KR20150127222A - 이식에 적합한 내구성 다층 고강도 고분자 복합체 및 이로부터 제조된 물품 - Google Patents

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KR20150127222A
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윌리엄 씨 브루크만
코디 엘 하트만
폴 디 가슬러
피터 제이 왈시
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더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
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Abstract

다양한 이식 구성에 사용하는데 적합한 얇은, 생체적합성, 고강도, 복합 재료를 개시한다. 복합 재료는 고 사이클 굴곡 응용 분야에서 가요성을 유지하며, 심장 조율 리드 또는 심장 판막 첨판과 같은 고 굴곡 이식편에 특히 적용가능하게 한다. 복합 재료는 하나 이상의 다공성 발포 불소중합체 층과 다공성 발포 불소중합체의 실질적으로 모든 세공을 실질적으로 충전하는 엘라스토머를 포함한다.

Description

이식에 적합한 내구성 다층 고강도 고분자 복합체 및 이로부터 제조된 물품{DURABLE MULTI-LAYER HIGH STRENGTH POLYMER COMPOSITE SUITABLE FOR IMPLANT AND ARTICLES PRODUCED THEREFROM}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2012. 5. 31자 출원된 계류중인 미국특허출원 제13/485,823호의 일부 계속 출원이며, 이는 2011. 4. 1자 출원된 계류중인 미국특허출원 제13/078,774호의 일부 계속 출원이고, 미국특허출원 제13/485,823호는 2011. 6. 1자 출원된 미국특허 가출원 제61/492,324호를 우선권 주장하고 있으며, 이들 모두를 본원에서 이들 전체에 대해 참조로서 원용한다.
분야
본 개시 내용은 의료용 이식편에 사용되는 재료에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 개시 내용은 인공 심장 판막을 포함하는 고 사이클(high-cycle) 굴곡 응용 분야에서 사용하는데 적합한 생체적합성 재료에 관한 것이다.
인공 심장 판막은 바람직하게는 생체 내에서 적어도 10년간 지속하여야 한다. 그렇게 오래 지속하기 위해, 인공 심장 판막은 적어도 4억 사이클 이상 동안 충분한 내구성을 나타내어야 한다. 판막, 및 더 구체적으로는 인공 심장 판막은 구멍, 틈, 등의 형성을 포함하는 구조적 열화 그 외에 석회화 및 혈전증을 포함하는 불리한 생물학적 예후를 견디어야만 한다.
불소중합체, 예컨대 발포 및 비발포 형태의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 개질 PTFE, 및 PTFE의 공중합체는 뛰어난 불활성과 우수한 생체적합성을 포함하여 다수의 바람직한 특성을 제공하며, 따라서 이상적인 후보 재료가 된다. PTFE와 발포 PTFE(ePTFE)는 심장 판막 첨판을 만드는데 사용되었다. 그러나 PTFE는 반복된 굴곡에 의해 경화되고, 이는 허용될 수 없는 플로 성능을 유발할 수 있다고 증명되었다. 재료에서 구멍과 틈의 형성으로 인한 고장이 또한 관찰되었다. 다양한 고분자 재료가 이전에 인공 심장 판막 첨판으로서 사용되었다. 경화와 구멍 형성으로 인해 이들 첨판의 고장은 이식 2년 내에 일어났다. 첨판을 두텁게 하여 첨판 내구성을 개선하려는 노력은 판막의 용인할 수 없는 혈류역학 성능을 초래하였고, 즉 개방 판막 전체에 걸쳐 압력 강하가 너무 컸다.
이와 같이, 적어도 약 4억 사이클 이상의 굴곡 동안 충분한 내구성을 나타냄으로써 생체 내에서 적어도 10년간 지속하는 생체적합성 인공 심장 판막 디자인을 제공하는 것이 여전히 바람직한 것으로 남아 있다.
실시형태들에 따라, 인간 환자에서 혈류 방향을 조절하기 위해 이식가능한 물품이 제공된다. 이러한 물품은 심장 판막 또는 정맥 판막을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 이식가능한 물품은 다수의 세공이 있는 하나 이상의 불소중합체 층과 하나 이상의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재하는 엘라스토머(elastomer)가 있는 복합 재료를 포함하는 첨판을 포함하며, 여기서 복합 재료는 80 중량% 미만의 불소중합체를 포함한다.
다른 전형적인 실시형태에서, 이식가능한 물품은 두께가 있고, 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층 및 1 초과의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재하는 엘라스토머가 있는 복합 재료로부터 형성되는 첨판을 포함하며, 여기서 첨판은 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 5 미만이다.
다른 전형적인 실시형태에서, 이식가능한 물품은 지지 구조물; 지지 구조물 위에 지지하는 첨판으로서, 두께가 있고, 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층 및 1 초과의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재하는 엘라스토머가 있는 복합 재료로부터 형성되는 첨판을 포함하며, 여기서 첨판은 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 5 미만이다.
다른 전형적인 실시형태에서, 이식가능한 물품은 이식가능한 물품을 통해 혈류를 실질적으로 막기 위한 폐쇄 구조와 이식가능한 물품을 통해 혈류를 허용하는 개방 구조 사이를 순환할 수 있는 첨판을 포함한다. 첨판은 다수의 불소중합체 층으로부터 형성되며, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 5 미만이다. 첨판은 적어도 4천만 사이클로 첨판 작동 후 실질적으로 변하지 않는 성능을 유지한다.
다른 전형적인 실시형태에서, 이식가능한 물품은 이식가능한 물품을 통해 혈류를 실질적으로 막기 위한 폐쇄 구조와 이식가능한 물품을 통해 혈류를 허용하는 개방 구조 사이를 순환할 수 있는 첨판을 포함한다. 이식가능한 물품은 또한 지지 구조물의 적어도 일부와 첨판의 적어도 일부 사이에 위치하는 쿠션 부재를 포함하며, 여기서 쿠션 부재는 다수의 불소중합체 층으로부터 형성되며, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 5 미만이다. 첨판은 적어도 4천만 사이클로 첨판 작동 후 실질적으로 변하지 않는 성능을 유지한다.
전형적인 실시형태에서, 인간 환자에서 혈류 방향을 조절하기 위한 이식가능한 물품의 첨판 형성 방법이 제공되며, 이 방법은 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층 및 1 초과의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재하는 엘라스토머가 있는 복합 재료를 제공하는 단계; 및 출발점과 종료점이 자체에 부착되는 축 방향 심(axial seam)으로서 한정되는 복합 재료의 시트를 감쌈으로써 1 층 초과의 복합 재료를 추가 층들의 복합 재료와 접촉시키는 단계를 포함한다.
전형적인 실시형태에서, 인간 환자에서 혈류 방향을 조절하기 위해 이식가능한 물품이 제공되며, 이는 두께가 100 ㎛ 미만인 중합체 첨판을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 이식가능한 물품은 제1 단부와 반대 측 제2 단부가 있는 일반적으로 환상 형상 지지 구조물을 포함한다. 지지 구조물의 제1 단부는 종 방향으로 연장되는 지주가 있다. 첨판 재료의 시트는 지지 구조물의 외부 주변을 따라 연장되며, 지주의 반대 측에 따라 연장되는 제1 및 제2 첨판을 형성한다. 쿠션 부재가 지주에 연결되며, 지주와 첨판 사이에 쿠션을 제공하여 첨판이 개방 위치와 폐쇄 위치를 순환할 때 첨판 위의 스트레스와 마모를 최소화한다.
일 실시형태에 따라, 혈류 방향을 조절하기 위해 판막이 제공된다. 일 실시형태에서, 판막은 하나 이상의 합성 중합체 막이 피브릴(fibril)을 포함하는 복합 재료를 포함하는 첨판을 포함하며, 여기서 피브릴 대부분은 직경이 1 ㎛ 미만이고, 피브릴 사이의 공간은 세공을 한정하며, 엘라스토머는 실질적으로 모든 세공에 배치되어 있다.
또 다른 실시형태에서, 판막은 지지 구조물 및 지지 구조물 위에 지지되고, 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동가능한 하나 이상의 첨판을 포함한다. 첨판은 각각 하나 이상의 불소중합체 막과 엘라스토머를 포함하는 복합 재료를 포함한다. 하나 이상의 불소중합체 막은 대부분의 피브릴의 직경이 1 ㎛ 미만인 피브릴을 포함한다. 피브릴 사이의 공간은 세공을 한정한다. 엘라스토머는 실질적으로 모든 세공에 배치된다.
또 다른 실시형태에서, 판막은 지지 구조물 및 지지 구조물 위에 지지되고, 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동가능한 하나 이상의 첨판을 포함한다. 첨판은 각각 하나 이상의 불소중합체 막과 엘라스토머를 포함하는 복합 재료를 포함한다. 하나 이상의 불소중합체 막은 엘라스토머가 실질적으로 모든 세공에 존재하는 세공을 포함한다. 복합 재료는 10 중량% 내지 90 중량% 범위로 불소중합체 막을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 판막은 지지 구조물 및 지지 구조물 위에 지지되고, 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동가능한 하나 이상의 첨판을 포함한다. 첨판은 각각 하나 이상의 불소중합체 막과 엘라스토머를 포함하는 복합 재료를 포함한다. 하나 이상의 불소중합체 막은 엘라스토머가 실질적으로 모든 세공에 존재하는, 세공 크기가 5 ㎛ 미만인 세공을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 인공 심장 판막의 첨판을 형성하는 방법이 제공된다. 이 방법은 하나 이상의 불소중합체 막과 엘라스토머를 포함하는 복합 재료를 제공하는 단계로서, 하나 이상의 불소중합체 막은 피브릴을 포함하며, 피브릴 대부분은 직경이 1 ㎛ 미만이고, 피브릴 사이의 공간은 세공을 한정하며, 엘라스토머는 실질적으로 모든 세공에 배치되는 단계; 1 층 초과의 복합 재료를 추가 층들의 복합 재료와 접촉시키는 단계; 및 복합 재료의 층들을 함께 접착하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 첨판을 포함하는 인공 심장 판막을 형성하는 방법이 제공된다. 이 방법은 일반적으로 환상 지지 구조물을 제공하는 단계; 하나 이상의 불소중합체 막과 엘라스토머를 포함하는 복합 재료를 제공하는 단계로서, 하나 이상의 불소중합체 막은 피브릴을 포함하며, 피브릴 대부분은 직경이 1 ㎛ 미만이고, 피브릴 사이의 공간은 세공을 한정하며, 엘라스토머는 실질적으로 모든 세공에 배치되는 단계; 복합 재료를 지지 구조물 주위에 감싸서 1 층 초과의 복합 재료를 추가 층들의 복합 재료와 접촉시키는 단계; 및 복합 재료의 층들을 그 자체에 그리고 지지 구조물에 접착하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 인공 심장 판막의 첨판을 형성하는 방법이 제공된다. 이 방법은 하나 이상의 불소중합체 막과 엘라스토머를 포함하는 복합 재료를 제공하는 단계로서, 하나 이상의 불소중합체 막은 피브릴을 포함하며, 피브릴 사이의 공간은 세공 크기가 5 ㎛ 미만인 세공을 한정하고, 엘라스토머는 실질적으로 모든 세공에 배치되는 단계; 1 층 초과의 복합 재료를 추가 층들의 복합 재료와 접촉시키는 단계; 및 복합 재료의 층들을 함께 접착하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 첨판을 포함하는 인공 심장 판막을 형성하는 방법이 제공된다. 이 방법은 일반적으로 환상 지지 구조물을 제공하는 단계; 하나 이상의 불소중합체 막과 엘라스토머를 포함하는 복합 재료를 제공하는 단계로서, 하나 이상의 불소중합체 막은 피브릴을 포함하며, 피브릴 사이의 공간은 세공 크기가 5 ㎛ 미만인 세공을 한정하고, 엘라스토머는 실질적으로 모든 세공에 배치되는 단계; 복합 재료를 지지 구조물 주위에 감싸서 1 층 초과의 복합 재료를 추가 층들의 복합 재료와 접촉시키는 단계; 및 복합 재료의 층들을 그 자체에 그리고 지지 구조물에 접착하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 판막은 제1 단부와 제1 단부 반대 측에 제2 단부가 있는 일반적으로 환상 형상 지지 구조물을 포함한다. 제2 단부는 이로부터 종 방향으로 연장되는 다수의 지주를 포함한다. 복합 재료의 시트는 지주마다 연장되며, 여기서 첨판은 지주 사이에 있는 복합 재료에 의해 한정된다. 일 실시형태에서, 쿠션 부재가 지주에 연결되며, 지주와 첨판 사이에 쿠션을 제공하여 첨판이 개방 위치와 폐쇄 위치를 순환할 때 첨판 위의 스트레스와 마모를 최소화한다.
또 다른 실시형태에서, 판막은 다수의 실질적으로 포물선 형상 상부 에지와 지주가 있는 첨판 지지 프레임을 포함하는 지지 구조물, 및 각 포물선 형상 상부 에지와 지주 위에 지지되는 첨판을 포함한다. 각 첨판은 지지 구조물에 결합하지 않는 자유 에지(free edge)를 한정한다. 각 첨판은 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동가능하다. 각 첨판은 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층 및 1 초과의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재하는 엘라스토머를 포함하는 적어도 2 층의 복합 재료를 포함한다. 적어도 2 층의 복합 재료 중 적어도 1 층은 지지 구조물의 내부 표면에 결합하고, 적어도 2 층의 복합 재료 중 적어도 1 층은 지지 구조물의 외부 표면에 결합한다.
첨부 도면은 본 발명의 추가 이해를 제공하기 위해 포함되며, 본 명세서에 일체화되고, 이의 일부를 구성하며, 본 발명의 전형적인 실시형태를 예시하고, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1a, 1b, 1c, 및 1d는 일 실시형태에 따라, 각각 심장 판막 첨판을 형성하기 위한 기구의 정면도, 측면도, 상면도, 및 투시도이며;
도 2a는 일 실시형태에 따라, 첨판 기구 위에 신장하는 쿠션 패드의 투시도이고;
도 2b는 일 실시형태에 따라, 도 2a에서 쿠션 패드가 덮여 있는 첨판 기구 위에 신장하는 박리 층의 투시도이며;
도 3a, 3b 및 3c는 일 실시형태에 따라, 판막 첨판의 형성에서 한 단계를 도시하는, 상면도, 측면도 및 전면도로서, 쿠션 패드와 박리 층(각각 도 2a와 2b에 도시됨)으로 덮여 있는 첨판 기구가 절단과 추가 어셈블리(assembly)를 위한 복합 재료 위에 위치하고;
도 4는 일 실시형태에 따라, 과잉 첨판 재료를 절단하기 전에 삼첨판 어셈블리의 상면도이며;
도 5a는 일 실시형태에 따라, 삼첨판 어셈블리와 베이스 기구의 투시도이고;
도 5b는 일 실시형태에 따라, 베이스 기구 어셈블리를 형성하기 위해 정렬되고, 조립된 삼첨판 어셈블리와 베이스 기구의 투시도이며;
도 6a는 일 실시형태에 따라, 스텐트 프레임(stent frame) 또는 지지 구조물의 평편한 평면도이고;
도 6b는 일 실시형태에 따라, 중합체 코팅으로 피복된 지지 구조물의 평편한 평면도이며;
도 7a, 7b 및 7c는 일 실시형태에 따라, 판막 첨판을 형성하는데 사용된 발포 불소중합체 막의 주사 전자 현미경 화상이고;
도 8은 일 실시형태에 따라, 판막 어셈블리의 투시도이며;
도 9a 및 9b는 일 실시형태에 따라, 각각 폐쇄 위치와 개방 위치로 예시하여 도시한 도 8의 심장 판막 어셈블리의 상면도이고;
도 10은 판막 어셈블리들의 성능을 측정하는데 사용된 심장 플로 펄스(flow pulse) 복사기 시스템으로부터 측정된 출력(output)의 그래프이며;
도 11a 및 11b는 판막 어셈블리들의 성능을 측정하는데 사용된 고속 피로 시험기로부터 측정된 출력에 대한 그래프와 데이터 차트이며,
도 12a 및 12b는 일 실시형태에 따른 판막 어셈블리들을 각각 제로 사이클에서 그리고 약 2억 7백만 사이클 후에 시험하면서, 취한 심장 플로 펄스 복사기 시스템으로부터 측정된 출력의 그래프이고;
도 13a 및 13b는 실시형태들에 따라 판막 어셈블리들을 각각 약 7천 9백만 사이클에서 그리고 약 1억 9천 8백만 사이클 후에 시험하면서, 취한 심장 플로 펄스 복사기 시스템으로부터 측정된 출력의 그래프이며;
도 14는 일 실시형태에 따라, 심장 판막 어셈블리를 제조하기 위한 맨드릴(mandrel)의 투시도이고;
도 15는 일 실시형태에 따라, 심장 판막용 판막 프레임의 투시도이며;
도 16은 일 실시형태에 따라, 도 14의 맨드릴과 함께 포갠 도 15의 판막 프레임의 투시도이고;
도 17은 일 실시형태에 따라, 성형 판막의 투시도이며;
도 18은 일 실시형태에 따라, 판막 프레임의 지주와 인접 판막 첨판 사이의 접착을 강화하기 위한 부착 부재를 보여주는 성형 판막의 투시도이고;
도 19는 일 실시형태에 따라, 판막 프레임의 투시도이며;
도 20은 일 실시형태에 따라, 쿠션이 감겨있는 지주를 가진 도 19의 판막 프레임의 투시도이고;
도 21은 일 실시형태에 따라, 스테레오 리소그래피(stereo lithography) 형성 맨드릴의 투시도이며;
도 22는 일 실시형태에 따라, 도 21의 맨드릴 위에 고정된 도 20의 쿠션이 감긴 판막 프레임의 투시도이고;
도 23은 일 실시형태에 따라, 도 20의 쿠션이 감긴 판막 프레임 위에 연결되고, 위에 지지한 판막 첨판이 있는 판막의 투시도이며;
도 24는 일 실시형태에 따라, 접을 수 없는(non-collapsible) 스텐트 프레임 또는 지지 구조물의 투시도이고;
도 25는 일 실시형태에 따라, 적층 스텐트 프레임의 투시도이며;
도 26a는 일 실시형태에 따라, 삼첨판 어셈블리, 베이스 기구, 복합 장력 완화부와 재봉용 고리(sewing ring) 내에 봉입한 스텐트 프레임의 투시도이고;
도 26b는 일 실시형태에 따라, 삼첨판 어셈블리의 투시도이며;
도 27은 일 실시형태에 따라, 판막의 투시도이고;
도 28은 일 실시형태에 따라, 판막 및 고정 장치의 투시도이며;
도 29는 일 실시형태에 따라, 판막, 고정 장치 및 프레스의 투시도이고;
도 30은 일 실시형태에 따라, 완성된 판막의 투시도이며;
도 31은 일 실시형태에 따라, 쿠션 부재가 구조물의 주변에 덮여 있는 도 24의 접을 수 없는 스텐트 프레임 또는 지지 구조물의 투시도이고;
도 32는 일 실시형태에 따라, 쿠션 부재가 지지 구조물의 주변에 덮여 있는 프레임 또는 지지 구조물에 결합하고, 이에 지지하는 첨판, 장력 완화부, 및 재봉용 플랜지가 있는 완성된 판막의 투시도이며;
도 33a는 일 실시형태에 따라, 첨판이 부착되는 구조물의 영역을 쿠션 부재가 덮고 있는 도 6a의 접을 수 있는 스텐트 프레임 또는 지지 구조물의 투시도이고;
도 33b는 일 실시형태에 따라, 중합체 코팅이 쿠션 부재를 봉입하는 도 6a의 지지 구조물의 평편한 평면도이며;
도 34는 일 실시형태에 따라, 3개의 축 방향 슬릿이 있는 프레임의 외부 위에 실린더로서 첨판 재료가 감겨 있는 도 33a와 33b의 접을 수 있는 스텐트 프레임과 쿠션 부재의 투시도이고;
도 35는 일 실시형태에 따라, 개별 개구부를 통해 스텐트 프레임으로 내면화된 첨판 재료의 3개 탭(tab)이 있는 도 34의 투시도이며;
도 36은 일 실시형태에 따라, 구조물의 첨판 부착 부위에 쿠션 부재와 장력 완화부가 있는 접을 수 있는 프레임에 결합하고, 이에 지지하는 첨판이 있는 완성된 판막의 투시도이고;
도 37은 실시형태들에 따라, 단일 복합 재료에 대한 첨판 두께와 층 수의 그래프이며;
도 38은 실시형태들에 따라, 2개의 상이한 복합 재료에 대해 첨판 두께와 층 수를 비교하는 그래프이고;
도 39는 실시형태들에 따라, 유체 역학 성능, 최소 층 수, 최소 강도, 최대 복합체 두께, 및 불소중합체의 최대 퍼센트에 대해 경계를 한정한, 첨판 두께와 층 수의 샘플 그래프이며;
도 40은 실시형태들에 따라, 실시예 1, 2, 3, A, B, 4A, 4B, 4C, 5, 6, 7, 및 8의 첨판 구조를 위해, 유체 역학 성능, 최소 층 수, 최소 강도, 최대 복합체 두께, 및 불소중합체의 최대 퍼센트에 대해 경계를 한정한, 첨판 두께와 층 수의 그래프이고;
도 41a는 가속 마모 시험 중 관찰된 내구성 향상의 일반적인 경향을 나타내는 첨판 두께와 층 수의 그래프이며;
도 41b는 가속 마모 시험 중 관찰된 내구성 감소의 일반적인 경향을 나타내는 첨판 두께와 층 수의 그래프이고;
도 42는 실시형태들에 따라, 2개의 판막을 비교하는 유체 역학 성능 데이터(EOA와 역류 분율)의 그래프이며;
도 43은 실시형태들에 따라, 표 4로서, 실시예 판막에 대한 성능 데이터의 표이고;
도 44는 실시형태에 따라, 표 6으로서, 실시예 판막에 대한 성능 데이터의 표이다.
