TW201720451A - 免疫療法功效的臨床相關性 - Google Patents

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TW201720451A
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cells
disease
act
lymphocytes
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TW105129618A
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約翰 寇那里
理查 霍普金斯
漢強 卓
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新加坡科技硏究局
泰莎治療私人有限公司
新加坡保健服務私人有限公司
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Abstract

在此揭示一種用於預測病人是否能成為一個在過繼細胞轉移(ACT)治療疾病下之長期存活者之方法，其包含：(i)分析從該病人獲得之血液所衍生(blood-derived)之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後(prognostic)標記，以及(ii)根據步驟(i)之分析，預測該病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者。亦揭示的是一種用ACT治療病人之方法、一種用於選擇可用ACT治療之病人之方法以及一種用於選擇可用ACT治療疾病之病人之方法。

Description

免疫療法功效的臨床相關性 發明領域
本發明有關利用過繼細胞轉移(ACT)來治療疾病之方法，特別是根據從病人獲得之血液或血液所衍生(blood-derived)之樣本中長期存活之相關性分析，進行在ACT治療疾病下可長期存活之預測。
發明背景
艾伯斯坦-巴爾(Ebstein-Barr)病毒(EBV)陽性鼻咽癌(NPC)是東南亞嚴重的健康照護問題之代表。在東南亞男性中，NPC的發生率為10至21.4/100 000(Chang et al.,Virus Res(2009)143：209-221)。目前的治療法對控制以及治療無轉移的NPC有效，然而對轉移的疾病之治療有限。罹患彌漫型疾病之病人的存活時間中位數範圍從11至22個月(Wee et al.,J Clin Oncol(2005)23：6730-6738)。替代化療之新興的療法是免疫療法策略，其著重在增加對病毒抗原之免疫反應。
實驗性免疫療法包括樹突狀細胞(DC)疫苗(Gerdemann et al.,Mol Ther(2009)17：1616-1625；Chia et al.,Ann Oncol(2012)23：997-1005；Moosmann et al.,Blood(2010)115：2960-2970)、檢查點抑制劑阻斷(NCCT02460224；NCT02339558；Hamid O,Robert C,Daud A,et al.Safety and tumor responses with lambrolizumab(anti-PD-1)in melanoma.N Engl J Med 2013；369：134-44)、細胞毒性T淋巴細胞(CTL) 輸注(Louis et al.,Blood(2009)113：2442-2450；Straathof et al.,Blood(2005)105：1898-1904；Louis et al.,J Immunother(2010)33：983-990)或擴增(Smith et al.,Cancer Res.(2012)72：1116-1125)以及CAR-T療法。細胞策略最終的目的是誘發細胞毒性T細胞之反應，其能夠直接殺死病毒引起的腫瘤。雖然檢查點抑制劑阻斷對抗腫瘤之應用上已經有大幅的進步，但其等之使用對NPC之治療有限。治療性PD-1抗體，派姆單抗(Pembrolizumab)，抗NPC之療效得到無疾病進展存活期為5.6個月(Hamid O,Robert C,Daud A,et al.Safety and tumor responses with lambrolizumab(anti-PD-1)in melanoma.N Engl J Med 2013；369：134-44)。再者，迄今為止仍未識別出可用於預測檢查點抑制劑療效之可靠的生物標記。CAR-T療法在對抗黑色素瘤以及淋巴瘤方面已帶給人們很大的希望，但在清除固態腫瘤方面卻顯現出有限的療效。與檢查點抑制劑阻斷相似，仍未清楚的識別出可能促成此失效之因子。識別出一系列可識別病人對治療法的反應如何以及何時其等會沒有反應二者之生物標記，對健康護理界而言將是無法估量的。
CAR-T療法對固態腫瘤療效不好之可能的假設是，部分導因於腫瘤微環境內之免疫抑制狀態。在腫瘤建立期間，免疫抑制環境會被誘發，其中調節性T細胞(Treg)促成且參與維持此表現型。於各式各樣的小鼠癌症模型中，使用化療藥吉西他濱(gemcitabine)治療顯示，可在不影響CTL族群之情況下選擇性地排除Treg族群(Suzuki et al.,Clin Cancer Res(2005)11：6713-6721；Nowak et al.,Cancer Res(2002)62：2353-2358；Shevchenko et al.,Int J Cancer(2013)133：98-107)。吉西他濱在人體中Treg腔室上之作用的研究到目前為止很有限，但早期的報告顯示，在試管中(Kan et al.,Anticancer Res(2012)32：5363-5369)以及活體內(Rettig et al.,Int J Cancer(2011)129：832-838)二者中，治療產生相似的調節性亞型的緊縮。
另一越來越得到關注的調節性細胞類型是髓源抑制性細胞(MDSC)。MDSC是一群骨髓細胞，其在各種的癌症中大量生 成。在人體中，MDSC是一種異源族群，廣泛地定義為HLA-DR-、CD11b+、CD33+，從此族群可分出二種亞型，單核球性(CD14+)或顆粒球性(CD15+)(Wesolowski et al.,J Immunother Cancer(2013)1：10；Dumitru et al.,Cancer Immunol Immunother(2012)61：1155-1167；Filipazzi et al.,Cancer Immunol Immunother(2011)61：255-263)。此等細胞已證實功能為免疫抑制性的，但其等之亞型以及頻率視研究之疾病而定。用吉西他濱治療小鼠癌症模型顯示出MDSC總數減少(Suzuki et al.,Clin Cancer Res(2005)11：6713-6721；Ding et al.,Cancer Res(2014)74(13)：3441-3453；Huang et al.,Cancer Immunol Immunother(2013)62：1439-1451)。MDSC在EBV+ NPC中之角色仍知之甚少。
發明概要
在第一態樣中，本發明提供一種用於預測病人是否能成為一個在過繼細胞轉移(ACT)治療疾病下之長期存活者之方法，其包含：(i)分析從該病人獲得之血液所衍生之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後(prognostic)標記，以及；(ii)根據步驟(i)之分析，預測該病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者。
在一些具體例中，該方法包含分析該血液所衍生之樣本中，效應免疫細胞和/或免疫調節性免疫細胞族群之大小和/或活性之一或多種相關性。
在另一態樣中，本發明提供一種用過繼細胞轉移(ACT)治療病人之方法，該方法包含：(i)分析從該病人獲得之血液所衍生之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記；(ii)根據步驟(ii)之分析，預測該病人在ACT治療疾病下可長期存活；以及 (iii)投予該病人一或多個劑量細胞。
在另一態樣中，本發明提供一種選擇可用過繼細胞轉移(ACT)治療疾病之病人之方法，其包含：(i)分析從該病人獲得之血液所衍生之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記；(ii)根據步驟(i)之分析，預測該病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者；以及(iii)選擇預測能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者之病人，用ACT治療疾病。
在另一態樣中，本發明提供一種選擇可繼續用過繼細胞轉移(ACT)治療疾病之病人之方法，其包含：(i)分析從該病人獲得之血液所衍生之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記；(ii)根據步驟(i)之分析，預測該病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者；以及(iii)選擇預測能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者之病人，繼續用ACT治療疾病。
在本發明之各種態樣之一些具體例中，額外地包含投予一劑量細胞至該病人之最初步驟。在一些具體例中，該樣本是在實施投予一劑量細胞至該病人之最初步驟後4周之期間內，從該病人身上獲得。
在本發明之各種態樣之一些具體例中，該一或多種預後標記包含：髓源抑制性細胞(MDSC)數目或活性之標記、調節性T淋巴細胞數目或活性之標記和/或效應T淋巴細胞數目或活性之標記。
在本發明之各種態樣之一些具體例中，該一或多種預後標記包含：與疾病相關的感染性病原體(infectious agent)數量之標記。
在本發明之各種態樣之一些具體例中，分析該血液所 衍生之樣本包含測定下列中之一或多個：干擾素γ(IFNγ)之位準、CCL22之位準、IL-10之位準、IL-8之位準、CCL20之位準以及VEGF之位準。
在本發明之各種態樣之一些具體例中，分析該血液所衍生之樣本包含：(i)測定MDSC數目或活性之一或多種標記之位準或調節性T淋巴細胞數目或活性之一或多種標記之位準，對效應T淋巴細胞數目或活性之一或多種標記之位準之比率，和/或(ii)測定與疾病相關的感染性病原體數量之標記之位準，對效應T淋巴細胞數目或活性之一或多種標記之位準之比率。
在一些具體例中，該方法另外包含測定(i)之比率與(ii)之比率之間之相關性。
在本發明之各種態樣之一些具體例中，分析該血液所衍生之樣本包含：測定IFNγ之位準、測定與疾病相關的感染性病原體之核酸之位準、測定CXCL10之位準和/或測定CCL20之位準。
在一些具體例中，MDSC數目或活性和/或調節性T淋巴細胞數目或活性之標記，係擇自於由下列所構成之群組：CXCL10、CCL20、MDSC之數目、MDSC占活細胞之比例百分比、單核球之數目、單核球占活細胞之比例百分比、單核球占白血球數目之比例百分比、FoxP3+ CTLA4+調節性T細胞(Treg)占CD3+細胞之比例百分比、周邊血液單核細胞(PBMC)之骨髓細胞標記之表達以及PBMC之免疫抑制性因子之表達。
在一些具體例中，效應T淋巴細胞數目或活性之標記係擇自於由下列所構成之群組：IFNγ、淋巴細胞數目、T淋巴細胞數目、淋巴細胞占白血球數目之比例百分比、CD8+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比、CD4+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比。
