JP2018538552A - 免疫療法有効性の臨床的相関物 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し、そして;
(ii)工程(i)の分析に基づいて、患者がACTによる疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測する
工程を含む、前記方法を提供する。
(i)ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し;
(ii)工程(ii)の分析に基づいて、ACTによる疾患治療による患者の長期生存を予測し;そして
(iii)1またはそれより多い用量の細胞を患者に投与する
工程を含む、前記方法を提供する。
(i)ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し;
(ii)工程(i)の分析に基づいて、患者がACTによる疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測し;そして
(iii)ACTによる疾患治療のため、ACTによる疾患治療に対する長期生存者であると予測される患者を選択する
工程を含む、前記方法を提供する。
(i)ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し;
(ii)工程(i)の分析に基づいて、患者がACTによる疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測し;そして
(iii)ACTによる疾患の連続治療のため、ACTによる疾患治療に対する長期生存者であると予測される患者を選択する
工程を含む、前記方法を提供する。
本発明の多様な側面にしたがったいくつかの態様において、血液由来試料の分析が:インターフェロンガンマ(IFNγ)のレベル、CCL22のレベル、IL−10のレベル、IL−8のレベル、CCL20のレベルおよびVEGFのレベルの1またはそれより多くを決定する工程を含む。
(i)MDSC数または活性の1またはそれより多いマーカーのレベル、あるいは制御性Tリンパ球数または活性の1またはそれより多いマーカーのレベルの、エフェクターTリンパ球数または活性の1またはそれより多いマーカーのレベルに対する比を決定し、そして/または
(ii)疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーのレベルの、エフェクターTリンパ球数または活性の1またはそれより多いマーカーのレベルに対する比を決定する
工程を含む。
本発明の多様な側面にしたがったいくつかの態様において、血液由来試料の分析は:IFNγのレベルの決定、疾患と関連する感染性病原体の核酸のレベルの決定、CXCL10のレベルの決定、および/またはCCL20のレベルの決定を含む。
(i)IFNγレベルのCXCL10および/またはCCL20のレベルに対する比を決定し、
(ii)疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーのレベルの、IFNγのレベルに対する比を決定し、そして場合によって
(iii)(i)の比および(ii)の比の間の関係を決定する
工程を含む。
いくつかの態様において、CTLはエプスタイン−バーウイルス(EBV)特異的CTLである。いくつかの態様において、CTLはヒトパピローマウイルス(HPV)特異的CTLである。
本発明者らは、CTL療法を経ているEBV陽性NPC患者における、最初の免疫療法注射後の末梢血清タンパク質の測定が、1および2年生存者を正確に同定可能であることを立証する。1年生存者への患者の階層化は、エオタキシン、MIP−3a(CCL20)、およびIFNγの測定、測定値のIFNγ発現比への変換、ならびに互いに対する比のプロットによって達成可能である。2年生存者への患者の階層化は、EBV DNA、IP10(CXCL10)、およびIFNγの測定、測定値のIFNγ発現比への変換、ならびに互いに対する比のプロットによって達成可能である。
本発明は、養子細胞移入(ACT)による疾患の治療に関する。
ACTは、疾患治療のための療法特性を有する細胞の患者内への移入を伴う。患者に移入される細胞は、患者由来(すなわち自己)であってもよいし、または異なる被験体由来(同種)であってもよい。
Tリンパ球の養子細胞移入は、一般的に、典型的には血液試料を抜き取り、そこからT細胞を単離することによって、被験体からT細胞を得ることを伴う。次いで、典型的には何らかの方式でT細胞を処理するかまたは改変し、そして次いで同じ被験体または異なる被験体のいずれかに投与する。養子T細胞移入は、典型的には、被験体に特定の所望の特性を持つT細胞集団を提供するか、またはその被験体においてこうした特性を持つT細胞の頻度を増加させることを目的とする。ウイルス特異的T細胞の養子移入は、例えば、本明細書にその全体が援用される、Cobboldら, (2005)J. Exp. Med. 202:379−386およびRooneyら, (1998), Blood 92:1549−1555に記載される。
