KR101964799B1 - 서방성 정제의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 위체류 서방성 정제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 정제는 위에서 빠르게 부유하여 장시간 체류함으로써 정제에 포함된 생약 추출물의 약효를 최대화하고 생약 추출물의 냄새 등을 효과적으로 차폐하여 정제의 복약 편의성을 현저히 향상시킬 수 있다.

Description

서방성 정제의 제조방법 {Method of preparing extended release tablet}

본 발명은 생약 성분을 유효 성분으로 포함하는 정제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 보다 구체적으로 생약 성분을 유효 성분으로 포함하는 정제를 유동층 과립기를 통해 제조함으로써 정제가 위에서 빠르게 부유하여 장시간 동안 체류할 수 있도록 하는 정제의 제조방법에 관한 것이다.

현재 시판정제의 대부분은 압축성형해서 만든 압축정으로 그 제정법은 압축 방법에 따라 직접분말압축법과 과립압축법으로 분류되며, 과립압축법은 다시 과립 제조 방법에 따라 건식법, 습식법 및 유동층 조립법으로 나눌 수 있다. 이 중 습식법은 주약 및 부형제를 혼합한 후 미리 제조된 결합액을 이용하여 연합, 제립, 건조, 정립을 거쳐 과립이 제조된다. 한편 유동층 조립법은 유동층 과립기를 통하여 혼합-연합-건조 과정이 단일 공정으로 진행된다.

한편 생약추출물을 유효 성분으로 포함하는 제제는 약효가 우수하며 부작용이 적어 최근 약제로 활발히 개발 진행중이다. 그러나, 생약제제들은 분말화 하더라도 생약추출물 자체의 흡습성이 강하고 원료의 밀도, 유동성, 부착 응집력 등의 특성으로 인하여 제제화가 힘든 어려움이 있다. 더구나, 생약제제의 특성상 완제품에서 생약 특유의 냄새가 나는 경우가 많아 복용 환자들에서 많은 불편함이 있었다. 또한 애엽추출물 또는 현호색 및 견우자 추출물과 같이 위장관 상부에서 흡수되거나 국소 작용하는 생약추출물의 경우 약효를 극대화하기 위해 생약추출물 함유 위체류시스템을 적용한 서방성 제제 개발이 바람직하다.

그러나 합성의약품을 함유한 위체류 서방정 연구는 활발히 되어 있으나 생약 추출물 자체의 원료 물성으로 인해 생약추출물 함유 위체류 서방정 연구는 어려운 실정이며, 이를 해결하기 위하여 본 발명자들은 난용성이면서 점착성이 강한 애엽추출물 함유 위체류 서방정 시스템을 개발하여 대한민국 등록 특허 제 10050015호에 게재한바 있다.

그러나 보다 빠르게 위에서 부유하여 장기간 위에서 생약 활성성분을 방출하며, 대량 생산에 보다 용이하게 적용될 수 있는 정제의 새로운 제조방법이 요구되고 있다.

KR 10-1050015

본 발명은 생약 추출물을 활성성분으로 포함하는 정제의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 생약 추출물을 활성성분으로 포함하는 서방성 정제의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 생약 추출물을 포함하는 용액 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로부터 유동층 과립기를 사용하여 과립을 제조하는 단계;

상기 과립으로부터 나정을 제조하는 단계를 포함하며,

상기 과립은 과립 전체에 대하여 입도가 250㎛ 미만인 과립이 70중량% 이상인 것인 정제의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 과립의 입도가 250㎛ 미만인 과립이 전체 과립의 70중량% 이상이 되게 하고 유동층 과립기를 사용하여 정제를 제조함으로써 상기 과립을 포함하는 정제가 위에서 빠르게 부유하여 위에서 장시간 체류하기 때문에 정제에 포함된 생약 활성성분이 위에서 최대한 방출될 수 있어 생약 추출물의 약효를 최대화 할 수 있다. 또한 유동층 과립기를 사용함으로써 상기 생약 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합, 연합 및 건조가 단일 공정으로 진행될 수 있으며, 과립의 입도가 균일하여 별도로 정립을 할 필요가 없기 때문에 정제의 제조방법을 보다 단순히 할 수 있어 균일성이 우수한 정제를 제조할 수 있으며, 그 결과 정제의 대량 생산에 보다 효과적으로 적용될 수 있다.