본원에서 사용되는 일부 용어에 대한 정의는 하기에 부록에서 제공된다.
본원에서 제시한 실시형태는 고 사이클 굴곡 이식 응용 분야, 예컨대 심장 판막 첨판의 내구성과 생체적합성을 충족하는 재료에 대한 오랫동안 느껴온 필요성을 다룬다. 다공성 불소중합체 재료로부터 또는 더 구체적으로는 엘라스토머를 함유하지 않는 ePTFE로부터 형성된 심장 판막 첨판이 고 사이클 굴곡 시험과 동물 이식에서 경화된다고 관찰되었다.
하기에 더 상세히 기재되는 일 실시형태에서, 다공성 불소중합체 심장 판막 첨판의 굴곡 내구성은 세공에 비교적 높은 퍼센트의 비교적 저 강도 엘라스토머를 첨가함으로써 상당히 증가하였다. 임의로, 추가 층의 엘라스토머가 복합체 층 사이에 추가될 수 있다. 의외로, 다공성 불소중합체 막이 엘라스토머를 흡수하는 실시형태에서, 엘라스토머의 존재는 첨판의 전체 두께를 증가시켰고, 엘라스토머의 첨가로 인해 얻어진 불소중합체 부재의 두께 증가는 굴곡 내구성을 방해하거나 줄이지 않았다. 또한, 엘라스토머의 최소 중량%에 도달한 후, 불소중합체 부재는 특정의 제어된 실험실 조건 하에 석회화의 징후를 나타내지 않을 뿐만 아니라, 체외에서 4천만 사이클을 초과하는 상당히 증가한 사이클 수명을 얻어서, 엘라스토머의 퍼센트 증가에 따라 일반적으로 더 양호하게 실행되었다는 사실이 밝혀졌다.
일 실시형태에 따른 재료는 발포 불소중합체 막과 탄성(elastomeric) 물질을 포함하는 복합 재료를 포함한다. 다수 형태의 불소중합체 막과 다수 형태의 탄성 물질이 본 실시형태의 정신 내에서 조합될 수 있다는 것이 쉽게 이해된다. 또한 탄성 물질은 다수의 엘라스토머, 다수 형태의 비탄성 성분, 예컨대 무기 충전제, 치료제, 방사선 불투과 표지자, 등을 본 실시형태의 정신 내에서 포함할 수 있다는 것이 쉽게 이해된다.
일 실시형태에서, 복합 재료는 예를 들어 미국특허 제7,306,729호에 일반적으로 기재된 바와 같이, 다공성 ePTFE 막으로부터 제조된 발포 불소중합체 재료를 포함한다.
기재한 발포 불소중합체 재료를 형성하는데 사용되는 발포성(expandable) 불소중합체는 PTFE 단독 중합체를 포함할 수 있다. 대체 실시형태에서, PTFE, 발포성 개질 PTFE 및/또는 PTFE의 발포 공중합체의 블렌드(blend)가 사용될 수 있다. 적합한 불소중합체 재료의 비제한적인 예는 예를 들어 브란카(Branca)의 미국특허 제5,708,044호, 베일리(Baillie)의 미국특허 제6,541,589호, 사볼(Sabol) 외 그의 공동 발명자의 미국특허 제7,531,611호, 포드(Ford)의 미국특허 출원 제11/906,877호, 및 슈(Xu) 외 그의 공동 발명자의 미국특허출원 제12/410,050호에 기재되어 있다.
본 실시형태의 발포 불소중합체는 원하는 첨판 성능을 달성하기 위해 임의의 적합한 미세구조를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 발포 불소중합체는 고어(Gore)의 미국특허 제3,953,566호에 기재되어 있는 것과 같은, 피브릴(fibril)에 의해 상호 연결되어 있는 노드(node)의 미세구조를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 발포 불소중합체 막의 미세구조는 도 7a에서 주사 전자 현미경 화상으로 제시한 바와 같이 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드를 포함한다. 피브릴은 노드로부터 다수의 방향으로 연장되며, 막은 일반적으로 균질한 구조를 가진다. 이러한 미세구조가 있는 막은 전형적으로 2 미만, 및 가능하게는 1.5 미만의 2개 직각 방향에서의 매트릭스 인장 강도 비를 나타낼 수 있다. 발포 불소중합체 막은 실시형태들에 따라, 평균 플로 세공 크기(mean flow pore size)가 약 5 ㎛ 미만, 약 1 ㎛ 미만, 및 약 0.10 ㎛ 미만일 수 있다고 예상된다. 발포 불소중합체 막은 직경이 약 1 ㎛ 미만인 실질적으로 모든 피브릴을 가질 수 있다고 예상된다.
또 다른 실시형태에서, 발포 불소중합체는 바시노(Bacino)의 미국특허 제7,306,729호에 의해 일반적으로 교시되어 있듯이, 실질적으로 피브릴만의 미세구조, 예컨대, 예를 들어, 도 7b와 7c에서 도시되어 있는 미세구조를 가질 수 있다. 도 7c는 도 7b에 도시한 발포 불소중합체 막의 고 배율이며, 실질적으로 피브릴만이 있는 균질한 미세구조를 더 명백히 보여준다. 도 7b와 7c에 도시한 실질적으로 피브릴만이 있는 발포 불소중합체 막은 큰 표면적, 예컨대 약 20 ㎡/g보다 큰, 또는 약 25 ㎡/g보다 큰 표면적을 가질 수 있으며, 일부 실시형태에서, 적어도 1.5 x 105 MPa2의 2개 직각 방향에서의 매트릭스 인장 강도의 곱, 및/또는 2 미만, 및 가능하게는 1.5 미만의 2개 직각 방향에서의 매트릭스 인장 강도 비를 가진 고 균형 강도의 재료를 제공할 수 있다. 발포 불소중합체 막은 실시형태에 따라, 평균 플로 세공 크기가 약 5 ㎛ 미만, 약 1 ㎛ 미만, 및 약 0.10 ㎛ 미만일 수 있다고 예상된다. 발포 불소중합체 막은 직경이 약 1 ㎛ 미만인 실질적으로 모든 피브릴을 가질 수 있다고 예상된다.
본원에서 제공되는 실시형태에서 개시하는 발포 불소중합체 막은 당연히 대안으로 재료의 피브릴 직경을 조사함으로써 패브릭, 니트 및 섬유 권취물(fiber winding)과 같은 다른 구조로부터 구별될 수 있다. 본원에서 제공되는 발포 불소중합체 막의 실시형태는 직경이 약 1 ㎛ 미만인 피브릴 대부분을 함유한다. 본원에서 제공되는 발포 불소중합체 막의 다른 실시형태는 직경이 약 0.1 ㎛ 미만인 피브릴 대부분을 함유한다. 본원에서 제공되는 실시형태는 피브릴 대부분이 약 0.1 ㎛ 미만을 넘어서까지 약 1 ㎛보다 작은 피브릴을 포함하는 막이 첨판 재료로서 사용될 때 적어도(그러나 이에 한정되지 않게) 인공 심장 판막의 내구성과 수명에 대해 상당히 개선된다는 사실이 인정된다.
본원에서 제공되는 실시형태에서 개시되는 발포 불소중합체 막의 구조는 당연히 재료의 비표면적을 조사함으로써 패브릭, 니트 및 섬유 권취물과 같은 다른 구조로부터 구별될 수 있다. 본원에서 제공되는 발포 불소중합체 막의 실시형태는 비표면적이 약 4.0 ㎡/cc보다 더 크다. 본원에서 제공되는 발포 불소중합체 막의 다른 실시형태에 따라, 비표면적은 약 10.0 ㎡/cc보다 더 크다. 본원에서 제공되는 실시형태는 비표면적이 약 60 ㎡/cc 초과까지 약 4.0 ㎡/cc보다 더 큰 발포 불소중합체 막이 첨판 재료로서 사용될 때 적어도(그러나 이에 한정되지 않게) 심장 판막의 내구성과 수명에 대해 상당히 개선된다는 사실이 이해된다.
본 실시형태들의 발포 불소중합체는 원하는 첨판 성능을 달성하는 임의의 적합한 두께와 질량을 가지도록 조정될 수 있다. 일부 경우에, 두께가 약 1.0 ㎛ 미만인 매우 얇은 발포 불소중합체 막을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 실시형태들에서, 두께가 약 0.1 ㎛보다 크고, 약 20 ㎛보다 작은 발포 불소중합체 막을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 발포 불소중합체 막은 비 질량이 약 1 g/㎡보다 작고, 약 50 g/㎡보다 클 수 있다.
실시형태에 따른 막은 매트릭스 인장 강도가 PTFE에 대해 약 2.2 g/㎤의 밀도를 기준으로 약 50 MPa 내지 약 400 MPa 이상의 범위일 수 있다.
추가 재료가 세공에 또는 막의 물질 내에 또는 막의 층들 사이에 혼입되어서 첨판의 원하는 특성을 향상시킬 수 있다. 일 실시형태에 따른 복합체는 두께가 약 500 ㎛에서 약 0.3 ㎛ 미만까지의 범위인 불소중합체 막을 포함할 수 있다.
엘라스토머와 조합된 발포 불소중합체 막은 고 사이클 굴곡 이식 응용 분야, 예컨대 심장 판막 첨판에서 사용하는데 필요한 성능 특성을 본 실시형태의 요소에 적어도 몇몇 중요한 방식으로 제공한다. 예를 들어, 엘라스토머의 추가로 ePTFE만의 재료로서 관찰된 경화를 제거하거나 줄임으로써 첨판의 피로 성능을 개선한다. 추가로, 재료가 성능 손상을 초래할 수 있는 영구 변형, 예컨대 주름 또는 구김살을 겪을 가능성을 줄인다. 일 실시형태에서, 엘라스토머는 발포 불소중합체 막의 다공성 구조물 내 실질적으로 모든 세공 부피 또는 공간을 차지한다. 또 다른 실시형태에서 엘라스토머는 하나 이상의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재한다. 엘라스토머가 세공 부피를 실질적으로 충전하거나 실질적으로 모든 세공에 존재하면 이물질이 복합체로 바람직하지 않게 혼입될 수 있는 공간을 줄인다. 이러한 이물질의 예는 칼슘이다. 예를 들어, 심장 판막 첨판에 사용되는 바와 같이, 칼슘이 복합 재료에 혼입되면, 기계적 손상이 사이클링 중에 일어날 수 있으며, 따라서 첨판에서 구멍의 형성과 혈류역학에서 열화를 유발할 수 있다.
일 실시형태에서, ePTFE와 조합되는 엘라스토머는 미국특허 제7,462,675호에 기재된 것과 같은, 테트라플루오로에틸렌(TFE)과 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 열가소성 공중합체이다. 상기에 설명한 바와 같이, 엘라스토머가 발포 불소중합체 막 내에 실질적으로 모든 간극 공간 또는 세공을 차지하도록 엘라스토머는 발포 불소중합체 막과 조합된다. 엘라스토머에 의해 발포 불소중합체 막의 세공에 대한 이러한 충전은 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 일 실시형태에서, 발포 불소중합체 막의 세공을 충전하는 방법은 발포 불소중합체 막의 세공으로 부분적으로 또는 완전히 유입하는데 적절한 점도와 표면 장력을 가진 용액을 생성하는데 적합한 용매에 엘라스토머를 용해시키는 단계 및 용매를 증발시켜, 충전제를 남기는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 발포 불소중합체 막의 세공을 충전하는 방법은 충전제를 현탁액에 의해 전달하여 발포 불소중합체 막의 세공을 부분적으로 또는 완전히 충전하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 발포 불소중합체 막의 세공을 충전하는 방법은 다공성 발포 불소중합체 막을 엘라스토머가 발포 불소중합체 막의 세공으로 유입하게 하는 열 및/또는 압력의 조건 하에 엘라스토머의 시트와 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 발포 불소중합체 막의 세공을 충전하는 방법은 엘라스토머를 발포 불소중합체 막의 세공 내에서 중합시키는 단계로서, 처음에 세공을 엘라스토머의 프리폴리머(prepolymer)로 충전한 다음, 엘라스토머를 적어도 부분적으로 경화시키는 단계를 포함한다.
엘라스토머의 최소 중량%에 도달한 후, 불소중합체 또는 ePTFE로부터 구성된 첨판은 일반적으로 엘라스토머의 퍼센트 증가에 따라 더 양호하게 수행되어, 상당히 증가한 사이클 수명을 얻었다. 일 실시형태에서, ePTFE와 조합된 엘라스토머는 미국특허 제7,462,675호, 및 당업자에게 공지될 다른 참고 문헌에 기재된 것과 같은, 테트라플루오로에틸렌과 퍼플루오로메틸 비닐 에테르의 열가소성 공중합체이다. 예를 들어, 실시예 1에서 제시한 또 다른 실시형태에서, 첨판은 ePTFE에 대해 53 중량%의 엘라스토머의 복합체로부터 형성되었고, 사이클 시험하였다. 유체 역학에 대한 영향은 그다지 크지 않을 뿐이지만, 일부 경화가 약 2억 시험 사이클에 관찰되었다. 실시예 2의 실시형태와 같이, 엘라스토머의 중량%를 약 83 중량%로 상승시키면, 약 2억 사이클에서 경화 또는 유체 역학에서 부정적인 변화가 관찰되지 않았다. 비교하여, 비교예 B에서와 같이, 비복합체 첨판, 즉 엘라스토머가 없는 모두 ePTFE로서, 심각한 경화가 4천만 시험 사이클에서 명백하였다. 이들 실시예에서 입증한 바와 같이, 다공성 불소중합체 부재의 내구성은 불소중합체 부재의 세공에 비교적 더 낮은 강도의 엘라스토머를 비교적 높은 퍼센트로 첨가함으로써 상당히 증가할 수 있다. 불소중합체 막의 높은 재료 강도는 또한 특정 구조가 매우 얇게 되게 한다. 다른 실시형태에서, TFE/PMVE 공중합체는 실질적으로 40 내지 80 중량%의 퍼플루오로메틸 비닐 에테르 및 보충적으로 60 내지 20 중량%의 테트라플루오로에틸렌을 포함한다.
실시형태에서 사용에 적합할 수 있는 다른 생체적합성 중합체는 우레탄, 실리콘(유기폴리실록산), 실리콘-우레탄의 공중합체, 스티렌/이소부틸렌 공중합체, 폴리이소부틸렌, 폴리에틸렌-co-폴리(비닐 아세테이트), 폴리에스테르 공중합체, 나일론 공중합체, 불소화 탄화수소 중합체 및 공중합체 또는 이들 각각의 혼합물의 군을 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
약 55 중량% 미만의 불소중합체를 포함하는 복합 재료로부터 구성된 첨판은 원하는 적층체 또는 첨판 두께 및 복합체의 층 수를 기준으로 다양한 구조로 조립될 수 있다. 복합체의 두께는 불소중합체의 중량%와 막 두께에 직접 관련되어 있다. 약 300 nm로부터 3,556 nm 초과까지 막 두께의 범위 및 10 내지 55 중량%의 불소중합체 범위를 사용하여, 예를 들어 0.32 ㎛로부터 약 13 ㎛ 초과까지 범위의 복합체 두께 형성을 가능하게 한다.
첨판 두께와 복합체 층 수 사이의 관계는 도 37의 그래프에서 예시하여 도시되어 있으며, 여기서 A와 B로 표시되는 2개 첨판 구조가 제시된다. 일 실시형태에서, 이들 구조 A와 B는 단일 복합체로부터 구성될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 첨판 두께와 층 수 사이에 일반적으로 직선 관계가 있을 수 있으며, 여기서 Y = mX로서, Y = 첨판 두께, m = 기울기, 및 X = 층 수이다. 기울기(m) 또는 첨판 두께 대 층 수의 비는 복합체 두께와 동일하다. 따라서 예를 들어 구조 A와 B에 대해 층 수를 20에서 40으로 배가하면 결과는 두께가 40 ㎛에서 80 ㎛로 배가한다. 선의 기울기 또는 심지어 첨판 두께 대 복합체 층 수의 그래프 형상은 층 사이의 엘라스토머 양 및 층의 균일성에 따라 달라질 수 있다.
동일한 막에 대해 불소중합체의 중량%를 감소시킬 경우, 복합체의 두께가 증가한다. 도 38에 도시한 바와 같이, 복합체 두께에서 이러한 증가는 이전 실시형태로부터 실선에 대해 점선의 기울기 증가에 의해 표시된다. 점선으로 도시한 실시형태에서, 동일한 막에 대해 불소중합체의 중량%를 약 반으로 감소시키면 복합체의 두께에서 약 2로 증가하게 되며, 이는 점선의 기울기 증가에 반영된다. 따라서 도 38에서 구성 C로 도시한 첨판은 불소중합체의 중량%를 변화시킴으로써 구성 A와 동일한 층 수 또는 구성 B와 동일한 첨판 두께를 가질 수 있다.
유체 역학 성능 및 내구성 성능 둘 다에 영향을 미치는, 불소중합체의 중량%, 복합체 두께, 및 층 수에 대해 어느 구성을 결정하는데 있어서, 도 39에서 그래프로 잘 도시한 바와 같이, 경계가 관찰되었다. 지금까지 관찰된 적합한 첨판 형태를 일반적으로 한정하는 5개의 경계가 있다. 제1 경계는 소정의 판막 크기에 대해 EOA와 역류 분율에 대한 한계를 정하는 심혈관 이식편에 대한 ISO 지침서(5840:2005)에 의해 제시되는 허용가능한 유체 역학 성능에 의해 한정된다. 전형적으로, 이들 복합체로부터 형성되는, 두께가 약 100 ㎛보다 큰 첨판은 이들 허용 한계 가까이에서 실시된다. 제2 경계는 제공되는 실시예에 의해 추가로 예시되는 내구성 부족에 의해 관찰되는 바와 같이 최소 층 수(10)이다. 유사하게도, 제3 경계는 첨판 두께 대 층 수의 최대 비율 또는 5 ㎛의 복합체 두께이다. 일반적으로, 두터운 복합체로부터 만들어진 낮은 층 수는 동일한 불소중합체 중량% 및 첨판 두께 중 어느 하나의 높은 층 수와 비교할 경우 열악하게 실행되었다. 제4 경계는 판막이 심장 주기 동안 폐쇄될 때 첨판의 유체 역학 부하 중 불소중합체 크리프(creep)에 저항하는데 필요한 강도에 의해 결정되는 소정의 복합체의 최소 층수에 의해 한정된다. 적층체의 강도는 돔 파열 시험에 의해 측정되며, 여기서 전형적으로 첨판이 이들의 형태와 기능 유지를 보장하는데 최소 207 KPa의 파열 압력이 필요하다. 제5 경계는 순환 내구성(cyclic durability)을 상당히 증가시키는데 필요한 불소중합체의 최대 중량%(55%)에 의해 한정된다. 도 40에서, 이들 경계를 예시하는 그래프가 이들 발견을 추가로 예시하도록 제공되는 모든 실시예의 첨판 구성으로서 제시된다.