いくつかの態様において、ACTは、感染性病原体に特異的なT細胞の養子移入を含む。いくつかの態様において、T細胞は、例えばMHC分子による提示の背景において、感染性病原体由来の分子を認識する(すなわち該分子に結合する)ことが可能なT細胞受容体(TCR)をコードするかまたは発現する。いくつかの態様において、感染性病原体は、ACTによって治療しようとする疾患と関連する病原体である。いくつかの態様において、感染性病原体は、疾患を引き起こすかまたは悪化させる。感染性病原体は、例えばウイルス、細菌、真菌、原生動物であることも可能である。
治療すべき疾患
ACTによって治療すべき疾患は、ACTが療法的治療である任意の疾患であることも可能である。
いくつかの態様において、癌は肝癌/肝臓癌(例えば肝細胞癌、肝芽腫)である。いくつかの態様において、疾患はEBV陽性肝癌/肝臓癌である。
いくつかの態様において、癌は胃癌(例えば非小細胞肺癌(NSCLC))である。いくつかの態様において、疾患はEBV陽性胃癌である。
ヒトパピローマウイルス(HPV)は、皮膚または粘膜の角化細胞における生産性感染を確立するDNAウイルスである。170タイプを越えるHPVがあり、このHPVタイプのサブセットは発癌性であり、これには例えば子宮頸部上皮内新生物(CIN)、外陰部上皮内新生物(VIN)、陰茎上皮内新生物(PIN)、および/または肛門上皮内新生物(AIN)を含む、生殖器新生物に発展しうる、高リスク性感染症タイプが含まれる。HPV誘導癌は、ウイルス配列が宿主細胞の細胞DNA内に組み込まれた際に生じる。HPV「初期」遺伝子のいくつか、例えばE6およびE7は、腫瘍増殖および悪性形質転換を促進する癌遺伝子として作用する。
本発明は、ACTによる治療に対する生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して試料を分析する工程を伴う。
本発明の方法は、1またはそれより多い予後マーカーに関して試料を分析する工程を伴う。
方法は、エフェクター免疫細胞および/または免疫制御免疫細胞集団のサイズおよび/または活性の1またはそれより多い相関物に関して、血液由来試料(単数または複数)を分析する工程を含む。
いかなる疑問も回避するため、以下の表Aの「正の」関連は、より高い数/レベル/割合が、ACTによる疾患治療に対する患者の増加したおよびまたは長期の生存と関連することを示す。以下の表Aの「負の」関連は、より低い数/レベル/割合が、ACTによる疾患治療に対する患者の増加したおよびまたは長期の生存と関連することを示す。
(a)MDSC数のマーカー;
(b)MDSC活性のマーカー;
(c)制御性Tリンパ球数のマーカー;
(d)制御性Tリンパ球活性のマーカー;
(e)リンパ球数のマーカー;
(f)白血球数の比率としてのリンパ球の割合;
(g)エフェクターTリンパ球数のマーカー;
(h)エフェクターTリンパ球活性のマーカー;
(i)疾患と関連する感染性病原体の量のマーカー;
(j)CXCL10のレベル;
(k)CCL20のレベル;
(l)CCL22のレベル;
(m)IL−10のレベル;
(n)IL−8のレベル;
(o)VEGFのレベル;
(p)疾患と関連する感染性病原体の核酸のレベル;
(q)IFNγのレベル;
(r)白血球数;
(s)好中球数;
(t)白血球数の比率としての好中球の割合;
(u)単球数;
(v)白血球数の比率としての単球の割合;
(w)Tリンパ球数の比率としてのCD8+細胞の割合;
(x)Tリンパ球数の比率としてのCD4+細胞の割合;
(y)生存細胞の比率としての単球の割合;
(z)生存細胞の比率としての骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の割合;
(aa)CD3+細胞の比率としてのFoxP3+ CTLA4+制御性T細胞(Treg)の割合;
(bb)末梢血単核細胞(PBMC)による1またはそれより多い骨髄細胞マーカーの発現のレベル;および/または
(cc)PBMCによる1またはそれより多い免疫阻害因子の発現のレベル
を含む。
(a)骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)数の決定;
(b)骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)活性レベルの決定;
(c)制御性Tリンパ球数の決定;
(d)制御性Tリンパ球活性レベルの決定;
(e)リンパ球数の決定;
(f)白血球数の比率としてのリンパ球の割合の決定;
(g)エフェクターTリンパ球数の決定;
(h)エフェクターTリンパ球活性レベルの決定;
(i)疾患と関連する感染性病原体の量の決定;
(j)CXCL10のレベルの決定;
(k)CCL20のレベルの決定;
(l)CCL22のレベルの決定;
(m)IL−10のレベルの決定;
(n)IL−8のレベルの決定;
(o)VEGFのレベルの決定;
(p)疾患と関連する感染性病原体の核酸のレベルの決定;
(q)IFNγのレベルの決定;
(r)白血球数の決定;
(s)好中球数の決定;
(t)白血球数の比率としての好中球の割合の決定;
(u)単球数の決定;
(v)白血球数の比率としての単球の割合の決定;
(w)Tリンパ球数の比率としてのCD8+細胞の割合の決定;
(x)Tリンパ球数の比率としてのCD4+細胞の割合の決定;
(y)生存細胞の比率としての単球の割合の決定;