일반적으로 습식 과립법 등 종래의 과립법을 사용하여 정제 제조 시, 과립의 입도가 동일하다 하여도 과립의 밀도가 커서 정제가 위에서 쉽게 부유하지 못하고 위에서 충분히 체류하지 못하기 때문에 정제에 포함된 생약 추출물이 소장에 도달하여도 전부 방출되지 않으며, 그 결과 생약 추출물의 약효가 저하될 수 있다. 또한 종래의 과립법을 사용하여 정제 제조 시 부유를 보다 용이하게 하기 위해 정제의 경도를 낮추는 방안을 고려할 수 있으나, 이 경우 정제의 마손도가 커지며 제조된 나정 상에 필름 코팅 등이 균일하게 수행될 수 없고 생약 추출물에 의한 냄새 등을 차폐하기 어려워 복약 편의성이 저하되는 문제점이 있다.

그러나 본원발명의 방법과 같이 유동층 과립기를 사용하여 입도가 250㎛ 미만인 과립이 70중량% 이상이 되게 과립을 제조하는 경우, 위에서 빠른 시간에 부유하여 정제에 포함된 생약 추출물이 충분히 방출될 수 있다. 또한 상기 과립으로부터 제조된 나정이 적절한 경도를 가져 필름코팅이 용이하고 그 결과, 활성성분인 생약 추출물에 의한 냄새 등을 용이하게 차폐할 수 있어 복약 편의성이 현저히 향상될 수 있다.

본 발명에 있어, 상기 과립을 제조하는 단계는,

상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;

상기 혼합물을 유동층 과립기에 넣어 기류 교반에 의해 운동시키는 단계; 및

상기 생약 추출물을 포함하는 용액을 유동층 과립기의 노즐을 통해 상기 운동중인 혼합물 상에 분무하는 단계를 포함한다.

본 발명에 있어 상기 생약 추출물의 종류는 다양한 종류의 생약 추출물이 포함될 수 있으며 예를 들면, 애엽의 추출물 또는 현호색 및 견우자의 혼합 추출물일 수 있다. 상기 애엽의 추출물 또는 상기 혼합 추출물은 그 약효가 저하되지 않는 한 다양한 용매의 추출물일 수 있으며, 바람직하게는 C2 내지 C6의 알코올 추출물일 수 있고 보다 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올의 추출물일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 에탄올의 추출물일 수 있다.

또한 상기 현호색 및 견우자의 혼합 추출물에 있어 상기 현호색 및 견우자 추출물의 중량비는 5:1일 수 있으며, 이는 현호색 및 견우자를 상기 중량비로 혼합한 후 이를 추출할 수 있고 또는 현호색 추출물 및 견우자의 추출물을 5:1의 중량비로 혼합한 것일 수도 있다.

본 발명에 있어 상기 생약 추출물을 포함하는 용액은 점착성 물질을 더 포함할 수 있다.

본 발명에 있어 상기 점착성 물질은 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 크산탄 검 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

본 발명에 있어 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 팽윤성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 팽윤성 고분자는 정제를 팽윤시켜 정제가 위에서 빠르게 부유하게 하는 역할을 수행한다. 상기 팽윤성 고분자는 정제의 부유를 보다 용이하게 하는 것이면 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 히프로멜로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 카보머, 히드록시에틸메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에텔린글리콜 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 히프로멜로오스 일 수 있다.

본 발명에 있어 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 팽윤성 고분자 외에 정제의 부유를 저해하지 않는 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 담체, 희석제, 부형제 등을 더 포함할 수 있으며, 예를 들면, 중조, 구연산, 규산칼슘, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.

