KR101968452B1 - 면역요법 효능의 임상적 상관물 - Google Patents

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존 코놀리
리차드 홉킨스
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에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치
테사 테라퓨틱스 피티이. 엘티디.
싱가포르 헬스 서비시즈 피티이. 엘티디.
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Abstract

(i) 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커에 대해 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계, 및; (ⅱ) 단계 (i)의 분석에 기초하여, 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 단계를 포함하는, 환자가 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 방법이 개시되어 있다. 또한, ACT에 의해 환자를 치료하는 방법, ACT에 의한 치료를 위해 환자를 선택하는 방법, 및 ACT에 의해 질환, 바람직하게는 EBV-양성 NPC의 치료를 위해 환자를 선택하는 방법이 개시되어 있다.

Description

면역요법 효능의 임상적 상관물
본 발명은 입양 세포 이입(adoptive cell transfer) (ACT)에 의한 질환 치료, 특히 환자로부터 수득한 혈액 또는 혈액-유래 샘플에서 장기간 생존의 상관물(correlate)의 분석에 기초하여 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 예측에 관한 것이다.
엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus) (EBV)-양성 비인두 암종 (NPC)은 동남 아시아 지역에서 심각한 건강 관리 문제를 나타낸다. 동남 아시아 남성의 NPC 발생률은 100,000명당 10 내지 21.4 명이다 (Chang et al., V0irus Res (2009) 143: 209-221). 현재의 요법은 전이되지 않은 NPC를 제어하고 치유하는 데 효과적이지만, 전이성 질환의 치료는 제한적이다. 파종성 형태의 질환을 가진 환자의 중앙 생존 기간(median survival time)은 11 내지 22 개월의 범위이다 (Wee et al., J Clin Oncol (2005) 23: 6730-6738). 화학요법의 최근 생겨난 대안은 바이러스 성 항원에 대한 면역 반응을 증가시키는 데 중점을 두고 있는 면역-요법 전략의 사용이다.
실험적 면역요법은 수지상 세포 (DC) 예방 접종(vaccination) (Gerdemann et al., Mol Ther (2009) 17: 1616-1625; Chia et al., Ann Oncol (2012) 23: 997-1005; Moosmann et al., Blood (2010) 115: 2960-2970), 체크포인트 억제제 차단(checkpoint inhibitor blockade) (NCCT02460224; NCT02339558; Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369:134-44), 세포독성-T-림프구 (CTL) 주입 (Louis et al., Blood (2009) 113: 2442-2450; Straathof et al., Blood (2005) 105: 1898-1904; Louis et al., J Immunother (2010) 33: 983-990) 또는 확장 (Smith et al., Cancer Res. (2012) 72: 1116-1125), 및 CAR-T 요법을 포함하여 왔다. 세포 전략은 바이러스 감염된 종양을 직접 사멸시킬 수 있는 세포독성 T-세포 반응을 유도한다는 최종 목표를 갖고 있다. 종양에 대한 체크포인트 억제제 차단의 적용에 있어 큰 진전이 있었지만, NPC에 대한 그들의 사용은 제한적이었다. NPC에 대한 치료 PD-1 항체인 펨브롤리주맙의 효능은 5.6개월의 중앙 무진행 생존율(median progression free survival rate)을 결과하였다 (Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369:134-44). 더욱이, 지금까지 체크포인트 억제제 효능을 예측하는 신뢰할 수 있는 어떠한 바이오마커도 동정된 바 없다. CAR-T 요법은 흑색종 및 림프종에 대해 많은 장래성을 나타냈으나 고형 종양을 제거하는 데는 제한된 효능을 나타냈다. 체크포인트 억제제 차단과 유사하게, 이 실패에 기여하는 인자의 어떠한 명확한 동정도 있은 바가 없다. 환자가 요법에 얼마나 잘 반응할 것인지 그리고 언제 반응하지 못할 지 둘 다를 식별할 수 있는 일련의 바이오마커의 동정은 의료계에서 매우 귀중할 것이다.
고형 종양에 대한 CAR-T 요법의 이러한 효능 부족은 종양 미세환경 내에 면역억제 상태에 부분적으로 기인하는 것으로 가정되어 왔다. 종양의 확립 동안에 조절 T 세포 (Treg)가 이 표현형의 유지에 기여하고 역할을 하는, 면역억제 환경이 유도된다. 여러 가지의 뮤린 암 모델에서 화학요법 젬시타빈으로 치료하면 CTL 집단에 영향을 미치지 않으면서 Treg 집단을 선택적으로 고갈시키는 것으로 나타났다 (Suzuki et al., Clin Cancer Res (2005) 11: 6713-6721; Nowak et al., Cancer Res (2002) 62: 2353-2358; Shevchenko et al., Int J Cancer (2013) 133: 98-107). 인간에서의 Treg 구획에 대한 젬시타빈의 영향에 대한 연구는 지금까지 제한적이었으나 초기 보고는 치료가 시험관내에서 (Kan et al., Anticacer Res (2012) 32: 5363-5369) 및 생체내에서 (Rettig et al., Int J Cancer (2011) 129: 832-838) 둘 다 조절 하기 집단의 유사한 수축을 결과한다는 것을 나타내고 있다.
관심이 증가되고 있는 또 다른 조절 세포 유형은 골수-유래 억제제 세포 (MDSC)이다. MDSC는 다양한 암의 존재하에 확장되는 골수 세포의 집단이다. 인간에서 MDSC는 이종 집단이나 HLA-DR-, CD11b+, CD33+로서 광범위하게 정의될 수 있으며, 두 하위 집단은 이 집단으로부터 단핵구 (CD14+) 또는 과립구 (CD15+)로서 세분될 수 있다 (Wesolowski et al., J Immunother Cancer (2013)1:10; Dumitru et al., Cancer Immunol Immunother (2012) 61: 1155-1167; Filipazzi et al., Cancer Immunol Immunother (2011) 61: 255-263). 이들 세포는 기능적으로 면역억제성임이 입증되었으나, 그들의 아형 및 빈도는 연구 중인 질환에 달려 있다. 젬시타빈을 사용한 뮤린 암 모델의 치료는 MDSC의 총 수를 감소시키는 것으로 나타났다 (Suzuki et al., Clin Cancer Res (2005) 11: 6713-6721; Ding et al., Cancer Res (2014) 74(13): 3441-3453; Huang et al., Cancer Immunol Immunother (2013) 62: 1439-1451). EBV+ NPC에서의 MDSC의 역할은 잘 이해되어 있지 않다.
제1 측면에서, 본 발명은
(i) 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커에 대해 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계, 및;
(ⅱ) 단계 (i)의 분석에 기초하여, 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 단계
를 포함하는, 환자가 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 이펙터(effector) 면역 세포 및/또는 면역조절 면역 세포 집단의 크기 및/또는 활성의 하나 이상의 상관물에 대해 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(i) 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커에 대해 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 분석에 기초하여, ACT에 의한 질환 치료에 의한 환자의 장기간 생존을 예측하는 단계; 및
(iii) 1회 이상의 용량의 세포를 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는, 입양 세포 이입 (ACT)에 의해 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(i) 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커에 대해 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 분석에 기초하여, 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 단계; 및
(iii) ACT에 의한 질환 치료를 위해 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 것으로 예측되는 환자를 선택하는 단계
를 포함하는, 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료를 위해 환자를 선택하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(i) 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커에 대해 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 분석에 기초하여, 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 단계; 및
(iii) ACT에 의한 질환의 계속적인 치료를 위해 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 것으로 예측되는 환자를 선택하는 단계
를 포함하는, 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환의 계속적인 치료를 위해 환자를 선택하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 세포의 용량을 환자에게 투여하는 초기 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 세포의 용량을 환자에게 투여하는 초기 단계를 실행한 후 4주의 기간 내에 환자로부터 수득한다.
본 발명의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, 1종 이상의 예후 마커는 골수-유래 억제제 세포 (MDSC) 수 또는 활성의 마커, 조절 T 림프구 수 또는 활성의 마커, 및/또는 이펙터 T 림프구 수 또는 활성의 마커를 포함한다.
본 발명의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, 1종 이상의 예후 마커는 질환과 연관된 감염원(infectious agent)의 양의 마커를 포함한다.
본 발명의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계는 인터페론 감마 (IFNγ)의 수준, CCL22의 수준, IL-10의 수준, IL-8의 수준, CCL20의 수준 및 VEGF의 수준 중 하나 이상을 측정하는 것을 포함한다
본 발명의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계는
(i) 이펙터 T 림프구 수 또는 활성의 1종 이상의 마커의 수준에 대한 MDSC 수 또는 활성의 1종 이상의 마커의 수준, 또는 조절 T 림프구 수 또는 활성의 1종 이상의 마커의 수준의 비를 구하는 것, 및/또는
(ii) 이펙터 T 림프구 수 또는 활성의 1종 이상의 마커의 수준에 대한 질환과 연관된 감염원의 양의 마커의 수준의 비를 구하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 (i)의 비와 (ii)의 비 사이의 관계를 결정하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 다양한 측면에 따른 일부 실시양태에서, 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계는 IFNγ의 수준을 측정하는 것, 질환과 연관된 감염원의 핵산의 수준을 측정하는 것, CXCL10의 수준을 측정하는 것, 및/또는 CCL20의 수준을 측정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, MDSC 수 또는 활성 및/또는 조절 T 림프구 수 또는 활성의 마커는 CXCL10, CCL20, MDSC의 수, 생세포(live cell)의 비율로서 MDSC의 백분율, 단핵구의 수, 생세포의 비율로서 단핵구의 백분율, 백혈구의 수의 비율로서 단핵구의 백분율, CD3+ 세포의 비율로서 FoxP3+ CTLA4+ 조절 T 세포 (Treg)의 백분율, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의한 골수 세포 마커 발현, 및 PBMC에 의한 면역 억제 인자 발현으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 이펙터 T 림프구 수 또는 활성의 마커는 IFNγ, 림프구 수, T 림프구 수, 백혈구의 수의 비율로서 림프구의 백분율, T 림프구의 수의 비율로서 CD8+ 세포의 백분율, T 림프구의 수의 비율로서 CD4+ 세포의 백분율로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 질환과 연관된 감염원의 양의 마커는 바이러스 DNA, 바이러스 RNA, 바이러스 단백질, 바이러스 외피 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다양한 측면에 따라서, 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계는
(i) CXCL10 및/또는 CCL20의 수준에 대한 IFNγ의 수준의 비를 구하는 것,
(ii) IFNγ의 수준에 대한 질환과 연관된 감염원의 양의 마커의 수준의 비를 구하는 것, 및 임의로
(iii) (i)의 비와 (ii)의 비 사이의 관계를 결정하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 환자에게 골수-유래 억제제 세포 (MDSC) 수 또는 활성을 감소시키는 작용제, 조절 T 세포 수 또는 활성을 감소시키는 작용제, 이펙터 T 림프구 수 또는 활성을 증가시키는 작용제, 및/또는 질환과 연관된 감염원의 양을 감소시키는 작용제 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는, 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료 방법을 제공한다.
관련된 측면에서, 본 발명은 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료 방법에서 사용하기 위한, 골수-유래 억제제 세포 (MDSC) 수 또는 활성을 감소시키는 작용제, 조절 T 세포 수 또는 활성을 감소시키는 작용제, 이펙터 T 림프구 수 또는 활성을 증가시키는 작용제, 및/또는 질환과 연관된 감염원의 양을 감소시키는 작용제 중 하나 이상을 제공한다.
추가의 관련된 측면에서, 본 발명은 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 골수-유래 억제제 세포 (MDSC) 수 또는 활성을 감소시키는 작용제, 조절 T 세포 수 또는 활성을 감소시키는 작용제, 이펙터 T 림프구 수 또는 활성을 증가시키는 작용제, 및/또는 질환과 연관된 감염원의 양을 감소시키는 작용제 중 하나 이상의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 다양한 측면에 따라서, 1종 이상의 작용제는 ACT에 의한 치료 전에 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 작용제는 세포의 용량이 환자에게 투여된 후에 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다양한 측면에 따라서, ACT는 세포독성 T 림프구 (CTL)의 입양 이입을 포함한다. 일부 실시양태에서, CTL은 질환을 유발하거나 악화시키는 바이러스에 특이적이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다양한 측면에 따라서, 질환은 암이다.
일부 실시양태에서 CTL은 엡스타인-바 바이러스 (EBV)-특이적 CTL이다. 일부 실시양태에서 CTL은 인간 유두종 바이러스 (HPV)-특이적 CTL이다.
일부 실시양태에서 암은 비인두 암종 (NPC), 임의로 EBV-양성 NPC이다. 일부 실시양태에서 암은 자궁 경부암, 임의로 HPV-양성 자궁 경부암이다.
추가 측면에서, 본 발명은 골수-유래 억제제 세포 (MDSC) 수 또는 활성의 마커 및/또는 조절 T 림프구 수 또는 활성의 마커를 검출하는 수단 및 이펙터 T 림프구 수 또는 활성의 마커를 검출하는 수단을 포함하며, 임의로 질환과 연관된 감염원의 양의 마커를 검출하는 수단을 추가로 포함하는 키트를 제공한다.