在一些具體例中，與疾病相關的感染性病原體數量之標記係擇自於由下列所構成之群組：病毒DNA、病毒RNA、病毒蛋 白、病毒包膜蛋白。
在本發明之各種態樣之一些具體例中，分析該血液所衍生之樣本包含： (i)測定IFNγ之位準，對CXCL10和/或CCL20之位準之比率， (ii)測定與疾病相關的感染性病原體數量之標記之位準，對IFNγ之位準之比率，以及任擇地 (iii)測定(i)之比率與(ii)之比率之間之相關性。
在另外的態樣中，本發明提供一種用過繼細胞轉移(ACT)治療疾病之方法，其包含對一病人投予下列中之一或多個：一用於減少髓源抑制性細胞(MDSC)數目或活性之劑、一用於減少調節性T細胞數目或活性之劑、一用於增加效應T淋巴細胞數目或活性之劑和/或一用於降低與疾病相關的感染性病原體數量之劑。
在相關態樣中，本發明提供下列中之一或多個，供用於用過繼細胞轉移(ACT)治療疾病之方法中：一用於減少髓源抑制性細胞(MDSC)數目或活性之劑、一用於減少調節性T細胞數目或活性之劑、一用於增加效應T淋巴細胞數目或活性之劑和/或一用於降低與疾病相關的感染性病原體數量之劑。
在另外相關的態樣中，本發明提供下列中之一或多個，於製造可在用過繼細胞轉移(ACT)治療疾病之方法中使用之藥劑方面之用途：一用於減少髓源抑制性細胞(MDSC)數目或活性之劑、一用於減少調節性T細胞數目或活性之劑、一用於增加效應T淋巴細胞數目或活性之劑和/或一用於降低與疾病相關的感染性病原體數量之劑。
在各種態樣之一些具體例中，在用ACT治療之前，先對該病人投予該一或多個劑。在一些具體例中，在已對該病人投予一劑量細胞之後，才對該病人投予該一或多個劑。
在本發明之各種態樣之一些具體例中，該ACT包含細胞毒性T淋巴細胞(CTL)之過繼轉移。在一些具體例中，該CTL對引 起或加重該疾病之病毒具專一性。
在本發明之各種態樣之一些具體例中，該疾病是癌症。
在一些具體例中，該CTL是艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)專一性CTL。在一些具體例中，該CTL是人類乳突狀病毒(HPV)專一性CTL。
在一些具體例中，該癌症是鼻咽癌(NPC)，任擇地EBV陽性NPC。在一些具體例中，該癌症是子宮頸癌，任擇地HPV陽性子宮頸癌。
在另外的態樣中，本發明提供一種套組，其包含：一用於檢測髓源抑制性細胞(MDSC)數目或活性之標記和/或調節性T淋巴細胞數目或活性之標記之工具，以及一用於檢測效應T淋巴細胞數目或活性之標記之工具，任擇地另外包含一用於檢測與疾病相關的感染性病原體數量之標記之工具。
下列段落包含進一步說明本發明之敘述：本發明人證實，測量經受CTL療法之EBV陽性NPC病人在第一次免疫療法注射後之周邊血清蛋白，可精確地識別出一以及二年的存活者。將病人分層為一年存活者，可藉由測量伊紅趨素、MIP-3a(CCL20)以及IFNγ，將測量值轉換成IFNγ表達之比率以及繪製該比率對彼此之圖而達成。將病人分層為二年存活者，可藉由測量EBV DNA、IP10(CXCL10)以及IFNγ，將測量值轉換成IFNγ表達之比率以及繪製該比率對彼此之圖而達成。
此等參數可用於識別能經歷成功的用EBV專一性CTL過繼轉移治療EBV陽性NPC之療法之病人，因此容許正確的估計下游的分析。
單核球性MDSC之測量值亦形成CTL療法之預後標記之基礎。此細胞類型之測量值可作為病人分層之標記。此等測量值在其它抗病毒病原體之免疫療法中可能有用。
說明
本發明廣泛而言基于找到，根據在不同的時間點之病人的血液中，效應以及免疫調節性細胞族群之大小和/或活性的相關性之分析，預測病人是否能成為一個在過繼細胞轉移(ACT)治療疾病下之長期存活者是可能的。
過繼細胞轉移
本發明有關用過繼細胞轉移(ACT)治療疾病。
ACT涉及將細胞轉移至病人中，該細胞具有用於治療疾病之治療特性。轉移至病人的細胞可取自該病人(即，自體的)或可取自不同的受試者(同種異體的)。
該細胞可為免疫細胞。在一些具體例中，該細胞可為淋巴細胞。在一些具體例中，該細胞可為T淋巴細胞。
T淋巴細胞之過繼細胞轉移通常包括從一受試者身上獲得T細胞，典型地藉由抽取血液樣本，從其中分離出T細胞。之後典型地用某些方法處理或改變該T細胞，然後將其投予至相同的受試者或不同的受試者。過繼T細胞轉移通常目的在於提供一受試者具有某些所欲特徵之T細胞族群，或增加該受試者中具有此特徵之T細胞的頻率。在，例如，Cobbold et al.,(2005)J.Exp.Med.202：379-386以及Rooney et al.,(1998),Blood 92：1549-1555中，描述有關病毒專一性T細胞之過繼轉移，其完整內容在此併入本案以為參考。
在本發明之一些具體例中，該ACT包含T細胞，如，CD4+或CD8+ T細胞之過繼轉移。
在一些具體例中，該ACT包含對感染性病原體具專一性之T細胞之過繼轉移。在一些具體例中，該T細胞編碼或會表達T細胞受體(TCR)，其能夠辨識(即，結合至)從感染性病原體衍生而來之分子，如在經MHC分子呈現之情況。在一些具體例中，該感染性病原體是與欲用ACT治療之疾病相關的病原體。在一些具體例中，該感染性病原體會引起或加重該疾病。該感染性病原體可為，如，病毒、 細菌、真菌、原生動物。
T細胞對其等具專一性之病毒可為dsDNA病毒(如，腺病毒、疱疹病毒、痘病毒)、ssRNA病毒(如，小病毒)、dsRNA病毒(如，里奥病毒)、(+)ssRNA病毒(如，小核糖核酸病毒、披衣病毒)、(-)ssRNA病毒(如，正黏液病毒、棒狀病毒)、ssRNA-RT病毒(如，反轉錄病毒)或dsDNA-RT病毒(如，肝DNA病毒)。本揭示內容設想腺病毒科、疱疹病毒科、乳頭瘤病毒科、多瘤病毒科、痘病毒科、肝DNA病毒科、小病毒科、星狀病毒科、杯狀病毒科、微小核糖核酸病毒科、冠狀病毒科、黃病毒科、披衣病毒科、肝炎病毒科、反轉錄病毒科、正黏液病毒科、沙狀病毒科、本雅病毒科、絲狀病毒科、副黏液病毒科、炮彈病毒科以及呼腸孤病毒科之病毒。
特別感興趣的是與疾病或病症相關的病毒。據此，設想下列病毒：腺病毒、單純疱疹病毒第1型、單純疱疹病毒第2型、水痘帶狀疱疹病毒、艾伯斯坦-巴爾病毒、人類巨細胞病毒、人類疱疹病毒第8型、人類乳突狀病毒、BK病毒、JC病毒、天花病毒、B型肝炎病毒、小病毒B19、人類星狀病毒、諾沃克病毒、克沙奇病毒、A型肝炎病毒、脊髓灰白質炎病毒、鼻病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、C型肝炎病毒、黃熱病毒、登革熱病毒、西尼羅河病毒、TBE病毒、德國麻疹病毒、E型肝炎病毒、人類免疫不全病毒、流行性感冒病毒、拉薩病毒、克里米亞-剛果出血熱病毒、漢他病毒、伊波拉病毒、馬爾堡病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流行性感冒病毒、呼吸道融合細胞病毒、狂犬病病毒、D型肝炎病毒、輪狀病毒、環狀病毒、科羅拉多壁蝨熱病毒以及版納病毒(banna virus)。
在一些具體例中，該病毒是艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)。據此，在一些具體例中，該ACT是EBV專一性T細胞(如，EBV專一性CTL)。在一些具體例中，該EBV是菌株B95-8、P3HR-1或其衍生物。
在一些具體例中，該病毒是人類乳突狀病毒(HPV)。 據此，在一些具體例中，該ACT具HPV專一性T細胞(如，HPV專一性CTL)。在一些具體例中，該HPV是HPV16或HPV18或其衍生物。
在一些具體例中，該T細胞是細胞毒性T淋巴細胞(CTL)。CTL能夠藉由釋出包括穿孔素、顆粒酶、顆粒溶解素之細胞毒性因子引起受病毒感染之細胞之細胞死亡，和/或藉由透過在T細胞上表達的FASL連接受感染的細胞上之FAS而誘發受感染細胞之細胞凋亡(例如Chavez-Galan et al.,Cellular and Molecular Immunology(2009)6(1)：15-25所述，其之全部在此併入本案以為參考)。細胞毒性之研究，可使用例如Zaritskaya et al.,Expert Rev Vaccines(2011),9(6)：601-616(其全部在此併入本案以為參考)中所評論之任一種方法進行。一個分析T細胞對標的細胞之細胞毒性之方法是51Cr釋放分析法，其中用51Cr處理標的細胞，其等會內化。T細胞分解該標的細胞後會導致放射活性51Cr釋放進入細胞培養上清液中，之後檢測該上清液。
在一些具體例中，該ACT含EBV專一性CTL。在一些具體例中，該ACT含HPV專一性CTL。
欲治療的疾病
欲用ACT治療之疾病，可為任何ACT為其治療處置之疾病。
在一些具體例中，該疾病是與感染性病原體(如在此所述之感染性病原體)之感染有關(如，引起或加重)之疾病。在一些具體例中，該疾病可為由病毒(如，在此所述之病毒)之感染引起或加重之疾病。
在一些具體例中，該疾病可為與EBV之感染有關(如，引起或加重)之疾病。與EBV之感染相關和/或引起/加重之疾病述於Taylor et al.,Ann Rev Immunol(2015)33：787-821中，包括鼻咽癌、感染性單核白血球增多症、伯奇氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、胃癌、多發性硬化症、淋巴瘤樣肉芽腫病、小兒丘疹性肢皮炎症候群 (Gianotti-Crosti syndrome)、多形性紅斑、急性外陰潰瘍、口腔絨毛狀白斑病以及有關α-突觸核蛋白聚集之病症(如，帕金森氏症、路易氏體失智症以及多發性系統萎縮症)。
在一些具體例中，該疾病可為癌症。在一些具體例中，該癌症可為EBV陽性癌症。癌症是否為EBV陽性癌症，可用熟悉此技藝之人士熟知之任何適合的方法測定。
在一些具體例中，該癌症是鼻咽癌。在一些具體例中，該疾病是EBV陽性鼻咽癌。
在一些具體例中，該癌症是肝癌(hepatic cancer/liver cancer)(如，肝細胞癌、肝母細胞癌)。在一些具體例中，該疾病是EBV陽性肝癌。
在一些具體例中，該癌症是肺癌(如，非小細胞肺癌(NSCLC))。在一些具體例中，該疾病是EBV陽性肺癌。
在一些具體例中，該癌症是胃癌(如，非小細胞肺癌(NSCLC))。在一些具體例中，該疾病是EBV陽性胃癌。
在一些具體例中，該疾病可為與HPV感染相關(如，引起或加重)之疾病。
人類乳突狀病毒(HPV)是一種DNA病毒，其會在皮膚或黏膜之角質細胞中建立生產性感染。超過170種類型的HPV、該HPV類型之亞型，是致癌性的，包括可發展成生殖器腫瘤之高風險性行為傳染病類型，包括子宮頸上皮內腫瘤(CIN)、陰門上皮內腫瘤(VIN)、陰莖上皮內腫瘤(PIN)和/或肛門上皮內腫瘤(AIN)。當病毒序列整合進入宿主細胞之細胞DNA中時，HPV引起的癌症即產生。一些HPV "早期"基因，諸如E6以及E7，扮演促進腫瘤生長以及惡性轉移之致癌基因之角色。
與HPV感染相關和/或引起/加重之疾病述於Doorbar et al.Rev Med Virol(2016)；25：2-23中，包括尖形濕疣、局部表皮增生、子宮頸腫瘤、肛門生殖器癌{如，子宮頸〔如，子宮頸上皮內腫瘤 (CIN)、LSIL〕；如，角化性SCC；如，陰門〔如，陰門上皮內腫瘤(VIN)〕；陰道；陰莖〔陰莖上皮內腫瘤(PIN)〕；肛門〔肛門上皮內腫瘤(AIN)〕}、口腔乳突狀瘤以及頭頸癌〔如，口咽(如，口咽癌)；頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)〕。
在一些具體例中，該疾病可為癌症。在一些具體例中，該癌症可為HPV陽性癌，如HPV16或HPV18陽性。癌症是否為HPV陽性癌，可用熟悉此技藝之人士熟知之任何適合的方式測定。
在一些具體例中，該癌症是肛門生殖器癌。在一些具體例中，該癌症是HPV陽性肛門生殖器癌。在一些具體例中，該癌症是子宮頸癌。在一些具體例中，該疾病是HPV陽性子宮頸癌。
在一些具體例中，該癌症是頭頸癌。在一些具體例中，該疾病是HPV陽性頭頸癌。在一些具體例中，該癌症是口咽癌。在一些具體例中，該疾病是HPV陽性口咽癌。在一些具體例中，該癌症是HNSCC。在一些具體例中，該疾病是HPV陽性HNSCC。