본 발명에 있어 상기 유동층 과립기의 공정 조건은 과립의 입도가 250㎛ 미만인 과립이 70중량%이 될 수 있도록 적절하게 변수 등을 조절할 수 있으며, Inlet Temperature, Spray rate, Atomizing air pressure, Bed Temperature, Outlet Temperature 등을 조절할 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 제조하고 상기 혼합물을 유동층 과립기에 투입하여 기류 교반하에 운동중인 상태로 유지시킬 수 있다. 이 때 상기 혼합물은 약 40 내지 60℃의 온도로 유동층 과립기에 투입될 있다. 한편, 상기 생약 추출물을 포함하는 용액을, 상기 기류 교반에 의해 운동중인 악제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물 상에 유동층 과립기의 노즐을 통해 분무할 수 있다. 이 때 상기 생약 추출물을 포함하는 용액은 적절한 속도 및 분사압으로 투입될 수 있으며, 상기 속도는 약 40 내지 60rmp일 수 있으며, 분사압은 1.5 bar 이상일 수 있다. 상기 반응 수행 시 유동층 과립기 내의 온도는 약 30 내지 50℃의 온도로 유지될 수 있다.

본 발명에 있어, 상기와 같이 유동층 과립기를 사용하여 제조된 과립을 포함하는 나정 및 정제는 위에서 빠르게 부유할 수 있다. 예를 들면, 상기 나정 및 정제는 대한약전 붕해시험법 제1액을 사용하여 부유시간을 측정하는 경우 15분 이내, 바람직하게는 10분 이내에 부유할 수 있다.

본 발명의 제조방법에 따라 제조된 정제는 습식 과립법 등에 의해 제조된 정제와 비교하여 동일한 경도에서 보다 빠르게 부유할 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 정제의 경우 높은 경도에서도 위에서 빠른 시간 내에 부유할 수 있으나 종래의 습식 과립법에 의해 제조된 정제는 본원발명의 정제와 동일한 경도를 가질 경우 나정의 밀도가 커지고 그 결과 위에서 부유하는데 오랜 시간이 걸려 위에서 체류하는 능력이 현저히 저하된다. 또한 부유를 빠르게 하기 위해 정제의 경도를 낮출 경우, 제조된 나정의 마손도가 커서 필름 코팅이 균일하게 수행되지 않으며, 그 결과 필름 코팅을 하여도 활성성분인 생약 추출물의 냄새 등이 차폐되지 않아 환자가 복약하는데 어려움이 있다.

그러나 본 발명의 방법의 정제 제조방법에 따르면, 경도가 높은 나정이 제조되어 필름 코팅이 균일하게 수행될 수 있으며, 따라서 생약 추출물의 냄새 등이 효율적으로 차폐되어 환자의 복약 편의성이 현저하게 향상될 수 있다. 또한 높은 경도에도 불구하고 적절한 밀도를 가져 위에서 빠른 시간에 장시간 동안 체류할 수 있어 생약 추출물의 약효를 최대화할 수 있다.

본 발명에 있어, 상기 나정 및 정제는 약 7 내지 14KP의 경도를 가질 수 있으며, 바람직하게는 약 7 내지 12.5KP의 경도를 가질 수 있다.

본 발명에 있어, 상기 정제는 서방성 정제일 수 있다. 상기 서방성 정제는 약 12시간에 걸쳐 활성성분이 지연방출될 수 있다. 즉, 본 발명의 정제는 위에서 빠르게 부유하여 위에서 장시간 부유하면서 생약 추출물의 활성성분을 장시간에 걸쳐 충분히 방출되어 우수한 서방성을 나타낼 수 있다.

본 발명은 상기 방법에 따라 제조된 정제를 제공한다. 상기 정제는 위에서 빠르게 부유하여 위에서 장시간 체류하기 때문에 우수한 서방성을 나타내어 약물의 효과를 최대화할 수 있고 정제에 포함된 생약 추출물의 냄새 등이 효과적으로 차폐되어 우수한 복약 편의성을 나타낸다.

본 발명의 정제 제조방법에 따르면, 제조된 정제가 위에서 빠르게 부유하여 장시간 체류할 수 있어 정제에 포함된 생약 추출물이 충분히 방출되어 정제의 약효를 최대화할 수 있다. 또한, 빠르게 부유함에도 불구하고 나정이 적절한 경도를 가져 균일한 필름코팅이 되어 생약 추출물의 냄새 등이 효과적으로 차폐되어 정제의 복약 편의성이 현저히 향상될 수 있다.