하기 단락은 본 발명을 기재하는 추가 설명을 포함한다:
본 발명자들은 최초 면역요법 주사 후 CTL 요법을 받는 EBV 양성 NPC 환자에서 말초 혈청 단백질의 측정이 1년 및 2년 생존자를 정확하게 식별할 수 있음을 입증한다. 에오탁신, MIP-3a (CCL20), 및 IFNγ의 측정, 측정된 값의 IFNγ 발현 비로의 전환, 그리고 그 비를 서로에 대해 플로팅함으로써 1년 생존자로의 환자의 계층화를 달성할 수 있다. EBV DNA, IP10 (CXCL10) 및 IFNγ의 측정, 측정된 값의 IFNγ 발현 비로의 전환, 그리고 그 비를 서로에 대해 플로팅함으로써 2년 생존자로의 환자의 계층화를 달성할 수 있다.
이들 파라미터를 사용하여 EBV-특이적 CTL의 입양 이입에 의한 EBV-양성 NPC의 치료에 성공적인 요법을 받을 환자를 식별할 수 있으며, 따라서 하향 분석의 정확한 추진(correct powering)을 가능하게 할 수 있다.
단핵구-MDSC의 측정은 CTL 요법을 위한 예후 마커의 기초를 또한 형성한다. 이 세포 유형의 측정은 환자 계층화를 위한 마커로서 작용할 수 있다. 이들 측정은 바이러스성 작용제에 대한 다른 CTL 면역요법에서 사용할 수 있다.
설명
본 발명은 대략적으로, 이펙터 및 면역조절 세포 집단의 크기 및/또는 활성의 상관물에 대한 상이한 시점에서의 환자 혈액의 분석에 기초하여, 환자가 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 것이 가능하다는 발견에 기초한다.
입양 세포 이입
본 발명은 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료에 관한 것이다.
ACT는 세포의 환자로의 이입을 수반하며, 세포는 질환의 치료를 위한 치료 적 특성을 갖는다. 환자에게 이입된 세포는 환자 (즉, 자가)로부터 유래될 수 있거나, 상이한 대상체 (동종이계)로부터 유래될 수 있다
세포는 면역 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 림프구일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 T 림프구일 수 있다.
T 림프구의 입양 세포 이입은 일반적으로, 전형적으로 T 세포가 단리되는 혈액 샘플을 추출함으로써, 대상체로부터 T 세포를 수득하는 것을 수반한다. 그 다음에 T 세포는 전형적으로 일부 방식으로 처리 또는 변경된 다음에, 동일한 대상체로 또는 다른 대상체로 투여된다. 입양 T 세포 이입은 전형적으로, 대상체에게 특정 원하는 특성을 가진 T 세포 집단을 제공하거나, 그 대상체에서 이러한 특성을 가진 T 세포의 빈도를 증가시키는 것을 목표로 한다. 바이러스 특이적 T 세포의 입양 이입은, 그 전문이 본원에 참조로 포함된, 예를 들어, 문헌 [Cobbold et al., (2005) J. Exp. Med. 202: 379-386] 및 [Rooney et al., (1998), Blood 92:1549-1555]에 기재되어 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ACT는 T 세포, 예를 들어 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 입양 이입을 포함한다.
일부 실시양태에서, ACT는 감염원에 특이적인 T 세포의 입양 이입을 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포는, 예를 들어 MHC 분자에 의한 제시의 맥락에서, 감염원으로부터 유래된 분자를 인식 (즉, 분자에 결합)할 수 있는 T 세포 수용체 (TCR)를 코딩 또는 발현한다. 일부 실시양태에서, 감염원은 ACT에 의해 치료될 질환과 연관되어 있는 작용제이다. 일부 실시양태에서, 감염원은 질환을 유발하거나 악화시킨다. 감염원은 예를 들어 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물일 수 있다.
T 세포가 특이적인 바이러스는 dsDNA 바이러스 (예를 들어 아데노바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스), ssRNA 바이러스 (예를 들어 파르보바이러스), dsRNA 바이러스 (예를 들어 레오바이러스), (+)ssRNA 바이러스 (예를 들어 피코르나바이러스, 토가바이러스), (-)ssRNA 바이러스 (예를 들어 오르토믹소바이러스, 랍도바이러스), ssRNA-RT 바이러스 (예를 들어 레트로바이러스) 또는 dsDNA-RT 바이러스 (예를 들어 헤파드나바이러스)일 수 있다. 본 개시내용은 아데노비리데(adenoviridae)과, 헤르페스비리데(herpesviridae)과, 파필로마비리데(papillomaviridae)과, 폴리오마비리데(polyomaviridae)과, 폭스비리데(poxviridae)과, 헤파드나비리데(hepadnaviridae)과, 파르보비리데(parvoviridae)과, 아스트로비리데(astroviridae)과, 칼리시비리데(caliciviridae), 피코르비리데(picornaviridae)과, 코로나비리데(coronaviridae)과, 플라비비리데(flaviviridae)과, 토가비리데(togaviridae)과, 헤페비리데(hepeviridae)과, 레트로비리데(retroviridae)과, 오르토믹소비리데(orthomyxoviridae)과, 아레나비리데(arenaviridae)과, 부니아비리데(bunyaviridae)과, 필로비리데(filoviridae)과, 파라믹소비리데(paramyxoviridae)과, 랍도비리데(rhabdoviridae)과 및 레오비리데(reoviridae)과의 바이러스를 고려한다.
질환 또는 장애와 연관된 바이러스가 특히 관심 바이러스이다. 따라서, 하기 바이러스가 고려된다: 아데노바이러스, 단순 헤르페스 1형 바이러스, 단순 헤르페스 2형 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 인간 거대세포 바이러스, 인간 헤르페스바이러스 8형, 인간 유두종 바이러스, BK 바이러스, JC 바이러스, 천연두, B형 간염 바이러스, 파르보바이러스 B19, 인간 아스트로바이러스(Human Astrovirus), 노워크(Norwalk) 바이러스, 콕사키바이러스, A형 간염 바이러스, 폴리오바이러스, 리노바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스, C형 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 웨스트 나일(West Nile) 바이러스, TBE 바이러스, 풍진(Rubella) 바이러스, E형 간염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 라사 바이러스, 크림-콩고 출혈열(Crimean-Congo hemorrhagic fever) 바이러스, 한탄(Hantaan) 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그(Marburg) 바이러스, 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 광견병 바이러스, D형 간염 바이러스, 로타바이러스, 오르비바이러스, 콜티바이러스(coltivirus), 및 바나(banna) 바이러스.
일부 실시양태에서, 바이러스는 엡스타인-바 바이러스 (EBV)이다. 따라서, 일부 실시양태에서 ACT는 EBV-특이적 T 세포 (예를 들어 EBV-특이적 CTL)의 이입이다. 일부 실시양태에서, EBV는 균주 B95-8, P3HR-1, 또는 그의 유도체이다.
일부 실시양태에서, 바이러스는 인간 유두종 바이러스 (HPV)이다. 따라서, 일부 실시양태에서 ACT는 HPV-특이적 T 세포 (예를 들어 HPV-특이적 CTL)의 이입이다. 일부 실시양태에서, HPV는 HPV16 또는 HPV18 또는 그의 유도체이다.
일부 실시양태에서, T 세포는 세포독성 T 림프구 (CTL)이다. CTL은 퍼포린, 그랜자임, 그래뉼리신(granulysin)을 포함한 세포독성 인자를 방출함으로써, 및/또는 T 세포 상에 발현된 FASL을 통해 감염된 세포 상에 FAS를 라이게이션함으로써 감염된 세포의 아폽토시스를 유도함으로써 바이러스로 감염된 세포에서 세포사를 수행할 수 있다 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함된, 문헌 [Chavez-Galan et al., Cellular and Molecular Immunology (2009) 6(1): 15-25]에 기재됨). 세포독성은, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함된, 문헌 [Zaritskaya et al., Expert Rev Vaccines (2011), 9(6):601-616]에서 검토된 방법 중 임의의 방법을 사용하여 조사될 수 있다. 표적 세포에 대한 T 세포의 세포독성에 대한 검정의 한 예는 51Cr 방출 검정이며, 여기서 표적 세포를 그들이 내부화하는 51Cr로 처리한다. T 세포에 의한 표적 세포의 용해는 검출될 수 있는, 방사성 51Cr의 세포 배양 상청액으로의 방출을 결과한다.
일부 실시양태에서, ACT는 EBV-특이적 CTL의 이입이다. 일부 실시양태에서, ACT는 HPV-특이적 CTL의 이입이다.
치료될 질환
ACT에 의해 치료될 질환은 ACT가 치료적 치료인 임의의 질환일 수 있다.
일부 실시양태에서 질환은 감염원, 예를 들어 본원에 기재된 감염원에 의한 감염과 연관되는 (예를 들어 상기 감염에 의해 유발되거나 악화되는) 질환이다. 일부 실시양태에서 질환은 바이러스, 예를 들어 본원에 기재된 바이러스에 의한 감염에 의해 유발되거나 악화되는 질환일 수 있다.
일부 실시양태에서 질환은 EBV에 의한 감염과 연관되는 (예를 들어 상기 감염에 의해 유발되거나 악화되는) 질환일 수 있다. EBV 감염과 연관되고/거나 상기 감염에 의해 유발/악화되는 질환은 문헌 [Taylor et al., Ann Rev Immunol (2015) 33:787-821]에 기재되어 있으며 비인두 암종, 전염성 단핵구증, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 위암, 다발성 경화증, 림프종양 육아종증, 지아노티-크로스티 증후군(Gianotti-Crosti syndrome), 다형 홍반, 급성 생식기 궤양, 구강모 백반증, 및 알파-시누클레인 응집과 관련된 장애 (예를 들어 파킨슨병(Parkinson's disease), 다계통 위축 및 루이소체 치매)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환은 암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 EBV-양성 암일 수 있다. 암은 통상의 기술자에게 널리 공지된, 임의의 적합한 수단에 의해 EBV-양성 암으로 판정될 수 있다.
일부 실시양태에서 암은 비인두 암종이다. 일부 실시양태에서 질환은 EBV-양성 비인두 암종이다.
일부 실시양태에서 암은 간장암(hepatic 암) / 간암 (예를 들어 간세포 암종, 간모세포종)이다. 일부 실시양태에서 질환은 EBV-양성 간장암 / 간암이다.
일부 실시양태에서 암은 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC))이다. 일부 실시양태에서 질환은 EBV-양성 폐암이다.
일부 실시양태에서 암은 위암 (예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC))이다. 일부 실시양태에서 질환은 EBV-양성 위암이다.
일부 실시양태에서 질환은 HPV에 의한 감염과 연관되는 (예를 들어 상기 감염에 의해 유발되거나 악화되는) 질환일 수 있다.
인간 유두종 바이러스 (HPV)는 피부 또는 점막의 각질형성 세포에서 생산적인 감염을 확립하는 DNA 바이러스이다. 예를 들어, 자궁경부 상피내 신생물 (CIN), 외음부 상피내 신생물 (VIN), 음경 상피내 신생물 (PIN), 및/또는 항문 상피내 신생물 (AIN)을 포함하여 생식기 신생물로 발전할 수 있는 고위험 성행위로 전파되는 유형을 포함하여, HPV 유형의 하위 집단이 발암성인, 170 유형 초과의 HPV가 있다. HPV-유발 암은 바이러스 서열이 숙주 세포 세포의 세포 DNA에 통합될 때 발생한다. E6 및 E7과 같은 HPV "초기" 유전자 중 일부는 종양 성장 및 악성 형질전환을 촉진하는 종양 유전자(oncogene)로서 작용한다.
HPV 감염과 연관되고/거나 상기 감염에 의해 유발/악화되는 질환은 문헌 [Doorbar et al. Rev Med Virol (2016); 25: 2-23]에 기재되어 있으며, 뾰족 콘딜로마(Condyloma acuminatum), 국소 상피 증식증(focal epithelia hyperplasia), 자궁경부 신생물, 항문 생식기 암 (예를 들어 자궁 경부암 (예를 들어 자궁 경부 상피내 신생물 (CIN), LSIL), 예를 들어 외음부 (예를 들어 외음부 상피내 신생물 (VIN)), 질, 음경 (음경 상피내 신생물 (PIN)), 항문 (항문 상피내 신생물 (AIN))의, 예를 들어 케라틴화형 SCC), 구강 유두종 및 두경부암 (예를 들어 구강인두의 (예를 들어 구강인두 암종), 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환은 암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 HPV-양성 암, 예를 들어 HPV16- 또는 HPV18-양성일 수 있다. 암은 통상의 기술자에게 널리 공지된, 임의의 적합한 수단에 의해 HPV-양성 암으로 판정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 항문 생식기 암이다. 일부 실시양태에서 질환은 HPV-양성 항문 생식기 암이다. 일부 실시양태에서 암은 자궁 경부암이다. 일부 실시양태에서 질환은 HPV-양성 자궁 경부암이다.
일부 실시양태에서 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서 질환은 HPV-양성 두경부암이다. 일부 실시양태에서 암은 구강인두암이다. 일부 실시양태에서 질환은 HPV-양성 구강인두암이다. 일부 실시양태에서 암은 HNSCC이다. 일부 실시양태에서 질환은 HPV-양성 HNSCC이다.