일 실시형태에 따라, 첨판은 복합 재료가 적어도 10 층이다. 또 다른 실시형태에 따라, 첨판은 50 중량% 미만의 불소중합체를 포함하는 복합 재료가 적어도 10 층이다.
소정의 복합체의 최대 층 수는 원하는 첨판 두께에 의해 결정될 수 있다. 첨판 두께가 증가함에 따라, 소정의 판막 기하 구조에 대한 유체 역학 성능 거동은 굽힘 특성이 향상되면서 감소한다. "유체 역학 성능"은 일반적으로 도 42에 도시한 바와 같이 소정의 판막 크기에 대해 2차원으로 데카르트 좌표계 상에 도표화한 EOA와 역류 분율의 조합을 의미한다. "굽힘 특성"은 일반적으로 주기적 개방과 폐쇄에 의해 유도된 변형 동안 첨판 구조물에서 발생한 주름 및/또는 구김살의 질적인 양을 의미한다. 반대로, 첨판 두께가 감소함에 따라, 소정의 기하구조에 대한 유체 역학 성능 거동은 굽힘 특성이 줄어들면서 증가한다. 첨판 두께의 함수로서 굽힘 특성에서 차이에 대한 이러한 관찰은 각각 판막 42A 및 판막 42B로서 언급된, 첨판 두께가 13 ㎛ 및 130 ㎛인 2개의 판막의 실시예에 의해 추가로 예시된다. 이들 2개 판막을 비교하는 유체 역학 성능 데이터(EOA 및 역류 분율)의 그래프가 도 42에 도시되어 있으며, 역류 분율의 최소화와 EOA의 최대화가 바람직하다.
장기간에 걸쳐 큰 주기적 변형에 노출된 박막 재료가 일반적으로 주름과 구김살에 쉽게 허용한다고 관찰되었다. 또한 당업자에게 장기간에 걸쳐 큰 주기적 변형에 노출된 얇은 재료의 내구성이 듀티 사이클(duty cycle) 동안 형성될 수 있는 이러한 주름과 구김살의 결과로서 줄어든다고 알려져 있다.
따라서 아주 얇은 복합체(0.32 ㎛)로부터 구성되고, 종래의 첨판에 대해 층 수(약 50)가 5배인 유사한 두께(약 16 ㎛)의 첨판이 이전에 두께 75 ㎛ 이상인 첨판에 의해 달성될 뿐인 바람직한 굽힘 거동이 있었을 때 의외였다. 추가로, 낮은 층 수의 복합체에 대한 내구성을 높은 층 수에 비교할 때, 높은 층 수는 전형적으로 비교로서 듀티 사이클 수를 사용하여 여러 자릿수로 낮은 층 수의 구조물을 능가한다. 50개 층과 16 ㎛ 두께의 첨판이 있는 판막은 대략 동일한 두께의 6 층 구조보다 상당히 적은 주름과 구김살을 가진 것으로 보여주었다.
단면이 대략 동일한 각각 4, 9, 26, 50 및 21 층의 첨판을 비교하여, 층 수 증가가 국소 좌굴(buckling)을 통해 개별 층의 길이를 저장함으로써 빠듯한 곡률을 수용할 뿐만 아니라 더 작은 곡률 반경을 취하는 적층체의 능력 둘 다 촉진한다는 사실을 확인하였다.
두께와 층 수를 변화시킴으로써 관찰된 일반적인 경향을 도 41a와 41b에 도시하고, 제공되는 실시예에 의해 추가로 뒷받침한다.
하기 비제한적인 실시예는 다양한 실시형태를 추가로 예시하기 위해 제공된다. 또한 하기 실시예와 첨부 도면으로 예시하지 않은 다른 판막 프레임 디자인이 사용될 수 있다는 사실을 쉽게 이해하여야 한다.
실시예 1
발포 불소중합체 막과 탄성 물질을 가진 복합 재료로부터 일 실시형태에 따른 심장 판막 첨판을 형성하였고, 하기 공정에 의해 기재한 바와 같이 FEP의 중간층을 사용하여 금속 벌룬(ballon) 확장성 스텐트에 결합하였다:
1) ePTFE 층을 그 자체 위에 겹쳐서 총 4 층을 만듦으로써 두터운, 희생 툴링(sacrificial tooling) 쿠션 패드 또는 층을 형성하였다. ePTFE 층은 폭이 약 5 cm(2")이었고, 두께가 약 0.5 mm(0.02")이었으며, 압축률이 쿠션 패드를 형성하는 고도의 압축률이었다. 도 1과 2를 참조하면, 쿠션 패드(200)를 게다가 일반적으로 부호(100)로 표시한 첨판 기구 위에 신장시켰다. 첨판 기구(100)에는 첨판부(102), 본체부(104) 및 하단부(106)가 있다. 첨판 기구(100)의 첨판부(102)에는 일반적으로 활 모양의, 볼록한 형상인 단부 표면(103)이 있다. 첨판 기구(100)를 화살표(도 2a)로 도시한 방향으로 힘을 줌으로써 쿠션 패드(200)를 첨판 기구(100)의 첨판부(102)의 단부 표면(103) 위에 신장시켜 반반하게 하였다. 쿠션 패드(200)의 주변 에지(202)를 첨판 기구(100)의 하단부(106) 위로 신장시키고, 비틀어서 쿠션 패드(200)를 고정시켰다(도 2b).
2) 도 2b를 참조하면, 박리 층(204)을 게다가 이전 단계에서 쿠션 패드(200)로 덮여 있는 첨판 기구(100)의 첨판부(102) 위에 신장시켰다. 일 실시형태에서, 박리 층(204)을 이의 외부 표면 또는 측면을 따라 배치된 불소화 에틸렌 프로필렌(FEP)의 층이 있는 실질적으로 비다공성 ePTFE로부터 제조하였다. FEP 층이 쿠션 패드(200) 쪽으로 향해 있고, 실질적으로 비다공성 ePTFE가 쿠션 패드(200)로부터 밖으로 또는 멀리 향해 있도록 박리 층(204)을 첨판 기구(100) 위에 신장시켰다. 박리 층은 두께가 약 25 ㎛이었고, 첨판 기구(100)의 하단부(106) 위에 박리 층(204)을 당겨지게 하는데 충분한 길이와 폭이었다. 이전 단계에서 쿠션 패드(200)와 동일하게, 박리 층(204)의 주변 에지(206)를 첨판 기구(100)의 하단부(106) 쪽으로 당긴 다음, 첨판 기구(100)의 하단부(106) 위에서 비틀어 박리 층(204)을 지니거나 고정시켰다. 그 후 박리 층(204)의 FEP 층을 점 용융시켰고, 이로써 핫 납땜 인두의 사용에 의해 요구된 바와 같이 쿠션 패드(200)에 단단히 고정시켰다.
3) 단계 1) 및 2)의 공정을 반복하여 각각 박리 층이 덮여 있는 쿠션 패드가 있는 3개의 별도 첨판 기구를 제조하였다.
4) 플루오로엘라스토머로서 흡수된 ePTFE 막을 포함하는 복합 재료로부터 일 실시형태에 따른 첨판 재료를 형성하였다. 폭이 대략 10 cm인 복합 재료 한 조각을 원형 맨드릴 위에 감싸서 튜브를 형성하였다. 복합 재료는 ePTFE의 2 외부 층과 이들 사이에 배치된 플루오로엘라스토머 내부 층의 3 층으로 포함되었다. ePTFE 막을 미국특허 제7,306,729호에 기재된 일반적 교시 내용에 따라 제조하였다. 플루오로엘라스토머를 미국특허 제7,462,675호에 기재된 일반적 교시 내용에 따라 배합하였다. 추가의 플루오로엘라스토머가 적합할 수 있으며, 미국특허출원 공개 제2004/0024448호에 기재되어 있다.
ePTFE 막은 하기 특성이 있었다: 두께 = 약 15 ㎛; 최고강도 방향에서 MTS = 약 400 MPa; 직각 방향에서 MTS 강도 = 약 250 MPa; 밀도 = 약 0.34 g/㎤; IBP = 약 660 KPa.
공중합체는 실질적으로 약 65 내지 70 중량%의 퍼플루오로메틸 비닐 에테르 및 보충적으로 약 35 내지 30 중량%의 테트라플루오로에틸렌으로 이루어진다.
ePTFE에 대해 플루오로엘라스토머의 중량%는 약 53%이었다.
다층 복합체는 하기 특성이 있었다: 약 40 ㎛의 두께; 약 1.2 g/㎤의 밀도; 최고강도 방향에서 파단력/폭 = 약 0.953 kg/cm; 최고강도 방향에서 인장 강도 = 약 23.5 MPa(3,400 psi); 직각 방향에서 파단력/폭 = 약 0.87 kg/cm; 직각 방향에서 인장 강도 = 약 21.4 Mpa(3100 psi), 약 12.3 MPa보다 더 큰 IPA 포점, 약 1,800 초보다 더 큰 걸리(Gurley) 수, 및 질량/면적 = 약 14 g/㎡.
ePTFE 층과 다층 복합체를 특성화하는데 하기 시험 방법을 사용하였다.
일본제 무티토요 스냅 게이즈 앱솔루트(Mutitoyo Snap Gage Absolute), 12.7 mm(0.50") 직경 바닥(foot), 모델 ID-C112E, 시리얼 번호 10299에 의해 두께를 측정하였다. 분석 저울 메틀러(Mettler) PM400(미국 뉴저지주)을 사용하여 중량/부피 산출에 의해 밀도를 측정하였다. 평편한 면이 있는 턱을 가진 인스트론(Instron) 모델 #5500R(미국 매사추세츠주 노우드), 로드 셀(load cell) 50 kg, 게이지 길이 = 25.4 cm, 크로스헤드(crosshead) 속도 = 25 mm/분(변형률 = 분당 100%)을 사용하여 파단력과 인장 강도를 측정하였다. IPA 포점을 램프 속도가 1.38 KPa/s이고, 시험 면적이 3.14 ㎠인 IPA 포점 시험기, 프레저 레굴레이터 인더스트리얼 데이터 시스템즈(Pressure Regulator Industrial Data Systems, 미국 유타주 솔트 레이크 시티) 모델 LG-APOK에 의해 측정하였다. 걸리 시험기, 모델 #4110(미국 뉴욕주 트로이)를 사용하여 수압 124 mm에서 6.45 ㎠ 샘플을 통해 흐르는 공기 100 ㎤에 대해 시간 초로서 걸리 수를 측정하였다.
달리 언급되지 않는 한, 이들 시험 방법은 후속 실시예에서 데이터를 생성하는데 사용되었다.
각각 ePTFE의 2 외부 층 및 그 사이에 배치된 플루오로엘라스토머의 내부 층이 있는 복합 재료의 층들을 직경이 약 28 mm(1.1")인 맨드릴 위에 막의 더 큰 강도 방향이 맨드릴의 축 방향으로 배향되도록 감쌌다. 일 실시형태에서, 4 층의 복합 재료를 비나선식, 일반적으로 원주 방식으로 맨드릴 위에 감쌌다. 복합 재료는 재료가 자체에 부착하게 하는 다소의 점착성이 있었다. 여전히 맨드릴 위에 있는 동안, 일반적으로 맨드릴 장축을 따라 종 방향으로 복합 재료를 잘라내어 약 10 cm(4") x 약 90 mm(3.5")의 시트를 형성하였다.
5) 그 후 얻어진 첨판 재료(또는 단계 4로부터 복합 재료)의 시트를 절단하였고, 박리 층(204)이 덮여 있는 쿠션 패드(200)가 있는 첨판 기구(100) 위에 감쌌다. 더 구체적으로는, 도 3a-3c에 도시한 바와 같이, 첨판 재료(300)를 평편한 절단면 위에 위치시켰다. 그 후 쿠션 패드(200)와 박리 층(204)이 있는 첨판 기구(100)를 도시한 바와 같이 대략 첨판 재료(300) 위에 정렬하였다. 그 후 면도날로 첨판 재료(300)에 4개의 슬릿(302, 304, 306, 308)을 형성하였다. 한 쌍의 슬릿(302, 304)은 첨판 기구(100)의 한 측면에서 연장되고, 첨판 재료(300)의 한 에지(300a)에서 끝나며, 다른 쌍의 슬릿(306, 308)은 첨판 기구(100)의 반대 측에서 연장되고, 첨판 재료(300)의 반대 측 에지(300b)에서 끝난다. 슬릿(302, 304, 306, 308)을 첨판 기구(100)의 첨판부(102)에서 떨어져서 간격을 두었다. 슬릿(302, 304, 306, 308)은 첨판 기구(100) 밑에 튀어나오지 않았다. 개별 슬릿의 폭은 정확한 축적으로 도시되어 있지 않다는 사실을 이해하여야 한다. 첨판 재료(300)에서 슬릿(302, 304, 306, 308)은 접힘부(310), 한 쌍의 스트랩(312, 314) 및 과잉 재료의 첨판 재료(315)를 형성하였다. 그 후 접힘부(310)를 도 3c에서 화살표(316)로 표시한 일반 방향으로 접었고, 이전 단계에서 쿠션 패드(200)와 박리 층(204)이 덮여 있는 첨판 기구(100) 위에서 반반하게 하였다.
6) 그 후 첨판 재료(315)를 신장시켜 첨판부(102), 특히 첨판 기구(100)의 단부면(103) 위에서 반반하게 하였다. 단계 4) 및 5)를 반복하여 3개의 별도 첨판 어셈블리를 형성하였다. 그 후 도 4에 도시한 바와 같이, 3개의 첨판 어셈블리(402, 404, 406)를 함께 클램핑하여 삼첨판 어셈블리(400)를 형성하였다. 각각 삼첨판 어셈블리(400)의 주변을 넘어서 방사상으로 연장되는 과잉 재료의 첨판 재료(315)가 있는 3개의 별도 첨판 어셈블리(402, 404, 406)가 도시되어 있다.
7) 그 후 삼첨판 어셈블리의 첨판 기구의 단부면을 맞물리고, 과잉 첨판 부분을 다듬어서 삼첨판을 형성하기 위한, 공동이 있는 베이스 기구를 제공하였다. 도 5a를 참조하면, 베이스 기구는 일반적으로 부호(500)로 표시되며, 단부(501)와 반대 측 하단부(503) 사이에 종 방향으로 연장된다. 베이스 기구(500)의 단부(501)에 3개의 오목한 공동(502, 504, 506)이 형성되어 있다. 오목한 공동(502, 504, 506)은 각각 삼첨판 어셈블리(402, 404, 406) 중 하나의 단부면(103)에 맞추거나 포개서 자리를 잡도록 형성되어 있다. 3개의 방사상으로 연장되는 요소(508, 510, 512)는 베이스 기구(500)의 단부로부터 밖으로 연장된다. 요소(508, 510, 512)는 각각 오목한 공동(502, 504, 506)의 인접 쌍 사이에 배치된다.
그 후 첨판 기구를 단계 1과 2에서 제조하는 방법과 유사하게 압축 패드와 박리 층(도시 안 됨)이 있는 베이스 기구(500)를 제조하였다. 단계 1과 2에서 각 첨판 기구에 대해 기재한 바와 같이, 압축 패드와 박리 층을 유사하게 신장시켰고, 베이스 기구(500)에 부착하여 베이스 기구 어셈블리를 형성하였다.
8) 도 5b를 참조하면, 베이스 기구 어셈블리(편리를 위해 쿠션 패드와 박리 층을 도시하지 않은 베이스 기구(500)로서 도시함)와 일반적으로 부호(400)로 표시한 삼천판 어셈블리를 함께 일반적으로 축 방향으로 정렬하여, 각 첨판 기구(100)의 단부면(도시 안 됨)이 일반적으로 부호(500)로 표시한 베이스 기구의 단부(501)에서 오목한 공동(도시 안 됨) 중 하나에 자리를 잡아 연결된 기구 어셈블리를 형성하였다.
9) 그 후 금속 벌룬 확장성 스텐트를 조립하였다. 벽 두께가 약 0.5 mm(0.020")이고, 직경이 약 2.5 cm(1.0")인 316 스테인리스강의 튜브를 레이저 절단하였다. 튜브를 패턴에 따라 잘라 환상 절단 스텐트 프레임 또는 지지 구조물을 형성하였고, 이는 일반적으로 부호(600)로 표시되고, 도 6a에 평편한, 평면도로 예시하여 도시되어 있다. 지지 구조물(600)은 다수의 소형 폐쇄 셀(602), 다수의 대형 폐쇄 셀(604), 및 다수의 첨판 폐쇄 셀(606)을 포함한다. 다수의 첨판 폐쇄 셀(606) 중 하나는 평편한 평면도로 인해 도 6a에서 개방 셀로서 보이는 것에 유의한다. 소형 폐쇄 셀(602), 대형 폐쇄 셀(604), 및 첨판 폐쇄 셀(606)은 일반적으로 지지 구조물(600)의 환상 형상을 형성하는 줄을 따라 배열된다.
10) 그 후 고분자 재료를 레이저 절단 스텐트 프레임에 부착하였다. 처음에, ePTFE 막의 희생 압축 층을 직경이 약 2.5 cm(1.0")인 맨드릴(도시 안 됨) 위에 겹치지 않고 감쌌다. ePTFE 막의 희생 압축 층은 두께가 약 0.5 mm(0.02")이었고, 폭이 약 10 cm(4")이었으며, 유연하고, 압축성이 있어서 연질의 희생 압축 층을 제공하였다.
11) 그 후 4 층의 실질적으로 비다공성의, ePTFE 필름을 압축 층 막의 위로 맨드릴 위에 감쌌다. 실질적으로 비다공성의, ePTFE 필름은 두께가 약 25 ㎛(0.001")이었고, 폭이 약 10 cm(4")이었으며, 한 측면에 FEP 층이 있었다. 실질적으로 비다공성의, ePTFE 필름을 FEP가 맨드릴로부터 떨어져서 향하게 감쌌다. 실질적으로 비다공성의, ePTFE 필름은 단계 2)에서 이전에 기재한 박리 층의 특성이 있었다.
12) 용융 압출과 신장을 사용하여 1형(ASTM D3368) FEP의 박막을 구성하였다. 이전에 단계 10에서 압축 층 막 및 단계 11에서 4 층의 실질적으로 비다공성의, ePTFE 필름으로 감싸진 맨드릴에 이러한 추가 10 층의 1형(ASTM D3368) FEP 필름을 추가하였다. 1형(ASTM D3368) FEP 필름은 두께가 약 40 ㎛(0.0016")이었고, 폭이 약 7.7 cm(3")이었다.
13) 그 후 감싼 맨드릴을 약 320℃에서 약 5분간 공기 대류 오븐에서 열처리하고, 냉각시켰다.
14) 그 후 지지 구조물(도 6a에서 부호(600)로 표시됨)을 열처리하고, 감싼 맨드릴 위에 위치시켰다. 그 후 이전에 감싼 맨드릴 위에 위치시킨 지지 구조물 위에 추가 2 층의 1형(ASTM D3368) FEB 필름(단계 12에서 제공됨)을 감쌌다.
15) 그 후 감싼 맨드릴과 그 위에 지지한 지지 구조물을 약 320℃에서 약 10분간 공기 대류 오븐에서 열처리하고, 냉각시켜, 중합체 코팅 지지 구조물을 형성하였다.
16) 그 후 중합체 코팅 지지 구조물을 외과용 메스로 잘라내어 다듬어진 스텐트 프레임을 형성하였고, 이는 일반적으로 부호(700)로 표시되고, 도 6b에서 평편한, 평면도로 예시하여 도시되어 있다. 더 구체적으로는, 일 방식으로, 중합체 코팅을 지지 구조물(600, 도 6a)의 에지를 지나 약 2 mm(0.08") 잘라내어 다양한 에지 프로파일(708)을 형성하였다. 또 다른 방식으로, 중합체 코팅을 전체 셀에 걸치게 하여 각 셀에서 웨브(web)를 형성시켰다. 각 경우에, 지지 구조물(600)을 중합체 코팅(702) 내에 봉입하여 다듬어진 스텐트 프레임(700)을 형성하였다. 다듬어진 스텐트 프레임(700)은 숫자에서 그리고 일반적으로 형상에서 다수의 첨판 폐쇄 셀(606)(도 6a)에 상응하는 다수의 첨판 개구부(704)를 포함한다. 추가로, 도 6b에 도시한 바와 같이 소형 폐쇄 셀 각각의 중합체 코팅(702)에 슬릿(706)이 형성되어 있다. 구체적으로, 각 슬릿(706)은 선형이며, 환상 지지 구조물(600)의 종 방향 중심 축(도시 안 됨)에 일반적으로 평행하다.