該癌症可為任何不欲的細胞增生(或任何因不欲的細胞增生本身顯現的疾病)、贅生物或腫瘤，或獲得不欲的細胞增生、贅生物或腫瘤的傾向之風險增加。該癌症可為良性或惡性的，以及可為原生或繼發的(轉移)。贅生物或腫瘤可為任何細胞不正常的生長或增生，且可位在任何的組織中。組織之例子包括腎上腺、腎上腺髓質、肛門、闌尾、膀胱、血液、骨頭、骨髓、腦、乳房、盲腸、中樞神經系統(包括或不包括腦)、小腦、子宮頸、結腸、十二指腸、子宮內膜、上皮細胞(如，腎上皮細胞)、膽囊、食道、膠質細胞、心臟、迴腸、空腸、腎、淚腺、喉、肝、肺、淋巴、淋巴結、淋巴母細胞、上頜骨、縱膈、腸繫膜、子宮內膜、鼻咽、網膜、口腔、卵巢、胰臟、腮腺、周邊神經系統、腹膜、胸膜、前列腺、唾腺、乙狀結腸、皮膚、小腸、軟組織、脾、胃、睪丸、胸腺、甲狀腺、舌、扁桃腺、氣管、子宮、陰門、白血球細胞。
樣本
本發明涉及分析一樣本中一或多種在ACT治療下可存活之預後標記。
該樣本取自病人，且可為如血液或組織樣本。在一些具體例中，該樣本是血液或血液所衍生之樣本。即，該樣本可為取自病人之全血，或可從一些取自病人的血液衍生而來。在一些具體例中，血液所衍生之樣本可為從受試者之血液衍生而來之大量的血漿或血清。此可包含移除纖維蛋白凝塊以及血球細胞後獲得之血液的流體部分。該樣本可為從血液樣本獲得之細胞的製品(如，有核細胞、PBMC等等)。
在一些具體例中，該樣本已從該受試者身上獲得。在一些具體例中，該方法是在試管中進行。在一些具體例中，該方法不是在人或動物體上進行。
在一些具體例中，該方法包含從該受試者身上獲得樣本之步驟。在一些具體例中，獲得該樣本，並貯存在如-80℃下。可將貯存的樣本解凍，然後依照本發明之方法分析。
在一些具體例中，樣本是在疾病之治療的建議療程或同時發生的療程之預定的時間點，從病人身上獲得。在一些具體例中，樣本是在疾病之治療的建議療程或同時發生的療程中之超過一個時間點，從該病人身上獲得。
在一些具體例中，該樣本是在或已在用於治療該疾病之治療干預之前，從該病人身上獲得。用於治療該疾病之治療干預可為，如，化療、免疫療法、放射療法、手術、接種疫苗和/或荷爾蒙療法。用於治療該疾病之治療干預可為ACT，如CTL(如，對引起或加重該疾病之感染性病原體具專一性之CTL)之過繼轉移。
在一些具體例中，該樣本是在或已在用於治療該疾病之治療干預之前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或1年，從該病人身上獲得。在一些具體例中， 該樣本是在或已在用於治療該疾病之治療干預之前不超過1年、6個月、5個月、4個月、3個月、2個月、4周、3周、2周、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天，從該病人身上獲得。
在一些具體例中，該樣本是在或已在用於治療該疾病之治療干預期間，從該病人身上獲得。在一些具體例中，該樣本是在或已在用於治療該疾病之治療干預開始之後，從該病人身上獲得。
在一些具體例中，該樣本是在或已在用於治療該疾病之治療干預之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或1年(較佳地在該治療干預開始，即，第一次投予，之後)，從該病人身上獲得。在一些具體例中，該樣本是在或已在用於治療該疾病之治療干預之後不超過1年、6個月、5個月、4個月、3個月、2個月、4周、3周、2周、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天(較佳地在該治療干預開始，即，第一次投予，之後)，從該病人身上獲得。
在一些具體例中，該樣本是在或已在用於治療該疾病之治療干預的療程完成時或之後(如，在化療或放射治療的療程完成時或之後)，從該病人身上獲得。在一些具體例中，化療包含用吉西他濱和/或卡鉑治療。
在一些具體例中，該樣本是在或已在用於治療該疾病之治療干預的療程完成之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或1年，從該病人身上獲得。在一些具體例中，該樣本是在或已在用於治療該疾病之治療干預的療程完成之後不超過1年、6個月、5個月、4個月、3個月、2個月、4周、3周、2周、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天，從該病人身上獲得。
在一些具體例中，該樣本是在或已在對該病人投予細胞之前，從該病人身上獲得。在一些特別具體例中，該樣本是在或已在開始用ACT治療病人之前，從該病人身上獲得。
在一些具體例中，該樣本是在或已在對該病人投予細胞之後，從該病人身上獲得。在一些具體例中，該樣本是在或已在依照用ACT治療疾病之方法對病人投予細胞之後獲得。在一些具體例中，該樣本是在或已在依照用以決定該病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者之篩選步驟對病人投予細胞之後獲得。
在此使用之‘長期存活’意指在ACT治療疾病下可存活之時間大於6個月，如存活之時間大於6、7、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36個月。在一些具體例中，長期存活可視為存活至少12個月、至少18個月、至少24個月或至少26個月中之一者。在一些具體例中，長期存活可視為存活至少24個月。
在ACT‘治療’下可存活，意指在依照ACT治療疾病之方法(如在此所述)投予細胞之治療療程期間，是存活的。在ACT治療下病人的存活時間，可從對該病人施予(如第一次施予)治療，如，用ACT投予一劑量細胞當天開始算起。
在此使用之存活‘增加’，指的是存活時間大於參考存活時間(即，比參考存活時間長的時間)。參考時間可為，如，在ACT治療下之病人或非在ACT治療下之長期活存者之病人的平均存活時間(如，平均值、中位數或眾數)。
在一些具體例中，該樣本是在或已在投予單劑量細胞之後，從該病人身上獲得。在一些具體例中，該樣本是在或已在對該病人投予超過一劑量細胞之後，如2、3、4、5、6、7、8、9或10個劑量細胞之後獲得。
在一些具體例中，該樣本是在或已在對該病人投予細胞後一段規定的時間內，從該病人身上獲得。在一些具體例中，該樣 本是在或已在對該病人投予細胞後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或1年，從該病人身上獲得。在一些具體例中，該樣本是在或已在對該病人投予細胞後不超過1年、6個月、5個月、4個月、3個月、2個月、4周、3周、2周、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天，從該病人身上獲得。
在一些具體例中，該樣本是在或已在對該病人投予細胞後1天至6周之間、1天至4周之間、5天至3周之間或1周至2周之間，從該病人身上獲得。
在一些具體例中，該方法可包含分析在不同時間點獲得之樣本。例如，在一些具體例中，該方法可包含分析在用於治療疾病之治療干預之前獲得之樣本，以及分析在用於治療疾病之治療干預之後之樣本。
預後標記之分析
本發明之方法涉及分析樣本中之一或多種預後標記。
該方法可在試管中或離體進行。在一些具體例中，該方法不在人或動物體上進行。
該方法包含分析血液所衍生之樣本中之效應免疫細胞和/或免疫調節性免疫細胞族群之大小和/或活性之一或多種相關性。
在一些具體例中，該分析包含測定指定標記之存在或位準(即，數量)。在一些具體例中，該分析包含測量該標記之位準或定量該標記。
在一些具體例中，該方法包含測定樣本中指定分子之存在/不存在，或測量指定分子之位準(如，數量)。在一些具體例中，該分子可為核酸(如，DNA、RNA)、蛋白、胜肽、碳水化合物(即，糖)或脂質。
在一些具體例中，蛋白位準之測定，可藉由分析血液 所衍生之樣本中編碼蛋白之核酸。在一些具體例中，蛋白位準之測定，可藉由分析血液所衍生之樣本中蛋白或其片段。在一些具體例中，蛋白位準之測定，可藉由分析血液所衍生之樣本中蛋白之存在/活性之相關性。
在一些具體例中，指定細胞類型數目之測定，可藉由分析血液所衍生之樣本中針對該細胞類型之標記或數個標記(如，核酸/蛋白/胜肽標記)之表達。在一些具體例中，指定細胞類型數目之測定，可藉由分析血液所衍生之樣本中該細胞類型之存在/活性之相關性。
核酸可利用熟悉此技藝之人士已知之各種方法檢測和/或測量。例如，基因表達之分析，可利用定量-即時PCR(qRT-PCR)、Nanostring分析法等等，測量mRNA之位準，病原體之RNA/DNA可用如qPCR測量。
蛋白可利用熟悉此技藝之人士已知之各種方法檢測和/或測量，如用基於抗體之方法，例如，西方墨點法、免疫組織化學法、免疫細胞化學法、流動式細胞測量術、ELISA、ELISPOT、基於受體之方法等等。
給定的活性，如與給定的細胞類型相關的活性，可用如針對該活性之分析法(如，試管中分析法)測量。在一些具體例中，活性之測量，可藉由分析樣本中如與該活性相關之核酸、蛋白或其等之片段之活性。舉例而言，IFNγ蛋白或編碼IFNγ之RNA/DNA之位準，與效應T淋巴細胞(如，CTL)活性相關。
在一些具體例中，該方法包含檢測該樣本中給定細胞類型或細胞種類之存在，或測定該樣本中給定細胞類型或細胞種類之數目或比例(其可用如百分比表示)。此可用各種方法達成，包括如在用對標記具專一性以便區別細胞類型之抗體標示細胞後，用流動式細胞測量術分析從該樣本所獲得之細胞。
本發明人已識別出數個與在ACT治療疾病下之病人的 存活正相關或負相關之標記，概述於表A中。
為避免任何的疑問，以下表A中之‘正’相關，指的是較高的數目/位準/百分比，與在ACT治療疾病下病人存活的增加和/或長期存活有關。以下表A中之‘負’相關，指的是較低的數目/位準/百分比，與在ACT治療疾病下病人存活的增加和/或長期存活有關。
據此，在本發明之一些具體例中，該一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記包含：(a)MDSC數目之標記；(b)MDSC活性之標記；(c)調節性T淋巴細胞數目之標記；(d)調節性T淋巴細胞活性之標記；(e)淋巴細胞數目之標記；(f)淋巴細胞占白血球數目之比例百分比；(g)效應T淋巴細胞數目之標記；(h)效應T淋巴細胞活性之標記；(i)與疾病相關的感染性病原體數量之標記；(j)CXCL10之位準；(k)CCL20之位準；(l)CCL22之位準；(m)IL-10之位準；(n)IL-8之位準；(o)VEGF之位準；(p)與疾病相關的感染性病原體之核酸之位準；(q)IFN γ之位準；(r)白血球之數目；(s)嗜中性球之數目；(t)嗜中性球占白血球數目之比例百分比；(u)單核球之數目；(v)單核球占白血球數目之比例百分比；(w)CD8+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比；(x)CD4+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比； (y)單核球占活細胞之比例百分比；(z)髓源抑制性細胞(MDSC)占活細胞之比例百分比；(aa)FoxP3+ CTLA4+調節性T細胞(Treg)占CD3+細胞之比例百分比；(bb)周邊血液單核細胞(PBMC)之一或多種骨髓細胞標記之表達位準；和/或(cc)PBMC之一或多種免疫抑制性因子之表達位準。
在一些具體例中，該方法包含分析從病人獲得之血液所衍生之樣本中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記。