암은 임의의 원치 않는 세포 증식 (또는 원치 않는 세포 증식에 의해 발현하는 임의의 질환), 신생물 또는 종양 또는 원치 않는 세포 증식, 신생물 또는 종양의 증가된 위험 또는 원치 않는 세포 증식, 신생물 또는 종양에 걸리기 쉬운 소인일 수 있다. 암은 양성 또는 악성일 수 있으며 원발성 또는 속발성 (전이성)일 수 있다. 신생물 또는 종양은 세포의 임의의 비정상적인 성장 또는 증식일 수 있으며 임의의 조직에 위치할 수 있다. 조직의 예는 부신, 부신 수질, 항문, 맹장, 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 맹장, 중추 신경계 (뇌를 포함 또는 제외) 소뇌, 자궁경부, 결장, 십이지장, 자궁 내막, 상피 세포 (예를 들어 신장 상피), 담낭, 식도, 신경 교세포, 심장, 회장, 공장, 신장, 눈물샘, 후두, 간, 폐, 림프, 림프절, 림프모세포, 상악골, 종격(mediastinum), 창자간막, 자궁 근층, 코인두, 장막(omentum), 구강, 난소, 췌장, 귀밑샘, 말초 신경계, 복막, 흉막, 전립선, 침샘, S자형 결장, 피부, 소장, 연조직, 비장, 위, 고환, 흉선, 갑상선, 혀, 편도선, 기관, 자궁, 외음부, 백혈구를 포함한다.
샘플
본 발명은 ACT에 의한 치료시 생존의 1종 이상의 예후 마커에 대해 샘플을 분석하는 것을 수반한다.
샘플은 환자로부터 수득되며, 예를 들어 혈액 또는 조직 샘플일 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 또는 혈액-유래 샘플이다. 즉, 샘플은 환자로부터 수득한 전혈일 수 있거나, 환자로부터 수득한 혈액의 양으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈액 유래 샘플은 대상체의 혈액으로부터 유래된 혈장 또는 혈청의 양일 수 있다. 이는 피브린 응고 및 혈액 세포를 제거한 후에 수득한 혈액의 유체 부분을 포함할 수 있다. 샘플은 혈액 샘플로부터 수득한 세포 (예를 들어 유핵 세포, PBMC 등)의 제제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 대상체로부터 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 시험관내에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 인간 또는 동물 신체 상에서 실시되지 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플을 수득한 다음에, 예를 들어 -80℃에서 보관할 수 있다. 보관된 샘플은 본 발명의 방법에 따라 해동 및 분석될 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환 치료의 제안된 또는 동시에 발생하는 과정과 관련하여 미리 결정된 시점에서 환자로부터 샘플을 수득한다. 일부 실시양태에서, 질환 치료의 제안된 또는 동시에 발생하는 과정과 관련하여 하나 초과의 시점에서 환자로부터 샘플을 수득한다.
일부 실시양태에서, 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 전에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 질환을 치료하기 위한 치료적 개입은 예를 들어 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 수술, 예방 접종 및/또는 호르몬 요법일 수 있다. 질환을 치료하기 위한 치료적 개입은 ACT, 예를 들어 CTL, 예를 들어 질환을 유발하거나 악화시키는 감염원에 특이적인 CTL의 입양 이입일 수 있다.
일부 실시양태에서 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 전에 최대 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 1년까지 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 전에 1년, 6개월, 5개월, 4개월, 3개월, 2개월, 4주, 3주, 2주, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 내에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 과정 동안에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입의 시작 후에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다.
일부 실시양태에서 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 후에 (바람직하게는 치료적 개입의 시작, 즉 최초 투여 후에) 최대 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 1년까지 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 후에 (바람직하게는 치료적 개입의 시작, 즉 최초 투여 후에) 1년, 6개월, 5개월, 4개월, 3개월, 2개월, 4주, 3주, 2주, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 내에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 과정의 완료시 또는 완료 후에, 예를 들어 화학요법 또는 방사선요법 과정의 완료시 또는 완료 후에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서 화학요법은 젬시타빈 및/또는 카르보플라틴을 이용한 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 과정의 완료 후에 최대 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 1년까지 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 과정의 완료 후에 1년, 6개월, 5개월, 4개월, 3개월, 2개월, 4주, 3주, 2주, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 내에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 환자에게 세포를 투여하기 전에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 샘플은 ACT에 의한 환자 치료 시작 전에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다.
일부 실시양태에서 샘플은 세포를 환자에게 투여한 후에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서 샘플은 ACT에 의한 질환 치료 방법에 따라 세포를 환자에게 투여한 후에 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서 샘플은 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 판정하는 스크리닝 단계에 따라 세포를 환자에게 투여한 후에 수득하거나 수득한 바 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, '장기간 생존'은 6개월 초과 기간의 ACT에 의한 질환 치료 생존, 예를 들어 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36개월 초과 기간 동안의 생존을 의미한다. 일부 실시양태에서, 장기간 생존은 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월, 또는 적어도 26개월 중 하나 동안의 생존으로서 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 장기간 생존은 적어도 24개월 동안의 생존으로서 분류될 수 있다.
ACT에 의한 "치료시" 생존은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은, ACT에 의한 질환 치료 방법에 따라 세포 투여에 의한 치료 과정 동안에 생존을 의미한다. ACT로 치료시 환자의 생존 기간은 투여 일자, 예를 들어 환자에게 요법의 최초 투여, 예를 들어 ACT에 의한 세포의 용량의 투여로부터 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 '증가된' 생존은 생존의 기준 기간에 비해 더 큰 (즉, 더 긴 기간) 기간 동안의 생존을 지칭한다. 기준 기간은, 예를 들어, ACT에 의한 치료시 환자의 평균 (평균, 중앙값 또는 최빈수) 생존 기간, 또는 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 아닌 환자의 생존 기간일 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 단일 용량의 세포의 투여 후에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서 샘플은 1회 초과의 용량의 세포의 투여 후에, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 용량의 세포를 환자에게 투여한 후에 수득하거나 수득한 바 있다.
일부 실시양태에서 샘플은 세포를 환자에게 투여한 후에 규정된 기간 내에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서 샘플은 세포를 환자에게 투여한 후에 최대 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 1년까지 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서 샘플은 세포를 환자에게 투여한 후에 1년, 6개월, 5개월, 4개월, 3개월, 2개월, 4주, 3주, 2주, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 내에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다.
일부 실시양태에서 샘플은 세포를 환자에게 투여한 후에 1일 내지 6주 사이에, 1일 내지 4주 사이에, 5일 내지 3주 사이에, 또는 1주 내지 2주 사이에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 상이한 시점에서 수득한 샘플의 분석을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 방법은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 전에 수득한 샘플의 분석, 및 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 후의 분석을 포함할 수 있다.
예후 마커의 분석
본 발명의 방법은 1종 이상의 예후 마커에 대해 샘플을 분석하는 것을 수반한다.
방법은 시험관내 또는 생체외에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 인간 또는 동물 신체 상에서 수행되지 않는다.
방법은 이펙터 면역 세포 및/또는 면역조절 면역 세포 집단의 크기 및/또는 활성의 하나 이상의 상관물에 대해 혈액-유래 샘플(들)을 분석하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 분석은 주어진 마커의 존재 또는 수준 (즉, 양)을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분석은 마커의 수준을 측정하거나 마커를 정량하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서 방법은 샘플 중의 주어진 분자의 존재/부재를 측정하거나 또는 수준 (예를 들어 양)을 측정하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자는 핵산 (예를 들어 DNA, RNA), 단백질, 펩티드, 탄수화물 (예를 들어 당) 또는 지질일 수 있다.
일부 실시양태에서, 단백질의 수준은 단백질을 코딩하는 핵산에 대해 혈액-유래 샘플을 분석함으로써 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질의 수준은 단백질 또는 그의 단편에 대해 혈액-유래 시료를 분석함으로써 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질의 수준은 단백질의 존재/활성의 상관물에 대해 혈액-유래 샘플을 분석함으로써 측정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 주어진 세포 유형의 수는 그 세포 유형에 대해 마커 또는 복수의 마커 (예를 들어, 핵산/단백질/펩티드 마커 (들))의 발현에 대해 혈액-유래 샘플을 분석함으로써 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 주어진 세포 유형의 수는 그 세포 유형의 존재/활성의 상관물에 대해 혈액-유래 샘플을 분석함으로써 측정할 수 있다.
핵산은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 수단에 의해 검출 및/또는 측정할 수 있다. 예를 들어, 유전자 발현은 정량적 실시간 PCR (qRT-PCR), 나노스트링(nanostring) 분석 등에 의해 mRNA의 수준을 측정함으로써 분석할 수 있다. 병원체의 RNA/DNA는 예를 들어 qPCR에 의해 측정할 수 있다.
단백질은 관련 기술분야에서 널리 공지된 다양한 방법에 의해, 예를 들어 항체-기반 방법에 의해, 예를 들어 웨스턴 블롯, 면역조직화학, 면역세포화학, 유동 세포 분석법, ELISA, ELISPOT, 리포터-기반 방법 등에 의해 검출 및/또는 측정될 수 있다.
주어진 활성, 예를 들어 주어진 세포 유형과 연관된 활성은, 예를 들어, 그 활성에 대한 검정 (예를 들어 시험관내 검정)에 의해 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성은 활성의 상관물, 예를 들어 활성과 연관된 핵산, 단백질 또는 그의 단편에 대해 샘플을 분석함으로써 측정할 수 있다. 예로서, IFNγ를 코딩하는 RNA/DNA 또는 IFNγ 단백질의 수준은 이펙터 T 림프구 (예를 들어 CTL) 활성의 상관물이다.
일부 실시양태에서, 방법은 샘플 중의 주어진 세포 유형 또는 세포 부류의 존재를 검출하거나, 샘플 중의 주어진 세포 유형 또는 세포 부류의 (예를 들어 백분율로서 표시될 수 있는) 수 또는 비율을 측정하는 단계를 포함한다. 이는, 예를 들어 세포 유형의 분화를 가능하게 하는, 마커에 대해 특이적인 항체로 세포를 표지한 후, 유동 세포 분석법에 의해 샘플로부터 수득한 세포의 분석을 포함한 여러 가지의 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명자들은 표 A에 요약된, ACT에 의한 질환 치료시 환자의 생존과 양의 또는 음의 연관성이 있는 복수의 마커를 동정하였다.
의심의 여지 없이, 이하의 표 A에서의 '양'의 연관성은 ACT에 의한 질환 치료시 환자의 증가된 및/또는 장기간의 생존과 더 높은 수/수준/백분율이 연관되어 있다는 것을 나타낸다. 이하의 표 A에서의 '음'의 연관성은 ACT에 의한 질환 치료시 환자의 증가된 및/또는 장기간의 생존과 더 낮은 수/수준/백분율이 연관되어 있다는 것을 나타낸다.
<표 A>
Figure 112018064934931-pct00001
따라서, 본 발명의 일부 실시양태에서 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커는 다음을 포함한다:
(a) MDSC 수의 마커;
(b) MDSC 활성의 마커;
(c) 조절 T 림프구 수의 마커;
(d) 조절 T 림프구 활성의 마커;
(e) 림프구 수의 마커;
(f) 백혈구의 수의 비율로서 림프구의 백분율;
(g) 이펙터 T 림프구 수의 마커;
(h) 이펙터 T 림프구 활성의 마커;
(i) 질환과 연관된 감염원의 양의 마커;
(j) CXCL10의 수준;
(k) CCL20의 수준;
(l) CCL22의 수준;
(m) IL-10의 수준;
(n) IL-8의 수준;
(o) VEGF의 수준;
(p) 질환과 연관된 감염원의 핵산의 수준;
(q) IFNγ의 수준;
(r) 백혈구의 수;
(s) 호중구의 수;
(t) 백혈구의 수의 비율로서 호중구의 백분율;
(u) 단핵구의 수;
(v) 백혈구의 수의 비율로서 단핵구의 백분율;
(w) T 림프구의 수의 비율로서 CD8+ 세포의 백분율;
(x) T 림프구의 수의 비율로서 CD4+ 세포의 백분율;
(y) 생세포의 비율로서 단핵구의 백분율;
(z) 생세포의 비율로서 골수 유래 억제제 세포 (MDSC)의 백분율;
(aa) CD3+ 세포의 비율로서 FoxP3+ CTLA4+ 조절 T 세포 (Treg)의 백분율;
(bb) 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의한 1종 이상의 골수 세포 마커의 발현 수준; 및/또는
(cc) PBMC에 의한 1종 이상의 면역 억제 인자의 발현 수준.