17) 그 후 다듬어진 스텐트 프레임을 단계 8로부터 연결한 기구 어셈블리 위에 위치시켰다. 첨판 기구의 첨판부(102)를 다듬어진 스텐트 프레임에서 첨판 개구부(704, 도 6b에서)에 정렬하였다. 스텐트 프레임의 첨판 개구부를 통해 3개의 과잉 첨판 재료 부분(315, 도 4에서)을 당겼다. 슬릿들(706, 도 6b에서) 중 하나를 통해 3쌍의 스트랩(312, 314, 도 3a에서) 각각을 당겼고, 다듬어진 스텐트 프레임 주위를 감쌌다. 각 쌍의 스트랩을 서로에 대해 반대 방향으로 감쌌다. 그 후 핫 납땜 인두를 사용하여 6개의 스트랩을 다듬어진 스텐트 프레임에 열 고정하였다.
18) 그 후 연결한 기구 어셈블리(단계 8) 및 감싸고, 열 고정한 스트랩이 있는 다듬어진 스텐트 프레임을 회전 척(chuck) 장치에 고정시켰다. 그 후 가벼운, 종 방향 압축 하중을 적용하도록 회전 척 장치를 조정하였다. 그 후 핫 납땜 인두를 사용하여 과잉 첨판 재료 부분(315, 도 4에서)을 베이스 기구(500, 도 5에서)에 열 고정시켰다.
19) 그 후 단계 18의 연결한 기구를 추가 2 층의 1형(ASTM D3368) FEP 필름(단계 12로부터)으로 감쌌다. 그 후 추가 3 층의 복합체(단계 4)를 겉포장하였고, 다듬어진 스텐트 프레임에 임시로 고정시켰다.
20) 최종 열처리를 위한 준비에서, 압축 테이프 및 압축 섬유의 박리 층과 희생 층을 단계 19로부터 어셈블리에 원주로 그리고 종 방향으로 모두 도포하였다. 압축 테이프/섬유는 어셈블리를 후속 열처리 중에 원주로 그리고 종 방향으로 모두 접촉하고, 압축한다. 압축 테이프의 희생 층을 나선 방식으로 단계 19로부터 어셈블리 위에 원주로 감쌌다. 이러한 압축 테이프는 단계 10에서 이전에 기재한 ePTFE의 희생 압축 층의 특성이 있었다. 그 후 ePTFE 압축 섬유를 압축 테이프 위에 단단히 감쌌다. 압축 섬유의 대략 100 회 회전이 밀집한 나선 패턴으로 원주로 적용되었다. ePTFE 압축 섬유는 직경이 약 1 mm(0.04")이었고, 충분히 가열될 때 종 방향으로 수축하도록 구성되었다. 그 후 클램핑된 어셈블리를 회전 척 장치에서 꺼냈다. 그 후 3 층의 희생 압축 테이프를 어셈블리 주위에 종 방향 방식으로 감쌌다. 그 후 대략 20 랩(wrap)의 압축 섬유를 종 방향 압축 테이프 위에 종 방향으로 감쌌다.
21) 그 후 단계 20으로부터 어셈블리를 약 280℃에서 약 90분간 공기 대류 오븐에서 열처리한 다음, 실온 수 냉각시켰다. 이러한 열처리 단계는 단계 4에서 기재한 첨판 재료를 만드는데 사용되는 ePTFE 막의 세공에 열가소성 플루오로엘라스토머의 유입을 용이하게 한다.
22) 그 후 희생 압축 테이프/섬유를 제거하였다. 고분자 재료를 다듬어서 첨판과 베이스 기구를 분리하였다. 그 후 스텐트 중합체 층을 다듬어서 부착된 첨판이 있는 스텐트 프레임을 빼냈다. 그 후 첨판을 다듬고, 도 8에 도시하고, 일반적으로 부호(800)로 표시하는 판막 어셈블리를 얻었다.
얻어진 판막 어셈블리(800)는 일 실시형태에 따라, 다수의 세공이 있는 하나 이상의 불소중합체 층과 하나 이상의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재하는 엘라스토머가 있는 복합 재료로부터 형성되는 첨판(802)을 포함한다. 각 첨판(802)은 혈액이 판막 어셈블리를 통과하는 것을 방지하는, 도 9a에 예시하여 도시한 폐쇄 위치, 및 혈액이 판막 어셈블리를 통과하게 허용하는, 도 9b에 예시하여 도시한 개방 위치 사이에서 이동가능하다. 따라서 판막 어셈블리(800)의 첨판(802)은 폐쇄 위치와 개방 위치를 순환하여 일반적으로 인간 환자의 혈류 방향을 조절한다.
각 판막 어셈블리에서 판막 첨판의 성능을 전형적인 해부 압력과 판막 전체에 걸쳐 플로를 측정한 실시간 펄스 복사기에서 특성화하였고, 이 특정 판막 어셈블리에 대한 최초 또는 "제로 피로" 세트의 데이터를 생성하였다. 그 후 판막 어셈블리를 고속 피로 시험기로 이동하여, 대략 2억 7백만 사이클로 처리하였다. 약 1억 사이클의 각 블록 후, 게다가 판막을 실시간 펄스 복사기로 복귀시켜, 성능 파라미터를 재측정하였다.
플로 성능을 하기 공정에 의해 특성화하였다:
1) 판막 어셈블리를 실리콘 환상 고리(지지 구조물)에 넣어 이어서 판막 어셈블리가 실시간 펄스 복사기에서 평가되게 허용하였다. 포팅 공정을 펄스 복사기 제조사(비비트로 라보라토리즈사(ViVitro Laboratories Inc., 캐나다 빅토리아 비씨))의 제안에 따라 수행하였다.
2) 그 후 포팅된 판막 어셈블리를 실시간 좌심 플로 펄스 복사기 시스템에 넣었다. 플로 펄스 복사기 시스템은 브이에스아이 비비트로 시스템즈사(VSI Vivitro Systems Inc., 캐나다 빅토리아 비씨)에 의해 공급된 하기 구성 요소를 포함하였다: 수퍼 펌프(Super Pump), 서보 파워 증폭기(Servo Power Amplifier) 파트 번호 SPA 3891; 수퍼 펌프 헤드, 파트 번호 SPH5891B, 38.320 ㎠ 실린더 면적; 판막 스테이션/고정구; 파형 생성기, 트리팩(TriPack) 파트 번호 TP2001; 센서 인터페이스, 파트 번호 VB 2004; 센서 증폭기 구성 요소, 파트 번호 AM 9991; 및 구형파 전자기 유량계, 캐롤라이나 메디칼 일렉트로닉스사(Carolina Medical Electronics Inc., 미국 노스캐롤라이나주 이스트 벤드).
일반적으로, 플로 펄스 복사기 시스템은 정용량형 피스톤 펌프를 사용하여 시험 중인 판막을 통해 원하는 유체 플로를 생성한다.
3) 심장 플로 펄스 복사기 시스템은 원하는 플로, 평균 압력, 및 모의 펄스 속도를 생성하도록 조정된다. 그 후 시험 중인 판막을 약 5 내지 20분간 순환시켰다.
4) 시험기간 동안, 심실 압력, 대동맥 압력, 유량, 및 펌프 피스톤 위치를 포함하여 압력과 플로 데이터를 측정하고, 수집하였다. 도 10에 예시적으로 심장 플로 펄스 복사기 시스템으로부터 전형적인 데이터 출력의 그래프가 제시되어 있다.
5) 판막을 특성화하고, 피로 후 값을 비교하는데 사용되는 파라미터는 전방류의 정압력 부분 중 개방 판막 전체에 걸쳐 압력 강하, 유효 오리피스 면적, 및 역류 분율이다.
특성화 후, 게다가 판막 어셈블리를 플로 펄스 복사기 시스템으로부터 꺼내 고속 피로 시험기에 넣었다. 6 위치 심장 판막 내구성 시험기, 파트 번호 M6은 다이나텍(Dynatek, 미국 미조리주 갈레나)에 의해 공급되었고, 다이나텍 델타 DC 7000 컨트롤러에 의해 구동되었다. 이러한 고속 피로 시험기는 판막 어셈블리를 통해 분당 약 780 사이클의 전형적인 사이클 속도로 유체를 변위시킨다. 시험 중에, 동조 스트로브 라이트(tuned strobe linght)를 사용하여 판막 어셈블리를 시각적으로 시험할 수 있다. 도 11a와 11b에 표시한 바와 같이 폐쇄 판막 전체에 걸쳐 압력 강하를 또한 검측할 수 있다. 고속 피로 시험기가 일치하는 압력 파형을 나타내고 있다는 사실을 증명하는 전형적인 데이터 세트가 도 11a와 11b에 제시되어 있다.
판막 어셈블리를 연속으로 순환시켰고, 외관 및 압력 강하 변화에 대해 주기적으로 검측하였다. 대략 2억 사이클 후, 판막 어셈블리를 고속 시험기에서 꺼내 실시간 펄스 복사기로 복귀시켰다. 압력과 플로 테이터를 수집하였고, 수집한 최초 데이터와 비교하였다.
실시간 심장 플로 펄스 복사기 시스템으로부터 전형적으로 측정된 데이터 출력을 표시하는 스크린 숏(screen shot)이 도 12a에 제시되어 있다. 심실 압력, 대동맥 압력 및 유량이 제시된다. 특정 판막에 대한 최초 또는 제로 피로 데이터를 도 12a에 예시하여 제시한다. 동일한 특정 판막에 대해 2억 7백만 사이클 후 동일한 측정치를 취하고, 데이터를 수집하였다. 특정 판막에 대한 2억 7백만 사이클 데이터를 도 12b에 예시하여 제시한다. 측정치의 양쪽 세트를 분당 5 리터의 유량 및 분당 70 사이클의 속도에서 취하였다. 도 12a와 12b를 비교하면, 파형이 실질적으로 유사하며, 약 2억 7백만 사이클 후 판막 첨판 성능에서 실질적인 변화가 없음을 나타낸다는 사실이 쉽게 이해된다. 제로 사이클 및 2억 7백만 사이클에서 측정한, 압력 강하, 유효 오리피스 면적(EOA), 및 역류 분율을 하기 표 1에 요약한다.
사이클 수(백만) 압력 강하(mm Hg) EOA(㎠) 역류 분율(%)
0 5.7 2.78 12.7
207 7.7 2.38 9.6
일반적으로, 본원에서 기재한 실시형태에 따라 구성된 판막 첨판은 물리적 또는 기계적 열화, 예컨대 틈, 구멍, 영구 변형 등을 2억 7백만 사이클 후 나타내지 않았음이 관찰되었다. 그 결과, 판막 첨판의 심지어 2억 7백만 사이클 후에 폐쇄 구조 및 개방 구조에서 관찰가능한 변화 또는 열화가 없었다.
실시예 2
강성 금속 프레임에 연결한 중합체 첨판이 있는 심장 판막을 하기 공정에 따라 구성하였다:
도 14에 도시한 형상이 있는, PTFE로부터 맨드릴(900)을 기계 가공하였다. 맨드릴(900)은 제1 단부(902)와 제1 단부(902) 반대 측에 있는 제2 단부(904)가 있고, 이들 사이에서 종 방향으로 연장된다. 맨드릴(900)은 각각 일반적으로 완성된 판막 어셈블리(도시 안 됨)의 첨판(도시 안 됨)을 형성하기 위한 3개(2개가 도시됨)의 일반적으로 활 모양의, 볼록한 로브(lobe)(912)가 있는 외부 표면(910)을 가진다. 외부 표면(910)은 또한 판막 프레임 위에 첨판을 형성하기 전에 볼록한 로브(912)에 대해 판막 프레임(930, 도 15에서)의 위치를 정하기 위한 프레임 좌대 부분(920)을 포함한다.
도 15에 도시한 바와 같이, 외부 직경이 약 25.4 mm이고, 벽 두께가 약 0.5 mm인 316 스테인리스강 튜브의 한 부분으로부터 도 15에 도시한 형상으로 판막 프레임(930)을 레이저 절단하였다. 도시한 실시형태에서, 판막 프레임(930)은 하단부(932) 및 일반적으로 의도한 완성 판막 어셈블리(도시 안 됨)에서 첨판 수에 상응하는, 축 방향으로 연장되는, 일반적으로 첨탑 형상의 다수의 지주(934)에 의해 한정되는, 반대 측 상단부 사이에 축 방향으로 연장된다. 도시한 구체적인 실시형태에서, 3개의 지주(934)가 판막 프레임(930)에 형성되어 있다.
2 층의 두께 약 4 ㎛ FEP 필름(도시 안 됨)을 판막 프레임(930) 주위에 감싸고, 약 270℃에서 약 30 분간 오븐에서 굽고, 냉각시켰다. 그 후 얻어진 피복 판막 프레임(명확성을 위해, 피복되지 않은 채로 도시하고, 부호(930)로 표시됨)을 맨드릴(900) 위로 미끄러지게 하여, 판막 프레임(930)과 맨드릴(900) 사이에 상보적인 피처(feature)를 도 16에 도시한 바와 같이 함께 포갰다.
그 후 플루오로엘라스토머를 흡수시킨 ePTFE 막이 있는 첨판 재료를 제조하였다. 더 구체적으로는, ePTFE 막을 미국특허 제7,306,729호에 기재된 일반적인 교시 내용에 따라 제조하였다. ePTFE 막을 부록에 기재한 방법에 따라 시험하였다. ePTFE 막은 약 0.57 g/㎡의 면적당 질량, 약 90.4%의 다공성, 약 2.5 ㎛의 두께, 약 458 KPa의 포점, 약 339 MPa의 종 방향에서 매트릭스 인장 강도 및 약 257 MPa의 횡 방향에서 매트릭스 인장 강도를 가졌다. 이 막에 실시예 1에 기재한 바와 같이 동일한 플루오로엘라스토머를 흡수시켰다. 플루오로엘라스토머를 노벡(Novec) HFE7500(3M, 미국 미네아폴리스주 세인트 폴)에 약 2.5% 농도로 용해시켰다. 메이어 바(mayer bar)를 사용하여 용액을 ePTFE 막 위에 코팅하고(폴리프로필렌 박리 필름에 의해 지지하면서), 약 145℃로 설정한 대류 오븐에서 약 30초간 건조시켰다. 2회 코팅 단계 후에, 얻어진 ePTFE/플루오로엘라스토머의 복합 재료는 면적당 질량이 약 3.6 g/㎡이었다.
그 후 복합 재료(도시 안 됨)를 조립한 맨드릴(900)과 판막 프레임(930) 주위에 감쌌다. 일 실시형태에서, 총 20 층의 ePTFE/플루오로엘라스토머 복합체를 사용하였다. 맨드릴(900)의 단부를 넘어서 연장된 임의의 과잉 복합 재료를 비틀어서 맨드릴(900)의 제1 단부(902)와 제2 단부(904)를 향해 가볍게 눌렀다.
그 후 맨드릴(900)의 베이스 또는 제2 단부(904)에서 배기구(906)(도 14)를 대기에 배관시키도록 복합 재료를 감싼 맨드릴을 압력 용기에 고정시켰다. 배기구(906)는 맨드릴(900)을 통해 제2 단부(904)로부터 축 방향으로 연장되고, 맨드릴(900)의 외부 표면(910)을 통해 연장되는 일반적으로 직각 연장 배기구(908)에 연결된다. 필요에 따라 맨드릴에 구비될 수 있는 다른 배기구(도시 안 됨) 외에도, 배기구(906, 908)는 복합 재료와 맨드릴 사이에 갇힌 공기를 성형 공정 중에 빠져나가게 한다.
약 690 KPa(100 psi)의 질소 압력을 압력 용기에 적용시켜, 맨드릴(900)과 판막 프레임(930)을 향해 ePTFE/플루오로엘라스토머 복합체에 힘을 가하였다. 압력 용기에 용기 내부 온도가 약 3 시간 후 약 300℃에 도달할 때까지 열을 가했다. 히터를 끄고, 압력 용기를 밤새 실온으로 냉각시켰다. 이 공정은 ePTFE/플루오로엘라스토머 복합체의 층을 서로 그리고 판막 프레임(930) 위 FEP 코팅에 열 접착하였다. 압력을 해제하고, 맨드릴을 압력 용기로부터 꺼냈다.
첫째 판막 프레임(930)의 하단부(932)에서, 및 둘째 각 지주(934)의 중간점 가까이에 일반적으로 교차하는 원을 따라 판막 프레임(930)의 상단부 가까이에서의 두 장소에서 ePTFE/플루오로엘라스토머 복합체를 원주로 다듬었다. 판막 프레임(930)과 다듬어진 복합 재료로 이루어진 얻어진 판막 어셈블리(940)를 맨드릴로부터 분리하고, 미끄러져 떨어트렸다. 도 17에 도시한 바와 같이, 성형 판막 어셈블리(940)는 판막 프레임(930)과 다듬어진 복합 재료로부터 형성된 다수의 첨판(950)을 포함한다. 일 실시형태에서, 판막 어셈블리(940)는 3개의 첨판을 포함하였다. 또 다른 실시형태에서, 판막 어셈블리(940) 중 각 첨판(950)은 두께가 대략 40 ㎛이었다.
판막 개방 정도의 제어를 돕기 위해, 각 지주 주위의 인접 첨판을 함께 결합하였다. 도 18에 도시한 바와 같이, 인접 첨판(950a, 950b)을 지주(934) 주위에 감싸고, 함께 결합하여 심(seam)(954)을 형성하였다. 심(954)은 지주(934)로부터 적어도 약 2 mm 연장되는 깊이(956)가 있었다. 인접 첨판(950a, 950b) 사이의 결합을 지지하기 위해, 부착 부재(952)를 인접 첨판(950a, 950b)의 내부 표면에 단단히 고정시켰고, 이로써 인접 첨판(950a, 950b) 사이의 심(954)을 메웠다. 도 18에 도시한 바와 같이, 부착 부재(952)는 일반적으로 직사각형이었다. 그러나 부착 부재에 대해 다른 형상이 이용될 수 있다는 사실을 이해하여야 한다. 부착 부재(952)는 첨판(950)을 형성하는데 사용되는 동일 형태의 복합 재료로부터 형성되었다. 이전에 기재한 플루오로엘라스토머 용액을 사용하여 인접 첨판(950a, 950b)의 내부 표면에 부착 부재(952)를 단단히 고정시켰다. 이들 단계를 판막 어셈블리의 다른 쌍의 인접 첨판에 대해 반복하였다.
본 실시예에서 판막 첨판의 성능과 내구성을 실시예 1에 기재한 것과 동일한 방식으로 분석하였다. 판막 어셈블리를 처음에 전형적인 해부 압력과 판막 전체에 걸쳐 플로를 측정한, 실시예 1에서 기재한 것과 동일한 실시간 펄스 복사기에서 특성화하였고, 이 특정 판막 어셈블리에 대한 최초 또는 "제로 피로" 세트의 데이터를 생성하였다. 그 후 판막을 실시예 1에서처럼 가속 시험하였다. 약 7천 9백만 사이클 후, 판막을 고속 피로 시험기에서 꺼내, 실시예 1에서처럼 유체 역학 성능을 다시 특성화하였다. 판막을 끝으로 약 1억 9천 8백만 사이클에서 꺼냈다. 약 7천 9백만 사이클과 약 1억 9천 8백만 사이클에서 측정한 압력 강하, EOA 및 역류 분율을 하기 표 2에 요약한다.