在本發明之一些具體例中，分析該血液所衍生之樣本包含下列中之一或多種：(a)測定髓源抑制性細胞(MDSC)數目；(b)測定髓源抑制性細胞(MDSC)活性之位準；(c)測定調節性T淋巴細胞數目；(d)測定調節性T淋巴細胞活性之位準；(e)測定淋巴細胞數目；(f)測定淋巴細胞占白血球數目之比例百分比；(g)測定效應T淋巴細胞數目；(h)測定效應T淋巴細胞活性之位準；(i)測定與疾病相關的感染性病原體之數量；(j)測定CXCL10之位準；(k)測定CCL20之位準；(l)測定CCL22之位準；(m)測定IL-10之位準；(n)測定IL-8之位準；(o)測定VEGF之位準； (p)測定與疾病相關的感染性病原體之核酸之位準；(q)測定IFN γ之位準；(r)測定白血球之數目；(s)測定嗜中性球之數目；(t)測定嗜中性球占白血球數目之比例百分比；(u)測定單核球之數目；(v)測定單核球占白血球數目之比例百分比；(w)測定CD8+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比；(x)測定CD4+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比；(y)測定單核球占活細胞之比例百分比；(z)測定髓源抑制性細胞(MDSC)占活細胞之比例百分比；(aa)測定FoxP3+ CTLA4+調節性T細胞(Treg)占CD3+細胞之比例百分比；(bb)測定周邊血液單核細胞(PBMC)之一或多種骨髓細胞標記之表達位準；和/或(cc)測定PBMC之一或多種免疫抑制性因子之表達位準。
在一些具體例中，該一或多種預後標記包含：髓源抑制性細胞(MDSC)數目或活性之標記、調節性T淋巴細胞數目或活性之標記和/或效應T淋巴細胞數目或活性之標記。在一些具體例中，該一或多種預後標記包含：與疾病相關的感染性病原體之數量之標記。
MDSC數目或活性之測定，可藉由分析例如Greten et al.,Int.Immunopharmacol(2011)11：802-807以及Gabrilovich and Nagaraj,Nat Rev Immunol(2009)9：162-174(二者之全部均在此併入本案以為參考)中所述之MDSC中之一或多個特性。在一些具體例中，MDSC之識別，可參考下列表面標記中之一或多個：CD33+、CD11b+、CD14+、CD16-、CD15-、HLADRlow。
在一些具體例中，髓源抑制性細胞(MDSC)數目或活性之標記，或調節性T淋巴細胞數目或活性之標記，可擇自於由下列 所構成之群組：CXCL10、CCL20、CCL22、IL-10、IL-8、MDSC之數目、MDSC占活性細胞之比例百分比、單核球之數目、單核球占活細胞之比例百分比、單核球占白血球數目之比例百分比、周邊血液單核細胞(PBMC)之骨髓細胞標記之表達、PBMC之免疫抑制性因子之表達以及FoxP3+ CTLA4+調節性T細胞(Treg)占CD3+細胞之比例百分比。
在一些具體例中，如本發明之骨髓細胞標記和/或免疫抑制性因子/標記可選自表3(圖9)。在一些具體例中，該骨髓細胞標記和/或免疫抑制性因子/標記可擇自於CD68、LILRA5、S100A8、S100A9、S100A12、LILRB4、MSR1、CXCL16、CLEC7A以及TREM1中之一或多者。在一些具體例中，該骨髓細胞標記和/或免疫抑制性因子/標記可擇自於CD68、LILRA5、S100A8以及S100A9中之一或多者。
在一些具體例中，骨髓細胞標記和/或免疫抑制性因子/標記可擇自於NLRP3、PD-L1以及STAT4中之一或多者。
在一些具體例中，如本發明之骨髓細胞標記和/或免疫抑制性因子/標記可擇自於IL-10、CCL22、IL-IL-8、VEGF以及CCL20中之一或多者。
T淋巴細胞數目或活性之測定，可分析熟悉此技藝之人士已知之T淋巴細胞之一或多個特性。T淋巴細胞標記包括CD3多肽(如，CD3 γ CD3 ε CD3 ζ或CD3 δ)、TCR多肽(TCR α或TCR β)、CD27、CD28、CD4以及CD8。
在此使用之'調節性T淋巴細胞'，意指具免疫調節活性之T淋巴細胞。調節性T淋巴細胞(Treg)通常會抑制/向下調節效應T細胞之誘導、增生和/或功能。Treg表型以及功能綜述於Vignali et al.,Nat Rev Immunol(2008)8(7)：523-532中，其之全部在此併入本案以為參考。Treg之標記包括FoxP3以及CTLA4之表達。
在此使用之'效應T淋巴細胞'，意指具有效應功能之T淋巴細胞。效應T淋巴細胞(Teff)之例子包括T輔助細胞、細胞毒性T淋巴細胞(CTL)以及記憶T細胞。Teff表型以及功能綜述於Janeway,Immunobiology：The Immune System in Health and Disease；5th Edn.2001,at chapter 8中(其全部在此併入本案以為參考)。
在一些具體例中，效應T細胞數目或活性之標記可擇自於由下列所構成之群組：IFN γ、淋巴細胞數目、T淋巴細胞數目、淋巴細胞占白血球數目之比例百分比、效應T淋巴細胞數目、CD8+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比以及CD4+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比。
與疾病相關的感染性病原體之數量之測定，可藉由分析如該感染性病原體之標記之數量。例如，該感染性病原體之標記可為該感染性病原體之核酸(如，RNA或DNA)或該感染性病原體之蛋白/胜肽。在一些具體例中，與疾病相關的感染性病原體之數量之標記係擇自於由下列所構成之群組：病毒DNA(如，病毒基因組DNA)、病毒RNA(如，病毒基因組RNA)、病毒蛋白以及病毒包膜蛋白。
在一些具體例中，分析該血液所衍生之樣本包含：測定IFN γ之位準、測定與疾病相關的感染性病原體之核酸之位準、測定CXCL10之位準和/或測定CCL20之位準。
在一些具體例中，分析該血液所衍生之樣本包含測定一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記之測得的位準間之比率。可將位準和/或比率轉換(如，log10或loge轉換)，用以幫助該分析。
在一些具體例中，該分析包含測定與疾病相關的感染性病原體數量之標記之位準，對MSDC數目或活性之一或多種標記和/或調節性T淋巴細胞數目或活性之一或多種標記之位準之比率， 和/或測定與疾病相關的感染性病原體數量之標記之位準，對效應T淋巴細胞數目或活性之一或多種標記之位準之比率。
在一些具體例中，該分析包含測定由與疾病相關的感染性病原體衍生而來之一或多種分子之位準，對由MDSC產生之一或多種因子和/或調節性T淋巴細胞產生之一或多種因子之位準之比率，和/或測定由與疾病相關的感染性病原體衍生而來之一或多種分子之位準，對由效應T淋巴細胞產生之一或多種因子之位準之比率。
在一些具體例中，分析該血液所衍生之樣本包含：測定CCL20之位準對IFN γ之位準之比率、測定CXCL10之位準對IFN γ之位準之比率和/或測定與疾病相關的感染性病原體之核酸之位準對IFN γ之位準之比率。
在本發明之方法之一些具體例中，分析該血液所衍生之樣本包含將一或多種可長期存活之預後標記之測得位準/數目/百分比，與該標記之參考值相比。在一些具體例中，該參考值是在ACT治療疾病下代表病人可長期存活或未能存活之標記之值。
在一些具體例中，該參考值是從感興趣的受試者獲得之可比較樣本中針對該標記之值。在一些具體例中，該受試者是健康對照個體。在一些具體例中，該受試者是患有疾病之病人。在一些具體例中，該受試者是存活時間比在ACT治療疾病下之平均時間(如，中位數或平均值、眾數)長之病人(即，存活時間比在ACT治療疾病下之病人的平均存活時間長之病人)。在一些具體例中，該受試者是在ACT治療疾病下之長期存活者。在一些具體例中，該受試者是存活時間比在ACT治療疾病下之平均時間短之病人(即，存活時間比在ACT治療疾病下之病人的平均存活時間短之病人)。在一些具體例中，該受試者不是在ACT治療疾病下之長期存活者。
在一些具體例中，該值可為數個受試者(如，數個根據前述段落之具體例中之受試者)中針對該標記之平均值(如，平均值、中位數或眾數)。
在一些具體例中，相較於存活短於在ACT治療疾病下之平均時間之病人、不是在ACT治療疾病下之長期存活者之病人或存活時間為在ACT治療疾病下之平均時間之病人之參考值，下列中之一或多種測定結果，可預測在ACT治療疾病下可增加和/或長期存活：(1)MDSC之數目較低；(2)MDSC活性較低；(3)調節性T淋巴細胞之數目較低；(4)調節性T淋巴細胞活性較低；(5)淋巴細胞之數目較高；(6)淋巴細胞占白血球數目之比例百分比較高；(7)效應T淋巴細胞數目較高；(8)效應T淋巴細胞活性較高；(9)與疾病相關的感染性病原體之數量較低；(10)CXCL10較低；(11)CCL20較低；(12)CCL22較低；(13)IL-10較低；(14)IL-8較低；(15)VEGF較低；(16)與疾病相關的感染性病原體之核酸數目較低；(17)IFN γ較高；(18)白血球之數目較高；(19)嗜中性球之數目較低；(20)嗜中性球占白血球數目之比例百分比較低；(21)單核球之數目較低；(22)單核球占白血球數目之比例百分比較低；(23)CD8+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比較高； (24)CD4+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比較高；(25)單核球占活細胞數目之比例百分比較低；(26)MDSC占活細胞數目之比例百分比較低；(27)FoxP3+ CTLA4+Treg占CD3+細胞數目之比例百分比較低；(28)PBMC之一或多種骨髓細胞標記之表達位準較低；和/或(29)PBMC之一或多種免疫抑制性因子之表達位準較低。
在一些具體例中，相較於存活長於在ACT治療疾病下之平均時間之病人或為在ACT治療疾病下之長期存活者之參考值，下列中之一或多種測定結果，可預測在ACT治療疾病下可增加和/或長期存活：(1)MDSC之數目相當或較低；(2)MDSC活性相當或較低；(3)調節性T淋巴細胞之數目相當或較低；(4)調節性T淋巴細胞活性相當或較低；(5)淋巴細胞之數目相當或較高；(6)淋巴細胞占白血球數目之比例百分比相當或較高；(7)效應T淋巴細胞數目相當或較高；(8)效應T淋巴細胞活性相當或較高；(9)與疾病相關的感染性病原體之數量相當或較低；(10)CXCL10相當或較低；(11)CCL20相當或較低；(12)CCL22相當或較低；(13)IL-10相當或較低；(14)IL-8相當或較低；(15)VEGF相當或較低；(16)與疾病相關的感染性病原體之核酸數量相當或較低；(17)IFN γ相當或較高；(18)白血球之數目相當或較高； (19)嗜中性球之數目相當或較低；(20)嗜中性球占白血球數目之比例百分比相當或較低；(21)單核球之數目相當或較低；(22)單核球占白血球數目之比例百分比相當或較低；(23)CD8+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比相當或較高；(24)CD4+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比相當或較高；(25)單核球占活細胞數目之比例百分比相當或較低；(26)MDSC占活細胞數目之比例百分比相當或較低；(27)FoxP3+ CTLA4+ Treg占CD3+細胞數目之比例百分比相當或較低；(28)PBMC之一或多種骨髓細胞標記之表達位準相當或較低；和/或(29)PBMC之一或多種免疫抑制性因子之表達位準相當或較低。
在一些具體例中，用於此分析之樣本是在/已在利用ACT對該病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予該細胞4周內，從該病人身上獲得。在一些具體例中，用於此分析之樣本是在/已在用於治療該疾病之治療干預(如，化療和/或ACT)之前，從病人身上獲得。在一些具體例中，用於此分析之樣本是在/已在用於治療該疾病之治療干預(如，化療)完成後以及對該病人投予細胞之前，從病人身上獲得。