일부 실시양태에서, 방법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19개의, ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 예후 마커에 대해 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계는 다음 중 하나 이상을 포함한다:
(a) 골수-유래 억제제 세포 (MDSC) 수를 측정하는 것;
(b) 골수-유래 억제제 세포 (MDSC) 활성의 수준을 측정하는 것;
(c) 조절 T 림프구 수를 측정하는 것;
(d) 조절 T 림프구 활성의 수준을 측정하는 것;
(e) 림프구 수를 측정하는 것;
(f) 백혈구의 수의 비율로서 림프구의 백분율을 구하는 것;
(g) 이펙터 T 림프구 수를 측정하는 것;
(h) 이펙터 T 림프구 활성의 수준을 측정하는 것;
(i) 질환과 연관된 감염원의 양을 측정하는 것;
(j) CXCL10의 수준을 측정하는 것;
(k) CCL20의 수준을 측정하는 것;
(l) CCL22의 수준을 측정하는 것;
(m) IL-10의 수준을 측정하는 것;
(n) IL-8의 수준을 측정하는 것;
(o) VEGF의 수준을 측정하는 것;
(p) 질환과 연관된 감염원의 핵산의 수준을 측정하는 것;
(q) IFNγ의 수준을 측정하는 것;
(r) 백혈구의 수를 측정하는 것;
(s) 호중구의 수를 측정하는 것;
(t) 백혈구의 수의 비율로서 호중구의 백분율을 구하는 것;
(u) 단핵구의 수를 측정하는 것;
(v) 백혈구의 수의 비율로서 단핵구의 백분율을 구하는 것;
(w) T 림프구의 수의 비율로서 CD8+ 세포의 백분율을 구하는 것;
(x) T 림프구의 수의 비율로서 CD4+ 세포의 백분율을 구하는 것;
(y) 생세포의 비율로서 단핵구의 백분율을 구하는 것;
(z) 생세포의 비율로서 골수 유래 억제제 세포 (MDSC)의 백분율을 구하는 것;
(aa) CD3+ 세포의 비율로서 FoxP3+ CTLA4+ 조절 T 세포 (Treg)의 백분율을 구하는 것;
(bb) 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의한 1종 이상의 골수 세포 마커의 발현 수준을 측정하는 것; 및/또는
(cc) PBMC에 의한 1종 이상의 면역 억제 인자의 발현 수준을 측정하는 것.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 예후 마커는 골수-유래 억제제 세포 (MDSC) 수 또는 활성의 마커, 조절 T 림프구 수 또는 활성의 마커, 및/또는 이펙터 T 림프구 수 또는 활성의 마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 예후 마커는 질환과 연관된 감염원의 양의 마커를 포함한다.
MDSC 수 또는 활성은, 예를 들어, 문헌 [Greten et al., Int. Immunopharmacol (2011) 11:802-807], 및 [Gabrilovich and Nagaraj, Nat Rev Immunol (2009) 9:162-174]에 기재된 MDSC의 하나 이상의 특성의 분석에 의해 측정될 수 있으며, 상기 문헌 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, MDSC는 하기 표면 마커: CD33+, CD11b+, CD14+, CD16-, CD15-, HLADRlow 중 하나 이상을 참조하여 식별할 수 있다.
일부 실시양태에서, 골수-유래 억제제 세포 (MDSC) 수 또는 활성의 마커, 또는 조절 T 림프구 수 또는 활성의 마커는 CXCL10, CCL20, CCL22, IL-10, IL-8, MDSC의 수, 생세포의 비율로서 MDSC의 백분율, 단핵구의 수, 생세포의 비율로서 단핵구의 백분율, 백혈구의 수의 비율로서 단핵구의 백분율, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의한 골수 세포 마커 발현, PBMC에 의한 면역 억제 인자 발현 및 CD3+ 세포의 비율로서 FoxP3+ CTLA4+ 조절 T 세포 (Treg)의 백분율로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 골수 세포 마커 및/또는 면역 억제 인자/마커는 표 3 (도 9)으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골수 세포 마커 및/또는 면역 억제 인자/마커는 CD68, LILRA5, S100A8, S100A9, S100A12, LILRB4, MSR1, CXCL16, CLEC7A 및 TREM1 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골수 세포 마커 및/또는 면역 억제 인자/마커는 CD68, LILRA5, S100A8 및 S100A9 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 골수 세포 마커 및/또는 면역 억제 인자/마커는 NLRP3, PD-L1 및 STAT4 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 골수 세포 마커 및/또는 면역 억제 인자/마커는 IL-10, CCL22, IL-IL-8, VEGF 및 CCL20 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다
T 림프구 수 또는 활성은 통상의 기술자에게 널리 공지된 T 림프구의 하나 이상의 특성의 분석에 의해 측정할 수 있다. T 림프구 마커는 CD3 폴리펩티드 (예를 들어 CD3γ CD3ε CD3ζ 또는 CD3δ), TCR 폴리펩티드 (TCRα 또는 TCRβ), CD27, CD28, CD4 및 CD8을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, '조절 T 림프구'는 면역조정 활성을 갖는 T 림프구를 지칭한다. 조절 T 림프구 (Treg)는 일반적으로 이펙터 T 세포의 유도, 증식 및/또는 기능을 억제/하향조절한다. Treg 표현형 및 기능은 문헌 [Vignali et al., Nat Rev Immunol (2008) 8(7):523-532]에 의해 검토되어 있으며, 이 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. Treg의 마커는 FoxP3 및 CTLA4 발현을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, '이펙터 T 림프구'는 이펙터 기능을 갖는 T 림프구를 지칭한다. 이펙터 T 림프구 (Teff)의 예는 T 헬퍼 세포, 세포독성 T 림프구 (CTL) 및 기억 T 세포를 포함한다. Teff 표현형 및 기능은 문헌 [Janeway, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease; 5th Edn. 2001, at chapter 8] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 검토되어 있다.
일부 실시양태에서, 이펙터 T 세포 수 또는 활성의 마커는 IFNγ, 림프구 수, T 림프구 수, 백혈구의 수의 비율로서 림프구의 백분율, 이펙터 T 림프구 수, T 림프구의 수의 비율로서 CD8+ 세포의 백분율, 및 T 림프구의 수의 비율로서 CD4+ 세포의 백분율로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
질환과 연관된 감염원의 양은 예를 들어 감염원의 마커의 양의 분석에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 감염원의 마커는 감염원의 핵산 (예를 들어 RNA 또는 DNA) 또는 감염원의 단백질/펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환과 연관된 감염원의 양의 마커는 바이러스 DNA (예를 들어 바이러스 게놈 DNA), 바이러스 RNA (예를 들어 바이러스 게놈 RNA), 바이러스 단백질, 및 바이러스 외피 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계는 IFNγ의 수준을 측정하는 것, 질환과 연관된 감염원의 핵산의 수준을 측정하는 것, CXCL10의 수준을 측정하는 것, 및/또는 CCL20의 수준을 측정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계는 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 예후 마커의 결정된 수준들 사이의 하나 이상의 비를 구하는 것을 포함한다. 분석을 돕기 위해 수준 및/또는 비를 변환시킬 수 있다 (예를 들어 log10 또는 loge 변환시킬 수 있다).
일부 실시양태에서, 분석은 MSDC 수 또는 활성의 1종 이상의 마커 및/또는 조절 T 림프구 수 또는 활성의 1종 이상의 마커의 수준에 대해 질환과 연관된 감염원의 양의 마커의 수준의 비를 구하는 것, 및/또는 이펙터 T 림프구 수 또는 활성의 1종 이상의 마커의 수준에 대한 질환과 연관된 감염원의 양의 마커의 수준의 비를 구하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 분석은 MDSC에 의해 생성된 1종 이상의 인자 및/또는 조절 T 림프구에 의해 생성된 1종 이상의 인자의 수준에 대한 질환과 연관된 감염원으로부터 유래된 1종 이상의 분자의 수준의 비를 구하는 것, 및/또는 이펙터 T 림프구에 의해 생성된 1종 이상의 인자의 수준에 대한 질환과 연관된 감염원으로부터 유래된 1종 이상의 분자의 수준의 비를 구하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계는 IFNγ의 수준에 대한 CCL20의 수준의 비를 구하는 것, IFNγ의 수준에 대한 CXCL10의 수준의 비를 구하는 것, 및/또는 IFNγ의 수준에 대한 질환과 연관된 감염원의 핵산의 수준의 비를 구하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계는 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커의 결정된 수준/수/백분율을 마커에 대한 기준 값(들)과 비교하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기준 값은 ACT에 의한 질환 치료시 환자의 장기간 생존 또는 비생존을 나타내는 그 마커에 대한 값이다.
일부 실시양태에서 기준 값은 관심 대상체로부터 수득한 비슷한 샘플에서의 그 마커에 대한 값이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 건강한 대조군 개체이다. 일부 실시양태에서 대상체는 질환을 갖는 환자이다. 일부 실시양태에서 대상체는 ACT에 의한 질환 치료시 평균 (예를 들어 중앙값 또는 평균, 최빈수) 보다 더 긴 시간 동안 생존하는 환자 (즉 ACT에 의한 질환 치료시 환자의 평균 생존보다 더 긴 시간 동안 생존하는 환자)이다. 일부 실시양태에서 대상체는 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자이다. 일부 실시양태에서 대상체는 ACT에 의한 질환 치료시 평균보다 더 짧은 시간 동안 생존하는 환자 (즉 ACT에 의한 질환 치료시 환자의 평균 생존보다 더 짧은 시간 동안 생존하는 환자)이다. 일부 실시양태에서 대상체는 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 아니다.
일부 실시양태에서 값은 복수의 대상체, 예를 들어 선행 단락의 실시양태에 따른 복수의 대상체에 대한 마커에 대한 평균 (예를 들어 평균, 중앙값, 최빈수) 값일 수 있다.
일부 실시양태에서, ACT에 의한 질환 치료시 평균보다 더 짧은 시간 동안 생존하는 환자, ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 아닌 환자, 또는 ACT에 의한 질환 치료시 평균 시간 동안 생존하는 환자에 대한 기준 값과 관련하여 다음 중 하나 이상의 결정은 ACT에 의한 질환 치료시 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측할 수 있다:
(1) 더 적은 수의 MDSC;
(2) 더 낮은 MDSC 활성;
(3) 더 적은 수의 조절 T 림프구;
(4) 더 낮은 조절 T 림프구 활성;
(5) 더 많은 수의 림프구;
(6) 백혈구의 수의 비율로서 더 큰 백분율의 림프구;
(7) 더 많은 수의 이펙터 T 림프구;
(8) 더 큰 이펙터 T 림프구 활성;
(9) 질환과 연관된 감염원의 더 적은 양;
(10) 더 낮은 CXCL10;
(11) 더 낮은 CCL20;
(12) 더 낮은 CCL22;
(13) 더 낮은 IL-10;
(14) 더 낮은 IL-8;
(15) 더 낮은 VEGF;
(16) 질환과 연관된 감염원의 핵산의 더 적은 양;
(17) 더 많은 IFNγ;
(18) 더 많은 백혈구의 수;
(19) 더 적은 수의 호중구;
(20) 백혈구의 수의 비율로서 더 낮은 백분율의 호중구;
(21) 더 적은 수의 단핵구;
(22) 백혈구의 수의 비율로서 더 낮은 백분율의 단핵구;
(23) T 림프구의 수의 비율로서 더 큰 백분율의 CD8+ 세포;
(24) T 림프구의 수의 비율로서 더 큰 백분율의 CD4+ 세포;
(25) 생세포의 수의 비율로서 더 낮은 백분율의 단핵구;
(26) 생세포의 수의 비율로서 더 낮은 백분율의 MDSC;
(27) CD3+ 세포의 수의 비율로서 더 낮은 백분율의 FoxP3+ CTLA4+ Treg;
(28) PBMC에 의한 1종 이상의 골수 세포 마커의 더 낮은 수준의 발현; 및/또는
(29) PBMC에 의한 1종 이상의 면역 억제 인자의 더 낮은 수준의 발현.
일부 실시양태에서, ACT에 의한 질환 치료시 평균보다 더 긴 시간 동안 생존하는 환자, 또는 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자에 대한 기준 값과 관련하여 다음 중 하나 이상의 결정은 ACT에 의한 질환 치료시 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측할 수 있다:
(1) 비슷하거나 더 적은 수의 MDSC;
(2) 비슷하거나 더 낮은 MDSC 활성;
(3) 비슷하거나 더 적은 수의 조절 T 림프구;
(4) 비슷하거나 더 낮은 조절 T 림프구 활성;
(5) 비슷하거나 더 많은 수의 림프구;
(6) 백혈구의 수의 비율로서 비슷하거나 더 많은 수의 림프구;
(7) 비슷하거나 더 많은 수의 이펙터 T 림프구;
(8) 비슷하거나 더 큰 이펙터 T 림프구 활성;
(9) 질환과 연관된 감염원의 비슷하거나 더 적은 양;
(10) 비슷하거나 더 낮은 CXCL10;
(11) 비슷하거나 더 낮은 CCL20;
(12) 비슷하거나 더 낮은 CCL22;
(13) 비슷하거나 더 낮은 IL-10;
(14) 비슷하거나 더 낮은 IL-8;
(15) 비슷하거나 더 낮은 VEGF;
(16) 질환과 연관된 감염원의 핵산의 비슷하거나 더 적은 양;
(17) 비슷하거나 더 많은 IFNγ;
(18) 비슷하거나 더 많은 수의 백혈구;
(19) 비슷하거나 더 적은 수의 호중구;
(20) 백혈구의 수의 비율로서 비슷하거나 더 낮은 백분율의 호중구;
(21) 비슷하거나 더 적은 수의 단핵구;
(22) 백혈구의 수의 비율로서 비슷하거나 더 낮은 백분율의 단핵구;
(23) T 림프구의 수의 비율로서 비슷하거나 더 큰 백분율의 CD8+ 세포;
(24) T 림프구의 수의 비율로서 비슷하거나 더 큰 백분율의 CD4+ 세포;
(25) 생세포의 수의 비율로서 비슷하거나 더 낮은 백분율의 단핵구;
(26) 생세포의 수의 비율로서 비슷하거나 더 낮은 백분율의 MDSC;
(27) CD3+ 세포의 수의 비율로서 비슷하거나 더 낮은 백분율의 FoxP3+ CTLA4+ Treg;
(28) PBMC에 의한 1종 이상의 골수 세포 마커의 비슷하거나 더 낮은 수준의 발현; 및/또는
(29) PBMC에 의한 1종 이상의 면역 억제 인자의 비슷하거나 더 낮은 수준의 발현.
