm²) = Q_rms / (51.6 * ΔP)^1/2) 이때 Q_rms는 제곱 평균 수축성/이완성 유속(cm³/s)이고 ΔP는 평균 수축성/이완성 압력 강하(mmHg)이다.

본 출원에 사용된 바와 같이, 단위 질량 당 표면적(m²/g 단위로 표시됨)은, Coulter SA3100Gas Adsorption Analyzer(Beckman Coulter Inc., 미국 캘리포니아주 풀러턴 소재) 상에서 Brunauer-Emmett-Teller(BET) 방법을 이용하여 측정되었다. 측정을 수행하기 위해, 팽창된 플루오로중합체 막의 중심으로부터 샘플을 컷팅하고 작은 샘플 튜브에 배치하였다. 샘플의 질량은 대략 0.1∼0.2 g이었다. 튜브를 Coulter SA-Prep Surface Area Outgasser(Model SA-Prep, P/n 5102014)(Beckman Coulter, 미국 캘리포니아주 풀러턴 소재)에 배치하고 약 110℃에서 약 2시간 동안 헬륨으로 퍼징하였다. 그리고나서 샘플 튜브를 SA-Prep Outgasser에서 제거하고 칭량하였다. 그리고나서 샘플 튜브를 SA3100 Gas adsorption Analyzer에 배치하고 헬륨을 사용하여 기계 지시에 따라 BET 표면적 분석을 실시하여 자유 공간 및 흡착질 기체로서 질소를 계산하였다.

모세관류 Porometer, Model CFP 1500AEXL(Porous Materials, Inc., 미국 뉴욕주 이티카 소재)를 사용하여 ASTM F31 6-03의 일반적인 교시에 따라 포점 및 평균 유동 기공 크기를 측정하였다. 샘플 막을 샘플 챔버에 배치하고 표면 장력이 약 20.1 dynes/cm인 SilWick Silicone Fluid(Porous Materials, Inc.에서 입수가능)로 습윤시켰다. 샘플 챔버의 바닥부 클램프는 약 2.54 cm 직경 홀을 가졌다. Capwin 소프트웨어 버젼 7.73.012를 사용하여 하기 표에 구체화된 바와 같이 하기 매개변수를 설정하였다.

Kaefer FZ1000/30 두께 스냅 게이지(Kaefer Messuhrenfabrik GmbH, 독일 빌링겐-슈벤닌겐)의 두개의 플레이트 사이에 막을 배치함으로써 막 두께를 측정하였다. 3번 측정값의 평균을 기록하였다.

기공 내 탄성중합체의 존재는 당업자에게 공지된 여러 가지 방법, 예컨대 표면 및/또는 단면 비쥬얼, 또는 다른 분석 연구에 의해 결정될 수 있다. 이러한 연구는 첨판으로부터 탄성중합체를 제거하기 전후에 실시할 수 있다.

막 샘플을 다이 컷팅(die cut)하여 약 2.54 cm x 약 15.24 cm의 직사각형 부분을 형성함으로써 (Mettler-Toledo analytical balance model AG204를 사용하여) 중량 및 (Kaefer Fz1000/30 스냅 게이지를 사용하여) 두께를 측정하였다. 이러한 데이타를 사용하여, 하기 계산식을 사용하여 밀도를 계산하였다: p = m/w*l*t, 이때, p = 밀도(g/cm³): m = 질량(g), w = 폭(cm), l = 길이(cm), 및 t = 두께(cm). 3번 측정값의 평균을 기록하였다.