在一些具體例中，與參考值相比，位準/數目/百分比較低，是小於該參考值之位準/數目/百分比之1倍、小於0.95倍、小於0.9倍、小於0.85倍、小於0.8倍、小於0.75倍、小於0.7倍、小於0.65倍、小於0.6倍、小於0.55倍、小於0.5倍、小於0.45倍、小於0.4倍、小於0.35倍、小於0.3倍、小於0.25倍、小於0.2倍、小於0.15倍或小於0.1倍中之一者。
在一些具體例中，與參考值相比，位準/數目/百分比較高，是大於該參考值之位準/數目/百分比之1倍、大於1.1倍、大於 1.2倍、大於1.3倍、大於1.4倍、大於1.5倍、大於1.6倍、大於1.7倍、大於1.8倍、大於1.9倍、大於2倍、大於2.1倍、大於2.2倍、大於2.3倍、大於2.4倍、大於2.5倍、大於2.6倍、大於2.7倍、大於2.8倍、大於2.9倍、大於3倍、大於3.1倍、大於3.2倍、大於3.3倍、大於3.4倍、大於3.5倍、大於3.6倍、大於3.7倍、大於3.8倍、大於3.9倍、大於4倍、大於4.1倍、大於4.2倍、大於4.3倍、大於4.4倍、大於4.5倍、大於4.6倍、大於4.7倍、大於4.8倍、大於4.9倍或大於5倍中之一者。
在一些具體例中，白血球之數目為約7 x 109/L、6.5 x 109/L、6 x 109/L、5.5 x 109/L、5 x 109/L、4.5 x 109/L、4 x 109/L中之一者或更低，預測可增加和/或長期存活。在一些具體例中，用於此分析之樣本是在/已在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得。
在一些具體例中，在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，嗜中性球占白血球之比例百分比為約70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%中之一者或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，淋巴細胞占白血球之比例百分比為約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%中之一者或更高，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，IFN γ之log10轉換的位準為約0.25pg/ml、0.3pg/ml、0.35pg/ml、0.4pg/ml、0.45pg/ml、0.5pg/ml、0.55pg/ml、0.6pg/ml、0.65 pg/ml、0.7pg/ml、0.75pg/ml、0.8pg/ml、0.85pg/ml、0.9pg/ml、0.95pg/ml或1.0pg/ml中之一者或更高，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中、如在用於治療該疾病之治療干預(如，化療和/或ACT)之前，從該病人身上獲得之樣本中或在用於治療該疾病之治療干預(如，化療)之後以及對該病人投予細胞之前，從該病人身上獲得之樣本中，EBV DNA之log10轉換的位準為約4.0pg/ml、3.5pg/ml、3.0pg/ml、2.5pg/ml、2.0pg/ml、1.5pg/ml中之一者或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，CCL20之log10轉換的位準為約1.0pg/ml、0.9pg/ml、0.8pg/ml、0.7pg/ml、0.6pg/ml、0.5pg/ml、0.4pg/ml、0.3pg/ml、0.2pg/ml、0.1pg/ml中之一者或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，CCL22之log10轉換的位準為約2.0pg/ml、1.9pg/ml、1.8pg/ml、1.7pg/ml、1.6pg/ml、1.5pg/ml中之一者或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，IL-10之log10轉換的位準為約0.5pg/ml、0.4pg/ml、0.3pg/ml、0.2pg/ml、0.1pg/ml中之一者或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，IL-8之log10轉換的位準為約1.0pg/ml、0.9pg/ml、0.8pg/ml、0.7pg/ml、0.6pg/ml、0.5pg/ml、0.4pg/ml、0.3pg/ml、0.2pg/ml、0.1pg/ml中之一者或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，VEGF之log10轉換的位準為約2.0pg/ml、1.9pg/ml、1.8pg/ml、1.7pg/ml、1.6pg/ml、1.5pg/ml、1.4 pg/ml、1.3pg/ml、1.2pg/ml、1.1pg/ml、1.0pg/ml中之一者或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，CXCL10之log10轉換的位準為約2.6pg/ml、2.55pg/ml、2.5pg/ml、2.45pg/ml、2.4pg/ml、2.35pg/ml、2.3pg/ml、2.25pg/ml、2.2pg/ml、2.15pg/ml、2.1pg/ml、2.05pg/ml、2.0pg/ml中之一者或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，EBV DNA之log10轉換的位準對IFN γ之log10轉換的位準之比率為小於約4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1或2.0中之一者，預測可增加和/或長期存活。在一些具體例中，EBV DNA之log10轉換的位準對IFN γ之log10轉換的位準之比率小於約3.0，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，CCL20之log10轉換的位準對IFN γ之log10轉換的位準之比率為小於約2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1中之一者，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，CXCL10之log10轉換的位準對IFN γ之log10轉換的位準之比率為小於約3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1或1.0中之一者，預測可增加和/或長期存活。在一些具體例中，CXCL10之log10轉換 的位準對IFN γ之log10轉換的位準之比率小於約2.5，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，EBV DNA之log10轉換的位準對IFN γ之log10轉換的位準之比率為小於約4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1或2.0中之一者，以及CCL20之log10轉換的位準對IFN γ之log10轉換的位準之比率為小於約2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1中之一者，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，EBV DNA之log10轉換的位準對IFN γ之log10轉換的位準之比率為小於約4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1或2.0中之一者，以及CXCL10之log10轉換的位準對IFN γ之log10轉換的位準之比率為小於約3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1或1.0中之一者，預測可增加和/或長期存活。在一些具體例中，EBV DNA之log10轉換的位準對IFN γ之log10轉換的位準之比率小於約3.0以及CXCL10之log10轉換的位準對IFN γ之log10轉換的位準之比率小於約2.5，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，CD68 RNA之複製數目的正規化數(如，經Nanostring分析測定)為約200、195、190、185、180、175、170、165、160、155、 150、145、140、135、130、125、120、115、110、105、100、95、90或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，S100A8 RNA之複製數目的正規化數(如，經Nanostring分析測定)為約3500、3250、3000、2750、2500、2250、2000、1750、1500、1250、1000或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，S100A9 RNA之複製數目的正規化數(如，經Nanostring分析測定)為約4500、4250、4000、3750、3500、3250、3000、2750、2500、2250、2000、1750、1500、1250、1000或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，LILR5A RNA之複製數目的正規化數(如，經Nanostring分析測定)為約90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30或更低，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在用於治療該疾病之治療干預(如，化療和/或ACT)之前，從病人身上獲得之樣本中，或在用於治療該疾病之治療干預(如，化療)完成之後以及對病人投予細胞之前，從該病人身上獲得之樣本中，單核球占白血球之比例百分比為小於15%、14%、13%或12%中之一者，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在用於治療該疾病之治療干預(如，化療和/或ACT)之前，從病人身上獲得之樣本中，或在用於治療該疾病之治療干預(如，化療)之後以及對病人投予細胞之前，從該病人身上獲得之樣本中，單核球占活細胞之比例百分比為小於70%、 65%、60%、55%、50%或45%中之一者，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，單核球占活細胞之比例百分比為小於60%、55%、50%、45%、40%或35%中之一者，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，嗜中性球占白血球之比例百分比為小於80%、75%、70%或65%中之一者，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在用於治療該疾病之治療干預(如，化療)完成之後以及對該病人投予細胞之前，從該病人身上獲得之樣本中，或在利用ACT對病人投予一劑量(如，第一劑量)細胞之後，如投予細胞4周內，從該病人身上獲得之樣本中，淋巴細胞之數目占白血球之數目之比例百分比為大於15%,16%、17%、18%、19%或20%中之一者，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在用於治療該疾病之治療干預(如，化療)完成之後以及對該病人投予細胞之前，從該病人身上獲得之樣本中，MDSC占活細胞之比例百分比為小於15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%或5%中之一者，預測可增加和/或長期存活。