도 1은 실시예 및 비교예에 따른 정제의 부유 양상을 보여주는 도이다.
도 2는 실시예 및 비교예에 따른 정제의 관능평가 점수 및 관능 시험 점수표를 보여주는 도이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

< 실시예 1> 본 발명에 따른 애엽 추출물 함유 위체류 서방성 제제의 제조

애엽 추출물 450 g 및 폴록사머 350g을 95 중량 % 에탄올 1,000 g 에 용해시켜 애엽의 에탄올 추출물을 포함하는 용액을 제조하였다. 상기 애엽 추출물은 95%(w/v) 애엽의 에탄올 연조 엑스(㈜) 대평, 대평애엽 95% 에탄올 연조엑스)를 사용하였다.

별도로 히프로멜로오스 2208 400 g, 중조 300 g, 구연산 150 g, 규산칼슘 450 g 및 미결정셀룰로오스 250 g을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립기(Glatt 사)에 넣어 기류 교반에 의해 운동 중인 상태가 되게 하고 애엽의 에탄올 추출물을 포함하는 용액을 유동층 과립기의 노즐을 통해 상기 운동중인 혼합물에 분사시켜 과립을 제조하였다. 이 때, 입도가 250 μm 보다 작은 입자가 전체 과립 중량의 70 중량% 이상 되게 유동층 공정 변수를 조절하였으며, 유동층 공정 조건은 다음과 같다.

<유동층 과립기 공정 조건>

- Inlet Temperature: 80도

- Spray rate: 50 rpm

- Atomizing air pressure: 1.5 bar

- Bed Temperature: 40도

- Outlet Temperature: 35도

상기 제조된 과립에 스테아린산 마그네슘을 정제당 5 mg이 포함되도록 첨가하여 균질하게 혼합하고 연속타정기 (Erweka, 독일)를 이용하여 한정당 475 mg, 경도가 10KP인 장방형 나정을 제조하였다. 필름코팅정은 팬코팅기를 이용하여 나정을 필름코팅하였다. 오파드라이 03B28796을 이용하여 나정 중량의 1 중량%만큼 1차 코팅하였으며, 오파드라이 AMB를 이용하여 나정 중량의 4 중량%만큼 2차 코팅하여 필름코팅 정제를 제조하였다.

상기 제조된 과립의 70 중량% 이상이 입자 직경이 250 μm 보다 작은지 여부는 체눈의 크기가 250 μm인 체로 상기 제조된 과립을 사과하여 체를 통과한 과립의 중량비가 전체 과립에 비해 70중량% 이상인지 여부로 확인하였으며, 상기 실시예 1에서 제조된 과립들은 70중량% 이상이 입도가 250 μm 미만이었다.

< 실시예 2> 본 발명에 따른 현호색 및 견우자 추출물 함유 위체류 서방성 제제의 제조

현호색 및 견우자 추출물 450 g 및 폴록사머 350g을 50중량% 에탄올 1,000 g 에 용해시켜 현호색 및 견우자의 에탄올 추출물을 포함하는 용액을 제조하였다. 상기 현호색 및 견우자의 추출물은 현호색: 견우자(5:1)의 50%(w/v) 에탄올 연조 엑스(㈜ 대평, 대평 현호색 · 견우자(5:1))을 사용하였다.

별도로 히프로멜로오스 2208 400 g, 중조 300 g, 구연산 150 g, 규산칼슘 450 g 및 미결정셀룰로오스 250 g을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립기(Glatt 사)에 넣어 기류 교반에 의해 운동 중인 상태가 되도록 하고 현호색 및 견우자의 에탄올 추출물을 포함하는 용액을 유동층 과립기의 노즐을 통해 상기 운동중인 혼합물에 분사시켜 과립을 제조하였다. 유동층 조립기의 공정 조건은 상기 실시예 1과 동일한 조건으로 설정하였다. 이후 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 나정 및 필름 코팅 정제를 제조하였으며, 이 때 나정 한정당 중량은 237.5 mg, 경도가 10KP 이었다. 한편, 상기 제조된 과립을 체눈의 크기가 250 μm인 체로 사과하여 상기 실시예 2에서 제조된 과립의 70중량% 이상이 입도가 250 μm 미만인 것을 확인하였다.