도 13a와 13b는 유사한 판막에 대해 유사한 결과를 나타낸다. 도 13a는 약 7천 9백만 사이클 후 취한 심장 플로 펄스 복사기 시스템으로부터 측정한 데이터 출력의 그래프이다. 동일한 측정을 약 1억 9천 8백만 사이클 후 유사한 판막에 대해 실시하였고, 이 그래프는 도 13b에 예시하여 도시되어 있다. 양쪽 세트의 측정을 분당 약 4 리터의 유량과 분당 약 70 사이클의 속도에서 실시하였다. 도 13a와 13b를 비교하면, 파형이 상당히 유사하고, 약 1억 9천 8백만 사이클 후 판막 첨판 성능에서 실질적인 변화를 나타내지 않는다는 사실을 다시 이해하여야 한다. 0, 약 7천 9백만, 및 약 1억 9천 8백만 사이클에서 측정한, 압력 강하, 유효 오리피스 면적(EOA), 및 역류 분율을 하기 표 2에 요약한다. 이들 데이터는 약 1억 9천 8백만 사이클 후 판막 첨판 성능에서 실질적인 변화를 나타내지 않는다.
사이클 수(백만) 압력 강하(mm Hg) EOA(㎠) 역류 분율(%)
0 6.8 2.56 7.8
79 5.4 2.58 10.25
198 4.4 2.60 10.1
실시예 3
강성 금속 프레임에 연결한 중합체 첨판이 있는 심장 판막을 하기 공정에 따라 구성하였다:
외부 직경이 약 25.4 mm이고, 벽 두께가 약 0.5 mm인 316 스테인리스강 튜브의 한 부분으로부터 도 19에 도시한 형상으로 판막 지지 구조물 또는 프레임(960)을 레이저 절단하였다. 도시한 실시형태에서, 프레임(960)은 하단부(962) 및 일반적으로 의도한 완성 판막 어셈블리(도시 안 됨)에서 첨판 수에 상응하는, 축 방향으로 연장되는, 일반적으로 첨탑 형상의 다수의 지주(964)에 의해 한정되는, 반대 측 상단부 사이에 축 방향으로 연장된다. 포물선 형상의 상부 에지(968)는 인접 지주(964) 사이에 연장된다. 포물선 형상 상부 에지(968)와 지주(964)는 첨판 지지 프레임을 한정한다. 도시한 구체적인 실시형태에서, 3개의 지주(964)와 3개의 상부 에지(968)는 프레임(960)의 상단부를 형성한다. 회전 샌더(sander)를 사용하여 첨판 재료와 접촉할 프레임 코너를 둥글게 하였고, 손으로 닦았다. 프레임을 물로 헹군 다음, PT2000P 플라스마 처리 시스템(트리스타 테크놀로지즈(Tri-Star Technoligies, 미국 캘리포니아주 엘 세건도))을 사용하여 플라스마 세정하였다.
일 실시형태에서, 프레임의 적어도 일부 및 첨판의 적어도 일부 사이에 쿠션 부재를 제공하여 프레임과 첨판 사이의 직접 접촉에 관련한 스트레스를 최소화한다. 처음에 ePTFE 막에 실리콘 MED-6215(누실(NuSil), 미국 캘리포니아주 카핀테리아)를 흡수시키고, 이것을 약 25 mm의 폭으로 슬리팅(slitting)하며, 실질적으로 둥근 섬유로 롤링(rolling)함으로써 ePTFE와 실리콘의 복합 섬유를 생성하였다. 이 섬유에서 사용된 ePTFE를 부록에 기재한 방법에 따라 시험하였다. ePTFE 막은 포점이 약 217 KPa이었고, 두께가 약 10 ㎛이었으며, 면적당 질량이 약 5.2 g/㎡이었고, 다공성이 약 78%이었으며, 한 방향에서 매트릭스 인장 강도가 약 96 MPa이었고, 직각 방향에서 매트릭스 인장 강도가 약 55 MPa이었다. 복합 섬유(966)를 도 20에 도시한 바와 같이 프레임(960)의 지주(964) 각각의 주위에 감쌌다.
스테레오리소그래피를 사용하여 도 21에 도시한 형상으로 맨드릴(970)을 형성하였다. 맨드릴(970)은 제1 단부(972)와 반대 측 제2 단부(974)가 있고, 이들 사이에 종 방향으로 연장된다. 맨드릴(970)은 각각 일반적으로 완성된 판막 어셈블리(도시 안 됨)의 첨판(도시 안 됨)을 형성하기 위한, 일반적으로 활 모양의, 볼록한 형상을 가진 3개(2개가 도시됨)의 로브(982)가 있는 외부 표면(980)을 가진다. 외부 표면(980)은 또한 판막 프레임 위에 첨판을 형성하기 전에 로브(982)에 대해 판막 프레임(960, 도 19에서)의 위치를 정하기 위한 프레임 좌대 부분(984)을 포함한다.
그 후 맨드릴(970)을 PTFE 이형제로 분무 코팅하였다. 본 실시예에서 이전에 기재한 4 층의 ePTFE 막을 맨드릴 주위에 감싸서 내부 복합체 층을 형성하였다. MED-6215를 ePTFE 위에 문지르고, ePTFE의 세공에 적시고, 이를 실질적으로 충전시켰다. 과잉의 MED-6215를 닦아내고, 복합 섬유(966)가 감긴 지주(964)가 있는 프레임(960)을 도 22에 도시한 바와 같이 프레임 좌대 부분(984)을 따라 맨드릴(970) 위에 위치시켰다. 실리콘 MED-4720(누실)을 프레임(960)의 상부 에지(968)를 따라 그리고 프레임(960)의 지주(964)를 따라 놓아 첨판(도시 안 됨) 내에 장력 완화부를 생성하였다. 추가 8 층의 ePTFE를 프레임(960)과 맨드릴(970) 주위에 감쌌다. 추가 MED-6215를 ePTFE 위에 문지르고, ePTFE의 세공에 적시고, 이를 실질적으로 충전하였다. 또 다른 8 층의 ePTFE를 프레임(960)과 맨드릴(970) 주위에 감싸서 외부 복합체 층을 형성하였다. 이들 층은 흡수지를 형성하여 임의의 과잉 실리콘을 성형 공정 중에 흡수하며, 실리콘이 경화한 후 제거되었다. 따라서 프레임(960)은 각각 프레임(960)의 내부 표면과 외부 표면 위 내부 복합체 층과 외부 복합체 층 사이에 끼워져 있고, 첨판(992)을 첨판 지지 프레임에 결합하여 이에 의해 지지한다. 첨판(992)은 함께 결합한 내부 복합체 층과 외부 복합체 층을 포함하였다.
맨드릴 표면의 반전 형상에 정확히 어울리는 한 표면으로 성형한 실리콘 고무 형태(도시 안 됨)를 3 첨판 형성 피처의 각각에 대해 이전에 조립하였다. 이들 형태를 PTFE 이형제로 분무 코팅한 다음, 맨드릴의 일치하는 피처에 결합하였다. 대략 50 랩의 ePTFE 섬유(도시 안 됨)를 실리콘 형태 주위에 감아 맨드릴을 향해 판막에 일반적으로 방사 압력을 가했다.
그 후 이러한 어셈블리를 약 100℃에서 약 1 시간 동안 오븐에 넣어 실리콘을 경화시켰다. 냉각 후, 섬유와 실리콘 형태를 빼내, 8 층의 흡수지 ePTFE를 벗겨내어 폐기하였고, 얻어진 판막(도시 안 됨)을 맨드릴에서 미끄러져 떨어트렸다. 전선 절단기를 사용하여 지주를 다듬고, 가위를 사용하여 첨판 재료의 과잉 부분과 프레임 베이스에서 재료의 과잉 부분을 조심스럽게 다듬어 완전한 판막 어셈블리를 형성하였고, 이는 도 23에 도시되어 있으며, 일반적으로 부호(990)로 표시되어 있다. 따라서 일 실시형태에서, 프레임 또는 프레임(960); 프레임(960) 위에 지지하고, 판막 어셈블리(990)를 통해 혈류를 조절하도록 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동가능한 다수의 첨판(992); 및 지지 구조물에 첨판의 결합 및/또는 접근으로 인해 첨판에서 스트레스를 최소화하는, 프레임(960)의 적어도 일부와 각 첨판(992)의 적어도 일부 사이에 위치한 복합 섬유(966)가 감싼 지주(964)를 가진 판막 어셈블리(990)를 형성하였다. 또 다른 실시형태에서, 상기에 기재한 바와 같이, 다수의 세공과 실질적으로 모든 세공에 존재한 엘라스토머를 지닌 하나 이상의 불소중합체 층이 있는 복합 재료로부터 쿠션 부재를 형성한다. 첨판(992)의 주변은 자유 에지를 제외하고, 포물선 형상의 상부 에지(968)와 지주(964)에 의해 한정되는 첨판 지지 프레임에 의해 지지한다. 첨판은 지지 구조물에 결합하지 않은 자유 에지를 한정하고, 각 첨판은 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동가능하다.
도면에서 구체적으로 도시한 것이 아닌 지지 구조물이 이용될 수 있다는 사실을 이해하여야 한다. 추가로, 쿠션 부재는 지지 구조물에 첨판의 결합 및/또는 접근으로 인해 첨판에서 스트레스를 최소화하는데 필요한 지지 구조물을 따라 어느 곳에나 이용될 수 있다. 예를 들어, 쿠션 부재(들)를 포물선 형상의 상부 에지를 따라 지지 구조물에 결합할 수 있다.
또한 쿠션 부재를 시트로서 형성하여 지지 구조물을 따라 원하는 위치 주위에 감쌀 수 있거나, 다양한 단면 형상과 크기의 섬유로부터 형성할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.
또한 쿠션 부재를 튜브로서 형성하여 지지 구조물의 단부 위에 미끄러지게 할 수 있거나, 종 방향으로 슬리팅하여 지지 구조물을 따라 원하는 위치 주위에 배치할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.
완전 판막 어셈블리의 첨판을 측정하여 각 첨판의 중심에서 평균 두께가 약 120 ㎛로 결정하였다.
그 후 판막 어셈블리를 플로 성능에 대해 특성화하였고, 실시예 1에서처럼 가속 시험 처리하였다. 약 5천만 사이클의 각 블록 후, 고속 피로 시험기에서 판막 어셈블리를 꺼내 실시예 1에서처럼 유체 역학 성능을 다시 특성화하였다. 판막 어셈블리를 끝으로 약 1억 5천만 사이클에서 꺼내 허용가능한 성능과 구멍 무 형성을 증명하였다.
비교예 A
엘라스토머가 혼입되지 않은 것을 제외하고 6개 판막을 실시예 1의 방식으로 구성하였다. ePTFE 물질은 실시예 1에서 기재한 것과 동일하였지만, 플루오로엘라스토머 공중합체를 흡수시키지 않았으며, 대신 열가소성 접착제로서 역할을 한 FEP 공중합체의 불연속 층으로 코팅하였다. 각 첨판이 평균 약 20 ㎛인 최종 첨판 두께를 얻는 3 층의 막을 포함하는 판막을 실시예 1과 같이 구성하였다. 유체 역학 특성화 후, 판막을 실시예 1에 기재한 다이나텍 가속 시험기에 고정시켰다. 약 4천만 사이클 정도에, 첨판에서 에지 층간 박리와 구멍 형성이 관찰되었고, 시험을 중단하였다.
비교예 B
2개의 판막을 실시예 1의 방식으로 구성하였지만, 실시형태의 엘라스토머 부분을 혼입하지 않았다. 사용된 재료는 약 2.43 g/㎡의 면적당 질량, 약 88%의 다공성, 약 4.8 KPa의 IBP, 약 13.8 ㎛의 두께, 약 662 MPa의 한 방향에서 매트릭스 인장 강도, 및 약 1.2 MPa의 직각 방향에서 매트릭스 인장 강도와 유사한 특성을 지닌 얇은 ePTFE 막이었다. ePTFE 막을 부록에 기재한 방법에 따라 시험하였다. 10 층의 막을 교대 방향으로 스택(stack) 위에 놓은 다음, 실시예 1에 기재한 바와 같이 툴링 하였다. 그 후 툴링을 대류 공기 오븐에서 약 25분간 약 350℃로 노출하였고, 꺼낸 다음, 수조에서 급랭시켰다. 그 후 3 조각의 툴링을 스텐트 프레임에 삽입하였고, 첨판을 실시예 1에서처럼 FEP가 있는 판막 어셈블리에 결합하였다.
상기에 기재한 바와 같이, 실시간 심장 플로 펄스 복사기 시스템을 사용하여 각 판막을 고속 피로 시험 처리하였다. 한 판막에 대해 약 3천만 사이클 및 또 다른 판막에 대해 약 4천만 사이클 후, 경화와 변형을 포함하여, 시각적 열화가 관찰되었고, 성능에서 측정가능한 감소가 알려졌다. 성능에서 시각적 및 측정가능한 열화 외에, 하기 표 3에서는 약 4천만 사이클 후 측정한, 압력 강하, 유효 오리피스 면적(EOA), 및 역류 분율을 요약한다.
사이클 수 압력 강하(mm Hg) EOA(㎠) 역류 분율(%)
0 3.9 3.11 8.1
40x106 6.5 2.85 14.1
하기 비제한적인 실시예의 재료 특성은 개별 설명에 참고하여, 도 43, 표 4에 제공되며, 여기서 이전의 전형적인 실시형태로부터 비슷한 부분은 비슷한 프라임 부호로 열거된다.
실시예 4a
전형적인 실시형태에서, 발포 불소중합체 막과 탄성 재료를 가진 복합 재료로부터 형성되고, 반강성, 접을 수 없는 금속 프레임에 연결되는 중합체 첨판이 있고, 추가로 장력 완화부와 재봉용 고리가 있는 심장 판막을 하기 공정에 따라 구성하였다:
외부 직경이 26.0 mm이고, 벽 두께가 0.6 mm인, 하드 템퍼된(hard tempered) MP35N 코발트 크롬 튜브의 한 부분으로부터 판막 프레임을 도 24에서 예시하여 도시되고, 일반적으로 부호(1000)로 표시된 형상으로 레이저 기계 가공하였다. 프레임(1000)을 전기 연마하여 각 표면으로부터 0.0127 mm 재료를 제거하였고, 에지를 둥글게 남겼다. 프레임(1000)을 표면 거칠기 단계에 노출시켜 피로 내구성 성능을 악화시키지 않고서, 프레임(1000)에 대한 첨판의 부착성을 향상시켰다. 프레임(1000)을 아세톤의 초음파조에서 대략 5분간 침지시킴으로써 세정하였다. 그 후 통상 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 전체 금속 프레임 표면을 플라스마 처리하였다. 이러한 처리는 또한 불소화 에틸렌 프로필렌(FEP) 접착제의 습윤화를 향상시키는 역할을 하였다.
그 후 FEP 분말(다이킨 어메리카(Daikin America), 미국 뉴욕주 오렌지버그)을 프레임에 도포하였다. 더 구체적으로는, FEP 분말을 밀봉 배합 장치, 예컨대 표준 주방형 블렌더에서 교반하여 비산 "클라우드"(cloud)를 형성하였고, 이때 프레임을 클라우드 내에 부유시킨다. 분말의 균일 층이 프레임의 전체 표면에 부착될 때까지 프레임을 FEP 분말 클라우드에 노출시켰다. 그 후 프레임을 320℃에 맞춘 강제 공기 오븐에 대략 3분간 둠으로써 프레임을 열처리하였다. 이는 분말이 용융되어 전체 프레임에 걸쳐 얇은 코팅으로서 부착되게 하였다. 프레임을 오븐에서 꺼내 실온으로 냉각되도록 방치하였다.
장력 완화부와 재봉용 고리를 하기 방식으로 프레임에 부착하였다. 23 mm 직경의 실린더형 맨드릴을 단일 층의 Kapton®(이아이 듀퐁 드 느무르사(EI DuPone de Nemours, Inc.), 미국 델라웨어주 월밍턴) 폴리이미드 필름으로 감싸고, 겹치는 심의 부분 위에 Kapton® 테이프의 접착제 스트립에 의해 제자리에 두었다. 실시예 1에 기재한 바와 같이, 25.4 ㎛ 두께의 플루오로엘라스토머 층에 적층된 ePTFE 막으로 이루어진 2 층 적층체의 한 랩을 심에서 실질적으로 겹치지 않고 Kapton® 피복 맨드릴의 축과 일반적으로 평행한 방향을 따라 정렬된 고강도 막으로 감쌌다. 프레임을 감긴 맨드릴 위에 동축으로 정렬하였다. 2 층 적층체의 추가 랩이 맨드릴 위에 포장되어 심이 단일 내부 랩의 심으로부터 180°배향된 전체 프레임을 봉입하였다. 4 층 적층체를 내부에 봉입한 프레임의 베이스로부터 약 135 mm 말단 절단하였다. 135 mm 길이의 재료가 프레임의 베이스에 인접한 대략 3 mm 외부 직경의 고리를 형성할 때까지 4 층 적층체를 프레임의 베이스 쪽으로 축 방향으로 손으로 말았다. 4 층 적층체를 프레임의 상부로부터 대략 20 mm 말단 절단하였고, 어셈블리를 폴리이미드로 흡수된 2 희생 층의 ePTFE 막, 4 층의 소결되지 않은 ePTFE 막, 및 대략 100 랩의 ePTFE 섬유로 나선으로 압축하여 감쌌다. 전체 어셈블리를 280℃에 맞춘 강제 공기 오븐에 5분간 넣음으로써 전체 어셈블리를 열처리하였고, 오븐으로부터 꺼낼 때 즉시 수 냉각에 의해 실온으로 되돌렸다. 희생 층을 제거하였고, 프레임의 상부 단부에서 4 층 적층체를 다듬어서 약 2 mm 길이가 프레임의 상부 주변을 넘어서 연장되게 하였다. 그 후 맨드릴과 캡톤(Kapton)을 프레임의 내부로부터 꺼내 프레임(1000)이 내부에 적층된, 장력 완화부(1012)와 재봉용 고리(1014)가 있는, 도 25에서 일반적으로 부호(1010)로 표시된 프레임 어셈블리를 얻었다.
도 5a에서 예시하여 도시되고, 부호(500)로 표시된 단일 암 주형 또는 베이스 기구에 일반적으로 삼첨판의 형상을 한정하는 오목한 공동(502, 504, 506)이 구비되어 있다. 3개의 수 주형 또는 첨판 기구(100)에 베이스 기구에서 오목한 공동이 있는 형상과 윤곽에 상응하는 단부 표면(103)이 구비되어 있다. 첨판 기구는 서로 중심축으로 연결되며, 이는 도 5a에서 삼첨판 어셈블리(400)에서 도시한 바와 같이 상대 축 방향 및 회전 간격을 유지하는데 도움이 된다. 베이스 기구와 첨판 기구를 단일 층의 소결되지 않은 ePTFE 막으로 감싸서 쿠션 층을 형성한 다음, FEP가 한 측면에 있는 단일 층의 실질적으로 비다공성 ePTFE 막을 납땜 인두에 의해 막을 함께 부착하고, 맨드릴 위에 부착하는데 사용한다. 희생 층은 베이스 기구와 첨판 기구 사이에 짝짓는 표면이 함께 압축할 때 쿠션 층이 있는 것을 보장하며; 추가 기능은 박리 층으로서 첨판 재료가 기구에 부착하는 것을 방지하는 것이다. 베이스 기구와 첨판 기구는 처음에 결합하여 도 5b에 도시한 바와 같이, 단일의 실린더 구조 또는 결합한 기구 어셈블리를 만들어서 하기에 상세히 설명하는 바와 같이, 첨판 구성 및 테이프 포장 공정을 통해 장력 완화부와 재봉용 고리 구성 요소가 있는 프레임에 부착을 용이하게 한다.
그 후 첨판 재료를 제조하였다. ePTFE 막을 미국특허 제7,306,729호에 기재된 일반적인 교시 내용에 따라 제조하였다. ePTFE 막은 1.15 g/㎡의 면적당 질량, 79.7 MPa의 포점, 약 1016 nm의 두께, 410.9 MPa의 종 방향에서 매트릭스 인장 강도 및 315.4 MPa의 횡 방향에서 매트릭스 인장 강도를 가졌다. 이 막에 실시예 1에 기재한 바와 같이 플루오로엘라스토머를 흡수시켰다. 플루오로엘라스토머를 노벡(Novec) HFE7500(3M, 미국 미네아폴리스주 세인트 폴)에 약 2.5% 농도로 용해시켰다. 메이어 바(mayer bar)를 사용하여 용액을 ePTFE 막 위에 코팅하고(폴리프로필렌 박리 필름에 의해 지지하면서), 145℃로 설정한 대류 오븐에서 30초간 건조시켰다. 2회 코팅 단계 후에, 최종 ePTFE/플루오로엘라스토머 또는 복합체는 면적당 질량 4.08 g/㎡, 불소중합체 28.22 중량%, 돔 파열 강도 15.9 KPa, 및 두께 1.93 ㎛이었다.