(z)生存細胞の比率としての骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の割合の決定;
(aa)CD3+細胞の比率としてのFoxP3+ CTLA4+制御性T細胞(Treg)の割合の決定;
(bb)末梢血単核細胞(PBMC)による1またはそれより多い骨髄細胞マーカーの発現のレベルの決定;および/または
(cc)PBMCによる1またはそれより多い免疫阻害因子の発現のレベルの決定
の1またはそれより多くを含む。
(1)より少数のMDSC;
(2)より低いMDSC活性;
(3)より少数の制御性Tリンパ球;
(4)より低い制御性Tリンパ球活性;
(5)より多数のリンパ球;
(6)白血球数の比率としてのリンパ球のより高い割合;
(7)より多数のエフェクターTリンパ球;
(8)より高いエフェクターTリンパ球活性;
(9)疾患に関連する感染性病原体のより少ない量;
(10)より低いCXCL10;
(11)より低いCCL20;
(12)より低いCCL22;
(13)より低いIL−10;
(14)より低いIL−8;
(15)より低いVEGF;
(16)疾患と関連する感染性病原体の核酸のより少ない量;
(17)より高いIFNγ;
(18)より多数の白血球;
(19)より少数の好中球;
(20)白血球数の比率としての好中球のより低い割合;
(21)より少数の単球;
(22)白血球数の比率としての単球のより低い割合;
(23)Tリンパ球数の比率としてのCD8+細胞のより高い割合;
(24)Tリンパ球数の比率としてのCD4+細胞のより高い割合;
(25)生存細胞数の比率としての単球のより低い割合;
(26)生存細胞数の比率としてのMDSCのより低い割合;
(27)CD3+細胞数の比率としてのFoxP3+ CTLA4+ Tregのより低い割合;
(28)PBMCによる1またはそれより多い骨髄細胞マーカーのより低い発現レベル;
(29)PBMCによる1またはそれより多い免疫阻害因子のより低い発現レベル。
(1)匹敵するかまたはより少数のMDSC;
(2)匹敵するかまたはより低いMDSC活性;
(3)匹敵するかまたはより少数の制御性Tリンパ球;
(4)匹敵するかまたはより低い制御性Tリンパ球活性;
(5)匹敵するかまたはより多数のリンパ球;
(6)白血球数の比率としての匹敵するかまたはより多数のリンパ球;
(7)匹敵するかまたはより多数のエフェクターTリンパ球;
(8)匹敵するかまたはより高いエフェクターTリンパ球活性;
(9)疾患に関連する感染性病原体の匹敵するかまたはより少ない量;
(10)匹敵するかまたはより低いCXCL10;
(11)匹敵するかまたはより低いCCL20;
(12)匹敵するかまたはより低いCCL22;
(13)匹敵するかまたはより低いIL−10;
(14)匹敵するかまたはより低いIL−8;
(15)匹敵するかまたはより低いVEGF;
(16)疾患と関連する感染性病原体の核酸の匹敵するかまたはより少ない量;
(17)匹敵するかまたはより高いIFNγ;
(18)匹敵するかまたはより多数の白血球;
(19)匹敵するかまたはより少数の好中球;
(20)白血球数の比率としての好中球の匹敵するかまたはより低い割合;
(21)匹敵するかまたはより少数の単球;
(22)白血球数の比率としての単球の匹敵するかまたはより低い割合;
(23)Tリンパ球数の比率としてのCD8+細胞の匹敵するかまたはより高い割合;
(24)Tリンパ球数の比率としてのCD4+細胞の匹敵するかまたはより高い割合;
(25)生存細胞数の比率としての単球の匹敵するかまたはより低い割合;
(26)生存細胞数の比率としてのMDSCの匹敵するかまたはより低い割合;
(27)CD3+細胞数の比率としてのFoxP3+ CTLA4+ Tregの匹敵するかまたはより低い割合;
(28)PBMCによる1またはそれより多い骨髄細胞マーカーの匹敵するかまたはより低い発現レベル;
(29)PBMCによる1またはそれより多い免疫阻害因子の匹敵するかまたはより低い発現レベル。
本発明の方法は、患者から得られる血液由来試料の分析に基づいて、患者がACTによる疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測する工程を伴う。
本発明は、免疫療法の1つの型であるACTによって患者を治療する方法を提供する。ACTは、被験体から少なくとも1つの細胞を単離し;少なくとも1つの細胞を処理し、そして;被験体に処理した細胞を投与する工程を伴うことも可能である。いくつかの態様において、細胞を単離する被験体は、処理した細胞を投与する被験体である(すなわち養子移入は自己細胞のものである)。いくつかの態様において、細胞を単離する被験体は、処理した細胞を投与する被験体とは異なる被験体である(すなわち養子移入は同種T細胞のものである)。
(i)1つの用量の細胞を患者に投与し;
(ii)ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し;
(iii)工程(ii)の分析に基づいて、ACTによる疾患治療による患者の長期生存を予測し;そして
(iv)1またはそれより多いさらなる用量の細胞を患者に投与する
工程を含む、前記方法を提供する。
(i)ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し;