< 실시예 3> 본 발명에 따른 애엽 추출물 함유 위체류 서방성 제제 대량 생산 연구

애엽 추출물 27 kg 및 폴록사머 21 kg 을 95 중량 % 에탄올 60 kg 에 용해시켜 애엽의 추출물을 포함하는 용액을 제조하였다. 상기 애엽 추출물은 95%(w/v) 애엽의 에탄올 연조 엑스(㈜) 대평, 대평애엽 95% 에탄올 연조엑스)를 사용하였다.

별도로 히프로멜로오스 2208 24 kg, 중조 18 kg, 구연산 9 kg, 규산칼슘 27 kg 및 미결정셀룰로오스 15 kg을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립기(Glatt 사)에 넣어 기류 교반에 의해 운동 중인 상태가 되도록 하고 애엽의 추출물을 포함하는 용액을 유동층 과립기의 노즐을 통해 상기 운동중인 혼합물에 분사시켜 과립을 제조하였다. 이 때, 250 μm 보다 작은 입자가 전체 과립 중량의 70 중량% 이상 되게 유동층 과립기 공정 변수를 조절하였으며, 유동층 과립기의 공정 조건은 다음과 같다.

<유동층 과립기 공정 조건>

- Inlet Temperature: 65도

- Spray rate: 120 rpm

- Atomizing air pressure: 500 NL/min

- Bed Temperature: 40도

- Outlet Temperature: 35도

상기 제조된 과립에 스테아린산 마그네슘을 정제 하나당 5mg이 포함될 수 있도록 가하고 균질하게 혼합하고 연속타정기 (Erweka, 독일)를 이용하여 한정당 475 mg, 경도가 10KP 의 장방형 나정을 제조하였다. 필름코팅정은 팬코팅기를 이용하여 나정을 필름코팅하였다. 오파드라이 03B28796을 이용하여 나정 중량의 1 중량 %만큼 1차 코팅하였으며, 오파드라이 AMB를 이용하여 나정 중량의 4 중량 %만큼 2차 코팅하여 필름코팅 정제를 제조하였다.

한편, 상기 제조된 과립을 체눈의 크기가 250 μm인 체로 사과하여 상기 실시예 2에서 제조된 과립의 70중량% 이상이 입도가 250 μm 미만인 것을 확인하였다.

< 비교예 1> 습식 과립법을 통한 애엽 추출물 함유 위체류 서방성 제제의 제조

애엽추출물 450 g 및 폴록사머 350 g 을 95 중량 % 에탄올 1,000 g 에 용해시켜 애엽의 추출물을 포함하는 용액을 제조하였다. 상기 애엽 추출물은 95%(w/v) 애엽의 에탄올 연조 엑스(㈜) 대평, 대평애엽 95% 에탄올 연조엑스)를 사용하였다.

별도로 히프로멜로오스 2208 400 g, 중조 300 g, 구연산 150 g, 규산칼슘 450 g 및 미결정셀룰로오스 250 g을 균질하게 혼합하여 혼합물을 제조한 후, 제조된 상기 애엽 추출물을 포함하는 용액을 상기 혼합물에 서서히 가하면서 연합하고 60℃ 에서 건조한 후, 20호 체(체 눈 크기: 850 μm)가 장착된 롤러컴팩터에 주입하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립에 스테아린산 마그네슘을 정제 하나당 5mg씩 포함될 수 있도록 가하여 균질하게 혼합하고 연속타정기 (Erweka, 독일)를 이용하여 한정당 475 mg, 경도가 10KP 의 장방형 나정을 제조하였다. 필름코팅정은 팬코팅기를 이용하여 나정을 필름코팅하였다. 오파드라이 03B28796을 이용하여 나정 중량의 1 중량 %만큼 1차 코팅하였으며, 오파드라이 AMB를 이용하여 나정 중량의 4 중량 %만큼 2차 코팅하여 필름코팅 정제를 제조하였다.