3 층의 첨판 또는 복합 재료를 기구로부터 멀리 향해 있는 복합체의 엘라스토머 농후 측면이 있는 결합한 기구 어셈블리 주위에 감쌌다. 전형적인 실시형태에서, 복합 재료는 결합한 기구 어셈블리의 종축과 일반적으로 평행한 방향을 따라 소정의 매트릭스 인장 강도를 갖도록 배향된다. 더 구체적으로는, 소정의 매트릭스 인장 강도는 약 410 MPa이다.
도 26a 및 26b를 참조하면, 복합 재료의 3 내부 랩 위에서, 일반적으로 부호(1020)로 표시된 결합한 기구 어셈블리 상에 프레임 어셈블리(1010)를 동축으로 위치시켰다. 프레임 어셈블리(1010)를 도 26a에 도시한 바와 같이, 베이스 기구(500')의 피처에 맞도록 회전하여 또한 정렬하였다. 추가 23 층의 복합 재료를 복합 재료의 이전에 언급한 3 층으로 이전에 감싼 기구 쪽으로 향해 있는 엘라스토머 농후 측면이 있는 결합한 기구 어셈블리(1020) 주위에 감쌌다. 전형적인 실시형태에서, 추가 층들의 복합 재료는 결합한 기구 어셈블리의 종축과 일반적으로 평행한 방향을 따라 소정의 매트릭스 인장 강도를 갖도록 각각 배향되었다. 일 실시형태에서, 소정의 매트릭스 인장 강도는 약 410 MPa이었다. 그 후 첨판 기구(100')를 26 층 복합 적층체 튜브 밑에서부터 빼냈다.
그 후 첨판 기구(100')를 각각 도 26b에 도시한 바와 같이, 이의 각 단부 회전축 주위에서 회전 이동시켜 이전 단계로부터 복합 적층체 튜브(1015)를 첨판 기구(100') 사이에 위치시켰다. 첨판 기구 어셈블리를 베이스 기구(500')와 동축으로 정렬하고, 첨판 기구(100')를 서로 안쪽으로 회전시켜 베이스 기구(500')의 암 삼첨판 주형 표면 구조 위에 26 층 복합 적층체 튜브를 압축하였다. 그 후 첨판 기구와 베이스 기구, 복합 적층체, 장력 완화부, 프레임, 및 재봉용 고리를 포함하는 결합한 기구 어셈블리를 고정 장치의 고정부와 이동부 사이에 고정시켰다. 고정 장치의 이동 단부로서 축 방향 부하를 동시에 가하면서 첨판 기구(100')를 방사상으로 클램핑함으로써 반경 방향 압축과 축 방향 압축을 둘 다 적용하였다.
결합한 기구 어셈블리를 폴리이미드로 흡수된 적합한 2 희생 층의 ePTFE 막, 4 층의 소결되지 않은 ePTFE 막, 및 대략 100 랩의 ePTFE 섬유로 나선으로 압축하여 감쌌다. 전체 어셈블리를 선반에서 빼내고, 클램핑 고정 장치에 넣고, 이때 280℃에 맞춘 강제 공기 오븐에 약 30분간 넣음으로써 전체 어셈블리를 열처리하였다. 어셈블리를 오븐에서 꺼냈고, 즉시 수 냉각에 의해 실온으로 되돌렸다. 희생 층, 첨판 기구와 베이스 기구를 빼내 완전 부착된 판막을 폐쇄된 3차원 형태로 남겼다.
과잉 첨판 재료를 프레임 지주 상부로부터 각 첨판의 공통 삼중점까지 가위로 다듬어서 도 27에 도시한 바와 같이 3개의 접합부 또는 유착 표면 영역을 만들었다. 첨판을 10 mm에서 25 mm로 가늘어진(tapered) ePTFE 맨드릴로 개방시켰다. 프레임 어셈블리(1010)를 도 28 및 29에 도시한 바와 같이, 고정 장치의 상응하는 반쪽(1030a, 1030b) 사이에 넣고, 어셈블리를 초음파 압축 용접기(도시 안 됨), 예컨대 브란슨 울트라소닉스(Branson ultransonics, 미국 코네티것주 댄버리)이 제조한 모델 #8400 초음파 압축 용접기에 놓음으로써 프레임(1000)의 베이스에서 환상 재봉용 고리(1014)를 플랜지로 성형하였다. 약 0.8초의 용접 시간, 약 3.0초의 유지 시간, 및 약 0.35 MPa의 공기압을 어셈블리에 적용하였다. 초음파 용접 공정을 2회 수행하여 외부 직경이 33 mm이고, 두께가 대략 2 mm인 재봉용 고리 플랜지를 만들었다. 최종 판막 어셈블리를 도 30에 예시하여 보여주며, 부호(1100)로 일반적으로 표시한다.
최종 첨판은 두께가 50.3 ㎛이고, 28.22 중량%의 불소중합체가 포함되었다. 각 첨판은 복합체가 26 층이었고, 두께/층 수의 비는 1.93 ㎛이었다.
얻어진 판막 어셈블리(1100)는 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층 및 1 초과의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재하는 엘라스토머가 있는 복합 재료로부터 형성된 첨판(1102)을 포함한다. 각 첨판(1102)은 혈액이 판막 어셈블리를 통해 흐르는 것을 실질적으로 방지하는, 도 9a에 예시하여 도시한 폐쇄 위치, 및 혈액이 판막 어셈블리를 통해 흐르는 것을 허용하는, 도 9b에 예시하여 도시한 개방 위치 사이에서 이동가능하다. 따라서 판막 어셈블리(1100)의 첨판(1102)은 폐쇄 위치와 개방 위치 사이에 순환하여 일반적으로 인간 환자에서 혈류 방향을 조절한다.
가속 마모 시험 전에 유체 역학 성능을 측정하였다. 성능 값은 EOA = 1.88 ㎠ 및 역류 분율 = 10.86%이었다. 1억에 가까운 사이클 수로서 내구성 시험 중에 관찰가능한 손상은 기록되지 않았다.
실시예 4b
전형적인 실시형태에서, 실시예 4a에서 상기에 기재한 바와 같이, 판막 프레임, 장력 완화부, 재봉용 고리, 및 복합 재료의 제1 3 층으로서, 그리고 코팅 단계 후 면적당 질량 11.80 g/㎡, 불소중합체 9.74 중량%, 돔 파열 강도 17.3 KPa, 및 두께 5.78 ㎛인 최종 복합체를 포함하는 첨판 재료를 사용하여 심장 판막을 구성하였다.
실시예 4a에 기재한 바와 같이 막 배향이 있는 도 26a의 결합 주형 주위에 추가 6 층의 복합 재료를 감쌌다.
어셈블리를 실시예 4a에 기재한 바와 같이, 성형하고, 열처리하며, 다듬었다.
최종 첨판은 두께가 52.0 ㎛이고, 9.74 중량%의 불소중합체가 포함되었다. 각 첨판은 복합 재료가 9 층이었고, 두께/층 수의 비는 5.78 ㎛이었다.
가속 마모 시험 전에 유체 역학 성능을 측정하였다. 성능 값은 EOA = 2.05 ㎠ 및 역류 분율 = 11.71%이었다. 약 6백만 사이클에서 내구성 시험 중에 프레임 분리로서 관찰가능한 손상을 기록하였다.
실시예 4c
전형적인 실시형태에서, 실시예 4a에서 상기에 기재한 바와 같이, 레이저 기계 가공되고, FEP로 코팅된 판막 프레임으로 심장 판막을 구성하였고, 심장 판막에 프레임과 첨판 사이에 직접 접촉에 관련한 스트레스를 최소화하기 위해 첨판 영역에 인접한 프레임의 주변에 부착된 쿠션 부재를 추가로 구비하였다.
랩 사이에 공간을 제거한 피치로서 1.143 mm 맨드릴 위에 0.5 mm 두께의 ePTFE 섬유를 나선으로 감쌌다. 2 층의 2.54 ㎛ FEP 필름을 ePTFE 섬유 코일 위에 감싼 다음, 이것을 320℃에 맞춘 강제 공기 오븐에서 대략 3분간 넣음으로써 열처리하였다. 재료를 실온에서 공랭을 통해 실온으로 되돌렸다. ePTFE 섬유는 연속 코일 튜브를 형성하였고, 일단 맨드릴로부터 빼냈다. 코일 튜브를 3개의 125 mm 부분으로 절단하고, 잘라내어 코일 튜브로서 축 방향으로 단지 5 mm를 온전하게 남겼다. 도 31에 도시한 바와 같이, 3 부분을 각각 FEP 코팅된 프레임 위로 미끄러지게 하여 프레임(1000')과 첨판(도시 안 됨) 사이에 직접 접촉에 관련한 스트레스를 최소화하기 위해 쿠션 부재(1030)가 거기에 부착된 프레임(1000')을 형성하였다.
실시예 4a에 기재한 바와 같이, 판막 프레임, 장력 완화부, 재봉용 고리, 첨판 재료, 및 제1 층의 복합 재료를 준비하였고, 쿠션 부재와 프레임을 봉입하였다. 코팅 단계 후, 최종 복합체가 면적당 질량 25.48 g/㎡, 불소중합체 8.91 중량%, 돔 파열 강도 31.7 KPa, 및 두께 13.08 ㎛이도록 첨판 재료를 제조하였다.
추가 3 층의 복합 재료를 실시예 4a에 기재한 바와 같이, 막 배향이 있는 결합한 주형 주위에 감쌌다.
어셈블리를 실시예 4a에 기재한 바와 같이 쿠션 부재와 함께 성형하고, 열처리하며, 다듬어서 도 32에 도시한 바와 같이, 프레임(1000')과 첨판(1102') 사이의 직접 접촉에 관련한 스트레스를 최소화하기 위해 프레임(1000')과 거기에 부착된 쿠션 부재(1030)가 있는 최종 판막 어셈블리(1100')를 형성하였다.
최종 첨판은 두께가 52.3 ㎛이고, 8.91 중량%의 불소중합체가 포함되었다. 각 첨판은 복합체가 4 층이었고, 두께/층 수의 비는 13.08 ㎛이었다.
가속 마모 시험 전에 유체 역학 성능을 측정하지 않았다. 약 1천 2백 4십만 사이클에서 내구성 시험 중에 구멍 형성으로서 관찰가능한 손상을 기록하였다.
실시예 5
전형적인 실시형태에서, 실시예 4a에 기재한 바와 같이, 판막 프레임, 장력 완화부, 재봉용 고리, 첨판 재료, 및 복합 재료의 제1 3층이 있고, 추가로 하기에 바로 기재한 최종 첨판이 있는 심장 판막을 구성하였다.
실시예 4a에 기재한 바와 같이 막 배향이 있는 결합 주형 주위에 추가 15 층의 복합 재료를 감쌌다.
어셈블리를 실시예 4a에 기재한 바와 같이, 성형하고, 열처리하며, 다듬었다.
최종 첨판은 두께가 98.3 ㎛이고, 9.74 중량%의 불소중합체가 포함되었다. 각 첨판은 복합체가 18 층이었고, 두께/층 수의 비는 5.46 ㎛이었다.
가속 마모 시험 전에 유체 역학 성능을 측정하였다. 성능 값은 EOA = 1.73 ㎠ 및 역류 분율 = 11.71%이었다. 약 1억 사이클에서 내구성 시험 중에 프레임 분리와 첨판 층간 분리로서 관찰가능한 손상을 기록하였다.
실시예 6
전형적인 실시형태에서, 실시예 4c에 기재한 바와 같이, 판막 프레임, 장력 완화부, 및 재봉용 고리가 있고, 추가로 하기에 바로 기재한 최종 첨판이 있는 심장 판막을 구성하였다.
그 후 첨판 재료를 제조하였다. ePTFE 막은 0.31 g/㎡의 면적당 질량, 0.11 MPa의 포점, 약 127 nm의 두께, 442.0 MPa의 종 방향에서 매트릭스 인장 강도 및 560.0 MPa의 횡 방향에서 매트릭스 인장 강도를 가졌다. 이 막에 실시예 4a에 기재한 바와 같이 플루오로엘라스토머를 흡수시켰다. 코팅 단계 후에, 최종 ePTFE/플루오로엘라스토머 또는 복합체는 면적당 질량 1.04 g/㎡, 불소중합체 29.9 중량%, 돔 파열 강도 9.9 KPa, 및 두께 0.52 ㎛이었다.
실시예 4a에 기재한 바와 같이 442 MPa의 매트릭스 인장 강도가 축 방향으로 배향되고, 막의 엘라스토머 농후 측면이 주형 쪽으로 향해 있도록 배향된 막이 있는 결합 주형 주위에 95 층의 복합체를 감쌌다.
어셈블리를 실시예 4a에 기재한 바와 같이, 성형하고, 열처리하며, 다듬었다.
최종 첨판은 두께가 49.7 ㎛이고, 29.00 중량%의 불소중합체가 포함되었다. 각 첨판은 복합체가 95 층이었고, 두께/층 수의 비는 0.52 ㎛이었다.
가속 마모 시험 전에 유체 역학 성능을 측정하였다. 성능 값은 EOA = 2.19 ㎠ 및 역류 분율 = 9.7%이었다. 내구성 시험 중에 관찰가능한 손상은 기록되지 않았다.
실시예 7
다른 전형적인 실시형태에서, 중합체 첨판이 있는 심장 판막을 발포 불소중합체 막과 탄성 물질이 있는 복합 재료로부터 형성하였고; 금속 벌룬 확장성 스텐트 프레임에 결합하였으며; 하기 공정에 따라 구성하였다:
외부 직경이 26.00 mm이고, 벽 두께가 0.60 mm인 MP35N 합금 어닐링된 튜브의 부분으로부터 금속 벌룬 확장성 스텐트 프레임을 레이저 기계 가공하였다. 튜브를 패턴에 따라 잘라, 본원에서 또한 지지 구조물로 지칭된, 도 6a에서 평편한 평면도로 도시되고, 일반적으로 부호(600)로 표시된, 실린더 형상 절단 스텐트 프레임을 형성하였다. 지지 구조물(600)은 다수의 소형 폐쇄 셀(602), 다수의 대형 폐쇄 셀(604), 및 다수의 첨판 폐쇄 셀(606)을 포함한다. 다수의 첨판 폐쇄 셀(606) 중 하나는 평편한 평면도로 인해 도 6a에서 개방 셀로서 보이는 것에 유의한다. 소형 폐쇄 셀(602), 대형 폐쇄 셀(604), 및 첨판 폐쇄 셀(606)은 일반적으로 지지 구조물(600)의 환상 형상을 형성하는 줄을 따라 배열된다.
금속 프레임의 표면을 실시예 4a에 기재한 바와 같이 준비하였다.
ePTFE 적층체를 실시예 4c와 유사한 방식으로, 장력 완화부가 있는 프레임에 부착하였다. 24 mm 직경의 실린더형 맨드릴을 단일 층의 Kapton® 폴리이미드 필름(듀퐁)으로 감싸고, 겹치는 심의 부분 위에 Kapton® 테이프의 접착제 스트립에 의해 제자리에 두었다. FEP 층이 외부 표면 또는 측면을 따라 배치된 2 층의 실질적으로 비다공성 ePTFE를 맨드릴 표면에서 멀리 향해 있는 FEP로서 감싼 다음; 두께 3.6 ㎛인 2 층의 FEP를 이 위에 감쌌다. 금속 벌룬 확장성 스텐트 프레임을 감싸진 맨드릴 위에서 동축으로 정렬하였다. 추가 2 층의 FEP를 맨드릴 위 스텐트 위에 감쌌고, 스텐트와 장력 완화부를 봉입하였다. 2 층의 실질적으로 다공성 ePTFE를 FEP 위에 감쌌고, 이어서 추가 3 층의 FEP를 ePTFE 위에 감쌌다. 전체 어셈블리를 375℃에 맞춘 강제 공기 오븐에 20분간 넣음으로써 전체 어셈블리를 열처리하였고, 오븐으로부터 꺼낼 때 즉시 수 냉각에 의해 실온으로 되돌렸다. 적층체를 프레임의 영역으로부터 다듬어서 도 33b에 도시한 바와 같이 첨판 부착용 3개 윈도(window)를 노출시켰다.
그 후 실시예 6에 기재한 바와 같이 첨판 재료를 제조하였다. ePTFE 막은 0.29 g/㎡의 면적당 질량, 0.11 MPa의 포점, 약 158 nm의 두께, 434.0 MPa의 종 방향에서 매트릭스 인장 강도 및 646.0 MPa의 횡 방향에서 매트릭스 인장 강도를 가졌다. 이 막에 실시예 4a에 기재한 바와 같이 플루오로엘라스토머를 흡수시켰다. 코팅 공정 후에, 최종 ePTFE/플루오로엘라스토머 복합체는 면적당 질량 0.94 g/㎡, 불소중합체 30.3 중량%, 돔 파열 강도 4.14 KPa, 및 두께 0.44 ㎛이었다.
17 층의 복합체를 26 mm 맨드릴 주위에 감쌌다. 434 MPa의 매트릭스 인장 강도가 축 방향으로 배치되고, 막의 엘라스토머 농후 측면이 실시예 4a에 기재한 바와 같이 맨드릴 쪽으로 향해 있도록 복합체를 배향하였다.
프레임과 장력 완화부를 포함하는 서브어셈블리(subassembly)를 맨드릴 상에 17 층 위로 배치하였다. 추가 40 층의 복합체를 감쌌고, 총 57 층의 복합체를 만드는 복합체의 양쪽 층들 사이에 프레임을 끼워 넣었다. 맨드릴, 첨판 층, 및 프레임을 불침투성 층으로 피복하고, 양쪽 단부를 밀봉하였다. 압력 용기를 사용하여, 어셈블리를 75 psi에서 약 23 분간 약 285℃로 가열한 다음, 가압 하에 실온으로 냉각시켰다. 판막 어셈블리를 맨드릴로부터 빼냈다. 프레임 위 3개 첨판 폐쇄 셀(606) 각각에서 적층체를 원호로 깎아내어 첨판이 유체 압력 하에 열리고, 닫히도록 풀어줌으로써 첨판의 자유 에지를 만들었다. 도 5a-5b에 기재한 첨판 성형 기구를 사용하여 첨판을 최종 형상으로 성형하였다. 첨판 성형 기구를 각각 베이스 기구에 동축으로 정렬하여 프레임의 외부에 커버를 도포시켰다.
그 후 프레임 커버 재료를 실시예 6에 기재한 바와 같이 제조하였다. ePTFE 막은 0.86 g/㎡의 면적당 질량, 0.11 MPa의 포점, 약 900 nm의 두께, 376.0 MPa의 종 방향에서 매트릭스 인장 강도 및 501.0 MPa의 횡 방향에서 매트릭스 인장 강도를 가졌다. 이 막에 실시예 4a에 기재한 바와 같이 플루오로엘라스토머를 흡수시켰다. 코팅 공정 후에, 최종 ePTFE/플루오로엘라스토머 복합체는 면적당 질량 7.05 g/㎡, 불소중합체 14.1 중량%, 돔 파열 강도 13.1 KPa, 및 두께 3.28 ㎛이었다.
15 층의 복합체를 형상 설정 툴링에 둔 채로 판막 프레임 주위에 감쌌다. 501 MPa의 매트릭스 인장 강도가 축 방향으로 배치되고, 막의 엘라스토머 농후 측면이 실시예 4a에 기재한 바와 같이 맨드릴 쪽으로 향해 있도록 복합체를 배향하였다. 최종 커버는 두께가 49.2 ㎛이었고, 14.1 중량%의 불소중합체가 포함되었다.
어셈블리를 성형하고, 250℃에서 1 시간 개방 분위기 대류 오븐에서 열처리하였다. 그 후 판막을 성형 툴링으로부터 빼냈다.