0.445 kN 로드 셀 및 평면 그립이 구비된 INSTRON 122 인장 테스트기를 사용하여 인장 절단 하중(Tensile break load)을 측정하였다. 게이지 길이는 약 5.08 cm였고 크로스헤드 속도는 약 50.8 cm/분이었다. 샘플 치수는 약 2.54 cm x 약 15.24 cm이었다. 종 방향의 측정 경우, 샘플의 더 긴 치수는 최고 강도 방향으로 배향되었다. 직교 MTS 측정의 경우, 샘플의 더 큰 치수가 최고 강도 방향에 수직으로 배향되었다. Mettler Toledo Scale Model AG204를 사용하여 각 샘플을 칭량한 후, Kaefer Fz1000/30 스냅 게이지를 사용하여 두께를 측정하였다. 그리고나서 인장 테스터에서 샘플을 개별적으로 테스트하였다. 3개의 상이한 각 샘플 부분을 측정하였다. 3개의 최대 하중(즉, 피크 하중(peak force))의 평균 측정값을 기록하였다. 하기 계산식을 사용하여 종 방향의 및 횡단 매트릭스 인장 강도(MTS)를 측정하였다: MTS = (최대 하중/단면적)*(PTFE의 벌크 밀도)/ (다공성 막의 밀도), 여기서 PTFE의 벌크 밀도는 약 2.2 g/cm³이 취해졌다. ASTM D790에 제시된 일반적인 절차에 따라 플랙쳐 강성을 측정하였다. 대형 테스트 견본이 입수가능하지 않는 한, 테스트 견본의 규모를 축소시켜야 한다. 테스트 조건은 다음과 같다. 첨판 견본은 서로 약 5.08 mm 수평하게 배치된 샤프한 기둥을 사용하는 3점 벤딩 테스트 장치 상에 측정되었다. 약 80 mg으로 칭량되는 약 1.34 mm 직경 강철 바를 사용하여 y(하향) 방향으로 굴절을 유발하고, 이 견본은 x 방향으로 제어되지 않았다. 강철 바를 막 견본의 중심점 상에 서서히 배치하였다. 약 5분을 대기한 후, y 굴절을 측정하였다. 상기처럼 지지된 탄성 보의 굴절은 d = F*L³/48*EI로 표시될 수 있고, 여기서 F(뉴턴)는 빔 길이, L(미터)의 중심에서 가해진 하중이어서, L = 현탁 기둥 사이의 1/2 거리이고, El은 벤딩 강성(Nm)이다. 이러한 관계로부터, El의 값이 계산될 수 있다. 직사각형 단면의 경우: l = t³*w/12이고, 여기서 l = 관성의 단면 모멘트이고, t = 견본 두께(미터)이고, w = 견본 폭(미터)이다. 이러한 관계에 의해, 벤딩 굴절의 측정 범위에 대한 평균 탄성 계수가 계산될 수 있다.