(ii)工程(i)の分析に基づいて、患者がACTによる疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測し;そして
(iii)ACTによる疾患治療のため、ACTによる疾患治療に対する長期生存者であると予測される患者を選択する
工程を含む、前記方法を提供する。
(i)ACTによる疾患治療にしたがって、患者に1つの用量の細胞を投与し;
(ii)ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し;
(iii)工程(ii)の分析に基づいて、患者がACTによる疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測し;そして
(iv)ACTによる疾患の連続治療のため、ACTによる疾患治療に対する長期生存者であると予測される患者を選択する
工程を含む、前記方法を提供する。
ACTによる疾患治療に対する患者の長期生存の改善
本発明はまた、ACTによる疾患の治療法、および/またはACTによる疾患治療の有効性を増進するための方法であって、ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーのレベルを修飾するための1またはそれより多い剤を患者に投与する工程を含む、前記方法も提供する。
本発明はまた、本明細書記載の方法にしたがった使用のためのキットも提供する。
いくつかの態様において、キットは、ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して、本明細書に記載するような血液由来試料を分析するために適したものでありうる。キットを使用して、患者がACTによる疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測することも可能である。
本明細書に用いるセクション見出しは、構成上の目的のみのためであり、そして記載する主題を限定するとは意図されないものとする。
1.1 免疫療法試験および試料収集
エプスタイン−バーウイルス(EBV)陽性鼻咽頭癌(NPC)患者をゲムシタビンおよびカルボプラチンで4サイクル治療した後、自己、in vitro拡大、EBV特異的CD8+ T細胞の養子移入によって治療する、第II相臨床試験を行った。
免疫療法試験の全体で、患者から末梢血を試料採取した。調べた時点は:
化学療法前(T−1);
化学療法後、免疫療法前(T0);
最初のCTL注入後(T1);
第二のCTL注入後(T2);および
第三のCTL注入後(T3)
であった。
27重ヒトサイトカインおよびケモカインluminex多重ビーズアレイアッセイキット(Invitrogen;カリフォルニア州カールスバッド)を用いて、試料から得た希釈血漿において、以下のサイトカインのレベルを測定した:IL−3、IL−4、IL−6、IL−8、IL−9、IL−10、IL−15、IL−17、IL−21、(CXCL10)、IP−10、CCL3(MIP−1α)、CCL4(MIP−1β)、CCL20(MIP−3sα)、MCP−1、IFN−α2、IFN−γ、EGF、FGF−2、VEGF、TGFA、CD40L、フラクタルカイン、GM−CSF、G−CSF、GRO、MDC、およびエオタキシン。
時点T−1〜T3で収集した凍結患者試料から得たPBMCを、2つの異なる蛍光標識モノクローナル抗体パネル(TregパネルまたはMDSCパネル)で染色して、細胞系譜および活性化状態を決定した。
時点T−1、T0、T1、T2およびT3からの1x105融解PBMCを、エッペンドルフチューブ中の遠心分離によってペレットにした。QIAGEN RNAEasyマイクロキットを用いて、試料を続いてRNA抽出に供した。製造者の指針にしたがって試料をプロセシングした。最終溶出体積は15μl RNアーゼ不含水中であった。
ナノストリングPanCancer免疫パネルを用いて、遺伝子発現を分析した。製造者の指針にしたがって、100ngの各患者試料を調製した。nCounterプラットホームを用いて遺伝子発現の定量化を決定し、nSolverを用いて生カウントをプロセシングした。ComBat法を用いて、カウントを標準化した。
各別個の時点に関する組み合わせたluminexおよびナノストリングデータのベイジアンネットワークを、BayesiaLabを用いて計算した。2年生存状態を最初のネットワークから排除し、最大スパンツリーアルゴリズム(構造係数=1)を用いてこれを形成した。次いで、可変クラスタリング関数を用いて、ノードをクラスター化した。2年生存を含めたタブー学習を利用して、最終ネットワークを形成した。
スピアマンの順位相関を用いた分析によって、全体の生存との相関を評価した。ボンフェローニ補正を伴う2方向ANOVAを用いて、2年生存との相関を分析した。
免疫療法試験を通じて、末梢血を患者からサンプリングした。免疫療法の影響を評価するため、最初の免疫療法注入の2週間後の時点に分析を集中させた(T1;図1を参照されたい)。