일부 실시양태에서, 이러한 분석을 위한 샘플은 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 분석을 위한 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 (예를 들어 화학요법 및/또는 ACT) 전에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 분석을 위한 샘플은 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 (예를 들어 화학요법)의 완료 후, 및 환자에게 세포를 투여하기 전에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다.
일부 실시양태에서, 기준 값과 비교하여 더 낮은 수준/수/백분율은 기준 값의 수준/수/백분율의 1배 미만, 0.95배 미만, 0.9배 미만, 0.85배 미만, 0.8배 미만, 0.75배 미만, 0.7배 미만, 0.65배 미만, 0.6배 미만, 0.55배 미만, 0.5배 미만, 0.45배 미만, 0.4배 미만, 0.35배 미만, 0.3배 미만, 0.25배 미만, 0.2배 미만, 0.15배 미만, 또는 0.1배 미만 중 하나이다.
일부 실시양태에서, 기준 값과 비교하여 더 큰 수준/수/백분율은 기준 값의 수준/수/백분율의 1배 초과, 1.1배 초과, 1.2배 초과, 1.3배 초과, 1.4배 초과, 1.5배 초과, 1.6배 초과, 1.7배 초과, 1.8배 초과, 1.9배 초과, 2배 초과, 2.1배 초과, 2.2배 초과, 2.3배 초과, 2.4배 초과, 2.5배 초과, 2.6배 초과, 2.7배 초과, 2.8배 초과, 2.9배 초과, 3배 초과, 3.1배 초과, 3.2배 초과, 3.3배 초과, 3.4배 초과, 3.5배 초과, 3.6배 초과, 3.7배 초과, 3.8배 초과, 3.9배 초과, 4배 초과, 4.1배 초과, 4.2배 초과, 4.3배 초과, 4.4배 초과, 4.5배 초과, 4.6배 초과, 4.7배 초과, 4.8배 초과, 4.9배 초과, 또는 5배 초과 중 하나이다.
일부 실시양태에서, 약 7 x 109/L, 6.5 x 109/L, 6 x 109/L, 5.5 x 109/L, 5 x 109/L, 4.5 x 109/L, 4 x 109/L 이하 중 하나의 다수의 백혈구는 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다. 일부 실시양태에서, 이러한 분석을 위한 샘플은 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득하거나 수득한 바 있다.
일부 실시양태에서, 약 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40% 이하 중 하나의 백혈구의 비율로서 호중구의 백분율은, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 이상 중 하나의 백혈구의 비율로서 림프구의 백분율은, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 0.25 pg/ml, 0.3 pg/ml, 0.35 pg/ml, 0.4 pg/ml, 0.45 pg/ml, 0.5 pg/ml, 0.55 pg/ml, 0.6 pg/ml, 0.65 pg/ml, 0.7 pg/ml, 0.75 pg/ml, 0.8 pg/ml, 0.85 pg/ml, 0.9 pg/ml, 0.95 pg/ml, 또는 1.0 pg/ml 이상 중 하나의 IFNγ의 log10 변환된 수준은, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 4.0 pg/ml, 3.5 pg/ml, 3.0 pg/ml, 2.5 pg/ml, 2.0 pg/ml, 1.5 pg/ml 이하 중 하나의 EBV DNA의 log10 변환된 수준은, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 예를 들어 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 (예를 들어 화학요법 및/또는 ACT) 전에 환자로부터 수득한 샘플, 또는 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 (예를 들어 화학요법)의 완료 후, 및 환자에게 세포를 투여하기 전에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 1.0 pg/ml, 0.9 pg/ml, 0.8 pg/ml, 0.7 pg/ml, 0.6 pg/ml, 0.5 pg/ml, 0.4 pg/ml, 0.3 pg/ml, 0.2 pg/ml, 0.1 pg/ml 이하 중 하나의 CCL20의 log10 변환된 수준은, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 2.0 pg/ml, 1.9 pg/ml, 1.8 pg/ml, 1.7 pg/ml, 1.6 pg/ml, 1.5 pg/ml 이하 중 하나의 CCL22의 log10 변환된 수준은 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 0.5 pg/ml, 0.4 pg/ml, 0.3 pg/ml, 0.2 pg/ml, 0.1 pg/ml 이하 중 하나의 IL-10의 log10 변환된 수준은 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 1.0 pg/ml, 0.9 pg/ml, 0.8 pg/ml, 0.7 pg/ml, 0.6 pg/ml, 0.5 pg/ml, 0.4 pg/ml, 0.3 pg/ml, 0.2 pg/ml, 0.1 pg/ml 이하 중 하나의 IL-8의 log10 변환된 수준은 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 2.0 pg/ml, 1.9 pg/ml, 1.8 pg/ml, 1.7 pg/ml, 1.6 pg/ml, 1.5 pg/ml, 1.4 pg/ml, 1.3 pg/ml, 1.2 pg/ml, 1.1 pg/ml, 1.0 pg/ml 이하 중 하나의 VEGF의 log10 변환된 수준은 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 2.6 pg/ml, 2.55 pg/ml, 2.5 pg/ml, 2.45 pg/ml, 2.4 pg/ml, 2.35 pg/ml, 2.3 pg/ml, 2.25 pg/ml, 2.2 pg/ml, 2.15 pg/ml, 2.1 pg/ml, 2.05 pg/ml, 2.0 pg/ml 이하 중 하나의 CXCL10의 log10 변환된 수준은, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 또는 2.0 미만 중 하나의 IFNγ의 log10 변환된 수준에 대한 EBV DNA의 log10 변환된 수준의 비는, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다. 일부 실시양태에서 약 3.0 미만의 IFNγ의 log10 변환된 수준에 대한 EBV DNA의 log10 변환된 수준의 비는 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 미만 중 하나의 IFNγ의 log10 변환된 수준에 대한 CCL20의 log10 변환된 수준의 비는, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1 또는 1.0 미만 중 하나의 IFNγ의 log10 변환된 수준에 대한 CXCL10의 log10 변환된 수준의 비는, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다. 일부 실시양태에서 약 2.5 미만의 IFNγ의 log10 변환된 수준에 대한 CXCL10의 log10 변환된 수준의 비는 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 또는 2.0 미만 중 하나의 IFNγ의 log10 변환된 수준에 대한 EBV DNA의 log10 변환된 수준의 비 및 약 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 미만 중 하나의 IFNγ의 log10 변환된 수준에 대한 CCL20의 log10 변환된 수준의 비는, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 또는 2.0 미만 중 하나의 IFNγ의 log10 변환된 수준에 대한 EBV DNA의 log10 변환된 수준의 비 및 약 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1 또는 1.0 미만 중 하나의 IFNγ의 log10 변환된 수준에 대한 CCL10의 log10 변환된 수준의 비는, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다. 일부 실시양태에서 약 3.0 미만의 IFNγ의 log10 변환된 수준에 대한 EBV DNA의 log10 변환된 수준의 비 및 약 2.5 미만의 IFNγ의 log10 변환된 수준에 대한 CCL10의 log10 변환된 수준의 비는 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 200, 195, 190, 185, 180, 175, 170, 165, 160, 155, 150, 145, 140, 135, 130, 125, 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90 이하의 CD68 RNA의 카피의 수의 정규화된 카운트 (예를 들어 나노스트링 분석에 의해 결정된 바와 같음)는, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 3500, 3250, 3000, 2750, 2500, 2250, 2000, 1750, 1500, 1250, 1000 이하의 S100A8 RNA의 카피의 수의 정규화된 카운트 (예를 들어 나노스트링 분석에 의해 결정된 바와 같음)는, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 4500, 4250, 4000, 3750, 3500, 3250, 3000, 2750, 2500, 2250, 2000, 1750, 1500, 1250, 1000 이하의 S100A9 RNA의 카피의 수의 정규화된 카운트 (예를 들어 나노스트링 분석에 의해 결정된 바와 같음)는, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 약 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30 이하의 LILR5A RNA의 카피의 수의 정규화된 카운트 (예를 들어 나노스트링 분석에 의해 결정된 바와 같음)는, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 15%, 14%, 13%, 또는 12% 미만 중 하나의 백혈구의 비율로서 단핵구의 백분율은, 예를 들어 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 (예를 들어 화학요법 및/또는 ACT) 전에 환자로부터의 샘플, 또는 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 (예를 들어 화학요법)의 완료 후, 및 환자에게 세포를 투여하기 전에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 또는 45% 미만 중 하나의 생세포의 비율로서 단핵구의 백분율은, 예를 들어 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 (예를 들어 화학요법 및/또는 ACT) 전에 환자로부터의 샘플, 또는 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 (예를 들어 화학요법)의 완료 후, 및 환자에게 세포를 투여하기 전에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 또는 35% 미만 중 하나의 생세포의 비율로서 단핵구의 백분율은, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 80%, 75%, 70%, 또는 65% 미만 중 하나의 백혈구의 비율로서 호중구의 백분율은, 예를 들어 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 20% 초과 중 하나의 백혈구의 수의 비율로서 림프구의 수는, 예를 들어 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 (예를 들어 화학요법)의 완료 후, 및 환자에게 세포를 투여하기 전에 환자로부터 수득한 샘플, 또는 세포의 용량 (예를 들어 최초 용량)을 ACT에 의해 환자에게 투여한 후, 예를 들어 세포의 투여 4주 이내에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6% 또는 5% 미만 중 하나의 생세포의 비율로서 MDSC의 백분율은, 예를 들어 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 (예를 들어 화학요법)의 완료 후, 및 환자에게 세포를 투여하기 전에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
일부 실시양태에서, 6%, 5.5%, 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 또는 3% 미만 중 하나의 CD3+ 세포의 비율로서 FoxP3+, CTLA4+ Treg의 백분율은, 예를 들어 질환을 치료하기 위한 치료적 개입 (예를 들어 화학요법 및/또는 ACT) 전에 환자로부터 수득한 샘플에서, 증가된 및/또는 장기간 생존을 예측한다.
환자가 ACT에 의해 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 것
본 발명의 방법은, 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플의 분석에 기초하여, 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 바와 같은 증가된 및/또는 장기간 생존의 하나 이상의 양성 예측 변수의 결정에 기초하여 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 것으로 예측된다. 일부 실시양태에서, 환자는 증가된 및/또는 장기간 생존의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과의 양성 예측 변수의 결정에 기초하여 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 것으로 예측된다. 일부 실시양태에서, 환자는 증가된 및/또는 장기간 생존의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 양성 예측 변수의 결정에 기초하여 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 것으로 예측된다.
ACT에 의한 질환 치료
본 발명은 면역요법의 한 형태인 ACT에 의해 환자를 치료하는 방법을 제공한다. ACT는 대상체로부터 적어도 하나의 세포를 단리하는 단계; 적어도 하나의 세포를 처리하는 단계, 및; 처리된 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포가 단리되는 대상체는 처리된 세포로 투여되는 대상체이다 (즉, 입양 이입은 자가 세포의 이입이다). 일부 실시양태에서, 세포가 단리되는 대상체는 처리된 세포가 투여되는 대상체와 상이한 대상체이다 (즉, 입양 이입은 동종이계 T 세포의 이입이다).
일부 실시양태에서, 처리는 세포의 수를 확장시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 처리는 질환을 치료하는 데 효과적인 세포 유형의 수를 생성 또는 확장시키는 것이다. 예를 들어, 질환이 EBV 감염에 의해 유발 또는 악화되는 경우, 세포의 처리는 EBV-특이적 세포 (예를 들어 EBV-특이적 T 세포, 예를 들어 EBV-특이적 CTL)의 수를 생성 또는 확장시키는 것일 수 있으며, 그 다음에 상기 세포를 환자에 도입한다. 처리는 시험관내에서 수행할 수 있다. 처리는 EBV-감염된 세포, 예를 들어 EBV-형질전환된 림프모구 세포주(lymphoblastoid cell line) (LCL) 세포를 이용한 자극을 포함할 수 있다.
질환이 HPV 감염에 의해 유발 또는 악화되는 경우, 세포의 처리는 HPV-특이적 세포 (예를 들어 HPV-특이적 T 세포, 예를 들어 EBV-특이적 CTL)의 수를 생성 또는 확장시키는 것일 수 있으며, 그 다음에 상기 세포를 환자에 도입한다. 처리는 시험관내에서 수행할 수 있다. 처리는 HPV-감염된 세포를 이용한 자극을 포함할 수 있다.
바이러스-특이적 T 세포를 확장시키는 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 전형적인 배양 조건 (즉, 세포 배양 배지, 첨가제, 온도, 기체 분위기), 자극기 세포에 대한 반응기 세포의 비, 자극 단계를 위한 배양 기간 등은 예를 들어 문헌 [Bollard et al., J Exp Med (2004), 200(12): 1623-1633] 및 [Straathof et al., Blood (2005), 105(5): 1898-1904]을 참조하여 용이하게 결정될 수 있으며, 이들 문헌 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서 방법은 하기 단계 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 대상체로부터 혈액 샘플을 채취하는 단계; 혈액 샘플로부터 적어도 하나의 T 세포를 단리하고/하거나 확장시키는 단계; 시험관내 또는 생체외 세포 배양에서 적어도 하나의 T 세포를 배양하는 단계; 적어도 하나의 T 세포를 자극하는 단계; 적어도 하나의 T 세포를 수집하는 단계; 변형된 T 세포를 아주반트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계; 적어도 하나의 T 세포를 대상체에게 투여하는 단계.