在一些具體例中，如在用於治療該疾病之治療干預(如，化療和/或ACT)之前，從該病人身上獲得之樣本中，FoxP3+、CTLA4+ Treg占CD3+細胞之比例百分比為小於6%、5.5%、5%、4.5%、4%、3.5%或3%中之一者，是可增加和/或長期存活之預測。
預測病人是否能成為一個在ACT治療下之長期存活者
本發明之方法涉及根據從病人身上獲得之血液所衍生之樣本之分析結果，預測該病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者。
在一些具體例中，該病人基於在此所述之一或多種可增加和/或長期存活之正預測因子之測定結果，被預測為能成為在ACT治療疾病下之長期存活者。在一些具體例中，該病人基於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多種可增加和/或長期存活之正預測因子之測定結果，被預測為能成為在ACT治療疾病下之長期存活者。在一些具體例中，該病人基於至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多種可增加和/或長期存活之正預測因子之測定結果，被預測為能成為在ACT治療疾病下之長期存活者。
利用ACT治療疾病
本發明提供用ACT，一種免疫療法形式，治療病人之方法。ACT有關從受試者身上分離出至少一種細胞；處理該至少一種細胞，以及；對受試者投予該經處理的細胞。在一些具體例中，從其中分離出細胞之受試者，即是投予該經處理的細胞之受試者(即，過繼轉移的是自體細胞)。在一些具體例中，從其中分離出細胞之受試者，與投予該經處理的細胞之受試者是不同的受試者(即，過繼轉移的是外源的T細胞)。
在一些具體例中，該處理是擴增細胞的數目。在一些具體例中，該處理是產生或擴增對治療疾病有效之細胞類型的數目。例如，當疾病是因EBV感染所引起或加重之疾病，則細胞之處理可為產生或擴增EBV專一性細胞(如，EBV專一性T細胞、如EBV專一性CTL)之數目，之後將其等導入該病人。該處理可在試管中進行。該處理可包含用EBV感染的細胞，如EBV轉形的類淋巴母細胞系(LCL)細胞刺激。
當疾病是因HPV感染所引起或加重之疾病，則細胞之處理可為產生或擴增HPV專一性細胞(如，HPV專一性T細胞、如 HPV專一性CTL)之數目，之後將其等導入該病人。該處理可在試管中進行。該處理可包含用HPV感染的細胞刺激。
擴增病毒專一性T細胞之方法是熟悉此技藝之人士熟知的。典型的培養條件(即，細胞培養基、添加物、溫度、氣體環境)、反應細胞對刺激細胞之比率、刺激步驟之培養時間等等，在參考Bollard et al.,J Exp Med(2004),200(12)：1623-1633以及Straathof et al.,Blood(2005),105(5)：1898-1904(二者之全部均在此併入本案以為參考)之後，可很容易地作決定。
在一些具體例中，該方法可包含下列步驟中之一或多個：從一受試者身上採取血液樣本；分離和/或擴增從該血液樣本而來之至少一種T細胞；在試管中或離體細胞培養，培養該至少一種T細胞；刺激該至少一種T細胞；收集該至少一種T細胞；將該經修飾的T細胞混合與佐劑、稀釋液或載劑；對一受試者投予該至少一種T細胞。
可用本發明治療之受試者可為任何動物或人。該受試者較佳地為哺乳動物，更佳地人。該受試者可為非人類動物，但較佳地為人。該受試者可為男性或女性。該受試者可為病人。受試者可能已經被診斷為患有需要治療之疾病或病況、可能已經被懷疑患有此一疾病或病況或可能己經處於發展出此一疾病或病況之風險下。
根據本發明之細胞的投予，較佳地呈"治療上有效"或"預防上有效"之數量，此能對受試者充分的展現出益處。實際的投予數量以及投予率以及時程，視疾病或病症之本質以及嚴重度而定。治療之指示，如劑量之決定等等，是一般從業人員以及其它醫師之職責，且典型地考量欲治療之疾病/病症、個別受試者之病況、輸送之位置、投予之方法以及其它從業人員已知之因素。病毒專一性T細胞之過繼轉移述於，例如，Cobbold et al.,(2005)J.Exp.Med.202：379-386以及Rooney et al.,(1998),Blood 92：1549-1555中，在上文中已併入本案以為參考。
在一些具體例中，該方法包含額外的治療或預防干預。在一些具體例中，該治療或預防干預係擇自於化療、免疫療法、放射療法、手術、接種疫苗和/或荷爾蒙療法。在一些具體例中，該額外的治療或預防干預與用ACT治療疾病同時進行和/或可在用ACT治療疾病之前/之後進行。
在一態樣中，本發明提供一種用過繼細胞轉移(ACT)治療病人之方法，該方法包含：(i)對一病人投予一劑量細胞；(ii)分析從該病人獲得之血液所衍生之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記；(iii)根據步驟(ii)之分析，預測該病人為可在ACT治療疾病下之長期存活者；以及(iv)對該病人投予一或多個另外的劑量。
在一些具體例中，分析/預測該病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者，會影響是否用或繼續用ACT來治療疾病之決定。
在一些具體例中，該方法是用於將用ACT治療被預測為與長期存活相關之病人，以及ACT治療不被預測為與長期存活相關之病人分層。
即，本發明可用於識別和/或選擇(i)罹患可用ACT治療之疾病之病人亞群，其中ACT之治療被預測為與長期存活相關，和/或(ii)罹患可用ACT治療之疾病之病人亞群，其中ACT之治療不被預測為與長期存活相關。
據此，在一相關態樣方面，本發明提供一種選擇可用過繼細胞轉移(ACT)治療疾病之病人之方法，其包含：(i)分析從該病人獲得之血液所衍生之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記；(ii)根據步驟(i)之分析，預測該病人是否能成為一個在ACT治療 疾病下之長期存活者；以及(iii)選擇預測能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者之病人，用ACT治療疾病。
在一些具體例中，該方法額外地包含對病人投予一劑量細胞之最初步驟。該劑量細胞可依照ACT治療疾病之方法投予，或可作為一用於評估病人在ACT治療疾病下之可能的反應之最初篩選步驟進行投予。
在一另外相關的態樣方面，本發明提供一種選擇可繼續用過繼細胞轉移(ACT)治療疾病之病人之方法，其包含：(i)依照ACT治療疾病之方法對病人投予一劑量細胞；(ii)分析從該病人獲得之血液所衍生之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記；(iii)根據步驟(ii)之分析，預測該病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者；以及(iv)選擇預測能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者之病人，繼續用ACT治療疾病。
該方法可另外包含步驟(v)，對在(iv)中選定之病人投予一或多個劑量細胞。
改善在ACT治療疾病下之病人的長期存活率
本發明亦提供一種用ACT治療疾病之方法，和/或一種用於提高用ACT治療疾病之效率之方法，其包含對一病人投予一或多種用於改變一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記之位準之劑。
在一些具體例中，該方法包含投予一或多種用於減低MDSC數目或活性和/或減低調節性T淋巴細胞數目或活性、用於增加效應T淋巴細胞數目或活性和/或用於減低與疾病相關的感染性病原體之數量之劑。
在一些具體例中，在依照在此所述之一種用於預測病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者之方法、一種選擇可用ACT治療疾病之病人之方法或一種選擇可用ACT治療疾病之方法進行分析之後，對該病人投予該一或多種劑。在一些具體例中，根據該病人未能成為在ACT治療疾病之長期存活者之預測，投予該一或多種劑。
在一些具體例中，該一或多種劑是在對該病人投予一劑量細胞之前投予。在一些具體例中，該一或多種劑是在對該病人投予一劑量細胞之後投予。在一些具體例中，該一或多種劑是在用ACT治療疾病時同時投予。
本發明亦提供一種可於在此所述之方法中使用之劑、使用一劑於製造供在此所述之方法中使用之藥物的用途、以及一劑於在此所述之方法中之用途。
熟悉此技藝之人士應能適當地識別用於減低MDSC數目或活性和/或減低調節性T淋巴細胞數目或活性、用於增加效應T淋巴細胞數目或活性和/或用於減低與疾病相關的感染性病原體之數量之劑。
在一些具體例中，該等劑能夠藉由影響轉錄、mRNA加工(如，剪接)、mRNA安定性、轉譯、轉譯後加工、蛋白安定性、蛋白降解和/或蛋白功能/活性，有效的減低或增加基因/蛋白之表達和/或功能。該等劑之例子包括拮抗劑/同效劑抗原-結合分子、核酸(如，siRNA、shRNA)、小分子抑制劑/同效劑等等。
套組
本發明亦提供一種可於在此所述之方法中使用之套組。
在一些具體例中，該套組適合用於分析在此所述之血液所衍生之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後 標記。該套組可用於預測一病人是否能或未能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者。
據此本發明提供一種套組，其包含一用於檢測MDSC數目或活性和/或調節性T淋巴細胞數目或活性之標記之工具，以及一用於檢測效應T淋巴細胞數目或活性之標記之工具，任擇地另外包含一用於檢測與疾病相關的感染性病原體數量之標記之工具。
該套組可具有至少一個容器，具有預定數量之：一或多種用於檢測MDSC數目或活性之一或多種標記和/或調節性T淋巴細胞數目或活性之一或多種標記之位準之劑、一或多種用於檢測效應T淋巴細胞數目或活性之一或多種標記之位準之劑和/或一或多種用於檢測與疾病相關的感染性病原體數量之一或多種標記之位準之劑。
熟悉此技藝之人士應能輕易地識別出適合用於測定樣本中相關的基因/蛋白表達或活性之位準之試劑。適合的試劑可包括如寡核苷酸引子、ELISA抗體對、適配體等等。適合的試劑可包括用於檢測以及量化之可檢測標籤。
在一些具體例中，該套組含有所有必須和/或足夠在血液所衍生之樣本上進行分析，供預測病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者之組份，包括所有的對照物、用於進行分析之說明書/指示以及任何用於分析以及呈現結果之所需軟體。
***
本發明包括所述的態樣以及較佳特徵之組合，除非此一組合明顯地為不允許的或明確避免的。
在此使用章節標題僅是用於組織的目的，不應被解釋成所述之主題之限制。
現在將舉例以及參照附圖，說明本發明之態樣以及具體例。進一步的態樣以及具體例對熟悉此技藝之人士而言，是很明顯的。在此文中所提及之所有的文獻均在此併入本案以為參考。
在整個說明書中，包括接續的申請專利範圍，除非情況需要，否則字詞"包含"以及其變化應理解為含有所述的整體或步驟，或整體或步驟之群組，沒有排除任何其它整體或步驟或整體或步驟之群組。
應注意，在說明書以及申請專利範圍中所使用之單數形式"一"、"一個"、"一種"以及"該"包括複數所指物，除非文中另有明確規定。在此，範圍應表達成從"約"一個特定值，和/或至"約"另一特定值。當以此一範圍表達時，另一具體例包括從該一個特定值和/或至其它特定值。相似地，當值是使用前述"約"來表達大約值時，應理解成該特定值形成另一具體例。
將參考所附的圖式，討論例示說明本發明之原理之具體例以及實驗。
圖1，顯示在整個第II期臨床試驗期間樣本採集之時間點之概要圖。
圖2，顯示在第一次CTL輸注後2周(即，時間點T1)，周邊血液白血球之數目/百分比對總存活期之圖表。(A)白血球細胞之數目、(B)嗜中性球占白血球之百分比、(C)淋巴細胞占白血球之百分比以及(D)單核球占白血球之百分比。