Claims

인공판막으로서,
복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층과, 상기 하나 이상의 플루오로중합체 층의 기공에 존재하는 탄성중합체를 갖는 복합 재료를 포함하는 첨판(leaflet)을 포함하고, 상기 복합 재료는 80 중량% 미만의 플루오로중합체를 포함하는 것인 인공판막.
인공판막으로서,
개폐 위치 사이에서 이동가능한 복수의 첨판을 포함하고, 각 첨판은 복수의 복합 재료 층을 포함하고, 상기 복합 재료는 복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층과, 상기 하나 이상의 플루오로중합체 층의 기공에 존재하는 탄성중합체를 갖고, 여기서 복수의 복합 재료 층은 복수의 복합 재료 층의 각각의 사이에 탄성중합체 층과 함께 커플링되는 것인 인공판막.
인공판막으로서,
복수의 기공을 갖는 둘 이상의 플루오로중합체 층과, 상기 둘 이상의 플루오로중합체 층의 기공에 존재하는 탄성중합체를 갖는 복합 재료를 포함하는 첨판을 포함하고, 상기 둘 이상의 플루오로중합체 층은 둘 이상의 플루오로중합체 층의 각각의 사이에 탄성중합체 층과 함께 커플링되는 것인 인공판막.
인공판막으로서,
복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층과 상기 기공에 존재하는 테트라플루오로에틸렌(TFE)/퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE) 공중합체를 갖는 복합 재료를 포함하는 첨판을 포함하고, 여기서 하나 이상의 플루오로중합체 층은 2개의 직교 방향에서의 매트릭스 인장 강도의 비가 2 미만을 나타내는 것인 인공판막.
인공판막으로서,
프레임; 및
프레임에 커플링되고 개폐 위치 사이에서 이동가능한 첨판
을 포함하고, 상기 첨판은 복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층과 상기 기공에 존재하는 테트라플루오로에틸렌(TFE)/퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE) 공중합체를 갖는 복합 재료를 포함하고, 여기서 하나 이상의 플루오로중합체 층은 2개의 직교 방향에서의 매트릭스 인장 강도의 비가 2 미만을 나타내는 것인 인공판막.
인공판막으로서,
프레임; 및
프레임에 커플링되고 개폐 위치 사이에서 이동가능한 첨판
을 포함하고, 상기 첨판은 복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층과 상기 기공에 존재하는 탄성중합체를 갖는 복합 재료를 포함하고, 여기서 하나 이상의 플루오로중합체 층은 2개의 직교 방향에서의 매트릭스 인장 강도의 비가 2 미만을 나타내는 것인 인공판막.
인공판막으로서,
복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층과 상기 기공에 존재하는 탄성중합체를 갖는 복합 재료를 포함하는 첨판을 포함하고, 여기서 하나 이상의 플루오로중합체 층은 2개의 직교 방향에서의 매트릭스 인장 강도의 비가 2 미만을 나타내는 것인 인공판막.
제2항 또는 제3항에 있어서, 복합 재료는 80 중량% 미만의 플루오로중합체를 포함하는 것인 인공판막.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 복합 재료는 70 중량% 미만의 플루오로중합체를 포함하는 것인 인공판막.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 복합 재료는 60 중량% 미만의 플루오로중합체를 포함하는 것인 인공판막.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 복합 재료는 50 중량% 미만의 플루오로중합체를 포함하는 것인 인공판막.
제1항 내지 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 복합 재료는 탄성중합체의 층을 추가로 포함하는 것인 인공판막.
제12항에 있어서, 탄성중합체는 플루오로탄성중합체(fluoroelastomer)인 인공판막.
제13항에 있어서, 탄성중합체는 테트라플루오로에틸렌(TFE)/퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE) 공중합체인 인공판막.
제14항에 있어서, 공중합체는 40∼80 중량%의 퍼플루오로메틸 비닐 에테르 및 보완적으로 60∼20 중량%의 테트라플루오로에틸렌을 포함하는 것인 인공판막.
제12항에 있어서, 플루오로중합체는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)인 인공판막.
제16항에 있어서, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)은 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)인 인공판막.
제17항에 있어서, 하나 이상의 플루오로중합체 층은 하나 이상의 방향에서의 매트릭스 인장 강도가 96 MPa 초과인 인공판막.
제1항 내지 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 탄성중합체는 플루오로탄성중합체인 인공판막.
제19항에 있어서, 탄성중합체는 테트라플루오로에틸렌(TFE)/퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE) 공중합체인 인공판막.