본 발명에 따라 치료될 대상체는 임의의 동물 또는 인간일 수 있다. 대상체는 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 대상체는 비인간 포유동물일 수 있으나, 보다 바람직하게는 인간이다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 환자일 수 있다. 대상체는 치료를 필요로 하는 질환 또는 병태로 진단받았을 수 있거나, 이러한 질환 또는 병태에 걸린 것으로 의심될 수 있거나, 이러한 질환 또는 병태가 발생할 위험이 있을 수 있다.
본 발명에 따른 세포의 투여는 바람직하게는 "치료적으로 유효한" 또는 "예방적으로 유효한" 양이며, 이는 대상체에게 이점을 나타내기에 충분하다. 실제 투여량, 및 투여의 속도 및 시간 경과는 질환 또는 장애의 본질 및 중증도에 달려 있을 것이다. 치료 처방, 예를 들어 투여량 결정 등은 일반의 및 다른 의사의 책임 내에 있으며, 전형적으로 치료할 질환/장애, 개개의 대상체의 병태, 전달 부위, 투여 방법 및 의사에게 공지된 다른 인자를 고려한다. 바이러스 특이적 T 세포의 입양 이입은, 예를 들어, 상기에 참조로 포함된 문헌 [Cobbold et al., (2005) J. Exp. Med. 202: 379-386] 및 [Rooney et al., (1998), Blood 92:1549-1555]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 추가의 치료적 또는 예방적 개입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료적 또는 예방적 개입은 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 수술, 예방 접종 및/또는 호르몬 요법으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료적 또는 예방적 개입은 ACT에 의한 질환 치료와 동시에 수행하고/하거나 ACT에 의한 질환 치료의 전에 및/또는 후에 수행할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은
(i) 세포의 용량을 환자에게 투여하는 단계;
(ii) 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커에 대해 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 분석에 기초하여, ACT에 의한 질환 치료에 의한 환자의 장기간 생존을 예측하는 단계; 및
(iv) 하나 이상의 추가 용량의 세포를 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는, 입양 세포 이입 (ACT)에 의해 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지에 대한 분석/예측은 ACT에 의해 질환을 치료할 지 또는 계속해서 치료할 지에 대한 결정에 영향을 준다.
일부 실시양태에서, 방법은 ACT에 의한 치료가 장기간 생존과 연관이 있을 것으로 예측되지 않는 환자와 비교하여, ACT에 의한 치료가 장기간 생존과 연관이 있을 것으로 예측되는 환자를 계층화하는 데 사용된다.
즉, 본 발명은 (i) ACT에 의한 치료가 장기간 생존과 연관이 있을 것으로 예측되는 ACT에 의해 치료될 질환을 앓고 있는 환자의 하위-집단, 및/또는 (ii) ACT에 의한 치료가 장기간 생존과 연관이 있을 것으로 예측되지 않는 ACT에 의해 치료될 질환을 앓고 있는 환자의 하위-집단의 확인 및/또는 선택에 사용될 수 있다.
따라서, 관련된 측면에서 본 발명은
(i) 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커에 대해 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 분석에 기초하여, 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 단계; 및
(iii) ACT에 의한 질환 치료를 위해 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 것으로 예측되는 환자를 선택하는 단계
를 포함하는, 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환 치료를 위해 환자를 선택하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 세포의 용량을 환자에게 투여하는 초기 단계를 추가로 포함한다. 세포의 용량은 ACT에 의한 질환 치료 방법에 따라 투여될 수 있거나, ACT에 의한 질환 치료에 대한 환자의 반응 가능성을 평가하는 초기 스크리닝 단계로서 투여될 수 있다.
추가의 관련된 측면에서 본 발명은
(i) 세포의 용량을 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 치료에 따라 환자에게 투여하는 단계;
(ii) ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커에 대해 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플을 분석하는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 분석에 기초하여, 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 단계; 및
(iv) ACT에 의한 질환의 계속적인 치료를 위해 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 것으로 예측되는 환자를 선택하는 단계
를 포함하는, 입양 세포 이입 (ACT)에 의한 질환의 계속적인 치료를 위해 환자를 선택하는 방법을 제공한다.
방법은 (iv)에서 선택된 환자에게 1회 이상의 용량의 세포를 투여하는 단계 (v)를 추가로 포함할 수 있다.
ACT에 의한 질환 치료시 환자의 장기간 생존을 개선시키는 것
본 발명은 또한, 환자에게 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커의 수준을 변형시키기 위한 1종 이상의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, ACT에 의한 질환 치료의 유효성을 향상시키는 방법, 및/또는 ACT에 의한 질환 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 MDSC 수 또는 활성을 감소시키는 작용제 및/또는 조절 T 림프구 수 또는 활성을 감소시키는 작용제, 이펙터 T 림프구 수 또는 활성을 증가시키는 작용제, 및/또는 질환과 연관된 감염원의 양을 감소시키는 작용제 1종 이상을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 작용제는 본원에 기재된 바와 같이 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하는 방법, ACT에 의해 환자를 치료하는 방법, 또는 ACT에 의한 질환 치료를 위해 환자를 선택하는 방법에 따라 분석 후에 환자에게 투여한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 작용제는 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 되지 않을 것이라는 예측에 기초하여 투여된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 작용제는 환자에게 세포의 용량을 투여하기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서 1종 이상의 작용제는 세포의 용량을 환자에게 투여한 후 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 작용제는 ACT에 의한 질환 치료와 동시에 투여된다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 작용제, 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 작용제의 용도, 및 본원에 기재된 방법에서 작용제의 용도를 제공한다.
통상의 기술자는 MDSC 수 또는 활성을 감소시키는 작용제 및/또는 조절 T 림프구 수 또는 활성을 감소시키는 작용제, 이펙터 T 림프구 수 또는 활성을 증가시키는 작용제, 및/또는 질환과 연관된 감염원의 양을 감소시키는 작용제를 잘 식별할 수 있다.
일부 실시양태에서, 작용제는 전사, mRNA 프로세싱 (예를 들어 스플라이싱), mRNA 안정성, 번역, 번역 후 프로세싱, 단백질 안정성, 단백질 분해 및/또는 단백질 기능/활성에 영향을 줌으로써 유전자/단백질 발현 및/ 또는 기능을 감소 또는 증가시키는 능력이 있다. 작용제의 예는 길항제/효능제 항원-결합 분자, 핵산 (예를 들어 siRNA, shRNA), 소분자 억제제/효능제 등을 포함한다.
키트
본 발명은 또한, 본원에 기재된 방법에 따라 사용하기 위한 키트를 제공한다.
일부 실시양태에서 키트는 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존의 1종 이상의 예후 마커에 대해 본원에 기재된 바와 같이 혈액-유래 샘플을 분석하기에 적합할 수 있다. 키트는 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지의 여부를 예측하는 데 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 MDSC 수 또는 활성 및/또는 조절 T 림프구 수 또는 활성의 마커를 검출하는 수단, 및 이펙터 T 림프구 수 또는 활성의 마커를 검출하는 수단을 포함하며, 임의로, 질환과 연관된 감염원의 양의 마커를 검출하는 수단을 추가로 포함하는 키트를 제공한다.
키트는 MDSC 수 또는 활성의 1종 이상의 마커 및/또는 조절 T 림프구 수 또는 활성의 1종 이상의 마커의 수준을 검출하기 위한 1종 이상의 시약, 이펙터 T 림프구 수 또는 활성의 1종 이상의 마커의 수준을 검출하기 위한 1종 이상의 시약, 및/또는 질환과 연관된 감염원의 양의 1종 이상의 마커의 수준을 검출하기 위한 1종 이상의 시약의 미리 결정된 양을 갖는 적어도 하나의 용기를 가질 수 있다.
통상의 기술자는 샘플에서 관련 유전자/단백질 발현 또는 활성의 수준을 측정하기에 적합한 시약을 용이하게 식별할 수 있다. 적합한 시약은 예를 들어 올리고뉴클레오티드 프라이머, ELISA 항체 쌍, 앱타머 등을 포함할 수 있다. 적합한 시약은 검출 및 정량을 위한 검출 가능한 표지를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는, 결과의 분석 및 제시를 위한 임의의 필요한 소프트웨어, 및 검정을 수행하기 위한 모든 제어, 설명서/지시 사항을 포함하여, 환자가 ACT에 의한 질환 치료시 장기간 생존자가 될 지를 예측하기 위한 혈액-유래 샘플에 대해 검정을 수행하기에 충분하고/하거나 필요한 모든 구성 요소를 함유한다.
***
본 발명은 기재된 측면 및 바람직한 특징의 조합을 포함하되, 이러한 조합이 명확하게 용납할 수 없거나 명시적으로 회피되는 경우는 제외한다.
여기에 사용된 섹션 제목은 단지 조직적인 목적을 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 측면 및 실시양태는 첨부된 도면을 참조하여 예로서 이제 설명될 것이다. 추가의 측면 및 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 이 본문에 언급된 모든 문서는 본원에 참조로 포함된다.
후술하는 청구범위를 포함하여, 본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다", 및 변형 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지 않으면서 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an," 및 "the"는 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 점을 주목하여야 한다. 범위는 본원에서 "약" 하나의 특정한 값으로부터, 및/또는 "약" 또 다른 특정한 값까지로서 표시될 수 있다. 이러한 범위가 표시되는 경우, 또 다른 실시양태는 하나의 특정한 값 및/또는 또 다른 하나의 특정한 값을 포함한다. 유사하게, 값이 근사값으로서 표시되는 경우, 선행하는 "약"의 사용에 의해, 특정한 값이 또 다른 실시양태를 형성한다는 것이 이해될 것이다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 원리를 설명하는 실시양태 및 실험이 첨부된 도면을 참조하여 이제 논의될 것이다.
도 1. 2상 임상 시험에 걸쳐 샘플 수집의 시점을 나타내는 개략도.
도 2. 최초 CTL 주입 후 2주에 (즉 시점 T1 에서) 말초 혈액 백혈구의 수/백분율 대 전체 생존을 나타내는 그래프. (A) 백혈구의 수, (B) 백혈구의 백분율로서 호중구, (C) 백혈구의 백분율로서 림프구, 및 (D) 백혈구의 백분율로서 단핵구.
도 3. 상이한 시점에서 말초 혈액 백혈구 수와 전체 생존의 상관관계에 대한 통계 분석 결과를 나타내는 표 1.
도 4. 최초 CTL 주입 후 2주에 (즉 시점 T1 에서) 시토카인/케모카인 및 EBV DNA의 혈청 수준 대 전체 생존을 나타내는 그래프. (A) IFNγ, (B) EBV DNA, (C) CCL20, 및 (D) CCL10.
도 5. 상이한 시점에서 시토카인/케모카인 및 EBV DNA의 혈청 수준과 전체 생존의 상관관계에 대한 통계 분석 결과를 나타내는 표 2.
도 6. 최초 CTL 주입 후 2주에 (즉 시점 T1 에서) (A) IFNγ 및 (B) EBV DNA의 혈청 수준에 대한 단일 분석물 분석을 나타내는 그래프.
도 7. 최초 CTL 주입 후 2주에 (즉 시점 T1 에서) 혈청 분석물 비 분석을 나타내는 그래프. (A) CCL20:IFNγ 대 EBV DNA:IFNγ, 및 (B) CCL10:IFNγ 대 EBV DNA:IFNγ.
도 8. 시점 T1에서 환자 PBMC로부터 수득한 RNA의 나노스트링 분석의 베이즈 네트워크(Bayesian network)를 나타내는 개략도.
도 9. 시점 T1에서 PBMC 전사물 수준과 전체 생존의 상관관계에 대한 통계 분석 결과를 나타내는 표 3.
도 10. 최초 CTL 주입 후 2주에 (즉 시점 T1 에서) RNA 전사물 수준 대 전체 생존을 나타내는 그래프. (A) CD68, (B) S100A8, 및 (C) LILRA5.
도 11. 상이한 시점에서 단핵구 수를 나타내는 그래프. (A) 백혈구의 백분율로서 단핵구, 및 (B) 생세포의 총 수의 백분율로서 단핵구.
도 12. 상이한 시점에서 백혈구의 백분율로서 세포 유형의 비율을 나타내는 그래프. (A) 백혈구의 백분율로서 호중구, 및 (B) 백혈구의 백분율로서 림프구.
도 13. 유동 세포 분석법을 위한 MDSC의 게이팅 전략을 나타내는 산점도.
도 14. 상이한 시점에서 생세포의 총 수의 백분율로서 MDSC의 수를 나타내는 그래프. (A) 2년 생존자 및 비생존자에 대한 평균 +/- 표준 편차, 및 (B) 각각의 환자에 대한 개별 데이터 점.
도 15. 상이한 시점에서 CD3+ 세포의 백분율로서 FoxP3+ CTLA4+ Treg의 수를 나타내는 그래프.