圖3，表1顯示在不同的時間點，周邊血液白血球數目與總存活期之相關性之統計分析結果。
圖4，顯示在第一次CTL輸注後2周(即，時間點T1)，細胞激素/化學激素以及EBV DNA之血清位準對總存活期之圖表。(A)IFNγ、(B)EBV DNA、(C)CCL20以及(D)CCL10。
圖5，表2顯示在不同的時間點，細胞激素/化學激素以及EBV DNA之血清位準與總存活期之相關性之統計分析結果。
圖6，顯示在第一次CTL輸注後2周(即，時間點T1)，(A)IFNγ以及(B)EBV DNA單一分析物的血清位準分析之圖表。
圖7，顯示在第一次CTL輸注後2周(即，時間點T1)，血清分析物比率分析之圖表。(A)CCL20：IFNγ對EBV DNA：IFNγ，以及(B)CCL10：IFNγ對EBV DNA：IFNγ。
圖8，顯示在時間點T1，從病人PBMC獲得之RNA的Nanostring分析之貝氏(Bayesian)網絡概要圖。
圖9，表3顯示在時間點T1，PBMC轉錄位準與總存活期之相關性之統計分析結果。
圖10，顯示在第一次CTL輸注後2周(即，時間點T1)，RNA轉錄位準對總存活期之圖表。(A)CD68、(B)S100A8以及(C)LILRA5。
圖11，顯示在不同的時間點之單核球數目之圖表。(A)單核球占白血球之百分比，以及(B)單核球占活細胞總數目之百分比。
圖12，顯示在不同的時間點，細胞類型占白血球之比例百分比之圖表。(A)嗜中性球占白血球之百分比，以及(B)淋巴細胞占白血球之百分比。
圖13，顯示流動式細胞測量術針對MDSC之圈選策略之散布圖。
圖14，顯示在不同的時間點，MDSC之數目占活細胞總數目之百分比之圖表。(A)二年存活者以及未能存活者之平均+/-標準差，以及(B)各病人之個別數據點。
圖15，顯示在不同的時間點，FoxP3+ CTLA4+ Treg之數目占CD3+細胞之百分比之圖表。
圖16，顯示(A)在T1時，在具高MDSC數目之病人中FoxP3+ CTLA4+ Treg占CD3+細胞之百分比，以及(B)FoxP3+ CTLA4+ Treg占CD3+細胞之百分比對總存活期之圖表。
圖17，顯示在所有的時間點，未能存活者以及長期存活者(超過二年)之血清細胞激素之位準之圖表。
圖18，顯示在T-1(化療前)以及T0(化療後)之間，RNA轉錄位準之圖表。(A)NLRP3、(B)CD274(PD-L1)以及(C)STAT4。
圖19，顯示在時間點T1，從病人PBMC獲得之RNA的Nanostring 分析之貝氏(Bayesian)網絡概要圖。
圖20，顯示在T1時，在未能存活者(圓形)以及長期存活者(超過二年；正方形)中，不同標記之RNA轉錄位準之圖表。(A)CD68、(B)LILRA5以及(C)S100A9。
圖21，表4顯示在時間點T1，PBMC轉錄位準與存活之相關性之統計分析結果。
圖22，在時間點T0，從病人PBMC獲得之RNA之Nanostring分析的貝氏(Bayesian)網絡之概要圖。
圖23，表5顯示在時間點T0，PBMC轉錄位準與存活之相關性之統計分析結果。
範例
在下列範例中，本發明人敘述從用吉西他濱以及卡鉑治療四個循環，接著用自體試管中擴增的EBV專一性CD8+ T細胞之過繼性轉移治療之艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)陽性鼻咽癌(NPC)病人之第II期臨床試驗收集到之樣本之分析。
本發明進行一個多因素分析，用以測定會影響以及決定成功的治療之系統性免疫血清之相關性，以及使用從化療之前與之後以及整個免疫治療過程收集到之樣本而來之冷凍保存的PBMC，進行細胞免疫環境之檢驗，用以評估病人之免疫抑制狀態。
本發明人證實，未能存活者與長期存活者之間，在效應T：Treg比率以及髓源抑制性細胞(MDSC)腔室是否有擴張或緊縮方面，具關鍵差異。
範例1：實驗程序
1.1 免疫療法試驗以及樣本收集
進行用吉西他濱以及卡鉑治療四個循環，接著用自體試管內擴增的EBV專一性CD8+ T細胞之過繼性轉移治療艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)陽性鼻咽癌(NPC)病人之第II期臨床試驗。
結果證明前所未有的功效。二年總存活率為62.9%，而三年總存活率為37.1%。此等二年以及三年總存活率是晚期NPC之治療中最好的存活率。
第II期臨床試驗數據之分析顯示，長期存活者與其等之CTL因應LMP2之抗原提呈而產生IFN-γ之能力之間具正相關性。
在整個免疫療法試驗期間，從病人身上採集周邊血液。檢驗之時間點為：化療前(T-1)；化療後、免疫療法前(T0)；第一次CTL輸注後(T1)；第二次CTL輸注後(T2)；以及第三次CTL輸注後(T3)。
1.2 血清細胞激素之分析
使用27-Plex人類細胞激素以及化學激素Luminex多重微球陣列分析套組(Invitrogen；Carlsbad,CA)來測量下列從樣本獲得之稀釋血漿中之細胞激素之位準：IL-3、IL-4、IL-6、IL-8、IL-9、IL-10、IL-15、IL-17、IL-21、(CXCL10)IP-10、CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL20(MIP-3sα)、MCP-1、IFN-α2、IFN-γ、EGF、FGF-2、VEGF、TGFA、CD40L、趨化因子(fractalkine)、GM-CSF、G-CSF、GRO、MDC以及伊紅趨素。
按照製造商之使用說明，用Biotek ELx405清洗機(Biotek,USA)清洗培養皿，然後用Flexmap 3D系統‘讀取’(Luminex Corp,Austin,TX,USA)。使用Bio-Plex manager 6.0軟體加上用於標準曲線計算之5參數曲線擬合演算法，進行數據之分析。
1.3 PBMC之免疫分型
用二種不同的螢光標籤的單株抗體組(Treg組或MDSC組)對從時間點T-1至T3收集到之冷凍的病人樣本獲得之PBMC染色，用以決定細胞譜系以及活化的狀態。
Treg組：BUV 395抗CD25、Pacific Blue抗FoxP3、BV 711抗CD127、FITC抗CD4、PE抗CTLA4、PECF594抗CD45RA、PECy5抗CD3、PE Cy7抗CCR7近紅外線活/死細胞染色。
Treg可使用單一細胞圈選、活/死細胞陰性、CD3陽性、CD4陽性、CD25陽性、CD127陰性、FOXP3陽性、CTLA4陰性圈選策略識別。
MDSC組：BUV 395抗CD15、FITC抗CD16、PE抗CD33、PECF594抗CD34、PE Cy7抗CD11b、APC抗CD14、APC H7抗HLA-DR、紫色活/死細胞染劑。
單核球MDSC可使用單一細胞圈選、活/死細胞陰性、CD16陰性、CD15陰性、CD34陰性、CD11b陽性、CD33陽性、CD14中間、HLA-DR陰性-低圈選策略識別。使用LSRII(BD Biosciences)流動式細胞儀捕獲細胞。使用Diva(BD Biosciences)以及Flowjo(Treestar)軟體分析數據。
1.4 RNA之分離
利用離心，使從時間點T-1、T0、T1、T2以及T3獲得之1 x 105個解凍的PBMC，在Eppendorf離心管中沈澱成小丸狀。之後使用QIAGEN RNAEasy Micro套組，對樣本進行RNA的提取。按照製造商的指導手冊處理樣本。最後的洗脫體積是在15μl無RNase之水中。
1.5 Nanostring之處理
基因表達之分析，係使用Nanostring PanCancer Immune Panel。按照製造商之指導手冊，製備100ng各病人之樣本。使用nCounter平台測定基因表達之數量，原始計數用nSolver處理。使用ComBat方法正規化計數。
1.6 貝氏(Bayesian)網絡之分析
使用BayesiaLab，計算各別的時間點之結合Luminex與Nanostring之貝氏網絡。二年存活狀態被排除在使用最大生成樹演 算法(結構係數=1)所形成之起始網絡外。之後使用多變聚類功能，將節點群集在一起。使用禁忌學習(Taboo learning)，包括二年存活，形成最後的網絡。
1.7 統計分析
使用史皮爾曼(Spearman)等級相關之分析，評估與總存活期之相關性。使用Bonferroni校正的二因子ANOVA，分析與二年存活期之相關性。
範例2：CTL免疫治療後，長期存活者經歷淋巴系的增加，而骨髓系的數目減少
在整個免疫療法試驗期間，從病人身上採取周邊血液樣本。為了評估免疫療法之影響，分析著重在第一次免疫療法輸注後2周之時間點(T1；見圖1)。
評估在時間點T1之周邊血液白血球之數目，用以檢測免疫系統中因免疫療法所引起之任何大量的改變。結果示於圖2A至2E中。
白血球數目與總存活期之間存在顯著的負相關性(r=-0.43；圖2A)。嗜中性球數目(占白血球之比例)與存活期亦顯著地負相關，即使相關性較差(r=-0.32；圖2B)。相反地，淋巴細胞數目(占白血球之比例)與總存活期之間存在顯著的正相關性(r=0.46；圖2C)。單核球數目(占白血球之比例)與總存活期之間沒有觀察到相關性(圖2D)。免疫療法之前(T0)或化療之前(T-1)之時間點之白血球數目的分析，顯示出與總存活期沒有統計上顯著的相關性(圖3；表1)。
合起來看，結果顯示長期存活者在第一次免疫療法注射後2周內經歷白血球組成物之轉變，導致骨髓系細胞數目減少，而效應T淋巴細胞數目增加。此結果亦證明，免疫細胞群之此等改變是免疫療法直接造成之結果，而不是化療所引起的。
範例3：成功的CTL免疫療法結果，IFNγ增加
為了評估淋巴細胞數目之增加是否亦會影響病毒負荷量以及細胞激素之產生，利用luminex分析法分析病人血清中之細胞激素產量，以及用qPCR定量EBV DNA。分析結果顯示於圖4A至4F中。圖4A至4D、5、6以及7A與7B中所示之數據，是根據在時間點T1(即，第一次EBV專一性CTL輸注後2周)分離之樣本獲得之血清之分析。
第一次免疫療法輸注後2周內，IFNγ之產量與存活期之間存在顯著的正相關(圖4A)。在免疫療法之前(即，T0)，於存活期與血清中IFNγ濃度之間沒有觀察到相關性(表2，圖5)。相反地，存活期與EBV病毒負荷量的顯著減少具有極大的相關性(圖4B)。骨髓表達的化學激素，諸如CCL20，之產量，在長期存活者中同樣地減低(圖4C)。然而其它由骨髓細胞產生之細胞激素，諸如CCL10，與存活期沒有顯著的相關性(圖4D)。
為了研究此等相關性，以便作為存活期與自體EBV專一性CTL治療之相關性的生物標記，將病人分成存活二年之病人(二年存活者)以及未能存活二年之病人(未能存活者)二群。選擇二年存活期作為截止期是因為事實上EBV+第IV期NPC病人存活範圍之中位數為11-22個月。
單一分析物之分析，並不足以將未能存活者與二年存活者分層(圖6A以及6B)。因此本發明人分析許多不同的細胞激素以及EBV DNA之血清位準，對與存活正相關之唯一細胞激素，IFNγ，之比率。IFNγ作為後果，而與未能存活有關連之分析物作為前因。
結果示於圖7A以及7B中。使用EBV DNA：IFNγ對CCL20：IFNγ，或EBV DNA：IFNγ對CCL10：IFNγ之組合，本發明能夠正確地識別出二年存活者，真的正相關率為85%。因此，本發明人證實了從開始用自體EBV專一性CTL治療後2周之標記組合的血清位準，用於預測病人之長期存活之能力。
為了驗證此發現，於Weka機器學習軟體演算中輸入比率度量值。此邏輯回歸方法亦能夠正確地將病人分類，成功率為85%。為評估比率代替實際值之效力，用單一分析物之測量值取代比率輸入相同的數據。從比率中移除該等分析物中之一者，會減低正確分類率至57%。
合起來看，結果顯示在長期存活者中，成功的免疫療法引起較高的IFNγ產量，而由骨髓細胞產生之化學激素的產生位準降低。
範例4：未能存活者之與骨髓細胞相關之轉錄表達增加
本發明人接著決定研究存活少於二年之個體治療失敗之原因。