< 비교예 2> 습식 과립법을 통한 애엽 추출물 함유 위체류 서방성 제제의 제 조

60호 체 (체 눈 크기: 250 μm)가 장착된 롤러컴팩터에 주입하여 과립의 임도가 250 μm 미만이 되게 한 점을 제외하고 비교예 1과 동일한 방법으로 과립을 제조한 후 나정 및 필름코팅정을 제조하였다. 이 때 나정 한정당 중량은 475 mg, 경도는 10KP 였다.

< 비교예 3> 습식 과립법을 통한 현호색 및 견우자 추출물 함유 위체류 서방 성 제제의 제조

현호색 및 견우자 추출물 450 g 및 폴록사머 350 g을 50 중량 % 에탄올 1,000 g 에 용해시켜 현호색 및 견우자의 추출물을 포함하는 용액을 제조하였다. 상기 현호색 및 견우자의 추출물은 현호색: 견우자(5:1)의 50%(w/v) 에탄올 연조 엑스(㈜ 대평, 대평 현호색 · 견우자(5:1))을 사용하였다.

별도로 히프로멜로오스 2208 400 g, 중조 300 g, 구연산 150 g, 규산칼슘 450 g 및 미결정셀룰로오스 250 g을 균질하게 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 이 후 공정은 상기 비교예 1과 동일하게 수행하여 과립, 나정 및 필름 코팅 정제를 제조하였으며, 이 때 나정 한정당 중량은 237.5 mg, 경도는 10KP 이었다.

< 비교예 4 내지 5> 유동층 과립기를 통한 애엽 추출물 함유 위체류 서방성 제제의 제조

비교예 4 및 5에서는 입도가 250 μm 이상인 과립이 전체 과립 중량의 30 중량% 이상 되게 유동층 과립기의 분사압을 조절하여 과립을 제조한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 과립, 나정 및 필름 코팅 정제를 제조하였으며 비교예 4 내지 5의 유동층 과립 공정 조건은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.

표 1. 비교에 4 내지 5의 유동층 공정 조건

<비교에 6 내지 7> 유동층 과립기를 통한 현호색 및 견우자 추출물 함유 위 체류 서방성 제제의 제조

비교예 6 및 7에서는 입도가 250 μm 이상인 과립이 전체 과립 중량의 30 중량% 이상 되게 유동층 과립기의 분사압을 조절하여 과립을 제조한 점을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 과립, 나정 및 필름 코팅 정제를 제조하였으며 비교예 6 및 7의 유동층 과립 공정 조건은 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.

표 2. 비교예 6 내지 7의 유동층 공정 조건

< 실험예 1> 과립 입도 평가

과립물의 입도 분포는 60호체 (체 눈 크기: 250 μm) 로 사과하여 입도를 평가 하였다.

그 결과 실시예 1 내지 3 및 비교예 2에 의해 제조된 과립은 모두 250 μm 작은 입자가 전체 과립 중량의 70 중량% 이상 차지함을 알 수 있었다 (표 3 참조).

표 3. 과립물 입도 평가 결과

< 실험예 2> 나정 경도 및 부유능 평가

나정 부유능 시험은 대한약전(10개정판) 붕해시험법 제 1액을 사용하여 진행하였다. 정제를 시험액 900 ml 에 넣고 정제가 시험액 표면까지 부유하는데 걸리는 시간을 측정하였다.

경도와 나정 부유능간의 상관관계를 확인하기 위하여 실시예 3의 방법으로 나정을 제조하되 나정의 경도를 변화시켜, 나정의 경도에 따른 나정의 부유능을 평가하였다. 그 결과, 나정 경도가 높아질수록 팽윤성 폴리머가 팽창하여 정제 밀도를 낮추기까지 시간이 오래 소요되어 초기 부유 시간이 길어짐을 알 수 있었다 (표 4 참조).