도 16. (A) 환자에서 T1에서 CD3+ 세포의 백분율로서 FoxP3+ CTLA4+ Treg와 많은 수의 MDSC, 및 (B) CD3+ 세포의 백분율로서 FoxP3+ CTLA4+ Treg 대 전체 생존.
도 17. 모든 시점에 걸쳐 비생존자 및 장기간 생존자 (2년 초과)의 혈청 시토카인의 수준을 나타내는 그래프.
도 18. T-1 (화학요법 이전) 및 T0 (화학요법 이후) 사이에 RNA 전사물의 수준을 나타내는 그래프. (A) NLRP3, (B) CD274 (PD-L1), 및 (C) STAT4.
도 19. 시점 T1에서 환자 PBMC로부터 수득한 RNA의 나노스트링 분석의 베이즈 네트워크를 나타내는 개략도.
도 20. 비생존자 (원) 및 장기간 생존자 (2년 초과; 정사각형)에서 T1에서 상이한 마커에 대한 RNA 전사물의 수준을 나타내는 개략도. (A) CD68, (B) LILRA5, 및 (C) S100A9.
도 21. 시점 T1에서 PBMC 전사물 수준과 생존의 상관관계에 대한 통계 분석 결과를 나타내는 표 4.
도 22. 시점 T0에서 환자 PBMC로부터 수득한 RNA의 나노스트링 분석의 베이즈 네트워크의 개략도.
도 23. 시점 T0에서 PBMC 전사물 수준과 생존의 상관관계에 대한 통계 분석 결과를 나타내는 표 5.
실시예
하기 실시예에서, 본 발명자는 엡스타인-바 바이러스 (EBV)-양성 비인두 암종 (NPC) 환자를 젬시타빈 및 카르보플라틴으로 4주기 동안 치료한 후에, 자가, 시험관내 확장된, EBV-특이적 CD8+ T-세포의 입양 이입에 의해 치료한 2상 임상 시험으로 수집된 샘플의 분석을 기재한다.
본 발명자들은 성공적인 요법에 영향을 주고 상기 요법을 결정하는 전신 면역 혈청 상관물을 결정하기 위해 다인성 분석을 실시하고, 화학요법 전후, 및 면역요법 전반에 걸쳐 수집된 샘플로부터 냉동 보존된 PBMC를 사용하여 세포 면역 환경을 검사하여, 환자의 면역억제 상태를 평가하였다.
본 발명자들은 T이펙터:Treg 비 및 골수-유래 억제제 세포 (MDSC) 구획의 확장 또는 수축 여부의 면에서 비생존자와 장기간 생존자의 핵심적인 차이를 입증한다
실시예 1: 실험 절차
1.1 면역요법 시험 및 샘플 수집
엡스타인-바 바이러스 (EBV)-양성 비인두 암종 (NPC) 환자를 젬시타빈 및 카르보플라틴으로 4주기 동안 치료한 후에, 자가, 시험관내 확장된, EBV-특이적 CD8+ T-세포의 입양 이입에 의해 치료한 2상 임상 시험을 수행하였다.
결과는 선례가 없는 효능을 입증하였다. 2년 전체 생존율은 62.9%이며, 3년 전체 생존율은 37.1%이었다. 이들 2년 및 3년 전체 생존율은 진행성 NPC의 치료에 대해 최상의 생존율에 속한다.
상기 2상 시험 데이터의 분석은 LMP2 항원 제시에 대한 응답으로 IFN-γ를 생성하는 그의 CTL의 능력과 장기간 생존자 사이에 양의 상관관계가 있음을 나타냈다.
면역요법 시험 전반에 걸쳐 말초 혈액을 환자로부터 샘플 추출하였다. 검사된 시점은 다음과 같았다:
화학요법 이전 (T-1);
화학요법 이후, 면역요법 이전 (T0);
최초 CTL 주입 이후 (T1);
2차 CTL 주입 이후 (T2); 및
3차 CTL 주입 이후 (T3).
1.2 혈청 시토카인 분석
27-플렉스 인간 시토카인 및 케모카인 루미넥스(luminex) 멀티플렉스 비드 어레이(multiplex bead array) 검정 키트 (인비트로겐(Invitrogen); 캘리포니아주 칼즈배드)를 사용하여 샘플로부터 수득한 희석된 혈장 중의 하기 시토카인의 수준을 측정하였다: IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-15, IL-17, IL-21, (CXCL10) IP-10, CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL20 (MIP-3sα), MCP-1, IFN-α2, IFN-γ, EGF, FGF-2, VEGF, TGFA, CD40L, 프렉탈카인, GM-CSF, G-CSF, GRO, MDC, 및 에오탁신.
플레이트를 바이오텍(Biotek) ELx405 세척기 (바이오텍, 미국)를 사용하여 세척하고 플렉스맵(Flexmap) 3D 시스템 (루미넥스 코퍼레이션(Luminex Corp), 미국 텍사스주 오스틴)으로 제조사의 지침에 따라 '판독'하였다. 표준 곡선 계산에 적용된 5-파라미터 곡선-피팅 알고리즘으로 바이오-플렉스 매니저(Bio-Plex Manager) 6.0 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
1.3 PBMC의 면역표현형 결정
시점 T-1 내지 T3에서 수집된 동결된 환자 샘플로부터 수득한 PBMC를 2개의 상이한 형광 표지된 모노클로날 항체 패널 (Treg 패널 또는 MDSC 패널)로 염색하여 세포 계통 및 활성화 상태를 결정하였다.
Treg 패널: BUV 395 항-CD25, 퍼시픽 블루(Pacific Blue) 항-FoxP3, BV 711 항-CD127, FITC 항-CD4, PE 항-CTLA4, PECF594 항-CD45RA, PECy5 항-CD3, PE Cy7 항-CCR7, 근적외선 생존/사멸 세포 염색.
Treg는 단세포 게이트, 생존/사멸 세포 음성, CD3 양성, CD4 양성, CD25 양성, CD127 음성, FOXP3 양성, CTLA4 양성 게이팅 전략을 사용하여 확인하였다.
MDSC 패널: BUV 395 항-CD15, FITC 항-CD16, PE 항-CD33, PECF594 항-CD34, PE Cy7 항-CD11b, APC 항-CD14, APC H7 항-HLA-DR, 바이올렛 생존/사멸 세포 염색.
단핵구 MDSC는 단세포 게이트, 생존/사멸 세포 음성, CD16 음성, CD15 음성, CD34 음성, CD11b 양성, CD33 양성, CD14 중간체, HLA-DR 음성-로우(low) 게이팅 전략을 사용하여 확인하였다. 세포를 LSRII (BD 바이오사이언시즈(Biosciences)) 유동 세포 계수기를 사용하여 획득하였다. 디바(Diva) (BD 바이오사이언시즈) 및 플로우조(Flowjo) (트리스타(Treestar)) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
1.4 RNA 단리
시점 T-1, T0, T1, T2 및 T3으로부터 해동된 1 x 105개 PBMC를 에펜도르프 튜브에서 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 후속적으로 퀴아젠(QIAGEN) RNAEasy 마이크로(Micro) 키트를 사용하여 샘플을 RNA 추출하였다. 샘플을 제조사의 지침에 따라 프로세싱하였다. 최종 용리액 부피는 RNase가 없는 물 15 μl이었다.
1.5 나노스트링 프로세싱
유전자 발현을 나노스트링 팬캔서 이뮨 패널(Nanostring PanCancer Immune Panel)을 사용하여 분석하였다. 100 ng의 각각의 환자 샘플을 제조사의 지침에 따라 제조하였다. 유전자 발현의 정량은 n카운터(Counter) 플랫폼을 사용하여 결정하였으며, 원시 카운트(raw count)는 n솔버(Solver)를 사용하여 프로세싱하였다. 카운트는 컴배트(ComBat) 방법을 사용하여 정규화하였다.
1.6 베이즈 네트워크 분석
각각의 개별 시점에 대해 조합된 루미넥스 및 나노스트링의 베이즈 네트워크를, 베이지아랩(BayesiaLab)을 사용하여 계산하였다. 2년 생존 상태는 최대 스패닝 트리 알고리즘(spanning tree algorithm) (구조 계수=1)을 사용하여 형성된, 초기 네트워크로부터 제외되었다. 그 다음에 노드를 가변 클러스터링 기능을 사용하여 클러스터링하였다. 금기 학습(Taboo learning)은, 2년 생존율을 포함하여, 최종 네트워크를 형성하는데 이용되었다.
1.7 통계 분석
전체 생존과의 상관관계는 스피어만 순위 상관관계(Spearman's ranked correlation)를 사용한 분석에 의해 평가하였다. 2년 생존과의 상관관계는 본페로니 교정(Bonferroni correction)으로 이원분산분석(two-way ANOVA)을 사용하여 분석하였다.
실시예 2: 장기간 생존자는 CTL 면역요법 이후 림프구 증가 그러나 골수 수감소를 경험한다
면역요법 시험 전반에 걸쳐 말초 혈액을 환자로부터 샘플 추출하였다. 면역요법의 영향을 평가하기 위해 분석은 최초 면역요법 주입 후 2주 시점 (T1; 도 1 참조)에 집중되었다.
시점 T1에서 말초 혈액 백혈구의 수는 면역요법의 결과로서 면역계에서의 임의의 중대한 변화를 검출하기 위해 평가되었다. 결과는 도 2A 내지 도 2E에 도시되어 있다.
백혈구의 수와 전체 생존 사이에 유의한 음의 상관관계가 있었다 (r= -0.43; 도 2A). 호중구 수 (백혈구의 비율로서)는, 비록 저조한 상관관계 (r= -0.32; 도 2B)가 있을 지라도 또한 유의하게 생존과 음의 연관성이 있었다. 반대로 림프구 수 (백혈구의 비율로서)와 전체 생존 (r= 0.46; 도 2C) 사이에는 유의한 양의 상관관계가 있었다. 단핵구 수 (백혈구의 비율로서)와 전체 생존 (도 2D) 사이에 어떠한 상관관계도 관찰되지 않았다. 면역요법 이전 (T0) 또는 화학요법 이전 (T-1)의 시점에서 백혈구 수의 분석은 전체 생존과 통계적으로 유의한 상관관계를 나타내지 않았다 (도 3; 표 1).
종합하면, 결과는 장기간 생존자는 최초 면역요법 주사 후 2주 이내에 백혈구 조성의 변화를 경험하고, 결과적으로 골수 세포의 수가 감소하고 이펙터 T 림프구의 수가가 증가함을 시사하였다. 결과는 또한 면역 세포 집단에서의 이러한 변화가 면역요법의 직접적인 결과로서 일어나며, 화학요법에 기인하는 것이 아님을 입증한다.
실시예 3: 성공적인 CTL 면역요법은 결과적으로 IFNγ를 증가시킨다
림프구 수의 증가가 바이러스 부하 및 시토카인 생성에 또한 영향을 주는 지의 여부를 평가하기 위해, 환자 혈청을 루미넥스 검정에 의해 시토카인 생성에 대해 분석하였고, EBV DNA는 qPCR에 의해 정량하였다. 분석 결과는 도 4A 내지 도 4F에 도시되어 있다. 도 4A 내지 도 4D, 도 5, 도 6 및 도 7A 및 7B에 도시된 데이터는 시점 T1, 즉 EBV-특이적 CTL의 최초 주입 후 2주에서 단리된 샘플로부터 수득한 혈청의 분석에 기초한다.
최초 면역요법 주입 후 2주 이내에 IFNγ 생성과 생존 사이에 유의한 양의 상관관계가 있었다 (도 4A). 면역요법 이전 (즉, T0에서), 생존과 혈청내 IFNγ 농도 사이에 어떠한 상관관계도 관찰되지 않았다 (표 2, 도 5). 반대로, 생존은 EBV 바이러스 부하의 유의한 감소와 강한 상관관계가 있었다 (도 4B). CCL20과 같은 골수-발현 케모카인의 생성도 장기간 생존자에서 유사하게 감소하였다 (도 4C). CCL10과 같은 골수 세포에 의해 생성된 다른 시토카인은 생존과 유의하게 연관되어 있지 않았다 (도 4D).
자가 EBV-특이적 CTL 치료와 연관된 생존을 위한 바이오마커로서 역할을 하는 이들 상관관계를 조사하기 위해, 환자는 2년 동안 생존한 환자 (2년 생존자)와 2년 동안 생존하지 못한 환자 (비생존자)의 군으로 분류하였다. 2년 생존은 EBV + IV 단계 NPC 환자가 11-22 개월의 중앙값 생존 범위를 갖는다는 사실로 인해 컷오프로서 선택되었다.
단일 분석물의 분석은 비생존자 대 2년 생존자를 충분히 계층화하지 않았다 (6A 및 6B). 따라서, 본 발명자들은 생존과 양의 상관관계가 있는 유일한 시토카인, IFNγ에 대한 몇몇 상이한 시토카인 및 EBV DNA의 혈청 수준의 비를 분석하였다. IFNγ를 후건(consequent)로서 사용하였고, 비생존과 상관관계가 있는 분석물을 전건(antecendent)으로서 사용하였다.
결과는 도 7A 및 7B에 도시되어 있다. EBV DNA:IFNγ 대 CCL20:IFNγ, 또는 EBV DNA:IFNγ 대 CCL10:IFNγ의 조합을 사용하여, 본 발명자들은 85%의 진정한 양성율로 2년 생존자를 정확하게 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명자들은 자가 EBV-특이적 CTL로 치료 시작 후 2주에 마커의 조합의 혈청 수준이 환자의 장기간 생존을 예측할 수 있다는 것을 입증하였다.