白血球数および全体の生存の間には、有意な負の相関があった(r=−0.43;図2A)。好中球数(白血球の比率としてのもの)もまた、生存と有意に負に関連したが、相関は劣っていた(r=−0.32;図2B)。逆に、リンパ球数(白血球の比率としてのもの)および全体の生存の間には、有意な正の相関があった(r=0.46;図2C)。単球数(白血球の比率としてのもの)および全体の生存の間には相関は観察されなかった(図2D)。免疫療法前(T0)または化学療法前(T−1)の時点での白血球数の分析は、全体の生存との統計的に有意な相関を明らかにしなかった(図3;表1)。
リンパ球数の増加がまた、ウイルス負荷およびサイトカイン産生にも影響を及ぼすかどうかを評価するため、luminexアッセイによるサイトカイン産生に関して、患者血清を分析し、そしてEBV DNAをqPCRによって定量化した。分析結果を図4A〜4Fに示す。図4A〜4D、5、6ならびに7Aおよび7Bに示すデータは、時点T1、すなわちEBV特異的CTLの最初の注入の2週間後に単離された試料から得た血清の分析に基づく。
本発明者らは、次に、生存が2年未満であった個体において、療法失敗の理由を調べることを決意した。
図18A〜18Cは、非生存者および長期生存者に関する、T−1(化学療法前)およびT0(化学療法後)の時点のインフラマソームならびに阻害性マーカー、NLRP3、CD274(PI−L1)およびSTAT4の転写のナノストリング分析を示す。
生存に対するこの骨髄/阻害性シグネチャーの影響をさらに調べるため、本発明者らは、免疫療法前の時点(すなわちT−1およびT0)まで全血カウントの分析を拡張し、これは、T細胞ワクチン接種成功が、骨髄区画の消耗に頼ることが最近示されてきているためである(Welters, M. J., van der Sluis, T. C., van Meir, H., Loof, N. M., van Ham, V. J., van Duikeren, S.ら(2016). Vaccination during myeloid cell depletion by cancer chemotherapy fosters robust T cell responses. Science Translational Medicine, 8(334), 334ra52−334ra52. http://doi.org/10.1126/scitranslmed.aad8307)。
MDSC分析から、2年生存者のサブセットは、化学療法後、多数のMDSCを有する(生存細胞の>5.12%;例えば図14Bを参照されたい)が、これらの個体は、なお、免疫療法治療の成功を経たことが注目された。この相違の原因になりうる他の阻害性白血球サブセットの役割を調べるため、凍結保存PBMCを、異なる時点での制御性T細胞(Treg)数に関してもまた調べた。
臨床試験の経過に渡って、異なる時点で、患者から得た試料中で検出される、非生存者および長期生存者(すなわち2年を超える)から得た試料中で決定したIFNγ、CCL22、IL−10、IL−8、CCL20(すなわちMIP3α)およびVEGFを、混合して、そして分析した。
Claims (24)
- 患者が養子細胞移入(ACT)による疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測するための方法であって:
(i)ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し、そして;
(ii)工程(i)の分析に基づいて、患者がACTによる疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測する
工程を含む、前記方法。 - 養子細胞移入(ACT)により患者を治療する方法であって:
(i)ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し;
(ii)工程(ii)の分析に基づいて、ACTによる疾患治療による患者の長期生存を予測し;そして
(iii)1またはそれより多い用量の細胞を患者に投与する
工程を含む、前記方法。 - 養子細胞移入(ACT)による疾患治療に関して患者を選択する方法であって:
(i)ACTによる疾患治療に対する長期生存の1またはそれより多い予後マーカーに関して、患者から得た血液由来試料を分析し;
(ii)工程(i)の分析に基づいて、患者がACTによる疾患治療に対する長期生存者になるかどうかを予測し;そして
(iii)ACTによる疾患治療のため、ACTによる疾患治療に対する長期生存者であると予測される患者を選択する
工程を含む、前記方法。 - 1つの用量の細胞を患者に投与する最初の工程をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 1つの用量の細胞を患者に投与する最初の工程の投与後、4週間の期間以内に患者から試料を得る、請求項4記載の方法。
- 1またはそれより多い予後マーカーが:骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)数または活性のマーカー、制御性Tリンパ球数または活性のマーカー、ならびに/あるいはエフェクターTリンパ球数または活性のマーカーを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 1またはそれより多い予後マーカーが:疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 血液由来試料の分析が:IFNγのレベル、CCL22のレベル、IL−10のレベル、IL−8のレベル、CCL20のレベルおよびVEGFのレベルの1またはそれより多くを決定する工程を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 血液由来試料の分析が:
(i)MDSC数または活性の1またはそれより多いマーカーのレベル、あるいは制御性Tリンパ球数または活性の1またはそれより多いマーカーのレベルの、エフェクターTリンパ球数または活性の1またはそれより多いマーカーのレベルに対する比を決定し、そして/または
(ii)疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーのレベルの、エフェクターTリンパ球数または活性の1またはそれより多いマーカーのレベルに対する比を決定する
工程を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。 - (i)の比および(ii)の比の間の関連を決定する工程をさらに含む、請求項8の方法。
- 血液由来試料の分析が:IFNγのレベルの決定、疾患と関連する感染性病原体の核酸のレベルの決定、CXCL10のレベルの決定、および/またはCCL20のレベルの決定を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- MDSC数または活性ならびに/あるいは制御性Tリンパ球数または活性のマーカーが:CXCL10、CCL20、MDSC数、生存細胞の比率としてのMDSCの割合、単球数、生存細胞の比率としての単球の割合、白血球数の比率としての単球の割合、CD3+細胞の割合としてのFoxP3+ CTLA4+制御性T細胞(Treg)の割合、末梢血単核細胞(PBMC)による骨髄細胞マーカー発現、およびPBMCによる免疫阻害因子発現からなる群より選択される、請求項6〜11のいずれか一項記載の方法。
- エフェクターTリンパ球数または活性のマーカーが:IFNγ、リンパ球数、Tリンパ球数、白血球数の比率としてのリンパ球の割合、Tリンパ球数の比率としてのCD8+細胞の割合、Tリンパ球数の比率としてのCD4+細胞の割合からなる群より選択される、請求項6〜12のいずれか一項記載の方法。
- 疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーが:ウイルスDNA、ウイルスRNA、ウイルスタンパク質、ウイルスエンベロープタンパク質からなる群より選択される、請求項7〜13のいずれか一項記載の方法。
- 血液由来試料の分析が:
(i)IFNγレベルのCXCL10および/またはCCL20のレベルに対する比を決定し、
(ii)疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーのレベルの、IFNγのレベルに対する比を決定し、そして場合によって
(iii)(i)の比および(ii)の比の間の関係を決定する
工程を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。 - 養子細胞移入(ACT)による疾患治療法であって、患者に:骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)数または活性を減少させるための剤、制御性T細胞数または活性を減少させるための剤、エフェクターTリンパ球数または活性を増加させるための剤、ならびに/あるいは疾患と関連する感染性病原体の量を減少させるための剤の1またはそれより多くを投与する工程を含む、前記方法。
- ACTによる治療の前に、患者に1またはそれより多い剤を投与する、請求項16記載の方法。
- 患者に1つの用量の細胞を投与した後に、患者に1またはそれより多い剤を投与する、請求項16または請求項17記載の方法。
- ACTが細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の養子移入を含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- CTLが、疾患を引き起こすかまたは悪化させるウイルスに特異的である、請求項19記載の方法。
- 疾患が癌である、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
- CTLがエプスタイン−バーウイルス(EBV)特異的CTLである、請求項19〜21のいずれか一項記載の方法。
- 癌が鼻咽頭癌(NPC)、場合によってEBV陽性NPCである、請求項21または請求項22記載の方法。
- 骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)数もしくは活性のマーカーおよび/または制御性Tリンパ球数もしくは活性のマーカーを検出するための手段、ならびにエフェクターTリンパ球数または活性のマーカーを検出するための手段を含み、場合によって、疾患と関連する感染性病原体の量のマーカーを検出するための手段をさらに含む、キット。
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