최종 첨판은 두께가 25.0 ㎛이었고, 30.3 중량%의 불소중합체가 포함되었다. 첨판은 각각 복합체가 57 층이었고, 두께/층 수의 비는 0.44 ㎛이었다.
다수의 종 방향 연장 슬릿(1302)을 튜브(1300)에 형성하여, 다수의 탭(1304)을 형성하였다. 당업자에게 알려진 임의의 적합한 방법에 의해, 예컨대 날에 의한 절단에 의해 슬릿을 형성할 수 있다.
그 후 첨판 기구(도시 안 됨)를 튜브(1300) 밑에서부터 미끄러지게 하였다.
그 후 도 35에 도시한 바와 같이, 튜브(1300)에 슬릿(1302)을 형성함으로써 생성된 3개의 탭(1304)을 프레임에 형성된 각 윈도 또는 셀을 통해 안쪽으로 밀어 넣었다. 첨판 기구를 각각 베이스 기구와 동축으로 정렬하여 이전 단계로부터 튜브(1300)의 안쪽으로 밀어 넣어진 탭(1304)을 첨판 기구와 베이스 기구의 암 삼첨판 주형 표면 구조 사이에 위치시켜 압축하였다. 그 후 첨판 기구와 베이스 기구, 복합체 또는 첨판 재료, 및 프레임을 포함하는 결합한 기구 어셈블리를 고정 장치의 고정부와 이동부 사이에 고정시켰다. 고정 장치의 이동 단부로서 축 방향 부하를 동시에 가하면서 첨판 기구를 방사상으로 클램핑함으로써 반경 방향 압축과 축 방향 압축을 둘 다 적용하였다.
어셈블리를 실시예 4a에 기재한 바와 같이, 성형하고, 열처리하며, 다듬었다. 금속 벌룬 확장성 스텐트 프레임(600"), 쿠션 부재(1030"), 및 첨판(704")이 있는 최종 판막 어셈블리를 도 36에 도시한다.
최종 첨판은 두께가 16.0 ㎛이었고, 33.70 중량%의 불소중합체가 포함되었다. 각 첨판은 복합체가 50 층이었고, 두께/층 수의 비는 0.32 ㎛이었다.
사용 전에 유체 역학 성능을 측정하였다. 성능 값은 EOA = 2.0 ㎠ 및 역류 분율 = 15.7%이었다. 내구성 시험 중에 관찰가능한 손상은 기록되지 않았다.
구성과 시험 후, 헤파린 코팅을 위해 판막을 카르메다사(Carmeda AB, 스웨덴 스톡홀름)에 보냈다. 코팅 후, 완성된 판막을 벌룬 카테터에 고정하고, 기계적 아이리스 압착 장치(iris crushing apparatus)를 사용하여 20 프렌치(French)의 감소 직경으로 압착하였다. 에틸렌 옥시드 멸균을 위해 카테터 고정 판막을 스테리게닉스사(Sterigenics corp., 미국 유타주 솔트 레이크 시티)로 전송하였다. 멸균 기술을 사용하여, 20F 시스를 통해 판막을 마취한 4 월령 25 Kg 랑부예 양의 수술로 노출된 장골 동맥에 삽입하였다. 카테터는 하대 정맥을 통해, 좌심방을 지나 폐동맥으로 진행하였다. 이것을 본래 있는 폐동맥 판막 위에서 전개하였고, 벌룬 카테터를 4 기압으로 가압함으로써 구동시켰다. 혈관조영도와 압력 측정 후, 카테터를 빼내고, 동물을 회복시켰다. 하기에서 체외 이식 판막으로서 지칭한, 판막을 1 개월간 제자리에 두고, 본래 있는 폐동맥 판막의 기능을 대체하였다.
체외 이식 판막에 대한 유체 역학 성능을 체외 이식 후 측정하였고, 대조 판막과 비교하였다. 체외 이식 판막을 체외 이식하고, 포르말린 용액에서 응고시키며, 수산화나트륨에서 분해하고, 시험 전에 에탄올, 아세톤 및 증류수에서 헹구었다. 대조 판막은 전달 직경으로 압축되고, 벌룬 카테터에서 재전개되며, 시험하는 체외 이식 판막의 복제품이었다. 각 판막을 비비트로 실시간 시험기에서 대동맥 및 폐동맥의 양쪽 흐름 조건 하에 시험하였다. 혈류 역학 성능에서 악화가 관찰되지 않았다.
체외 이식 판막과 대조 판막에 대한 성능 값을 표 5에 열거한다.
대동맥 조건, 70 bpm,
5 리터/분, 125/89 피크 bp
압력 강하(mm Hg) EOA(㎠) 폐쇄 용적(ml)
대조 8.9 1.99 4.12
체외 이식 판막 6.8 2.12 2.69
폐동맥 조건,70 bpm,
5 리터/분, 26/15 피크 bp
대조 9.5 1.82 2.25
체외 이식 8.9 1.76 2.25
실시예 8
전형적인 실시형태에서, 강성 금속 프레임에 연결한 중합체 첨판이 있는 심장 판막을 하기 공정에 따라 구성하였다:
외부 직경이 25.4 mm이고, 벽 두께가 0.5 mm인 316 스테인리스강 튜브의 한 부분으로부터 도 19에 도시한 형상으로 판막 지지 구조물 또는 프레임(960)을 레이저 절단하였다. 도시한 실시형태에서, 프레임(960)은 하단부(962) 및 일반적으로 의도한 완성 판막 어셈블리(도시 안 됨)에서 첨판 수에 상응하는, 축 방향으로 연장되는, 일반적으로 첨탑 형상의 다수의 지주(964)에 의해 한정되는, 반대 측 상단부 사이에 축 방향으로 연장된다. 포물선 형상의 상부 에지(968)는 인접 지주(964) 사이에 연장된다. 도시한 구체적인 실시형태에서, 3개의 지주(964)와 3개의 상부 에지(968)는 프레임(960)의 상단부를 형성한다. 회전 샌더(sander)를 사용하여 첨판 재료와 접촉할 프레임 코너를 둥글게 하였고, 손으로 닦았다. 프레임을 물로 헹군 다음, PT2000P 플라스마 처리 시스템(트리스타 테크놀로지즈, 미국 캘리포니아주 엘 세건도)을 사용하여 플라스마 세정하였다.
프레임의 적어도 일부 및 첨판의 적어도 일부 사이에 쿠션 부재를 제공하여 프레임과 첨판 사이의 직접 접촉에 관련한 스트레스를 최소화한다. 처음에 ePTFE 막에 실리콘 MED-6215(누실, 미국 캘리포니아주 카핀테리아)를 흡수시키고, 이것을 25 mm의 폭으로 슬리팅(slitting)하며, 실질적으로 둥근 섬유로 롤링(rolling)함으로써 ePTFE와 실리콘의 복합 섬유를 생성하였다. 이 섬유에서 사용된 ePTFE를 부록에 기재한 방법에 따라 시험하였다. ePTFE 막은 포점이 217 KPa이었고, 두께가 10 ㎛이었으며, 면적당 질량이 5.2 g/㎡이었고, 다공성이 78%이었으며, 한 방향에서 매트릭스 인장 강도가 96 MPa이었고, 직각 방향에서 매트릭스 인장 강도가 55 MPa이었다. 복합 섬유(966)를 도 20에 도시한 바와 같이 판막 프레임(960)의 지주(964) 각각의 주위에 감쌌다.
스테레오리소그래피를 사용하여 도 21에 도시한 형상으로 맨드릴(970)을 형성하였다. 맨드릴(970)은 제1 단부(972)와 반대 측 제2 단부(974)가 있고, 이들 사이에 종 방향으로 연장된다. 맨드릴(970)은 각각 일반적으로 완성된 판막 어셈블리(도시 안 됨)의 첨판(도시 안 됨)을 형성하기 위한, 일반적으로 활 모양의, 볼록한 형상을 가진 3개의 로브(982)(2개가 도시됨)가 있는 외부 표면(980)을 가진다. 외부 표면(980)은 또한 판막 프레임 위에 첨판을 형성하기 전에 로브(982)에 대해 판막 프레임(960, 도 19에서)의 위치를 정하기 위한 프레임 좌대 부분(984)을 포함한다.
그 후 맨드릴(970)을 PTFE 이형제로 분무 코팅하였다. 4 층의 ePTFE 막을 맨드릴 주위에 감쌌다. ePTFE 막을 부록에 기재한 방법에 따라 시험하였다. ePTFE 막은 면적당 질량 0.57 g/㎡, 다공성 90.4%, 두께 약 2.5 ㎛, 포점 458 KPa, 종 방향에서 매트릭스 인장 강도 339 MPa 및 횡 방향에서 매트릭스 인장 강도 257 MPa이었다. MED-6215를 ePTFE 위에 문지르고, ePTFE의 세공에 적시고, 이를 실질적으로 충전시켰다. 과잉의 MED-6215를 닦아내고, 복합 섬유(966)가 감긴 지주(964)가 있는 프레임(960)을 도 22에 도시한 바와 같이 프레임 좌대 부분(984)을 따라 맨드릴(970) 위에 위치시켰다. 실리콘 MED-4720(누실)을 프레임(960)의 상부 에지(968)를 따라 그리고 프레임(960)의 지주(964)를 따라 놓아 첨판(도시 안 됨) 내에 장력 완화부를 생성하였다. 추가 30 층의 동일한 ePTFE를 프레임(960)과 맨드릴(970) 주위에 감쌌다. 추가 MED-6215를 ePTFE 위에 문지르고, ePTFE의 세공에 적시고, 이를 실질적으로 충전하였다. 8 층의 ePTFE 막을 프레임(960)과 맨드릴(970) 주위에 감쌌다. 사용된 ePTFE를 부록에 기재한 방법에 따라 시험하였다. ePTFE 막은 포점이 217 KPa이었고, 두께가 10 ㎛이었으며, 면적당 질량이 5.2 g/㎡이었고, 다공성이 78%이었으며, 한 방향에서 매트릭스 인장 강도가 96 MPa이었고, 직각 방향에서 매트릭스 인장 강도가 55 MPa이었다. 이들 층은 임의의 과잉 실리콘을 성형 공정 중에 흡수하며, 실리콘이 경화한 후 제거되었다.
맨드릴 표면의 반전 형상에 정확히 어울리는 한 표면으로 성형한 실리콘 고무 형태(도시 안 됨)를 3 첨판 형성 피처의 각각에 대해 이전에 조립하였다. 이들 형태를 PTFE 이형제로 분무 코팅한 다음, 맨드릴의 일치하는 피처에 결합하였다. 대략 50 랩의 ePTFE 섬유(도시 안 됨)를 실리콘 형태 주위에 감아 맨드릴을 향해 판막에 일반적으로 방사 압력을 가했다.
그 후 이러한 어셈블리를 100℃에서 1 시간 동안 오븐에 넣어 실리콘을 경화시켰다. 냉각 후, 섬유와 실리콘 형태를 빼내, 8 층의 흡수지 ePTFE를 벗겨내어 폐기하였고, 얻어진 판막(도시 안 됨)을 맨드릴에서 미끄러져 떨어트렸다. 전선 절단기를 사용하여 지주를 다듬고, 가위를 사용하여 첨판 재료의 과잉 부분과 프레임 베이스에서 재료의 과잉 부분을 조심스럽게 다듬어 완전한 판막 어셈블리를 형성하였고, 이는 도 23에 도시되어 있으며, 일반적으로 부호(990)로 표시되어 있다. 따라서 일 실시형태에서, 프레임(960) 또는 지지 구조물; 프레임(960) 위에 지지하고, 판막 어셈블리(990)를 통해 혈류를 조절하도록 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동가능한 다수의 첨판(992); 및 지지 구조물에 첨판의 결합 및/또는 접근으로 인해 첨판에서 스트레스를 최소화하는, 프레임(960)의 적어도 일부와 각 첨판(992)의 적어도 일부 사이에 위치한 쿠션 부재(1030)를 가진 판막 어셈블리(990)를 형성하였다. 또 다른 실시형태에서, 상기에 기재한 바와 같이, 다수의 세공과 실질적으로 모든 세공에 존재한 엘라스토머를 지닌 하나 이상의 불소중합체 층이 있는 복합 재료로부터 쿠션 부재를 형성한다.
도면에서 구체적으로 도시한 것이 아닌 지지 구조물이 이용될 수 있다는 사실을 이해하여야 한다. 추가로, 쿠션 부재는 지지 구조물에 첨판의 결합 및/또는 접근으로 인해 첨판에서 스트레스를 최소화하는데 필요한 지지 구조물을 따라 어느 곳에나 이용될 수 있다. 예를 들어, 쿠션 부재(들)를 포물선 형상의 상부 에지를 따라 지지 구조물에 결합할 수 있다.
또한 쿠션 부재를 시트로서 형성하여 지지 구조물을 따라 원하는 위치 주위에 감쌀 수 있거나, 다양한 단면 형상과 크기의 섬유로부터 형성할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.
또한 쿠션 부재를 튜브로서 형성하여 지지 구조물의 단부 위에 미끄러지게 할 수 있거나, 종 방향으로 슬리팅하여 지지 구조물을 따라 원하는 위치 주위에 배치할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.
완전 판막 어셈블리의 첨판을 측정하여 각 첨판의 중심에서 평균 두께가 약 48 ㎛로 결정하였다.
최종 첨판은 두께가 48.0 ㎛이었고, 24.00 중량%의 불소중합체가 포함되었다. 각 첨판은 복합체가 48 층이었고, 두께/층 수의 비가 1.07 ㎛이었다.
가속 마모 시험 전에 유체 역학 성능을 측정하였다. 성능 값은 EOA = 2.4 ㎠ 및 역류 분율 = 12.5%이었다. 약 1억 5천만 사이클 수로서 내구성 시험 중에 관찰가능한 손상은 기록되지 않았다.
실시예 4a, 4b, 5, 6, 7, 및 8에서 기재한 판막의 유체 역학 성능을 판막 전체에 걸쳐 전형적인 해부 압력과 플로를 측정한 실시간 펄스 복사기에서 특성화하였고, 이 특정 판막 어셈블리에 대한 최초 또는 "제로 피로" 세트의 데이터를 생성하였다.
플로 성능 특성화 후, 그후 판막 어셈블리를 플로 펄스 복사기 시스템으로부터 꺼내 고속 피로 또는 내구성 시험기에 넣었다. 판막을 연속으로 검측하여 이들이 폐쇄될 때 압력을 유지하는 지를 보증하였고, 프레임 분리, 틈, 구멍, 또는 층간 분리의 형태로 어떤 손상이 일어날 때 평가하였다. 적절한 경우, 약 1억 사이클에서 내구성 시험 후 판막에 대한 유체 역학 성능을 다시 측정하고, 기록하였다.
성능 특성화의 결과를 도 44, 표 6에 열거한다.
실시예 4a, 4b, 4c, 5, 6, 7 및 8에 제시되고, 표 4, 5 및 6에 요약된 데이터는 일반적인 내구성의 관찰을 뒷받침하며, 유체 역학 성능은 두께, 불소중합체의 중량%, 및 층 수가 달라지는 경우 상이한 첨판 구조와 연관되는 경향이 있다. 프레임 형태로 인한 차이와 쿠션 부재가 개별 판막 구조에 사용되는 경우 비교를 가능하게 함으로써 제시된 다수의 실시예는 이들 관찰을 뒷받침한다.
실시예 4b와 4c는 첨판 두께와 불소중합체의 중량%가 동일한 구조이며, 낮은 층 수가 내구성 감소를 유발한다는 사실을 예시하고 있다. 프레임 분리에 대한 실시예 4b의 고장 모드는 다음에 고장까지의 시간을 배가하는 쿠션 부재를 사용함으로써 완화되었지만, 고장 모드는 프레임 분리로부터 첨판 내에 구멍 형성으로 바뀌었다. 실시예 4a와 4b는 둘 다 내구성 부족이 허용가능한 것보다 훨씬 아래이었다.
실시예 4b와 5는 불소중합체의 중량%는 일정하게 유지되고, 층 수 차이 및 따라서 첨판 두께를 측정하는데 있어서 비교를 제공한다. 두 실시예는 프레임 분리를 완화한다고 상기에 증명된 쿠션 부재가 없는 동일한 판막 구조이다. 층 수를 9에서 18로 배가하고, 따라서 첨판 두께를 약 52 ㎛에서 약 98 ㎛로 증가시키는 것에 대한 효과는 프레임 분리까지 사이클 수를 1천 3백만에서 1억으로 거의 한 자릿수 향상시켰다.
다시 실시예 4b와 유사한 구조로 되어 있는 실시예 4a는 약 50 ㎛의 첨판 두께가 일정하게 유지되고, 불소중합체의 중량%가 실시예 4b에 대해 약 10%에서 실시예 4a에 대해 약 30%로 달라지는데, 더 얇은 복합체의 생성을 가능하게 하였고, 따라서 동일한 첨판 두께에 대해 더 많은 층(26)을 가능하게 하였다. 비록 실시예 4a에 대해 삼중점의 고장력 영역 가까이에서 일부 자유 에지 층간 분리가 관찰되었지만, 판막은 표 5에서 제시된 바와 같이 얻어진 1억 사이클로서 유체 역학 특성화에 의해 결정될 때 여전히 실행가능하다.
실시예 6과 7에서, 이들 얇고, 많은 층 구조에 대한 향상된 굽힘 거동은 일반적으로 더 낮은 층 수의 구조와 비교할 때 도 41a와 41b에 도시한 바와 같이 듀티 사이클을 고려하면 구김살과 주름 감소로 인해 향상된 내구성이 이어지는 것을 나타낸다.
추가로, 실시예 8은 실시예 6과 7에 의해 입증된 바와 같이 많은 층 구조의 상이한 엘라스토머에 의해 유사한 내구성이 달성될 수 있다는 것을 예시한다.
당업자에게 다양한 변형과 변화가 본 실시형태의 정신 또는 범위로부터 벗어나지 않고 본 실시형태에서 이루어질 수 있다는 사실이 명백할 것이다. 따라서 본 실시형태는 본 발명의 변형과 변화를 포함한다고 의도되지만, 단 이들은 별첨 청구범위와 이들의 균등물의 범위 내에 있다.
부록
본원에서 사용되는 바와 같이, 매트릭스 인장 강도는 규정 조건 하에 다공성 불소중합체 시편의 인장 강도를 의미한다. 시편의 다공성은 인장 강도를 중합체의 밀도 대 시편의 밀도 비를 곱함으로써 설명된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "막"은 다공성 불소중합체 물품을 의미하며, "복합체"는 흡수된 다공성 불소중합체를 의미하고, "첨판"은 혈류 방향을 조절하기 위한 이식가능한 물품의 구성 요소이다. 본 실시형태의 첨판은 1 층 이상의 복합체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "흡수하다"는 이차 재료로 세공을 적어도 부분적으로 충전하는데 사용되는 임의 공정을 의미한다.
세공을 엘라스토머로 실질적으로 충전한 다공성 불소중합체 첨판에 대해, 엘라스토머는 원하는 특성을 측정하기 위해 적합한 용매를 사용하여 용해되거나 분해될 수 있고, 헹궈질 수 있다.
용어 "엘라스토머"가 본원에서 사용되는 바와 같이, 이것은 이의 최초 길이에 적어도 1.3배 신장하고, 해제될 때 대략 이의 최초 길이로 신속히 되돌아가는 능력이 있는 중합체, 중합체 혼합물, 또는 1 이상의 비중합체 성분과 1 이상의 중합체의 혼합물을 정의한다. 용어 "탄성"은 반드시 신장 및/또는 회복 정도가 동일하지 않지만, 중합체가 엘라스토머와 유사한 신장과 회복 특성을 나타내는 특성을 설명하는 것으로 의도된다.