조사 결과들을 확인하기 위해, 비율계량 값은 웨카(Weka) 기계 학습 소프트웨어 알고리즘에 입력하였다. 로지스틱 회귀 방법론은 또한 85%의 성공률로 환자를 정확하게 분류할 수 있었다. 실제 값 대신에 비의 유효성을 평가하기 위해, 비를 단일 분석물 측정으로 대체하여 동일한 데이터를 입력하였다. 비로부터 분석물 중 하나를 제거하면 정확하게 분류된 비율이 57%로 감소하였다.
종합해서, 결과는 성공적인 면역요법은 장기간 생존자에서 더 많은 IFNγ 생성을 유도하며, 한편 골수 세포에 의해 생성된 케모카인의 생성 수준이 감소된다는 것을 나타낸다.
실시예 4: 비생존자는 골수 세포와 연관된 전사물을 증가시킨다
본 발명자들은 그 다음에 2년 미만 동안 생존한 개인에서 치료 실패의 이유를 조사하기로 결정하였다.
시점 T1에서 수득한 환자 PBMC를 전사물 정량을 위해 나노스트링 분석에 적용하였다. RNA 카운트를 정규화하고, 유의성에 대해 필터링한 후에 베이즈 네트워크 (도 8)를 사용하여 분석하였다. 이 네트워크의 조사에 의하면 골수 세포의 마커 및 면역 억제 마커와 연관된 전사물이 풍부한 것으로 밝혀졌다. 스피어만 순위 상관관계를 사용하여 치료 실패와의 연관성을 추가로 필터링하고 확인하였다. 전체 생존과 관찰된 가장 강한 상관관계는 CD68, LILRA5 및 S100A8 전사이며, 이들 모두는 골수 세포 및 억제 마커 발현과 연관되어 있다 (도 10A, 10B 및 10C).
게다가, CD8 전사는 또한 전체 생존과 유의하게 연관되어 있는 것으로 밝혀졌다 (표 3, 도 9).
도 18A 내지 도 18C는 비생존자 및 장기간 생존자에 대한 시점 T-1 (화학요법 이전) 및 T0 (화학요법 이후)에서의 인플라마솜 및 억제 마커 NLRP3, CD274 (PD-L1) 및 STAT4의 전사의 나노스트링 분석을 도시한다.
도 19 내지 도 21은 시점 T1에서 환자 PBMC로부터 수득한 RNA의 추가의 나노스트링 및 베이즈 네트워크 분석 결과를 도시한다. 이 네트워크의 조사에 의하면 골수 세포 및 억제 마커와 연관된 전사물이 풍부한 것으로 밝혀졌다. 스피어만 순위 상관관계를 사용하여 치료 실패와의 연관성을 추가로 필터링하고 확인하였다. 전체 생존과 관찰된 가장 강한 상관관계는 CD68, LILRA5 및 S100A8 전사이며, 이들 모두는 골수 세포 및 억제 마커 발현과 연관되어 있다 (도 20A, 20B 및 20C). 게다가, CD8B 전사는 또한 전체 생존과 유의하게 연관되어 있는 것으로 밝혀졌다 (표 4, 도 21).
종합해서, 이들 결과는 말초 혈액에서 골수/억제성 백혈구 시그너처의 존재가, 잠재적으로 CTL 주입 효능에 부정적으로 영향을 주는 억제 환경을 생성시킴으로써, 장기간의 환자 생존에 부정적으로 영향을 미친다는 것을 시사한다.
실시예 5: 비생존자는 화학요법 이후 골수-유래 억제제 세포의 증가를 경험한다
생존에 대한 이 골수/억제성 시그너처의 영향을 추가로 조사하기 위해, 본 발명자들은 면역요법 이전 시점 (즉 T-1 및 T0)까지 전체 혈구 계산(whole blood count)의 분석을 확장시켰는데, 그 이유는 성공적인 T 세포 예방 접종은 골수 구획 절제술에 의존한다는 것이 최근에 밝혀졌기 때문이다 (Welters, M. J., van der Sluis, T. C., van Meir, H., Loof, N. M., van Ham, V. J., van Duikeren, S., et al. (2016). Vaccination during myeloid cell depletion by cancer chemotherapy fosters robust T cell responses. Science Translational Medicine, 8(334), 334ra52-334ra52. http://doi.org/10.1126/scitranslmed.aad8307).
화학요법 이후 시점 (즉 T0)의 베이즈 네트워크 분석은 CD68 발현이 2년 생존과 음의 상관관계가 있음을 나타냈다. 이것은 골수 세포의 증가된 존재가 면역 세포 제거 후 감소된 환자 생존에 기여한다는 것을 시사한다 (도 22; 표 5, 도 23).
2년 생존 (비생존자 및 2년 생존자)에 기초한 환자의 이산(discretization)은 단핵구 수 (백혈구의 비율로서)가 화학요법 이전과 비교하여 화학요법 이후 (즉 T-1과 비교하여 T0에서) 두 군 모두에서 증가되었다는 것을 나타냈으며, 비생존자는 더 큰 증가를 나타냈다 (도 11A). 이들 결과는 유동 세포 분석법 분석에 의해 확인되었지만, 2년 생존자의 증가율은 임상적 전체 혈구 계산에 의해 관찰된 것보다 훨씬 더 적었다 (도 11B). 두 분석 모두에서, 두 군 모두 중의 단핵구 수는 최초 면역요법 이후 2주 (T1)에서 유사하였다.
반대로, 2년 생존에 의한 호중구 구획의 시간 경과 분석은 호중구의 수 (백혈구의 비율로서)의 심각한 감소를 나타냈으나, 이는 군 사이에 통계적으로 차이가 없었다 (도 12A). 림프구 구획에서 차이가 또한 관찰되었으며, 2년 생존자는 비생존자와 비교하여 시간 경과에 전반 걸쳐 증가된 림프구 수 (백혈구의 비율로서)를 가졌다 (도 12B).
본 발명자들은 그 다음에 말초, 냉동 보존된 백혈구의 표현형을, 특히 단핵구-MDSC 및 조절 T-세포에 집중하여 조사하였다 (도 13). 조사된 시점은 화학요법 이전 (T-1), 화학요법 이후 면역요법 이전 (T0), 최초 CTL 주입 이후 (T1), 2차 CTL 주입 이후 (T2), 및 3차 CTL 주입 이후 (T3)이었다.
생세포의 총 수의 비율로서 상이한 시점에서 MDSC의 비율이 도 14A 및 14B에 도시되어 있다. 화학요법 이전 (즉 T-1에서) 2년 생존자와 비생존자 사이에 MDSC 수의 어떠한 차이도 관찰되지 않았다. T0에서 화학요법 치료 후, 비생존자에서 MDSC 수의 유의한 증가가 관찰되었으며, 한편 장기간 생존자는 작지만 유의하지 않은 증가를 나타냈다. 그 다음에 비생존자에서의 MDSC의 수는 감소하였으나 장기간 생존자에서의 MDSC의 수보다 높은 수준으로 남아 있었다. 그 후 시점에서 상기 두 군의 환자는 비슷한 MDSC 수를 나타냈고, 이는 화학요법 이전 시점보다 낮은 수준이었다 (도 14A 및 도 14B). 결과는 성공적인 면역요법 치료를 받지 않은 개체는 최초 CTL 주입시, 그 대부분이 단핵구-MDSC로 구성된 단핵구의 증가된 수를 보유하는 있음을 나타낸다. 최초 주입시 증가된 MDSC 수는 억제 환경을 제공할 수 있으며, 이로 인해, 주입된 CTL의 기능을 억제할 수 있다.
실시예 6: 높은 MDSC 수를 가진 장기간 생존자는 활성화된 Treg의 감소된 수를 보유한다
MDSC 분석으로부터, 2년 생존자의 하기 집단은 화학요법 이후 많은 수의 MDSC를 갖지만 (생세포의 >5.12%, 예를 들어 도 14B 참조), 이들 개체는 여전히 성공적인 면역요법 치료를 받았다는 점이 주목되었다. 이 불일치를 설명할 수 있는 다른 억제성 백혈구 하위 집단의 역할을 조사하기 위해, 냉동 보존된 PBMC를 상이한 시점에서 조절 T 세포 (Treg) 수에 대해 또한 검사하였다.
결과는 도 15에 도시되어 있다. 임상 시험 동안에 활성화된 Treg의 수는 비생존자와 2년 생존자 사이에 유의한 차이가 없었다. 그러나 비생존자는 화학요법 전에 (즉, T-1에서) 더 많은 수의 CTLA4+ Treg를 나타냈다. 이들 수는 화학요법 이후 (T0)의 두 군 모두에서 감소하였으며, 비생존자는 검사된 시간 경과 전반에 걸쳐 약간 더 많은 양의 Treg를 보유하였다 (도 15). 많은 수의 MDSC를 가진 개체의 하위 집단의 조사는, 많은 수의 MDSC를 갖는 2년 생존자의 하위 집단에서 성공적인 요법을 설명할 수 있는, 시점 T0에서 장기간 생존과 Treg 수 사이에 음의 상관 관계를 밝혀냈다 (도 16A 및 16B).
종합하면 이들 결과는 2년 동안 생존한 환자는 화학요법 이후 MDSC 및 Treg의 감소된 수를 가졌으며, 이는 IFNγ의 증가된 수에 의해 입증된 바와 같은 강력한 CTL 반응을 확립하게 할 수 있었다.
실시예 7: 모든 시점에 걸친 데이터
임상 시험의 과정에 걸쳐 상이한 시점에서 환자로부터 수득한 샘플에서 비생존자 및 장기간 생존자 (즉 2년 초과)로부터 수득한 샘플에서 측정된 IFNγ, CCL22, IL-10, IL-8, CCL20 (즉 MIP3α) 및 VEGF의 수준을 합하고 분석하였다.
결과는 도 17에 도시되어 있으며, IFNγ의 수준이 장기간 생존과 양의 상관관계가 있으며, 한편 CCL22, IL10, IL8, MIP3α 및 VEGF 각각의 수준은 장기간 생존과 음의 상관관계가 있음을 나타낸다.
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Claims (24)

  1. 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플에서 a) IFNγ의 수준, b) 바이러스의 핵산의 수준, 및 c) CXCL10 및/또는 CCL20의 수준을 측정하는 단계를 포함하는,
    바이러스에 특이적인 세포독성 T 림프구 (CTL)의 입양 세포 이입 (ACT)으로 바이러스에 의한 감염과 연관된 암의 치료시 상기 환자가 장기간 생존자가 될지 여부를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법.
  2. 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플에서 a) IFNγ의 수준, b) 바이러스의 핵산의 수준, 및 c) CXCL10 및/또는 CCL20의 수준을 측정하는 단계를 포함하는,
    바이러스에 특이적인 세포독성 T 림프구 (CTL)의 입양 세포 이입 (ACT)으로 환자에서 바이러스에 의한 감염과 연관된 암을 치료할지 또는 치료를 계속할지 여부를 결정하기 위한 정보를 제공하는 방법.
  3. 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플에서 a) IFNγ의 수준, b) 바이러스의 핵산의 수준, 및 c) CXCL10 및/또는 CCL20의 수준을 측정하는 단계를 포함하는,
    바이러스에 특이적인 세포독성 T 림프구 (CTL)의 입양 세포 이입 (ACT)으로 바이러스에 의한 감염과 연관된 암을 치료하기 위한 환자의 선택에 관한 정보를 제공하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플이 바이러스에 특이적인 CTL의 용량을 환자에게 투여하는 초기 단계 후 4주의 기간 내에 환자로부터 수득된 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1) CXCL10 및/또는 CCL20의 수준에 대한 IFNγ의 수준의 비를 측정하는 단계, 및
    (2) IFNγ의 수준에 대한 바이러스의 핵산의 수준의 비를 측정하는 단계
    를 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    (3) (1)의 비와 (2)의 비 사이의 관계를 결정하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 엡스타인-바 바이러스 (EBV)-양성 암이며, CTL이 엡스타인-바 바이러스 (EBV)-특이적 CTL인 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 EBV-양성 비인두 암종 (NPC), EBV-양성 간암, EBV-양성 폐암, 및 EBV-양성 위암으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, EBV-양성 암이 EBV-양성 NPC인 방법.
  10. 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플에서 a) IFNγ의 수준, b) 바이러스의 핵산의 수준, 및 c) CXCL10 및/또는 CCL20의 수준을 측정하기 위한 시약을 포함하는,
    바이러스에 특이적인 세포독성 T 림프구 (CTL)의 입양 세포 이입 (ACT)으로 바이러스에 의한 감염과 연관된 암의 치료시 상기 환자가 장기간 생존자가 될지 여부를 예측하기 위한 조성물.
  11. 환자로부터 수득한 혈액-유래 샘플에서 a) IFNγ의 수준, b) 바이러스의 핵산의 수준, 및 c) CXCL10 및/또는 CCL20의 수준을 측정하기 위한 시약을 포함하는,
    바이러스에 특이적인 세포독성 T 림프구 (CTL)의 입양 세포 이입 (ACT)으로 바이러스에 의한 감염과 연관된 암의 치료시 상기 환자가 장기간 생존자가 될지 여부를 예측하기 위한 키트.
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