제20항에 있어서, 공중합체는 40∼80 중량%의 퍼플루오로메틸 비닐 에테르 및 보완적으로 60∼20 중량%의 테트라플루오로에틸렌을 포함하는 것인 인공판막.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 플루오로중합체는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)인 인공판막.
제22항에 있어서, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)은 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)인 인공판막.
제23항에 있어서, 하나 이상의 플루오로중합체 층은 하나 이상의 방향에서의 매트릭스 인장 강도가 96 MPa 초과인 인공판막.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 첨판은 두께가 350 ㎛ 미만인 인공판막.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 첨판은 두께가 300 ㎛ 미만인 인공판막.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 첨판은 두께가 200 ㎛ 미만인 인공판막.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 첨판은 두께가 100 ㎛ 미만인 인공판막.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 첨판은 두께가 50 ㎛ 미만인 인공판막.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 첨판은 두께가 25 ㎛ 미만인 인공판막.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 혈류 방향을 조절하는 인공판막 전체에 대한 유효 오리피스 면적(EOA)은 4천만 사이클 후 10% 내에서 유지되는 것인 인공판막.
하나 이상의 플루오로중합체 층의 기공 내로 부분적으로 또는 완전히 유동할 수 있는 점도 및 표면 장력을 갖는 용액을 생성시키는 용매에 탄성중합체를 용해시키는 단계;
하나 이상의 플루오로중합체 층의 기공을 상기 탄성중합체가 용해된 용액으로 충전하는 단계; 및
탄성중합체가 하나 이상의 플루오로중합체 층의 기공에 잔류하도록 용매를 증발시키는 단계
를 포함하는 제1항에 따른 인공판막의 복합 재료를 형성하는 방법.
분산액을 통해 탄성중합체를 전달하여 하나 이상의 플루오로중합체 층의 기공을 충전하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 인공판막의 복합 재료를 형성하는 방법.
탄성중합체가 하나 이상의 플루오로중합체 층의 기공을 충전하도록 하는 열 또는 압력 조건 하에 하나 이상의 플루오로중합체 층을 탄성중합체 시트와 접촉시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 인공판막의 복합 재료를 형성하는 방법.
하나 이상의 플루오로중합체 층의 기공 내에서 탄성중합체를 중합시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 인공판막의 복합 재료를 형성하는 방법.
제17항에 있어서, 복합 재료는 50 중량% 미만의 플루오로중합체를 포함하는 것인 인공판막.
인공판막으로서,
지지체 구조;
인공판막을 통해 혈류를 조절하기 위해 개폐 위치 사이에서 이동가능하고 지지체 구조 상에 지지되는 첨판; 및
지지체 구조의 적어도 일부와 첨판의 적어도 일부 사이에 위치하는 쿠션 부재로서, 복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층과 상기 기공 내에 존재하는 탄성중합체를 갖는 복합 재료로부터 형성되는 쿠션 부재
를 포함하는 것인 인공판막.
제37항에 있어서, 쿠션 부재는 팽창된 플루오로중합체를 포함하는 것인 인공판막.
제37항에 있어서, 쿠션 부재는 섬유로서 형성되는 것인 인공판막.
제37항에 있어서, 쿠션 부재는 시트로서 형성되는 것인 인공판막.
제37항에 있어서, 쿠션 부재는 튜브로서 형성되는 것인 인공판막.
제39항에 있어서, 쿠션 부재는 지지체 구조의 적어도 일부 주위에 통상 나선형으로 랩핑되어 지지체 구조의 적어도 일부와 첨판 사이에 쿠션을 제공하는 것인 인공판막.
제37항에 있어서, 지지체 구조는 종방향 연장된 기둥을 포함하고, 그 기둥 주위에 첨판의 일부가 랩핑되어 첨판이 지지체 구조에 고정되는 것인 인공판막.
제39항에 있어서, 쿠션 부재의 하나 이상의 플루오로중합체 층은 다공성인 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)으로부터 형성되는 것인 인공판막.
제44항에 있어서, 쿠션 부재는 섬유로서 형성되는 것인 인공판막.
제45항에 있어서, 섬유는 기둥 주위에 통상 나선형으로 랩핑되어 기둥 주위에 랩핑된 첨판의 일부와 기둥 사이에 쿠션을 제공하는 것인 인공판막.
제45항에 있어서, 섬유는 복수의 기공과 상기 기공에 존재하는 탄성중합체를 갖는 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 시트로부터 형성되는 것인 인공판막.
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인공판막으로서,
혈류가 이식가능한 심장 판막을 통과하도록 하는 제1 구조와, 혈류가 이식가능한 심장 판막을 통과하는 것을 방지하는 제2 구조 사이에서 순환 가능한 첨판을 포함하며, 상기 첨판은 복수의 기공을 갖는 하나 이상의 플루오로중합체 층과, 상기 하나 이상의 플루오로중합체 층의 기공에 존재하는 탄성중합체를 갖는 복합 재료를 포함하고, 상기 복합 재료는 55 중량% 미만의 플루오로중합체를 갖고 두께가 120 ㎛ 미만인 인공판막.