使在時間點T1獲得之病人的PBMC，經Nanostring分析法之轉錄定量的處理。將RNA計數值正規化、過濾顯著性以及之後使用貝氏網絡分析(圖8)。此網絡之檢驗顯示，與骨髓細胞之標記以及免疫抑制性標記相關之轉錄提高。使用史皮爾曼等級相關進一步過濾以及識別與治療失敗之關連。觀察到與總存活期最相關的是CD68、LILRA5以及S100A8之轉錄，其等全部與骨髓細胞以及抑制性標記的表達有關(圖10A、10B以及10C)。
此外，亦發現CD8之轉錄與總存活期顯著地相關(表3，圖9)。
圖18A至18C顯示未能存活者與長期存活者在時間點T-1(化療前)以及T0(化療後)，炎性體以及抑制性標記NLRP3、CD274(PD-L1)以及STAT4之轉錄的Nanostring分析。
圖19至21顯示在時間點T1從病人PBMC獲得之RNA的進一步的Nanostring以及貝氏網絡之分析。此網絡之檢驗顯示出骨髓以及抑制性標記相關之轉錄提高。使用史皮爾曼等級相關進一步過濾以及識別與治療失敗之相關性。觀察到與總存活期最相關的是CD68、LILRA5以及S100A9之轉錄，其等全部與骨髓細胞以及抑制 性標記之表達相關(圖20A、20B以及20C)。此外，亦發現CD8B之轉錄與總存活期顯著地相關(表4，圖21)。
合起來看，此等結果顯示周邊血液中骨髓/抑制性白血球訊號之存在，對長期存活具負面影響，可能是因為製造了會負面影響CTL輸注效率之抑制性環境。
範例5：化療後，未能存活者之髓源抑制性細胞之表達增加
為了進一步檢驗此骨髓/抑制性訊號對存活之影響，本發明人將全血計數值之分析延伸至在免疫療法前之時間點(即，T-1以及T0)，因為近來顯示成功的T細胞疫苗有賴於去除骨髓腔室(Welters,M.J.,van der Sluis,T.C.,van Meir,H.,Loof,N.M.,van Ham,V.J.,van Duikeren,S.,et al.(2016).Vaccination during myeloid cell depletion by cancer chemotherapy fosters robust T cell responses.Science Translational Medicine,8(334),334ra52-334ra52.http：//doi.org/10.1126/scitranslmed.aad8307)。
化療後之時間點(即，T0)之貝氏網路分析顯示，CD68之表達與二年存活具負相關性。此暗示在免疫細胞移除後，骨髓細胞之存在增加，會導致病人存活降低(圖22；表5，圖23)。
基於二年存活之病人的離散化(未能存活者以及二年存活者)顯示，在兩群組中，化療後單核球數目(占白血球之比率)均相較於化療前增加(即，T0與T-1相比)，未能存活者顯示出增加較多(圖11A)。然而，此等結果經流動式細胞測量術分析法之確認，二年存活者之增加率遠低於在臨床全血計數中所觀察到的(圖11B)。在二種分析法中，於第一次免疫療法後(T1)，二個群組之單核球的數目相似。
相反地，二年存活之嗜中性球腔室之時程分析顯示，嗜中性球數目大幅的減少(占白血球之比例)，群組間無統計上的差異(圖12A)。亦在淋巴細胞腔室上觀察差異，二年存活之淋巴細胞數目(占白血球之比例)，在整個時程中相較於未能存活者增加(圖12B)。
本發明人接著檢驗周邊冷凍保存的白血球之表型，特別著重在單核球性MDSC以及調節性T細胞(圖13)。所檢驗之時間點是化療前(T-1)、化療後免疫療法前(T0)、第一次CTL輸注後(T1)、第二次CTL輸注後(T2)以及第三次CTL輸注後(T3)。
在不同時間點之MDSC占活細胞之總數目之比例示於圖14A以及14B中。化療前(即，T-1)，在二年存活者以及未能存活者之間觀察到MDSC數目沒有差異。化療後T0，在未能存活者中觀察到MDSC數目顯著的增加，然而長期存活者展現出小量但不顯著的增加。未能存活者中之MDSC的數目之後減少，但仍保持在高於長期存活者中之MDSC的數目之位準(T1)。在後面的時間點，二群病人展現相當的MDSC數目，位準低於化療前時間點之位準(圖14A以及14B)。結果顯示，沒有經歷成功的免疫治療之個體，在第一次CTL輸注之時間點具有增加的單核球數目，其主要是由單核性MDSC組成。在第一次輸注時間點之MDSC數目增加，可提供抑制性環境，從而抑制所輸注之CTL的功能。
範例6：具高MDSC數目之長期存活者之活化的Treg之數目減少
從MDSC分析中可注意到，二年存活者之子群在化療後具有高的MDSC數目(>5.12%之活細胞；見如圖14B)，但此等個別仍經歷成功的免疫療法之治療。為了研究導致此矛盾之其它抑制性白血球子群之角色，亦檢驗在不同時間點之冷凍保存的PBMC中調節性T細胞(Treg)之數目。
結果示於圖15中。在臨床試驗期間，未能存活者與二年存活者之間，活化的Treg之數目沒有顯著地差異。然而在化療前(即，T-1)，未能存活者的確展現出較高的CTLA4+ Treg數目。化療後(T0)，此等數目在二群組中均減少，在整個檢驗時程中，未能存活者之Treg數目稍高(圖15)。具高MDSC數目之個體子群之檢驗顯示出，在時間點T0，長期存活與Treg數目之間具負相關性，其可能 是具高MDSC數目之二年存活者之子群能經歷成功的治療之原因(圖16A以及16B)。
綜合這些結果顯示，存活二年之病人之MDSC以及Treg數目在化療後減少，此容許建立強力的CTL反應，此可由IFNγ之位準增加得到證實。
範例7：跨所有時間點之數據
合併以及分析臨床試驗期間，在不同的時間點，從未能存活者以及長期存活者(即，超過二年)之病人獲得之樣本中測得之IFNγ、CCL22、IL-10、IL-8、CCL20(即，MIP3α)以及VEGF之位準。
結果示於圖17中，其顯示出IFNγ之位準與長期存活正相關，而CCL22、IL10、IL8、MIP3α以及VEGF各個之位準與長期存活負相關。
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Claims (24)

  1. 一種用於預測病人是否能成為一個在過繼細胞轉移(ACT)治療疾病下之長期存活者之方法，其包含：(i)分析從該病人獲得之血液所衍生(blood-derived)之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後(prognostic)標記，以及；(ii)根據步驟(i)之分析，預測該病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者。
  2. 一種用過繼細胞轉移(ACT)治療病人之方法，該方法包含：(i)分析從該病人獲得之血液所衍生之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記；(ii)根據步驟(ii)之分析，預測該病人在ACT治療疾病下可長期存活；以及(iii)投予該病人一或多個劑量之細胞。
  3. 一種選擇用過繼細胞轉移(ACT)治療疾病之病人的方法，其包含：(i)分析從該病人獲得之血液所衍生之樣本中，一或多種在ACT治療疾病下可長期存活之預後標記；(ii)根據步驟(i)之分析，預測該病人是否能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者；以及(iii)選擇經預測能成為一個在ACT治療疾病下之長期存活者之病人，用ACT治療疾病。
  4. 如請求項第1項至第3項中任一項之方法，其中該方法額外地包含投予一劑量之細胞至該病人的最初步驟。
  5. 如請求項第4項之方法，其中該樣本是在投予一劑量之細胞至該病人的最初步驟後4周之期間內，從該病人身上獲得。
  6. 如請求項第1項至第5項中任一項之方法，其中該一或多種預後標記包含：髓源抑制性細胞(MDSC)數目或活性之標記、調節性T淋巴細胞數目或活性之標記和/或效應T淋巴細胞數目或活性之標記。
  7. 如請求項第1項至第6項中任一項之方法，其中該一或多種預後標記包含：與該疾病相關的感染性病原體(infectious agent)數量之標記。
  8. 如請求項第1項至第7項中任一項之方法，其中分析該血液所衍生之樣本包含測定下列中之一或多個：IFNγ之位準、CCL22之位準、IL-10之位準、IL-8之位準、CCL20之位準以及VEGF之位準。
  9. 如請求項第1項至第8項中任一項之方法，其中分析該血液所衍生之樣本包含：(i)測定MDSC數目或活性之一或多種標記之位準或調節性T淋巴細胞數目或活性之一或多種標記之位準，對效應T淋巴細胞數目或活性之一或多種標記之位準的比率，和/或(ii)測定與該疾病相關的感染性病原體數量之標記之位準，對效應T淋巴細胞數目或活性之一或多種標記之位準的比率。
  10. 如請求項第8項之方法，其中該方法進一步包含測定(i)之比率與(ii)之比率之間的相關性。
  11. 如請求項第1項至第10項中任一項之方法，其中分析該血液所衍生之樣本包含：測定IFNγ之位準、測定與該疾病相關的感染性病原體之核酸的位準、測定CXCL10之位準和/或測定CCL20之位準。
  12. 如請求項第6項至第11項中任一項之方法，其中MDSC數目或活性和/或調節性T淋巴細胞數目或活性之標記係擇自於 由下列所構成之群組：CXCL10、CCL20、MDSC之數目、MDSC占活細胞之比例百分比、單核球之數目、單核球占活細胞之比例百分比、單核球占白血球數目之比例百分比、FoxP3+ CTLA4+調節性T細胞(Treg)占CD3+細胞之比例百分比、周邊血液單核細胞(PBMC)之骨髓細胞標記之表達、以及PBMC之免疫抑制性因子之表達。
  13. 如請求項第6項至第12項中任一項之方法，其中效應T淋巴細胞數目或活性之標記係擇自於由下列所構成之群組：IFNγ、淋巴細胞數目、T淋巴細胞數目、淋巴細胞占白血球數目之比例百分比、CD8+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比、CD4+細胞占T淋巴細胞數目之比例百分比。
  14. 如請求項第7項至第13項中任一項之方法，其中與該疾病相關的感染性病原體數量之標記係擇自於由下列所構成之群組：病毒DNA、病毒RNA、病毒蛋白、病毒包膜蛋白。
  15. 如請求項第1項至第13項中任一項之方法，其中分析該血液所衍生之樣本包含：(i)測定IFNγ之位準對CXCL10和/或CCL20之位準的比率，(ii)測定與該疾病相關的感染性病原體數量之標記的位準對IFNγ之位準的比率，以及任擇地(iii)測定(i)之比率與(ii)之比率之間的相關性。
  16. 一種用過繼細胞轉移(ACT)治療疾病之方法，其包含對一病人投予下列之一或多個：一用於減少髓源抑制性細胞(MDSC)數目或活性之劑、一用於減少調節性T細胞數目或活性之劑、一用於增加效應T淋巴細胞數目或活性之劑和/或一用於降低與該疾病相關的感染性病原體數量之劑。
  17. 如請求項第16項之方法，其中該一或多個劑係在用ACT治療之前投予至該病人。
  18. 如請求項第16項或第17項之方法，其中該一或多個劑係在對該病人投予一劑量之細胞之後投予。
  19. 如請求項第1項至第18項中任一項之方法，其中該ACT包含細胞毒性T淋巴細胞(CTL)之過繼轉移。
  20. 如請求項第19項之方法，其中該CTL對引起或加重該疾病之病毒具專一性。
  21. 如請求項第1項至第20項中任一項之方法，其中該疾病是癌症。
  22. 如請求項第19項至第21項中任一項之方法，其中該CTL是艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)專一性CTL。
  23. 如請求項第21項或第22項之方法，其中該癌症是鼻咽癌(NPC)，任擇地為EBV陽性NPC。
  24. 一種套組，其包含：一用於檢測髓源抑制性細胞(MDSC)數目或活性之標記和/或調節性T淋巴細胞數目或活性之標記之工具，以及一用於檢測效應T淋巴細胞數目或活性之標記之工具，任擇地進一步包含一用於檢測與疾病相關的感染性病原體數量之標記之工具。
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