용어 "열가소성"이 본원에서 사용되는 바와 같이, 이것은 열에 노출될 때 연화되며, 실온으로 냉각될 때 이의 최초 조건으로 복귀하는 중합체를 정의한다. 이러한 중합체는 열 또는 열과 압력의 적용에 의해 상당한 열화 또는 중합체의 최초 조건의 변경 없이 연화되거나, 유동하거나 새로운 형상을 취할 수 있다. 열가소성 중합체와 비교하여, "열경화성" 중합체는 이에 의해 경화될 때 비가역적으로 고화되거나 "경화되는" 중합체로서 정의된다. 중합체가 본 실시형태의 의미 내에서 "열가소성" 중합체인지의 결정은 스트레스가 있는 시편의 온도를 천천히 상승시키고, 변형에 대해 관찰함으로써 이루어질 수 있다. 중합체가 상당한 열화 또는 중합체의 최초 조건의 변경 없이 연화되거나, 유동하거나 새로운 형상을 취할 수 있다면, 중합체는 열가소성인 것으로 여겨진다. 단지 소량의 재료가 이용가능한 경우 이러한 결정을 위해 핫 스테이지(hot stage) 현미경을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
판막의 품질에 대한 한 측정 수단은 유효 오리피스 면적(EOA)이며, 이는 다음과 같이 산출될 수 있다: EOA(㎠) = Qrms/(51.6*(ΔP)1/2), 여기서 Qrms는 평균 제곱근 수축/확장 유량(㎤/s)이며, ΔP는 평균 수축/확장 압력 강하(mmHg)이다.
판막의 유체 역학 성능에 대한 또 다른 측정 수단은 역류 분율이며, 이는 박출량으로 나눈 판막을 통해 역류한 유체 또는 혈액의 양이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, ㎡/g의 단위로 표시되는, 단위 질량당 표면적은 콜터(Coulter) SA3100 가스 흡착 분석기(베크만 콜터사(Beckman Coulter Inc.), 미국 캘리포니아주 풀러턴)에서 브루나우어-에메트-텔러(BET, Brunauer-Emmett-Teller) 방법을 사용하여 측정되었다. 측정을 수행하기 위해, 발포 불소중합체 막의 중심으로부터 샘플을 절단하여 소형 샘플 튜브에 넣었다. 샘플의 질량은 대략 0.1 내지 0.2 g이었다. 튜브를 베크만 콜터사(미국 캘리포니아주 풀러톤)제 콜터 SA-Prep 표면적 가스 방출기(Outgasser)(모델 SA-Prep, P/n 5102014)에 넣었다. 그 후 샘플 튜브를 SA-Prep 가스 방출기로부터 꺼내 계량하였다. 그 후 샘플 튜브를 SA3100 가스 흡착 분석기에 넣고, 기구 설명서에 따라 흡착질 가스로서 질소와 헬륨을 사용하여 BET 표면적 분석을 실행하여 자유 공간을 산출하였다.
포러스 머티어리얼즈사(Porous Materials, Inc., 미국 뉴욕주 이타카)제 모세관 유동 포로미터(porometer), 모델 CFP 1500AEXL을 사용하여 ASTM F31 6-03의 일반적인 교시 내용에 따라 포점과 평균 플로 세공 크기를 측정하였다. 샘플 막을 샘플 챔버에 넣고, 표면 장력이 약 20.1 다인/cm인 실위크(SilWick) 실리콘 유체(포러스 머티어리얼즈사로부터 입수 가능)로 습윤화하였다. 샘플 챔버의 하부 클램프는 약 2.54 cm 직경의 구멍이 있었다. 이소프로필 알코올을 시험 유체로서 사용하였다. 캡윈(Capwin) 소프트웨어 버전 7.73.012를 사용하여 하기 파라미터를 하기 표에 명시한 바와 같이 설정하였다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 평균 플로 세공 크기와 세공 크기는 상호 교환하여 사용된다.
파라미터 설정 점
맥스플로(Maxflow)(㎤/m) 200000
버브플로(Bubflow)(㎤/m) 100
F/PT(올드 버브타임(old bubtime)) 50
민브프레스(Minbpress)(PSI) 0
제로타임(Zerotime)(초) 1
V2incr(cts) 10
Preginc(cts) 1
펄스 지연(초) 2
맥스프레(Maxpre)(PSI) 500
펄스 폭(초) 0.2
미네크타임(Mineqtime)(초) 30
프레스슬류(Presslew)(cts) 10
플로슬류(Flowslew)(cts) 50
에키터(Eqiter) 3
아베이터(Aveiter) 20
맥스프디프(Maxpdif)(PSI) 0.1
맥스프디프(Maxfdif)(PSI) 50
사르트프(Sartp)(PSI) 1
사르트프(Sartf)(㎤/m) 500
캐퍼(Kaefer) FZ1000/30 두께 스냅 게이지(캐퍼 메수렌파브릭사(Kaefer Messuhrenfabrik GmbH, 독일 빌링겐-슈벤닝겐)의 2장의 플레이트 사이에 막을 두어 막 두께를 측정하였다. 3회 측정치의 평균을 기록하였다.
세공 내 엘라스토머의 존재는 본 기술의 당업자에게 알려진 몇몇 방법, 예컨대 표면 및/또는 단면 시각 분석, 또는 다른 분석에 의해 알아낼 수 있다. 이들 분석은 첨판으로부터 엘라스토머의 제거 전 및 후에 수행될 수 있다.
약 2.54 cm x 약 15.24 cm의 직사각형 조각을 형성하도록 막 샘플을 다이 절단하여 중량(메틀러 톨레도 분석 저울 모델 AG204를 사용하여) 및 두께(캐퍼 FZ1000/30 스냅 게이지를 사용하여)를 측정하였다. 이들 데이터를 사용하여, 하기식으로 밀도를 산출하였다: ρ = m/(w*l*t), 여기서 ρ = 밀도(g/㎤), m = 질량(g), w = 폭(cm), l = 길이(cm), 및 t = 두께(cm). 3회 측정치의 평균을 기록하였다.
평편 면 그립과 0.445 kN 로드 셀이 구비된 인스트론(INSTRON) 122 인장 시험기를 사용하여 인장 파단 하중을 측정하였다. 게이지 길이는 약 5.08 cm이었고, 크로스헤드 속도는 약 50.8 cm/분이었다. 샘플 치수는 약 2.54 cm x 약 15.24 cm이었다. 종 방향 측정을 위해, 더 긴 치수의 샘플을 최고강도 방향으로 배향하였다. 직각 MTS 측정을 위해, 더 큰 치수의 샘플을 최고강도 방향에 수직으로 배향하였다. 메틀러 톨레도 저울 모델 AG204를 사용하여 각 샘플을 계량한 다음, 캐퍼 FZ1000/30 스냅 게이지를 사용하여 두께를 측정하였다. 그 후 샘플을 인장 시험기에서 개별적으로 시험하였다. 각 샘플 중 3개의 상이한 조각을 측정하였다. 3개의 최대 하중(즉, 피크 포스) 측정치의 평균을 기록하였다. 하기 등식을 사용하여 종 방향 및 횡 방향 매트릭스 인장 강도(MTS)를 산출하였다: MTS = (최대 하중/단면적)*(PTFE의 벌크 밀도)/(다공성 막의 밀도), 여기서 PTFE의 벌크 밀도는 약 2.2 g/㎤인 것으로 취했다. ASTM D790에 제시된 일반 과정을 따라 굽힘 강성을 측정하였다. 큰 시험 시편을 이용할 수 없는 한, 시험 시편은 축소되어야 한다. 시험 조건은 다음과 같았다. 서로 약 5.08 mm 수평으로 거리를 둔 예리한 지주를 사용하는 3점 굽힘 시험 장치에서 첨판 시편을 측정하였다. y(아래쪽) 방향에 편향(deflection)을 일으키는데 중량 약 80 mg인 약 1.34 mm 직경의 강철 바를 사용하였고, x 방향에서 시편을 억제하지 않았다. 강철 바를 막 시편의 중앙 점에 천천히 올려놓았다. 약 5분을 기다린 후, y 편향을 측정하였다. 상기와 같이 지지한 탄성 빔의 편향을 d = F*L3/48*EI로 표시할 수 있으며, 여기서 F(뉴톤으로)는 빔 길이, L(미터)의 중앙에 가해진 하중이며, 따라서 L = 서스펜딩(suspending) 지주 사이의 1/2 거리이고, EI는 굽힘 강성(Nm)이다. 이러한 관계로부터 EI의 값을 산출할 수 있다. 직사각형 단면에 대해: I = t3*w/12이며, 여기서 I = 단면 관성 모멘트, t = 시편 두께(미터), w = 시편 폭(미터)이다. 이러한 관계에 의해, 굽힘 편향의 측정 범위에 걸쳐 평균 탄성 계수를 산출할 수 있다.
다수 피브릴을 보여주는데 적합한 배율로 있는, 얻어진 주사 전자 현미경사진, 예컨대 도 7a-c의 주사 전자 현미경법(SEM) 현미경사진을 조사함으로써 피브릴의 평균 직경을 평가하였다. 복합 재료의 경우에, 임의의 적합한 수단에 의해 엘라스토머 또는 세공을 충전할 수 있는 다른 재료를 추출하여 피브릴을 노출하는 것이 필요할 수 있다.
표면적 측정
콜터 SA3100 가스 흡착 분석기(베크만 콜터사, 미국 캘리포니아주 플러턴) 위에서 브루나우어-에메트-텔러(BET) 방법을 사용하여 ㎡/g의 단위로 표시된, 미소공성 중합체 막의 단위 질량당 표면적(비표면적)을 측정하였다. 미소공성 중합체 막 시트의 중심으로부터 샘플을 절단하여 소형 샘플 튜브에 넣었다. 샘플의 질량은 대략 0.1 내지 0.2 그램이었다. 베크만 콜터사(미국 캘로포니아주 풀러턴)제 콜터 SA-Prep 표면적 가스 방출기(모델 SA-PREP, P/N 5102014)에 튜브를 넣고, 110℃에서 2 시간 헬륨으로 퍼지하였다. 그 후 SA-Prep 가스 방출기로부터 샘플 튜브를 꺼내 계량하였다. 그 후 샘플 튜브를 SA3100 가스 흡착 분석기에 넣고, 흡착질 가스로서 질소와 헬륨을 사용하여 기구 설명서에 따라 BET 표면적 분석을 실행하여 자유 공간을 산출하였다. 단일 측정치를 각 샘플에 대해 기록하였다.
상이한 밀도의 재료에 대한 비표면적을 비교하기 위해 ㎡/g의 단위로 표시된 비표면적을 ㎡/cc의 단위로 표시된 비표면적으로 전환하는 것이 유용하다. 이렇게 하기 위해, ㎡/g로 표시된 비표면적을 g/cc로 표시된 샘플 물질의 밀도로 곱한다. PTFE의 밀도를 2.2 g/cc인 것으로 취했고, 폴리에틸렌의 밀도를 0.98 g/cc인 것으로 취했다.

Claims (62)

  1. 지지 구조물, 및
    지지 구조물 위에 지지되고, 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동가능한 하나 이상의 첨판(leaflet)
    을 포함하는 판막(valve)으로서, 각각의 첨판은 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층 및 1 초과의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재하는 엘라스토머(elastomer)를 포함하는 복합 재료를 포함하며, 첨판의 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 5 미만인 판막.
  2. 제1항에 있어서, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 3 미만인 판막.
  3. 제1항에 있어서, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 1 미만인 판막.
  4. 제1항에 있어서, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 0.5 미만인 판막.
  5. 제1항에 있어서, 첨판은 10 층 이상의 복합 재료를 가지며, 복합 재료는 50 중량% 미만의 불소중합체를 포함하는 것인 판막.
  6. 제5항에 있어서, 첨판의 두께가 100 ㎛ 미만인 판막.
  7. 제6항에 있어서, 첨판의 굴곡 계수가 100 MPa 미만인 판막.
  8. 제1항에 있어서, 세공은 세공 크기가 5 ㎛ 미만인 판막.
  9. 제1항에 있어서, 세공의 세공 크기가 1 ㎛ 미만인 판막.
  10. 제1항에 있어서, 세공의 세공 크기가 0.10 ㎛ 미만인 판막.
  11. 제1항에 있어서, 1 초과의 불소중합체 층은 피브릴(fibril)을 포함하며, 대부분의 피브릴의 직경은 1 ㎛ 미만인 판막.
  12. 제1항에 있어서, 엘라스토머는 플루오로엘라스토머인 판막.
  13. 제1항에 있어서, 엘라스토머는 우레탄인 판막.
  14. 제1항에 있어서, 엘라스토머는 TFE/PMVE 공중합체인 판막.
  15. 제14항에 있어서, TFE/PMVE 공중합체는 실질적으로 40 내지 80 중량%의 퍼플루오로메틸 비닐 에테르 및 보충적으로 60 내지 20 중량%의 테트라플루오로에틸렌을 포함하는 것인 판막.
  16. 지지 구조물, 및
    지지 구조물 위에 지지되고, 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동가능한 하나 이상의 첨판
    을 포함하는 판막으로서, 각각의 첨판은 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층 및 1 초과의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재하는 엘라스토머를 포함하는 복합 재료를 포함하며, 각각의 첨판은 두께가 100 ㎛ 미만인 판막.
  17. 제16항에 있어서, 첨판은 10 층 이상의 복합 재료를 포함하는 것인 판막.
  18. 제16항에 있어서, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 5 미만인 판막.
  19. 제16항에 있어서, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 3 미만인 판막.
  20. 제16항에 있어서, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 1 미만인 판막.
  21. 제16항에 있어서, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 0.5 미만인 판막.
  22. 제16항에 있어서, 첨판은 10 층 이상의 복합 재료를 가지며, 복합 재료는 50 중량% 미만의 불소중합체를 포함하는 것인 판막.
  23. 제22항에 있어서, 첨판의 두께가 100 ㎛ 미만인 판막.
  24. 제23항에 있어서, 첨판의 굴곡 계수가 100 MPa 미만인 판막.
  25. 제16항에 있어서, 세공의 세공 크기가 5 ㎛ 미만인 판막.
  26. 제16항에 있어서, 세공의 세공 크기가 1 ㎛ 미만인 판막.
  27. 제16항에 있어서, 세공의 세공 크기가 0.10 ㎛ 미만인 판막.
  28. 제16항에 있어서, 1 초과의 불소중합체 층은 피브릴을 포함하며, 대부분의 피브릴의 직경은 1 ㎛ 미만인 판막.
  29. 제16항에 있어서, 엘라스토머는 플루오로엘라스토머인 판막.
  30. 제16항에 있어서, 엘라스토머는 우레탄인 판막.
  31. 제29항에 있어서, 엘라스토머는 TFE/PMVE 공중합체인 판막.
  32. 제31항에 있어서, TFE/PMVE 공중합체는 실질적으로 40 내지 80 중량%의 퍼플루오로메틸 비닐 에테르 및 보충적으로 60 내지 20 중량%의 테트라플루오로에틸렌을 포함하는 것인 판막.
  33. 다수의 실질적으로 포물선 형상 상부 에지와 지주를 갖는 첨판 지지 프레임을 포함하는 지지 구조물, 및
    각 포물선 형상 상부 에지와 지주 위에 지지되는 첨판
    을 포함하는 판막으로서, 각각의 첨판은 지지 구조물에 결합되지 않는 자유 에지(free edge)를 한정하며, 각각의 첨판은 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동가능하고, 각각의 첨판은 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층 및 1 초과의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재하는 엘라스토머를 포함하는 2 층 이상의 복합 재료를 포함하는 판막.
  34. 제33항에 있어서, 2 층 이상의 복합 재료의 적어도 1 층은 지지 구조물의 내부 표면에 결합하고, 2 층 이상의 복합 재료의 적어도 1 층은 지지 구조물의 외부 표면에 결합하는 것인 판막.
  35. 제33항에 있어서, 각각의 첨판의 두께가 100 ㎛ 미만인 판막.
  36. 제33항에 있어서, 첨판은 10 층 이상의 복합 재료를 포함하는 것인 판막.
  37. 제33항에 있어서, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 5 미만인 판막.
  38. 제33항에 있어서, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 3 미만인 판막.
  39. 제33항에 있어서, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 1 미만인 판막.
  40. 제33항에 있어서, 첨판 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수의 비가 0.5 미만인 판막.
  41. 제33항에 있어서, 첨판은 10 층 이상의 복합 재료를 가지며, 복합 재료는 50 중량% 미만의 불소중합체를 포함하는 것인 판막.
  42. 제41항에 있어서, 첨판의 두께가 100 ㎛ 미만인 판막.
  43. 제42항에 있어서, 첨판의 굴곡 계수가 100 MPa 미만인 판막.
  44. 제33항에 있어서, 세공의 세공 크기가 5 ㎛ 미만인 판막.
  45. 제33항에 있어서, 세공의 세공 크기가 1 ㎛ 미만인 판막.
  46. 제33항에 있어서, 세공의 세공 크기가 0.10 ㎛ 미만인 판막.
  47. 제33항에 있어서, 1 초과의 불소중합체 층은 피브릴을 포함하며, 대부분의 피브릴의 직경은 1 ㎛ 미만인 판막.
  48. 제33항에 있어서, 엘라스토머는 플루오로엘라스토머인 판막.
  49. 제33항에 있어서, 엘라스토머는 우레탄인 판막.
  50. 제48항에 있어서, 엘라스토머는 TFE/PMVE 공중합체인 판막.
  51. 제50항에 있어서, TFE/PMVE 공중합체는 실질적으로 40 내지 80 중량%의 퍼플루오로메틸 비닐 에테르 및 보충적으로 60 내지 20 중량%의 테트라플루오로에틸렌을 포함하는 것인 판막.
  52. 인간 환자에서 혈류 방향을 조절하기 위한 이식가능한 물품의 첨판을 형성하는 방법으로서,
    다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층 및 1 초과의 불소중합체 층의 실질적으로 모든 세공에 존재하는 엘라스토머를 갖는 복합 재료를 제공하는 단계; 및
    출발점과 종료점이 자체에 부착되는 축 방향 심(axial seam)으로서 한정되는 복합 재료의 시트를 감쌈으로써 복합 재료의 1 초과의 층을 복합 재료의 추가 층들과 접촉시키는 단계를 포함하는 형성 방법.
  53. 제52항에 있어서, 복합 재료의 시트를 감싸는 단계는 출발점과 종료점이 자체에 부착되는 축 방향 심으로서 한정되는 복합 재료의 시트를 일반적으로 방사상으로 감싸는 것을 포함하는 것인 방법.
  54. 제52항에 있어서, 복합 재료의 시트를 감싸는 단계는 복합 재료의 시트를 5 미만의 두께(㎛) 대 불소중합체 층 수 비로 감싸는 것을 포함하는 것인 방법.
  55. 제52항에 있어서, 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층을 갖는 복합 재료를 제공하는 단계는 세공 크기가 5 ㎛ 미만인 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층을 갖는 복합 재료를 제공하는 것을 포함하는 것인 방법.
  56. 제52항에 있어서, 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층을 갖는 복합 재료를 제공하는 단계는 세공 크기가 1 ㎛ 미만인 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층을 갖는 복합 재료를 제공하는 것을 포함하는 것인 방법.
  57. 제52항에 있어서, 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층을 갖는 복합 재료를 제공하는 단계는 세공 크기가 0.10 ㎛ 미만인 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층을 갖는 복합 재료를 제공하는 것을 포함하는 것인 방법.
  58. 제52항에 있어서, 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층을 갖는 복합 재료를 제공하는 단계는 피브릴에 의해 한정되는 다수의 세공이 있는 1 초과의 불소중합체 층을 갖는 복합 재료를 제공하는 것을 포함하며, 대부분의 피브릴의 직경은 1 ㎛ 미만인 방법.
  59. 제52항에 있어서, 엘라스토머를 갖는 복합 재료를 제공하는 단계는 플루오로엘라스토머인 엘라스토머를 갖는 복합 재료를 제공하는 것을 포함하는 것인 방법.
  60. 제52항에 있어서, 엘라스토머를 갖는 복합 재료를 제공하는 단계는 TFE/PMVE 공중합체인 엘라스토머를 갖는 복합 재료를 제공하는 것을 포함하는 것인 방법.
  61. 제52항에 있어서, 엘라스토머를 갖는 복합 재료를 제공하는 단계는 TFE/PMVE 공중합체인 엘라스토머를 갖는 복합 재료를 제공하는 것을 포함하며, TFE/PMVE 공중합체는 실질적으로 40 내지 80 중량%의 퍼플루오로메틸 비닐 에테르 및 보충적으로 60 내지 20 중량%의 테트라플루오로에틸렌을 포함하는 것인 방법.
  62. 제52항에 있어서, 엘라스토머를 갖는 복합 재료를 제공하는 단계는 우레탄인 엘라스토머를 갖는 복합 재료를 제공하는 것을 포함하는 것인 방법.
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