표 4. 나정 경도에 따른 초기 부유 시간 변화

한편, 도 1 에는 실시예 3, 비교예 1, 2 및 5 의 조성에 의해 제조된 나정의 부유 거동을 15분 동안 관찰하여 사진으로 나타내었다. 부유 시험 결과 도 1 에 나타난 바와 같이 과립의 입도를 250 μm 미만으로 조절하면서 유동층 과립기를 통해 제조한 실시예 3 만이 부유하였다. 또한, 습식과립법을 통해 과립이 제조한 경우, 유동층 과립기에 의해 제조된 과립에 비해 밀도가 큰 과립이 제조되어 과립 입도를 250 μm 미만으로 조절하였음에도 불구하고, 나정이 부유하지 못하였다.

한편, 초기 부유 시간이 길어질 경우, 실제 위체류정 복용 시 정제가 위에서 부유하지 못하고 소장으로 이행할 가능성이 커지게 된다. 따라서, 10분 이내 부유하는 최대 부유 경도를 연구하였다.

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 7의 방법에 따라 나정을 제조하되 나정의 경도를 변화시켜면서 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 7의 방법에 따라 제조된 나정의 최대 부유 경도를 연구하였다. 나정의 부유 시간은 대한약전(10개정판) 붕해시험법 제 1액 900mL을 사용하여 진행하였다.

실시예 1 내지 3의 방법에 따라 제조된 나정의 경우 11.6~12.5 KP 로 최대 부유경도가 나타난 반면, 비교예 1 내지 7의 방법에 따라 제조된 나정의 경우 최대 부유 경도가 5.1~6.7 KP로 낮아짐을 알 수 있었다.

표 5. 최대 부유 경도

< 실험예 3> 마손도 평가

회전드럼통에 10개의 정제를 넣은 후 상기 드럼통을 25rpm으로 4분 동안 회전시켜 회전시키기 전 정제의 질량과 상기 회전드럼통에서 회전시킨 후 정제의 질량을 대비하여 질량의 감소된 정도를 백분율로 나타내어 마손도를 평가하였다.

상기 마손도 평가에 사용한 정제의 경우 실시예 1 내지 3 또는 비교예 1 내지 7의 방법에 따라 제조된 나정을 사용하되 경도를 10분 이내 부유하는 최대 부유 경도를 가지도록 조절하였으며, 상기 10분 이내에 부유하는 최대 부유 경도를 가지는 나정으로 마손도를 평가하였다.

마손도 평가 결과, 실시예 1 내지 3에 의해 제조된 나정의 경우 마손도가 0.1% 이내로 작게 나타난 반면, 비교예 1 내지 7에 의해 제조된 나정의 경우 낮은 경도로 인하여 마손도가 2.0~2.5%로 높게 나타났다 (표 6 참조).

표 6. 마손도 평가 결과

< 실험예 4> 코팅정 용출 평가

실시예 3에 의해 제조된 필름코팅정의 용출평가를 실시하였다. 용출 평가는 0.025M Sodium lauryl sulfate를 함유한 pH 1.2 액 900 ml 에서 진행하였으며, 제제로부터 방출된 유파틸린 양을 HPLC로 정량하여 용출률을 산출하였다.

그 결과 하기 표 7에 나타난 바와 같이 실시예 3에 의해 제조된 필름코팅정은 12 시간동안 용출기 위쪽에서 부유하면서 유파틸린을 서서히 방출하는 것을 알 수 있었다.

표 7. 용출 시험 결과

< 실험예 5> 코팅정 성상 평가 및 생약 특유의 냄새 관능평가

코팅정의 성상 및 관능 평가를 수행하였다. 상기 실험에 사용된 코팅정은 실시예 3 또는 비교예 5의 방법에 따라 코팅정을 제조하되 상기 코팅정에 포함된 나정이 10분 이내 부유하는 최대 부유 경도를 가지도록 경도를 조절하여 제조하였으며, 상기 10분 이내 부유하는 범위에서 최대 부유 경도를 가지는 나정을 사용하여 제조된 코팅정으로 상기 성상 및 관능 평가를 수행하였다.

코팅정 성상은 육안으로 관찰하였으며, 코팅정 성상 관찰 시 비교예 1 내지 7의 방법에 의해 제조된 코팅정의 경우, 낮은 나정의 경도로 인하여 코팅 시 정제 표면의 각인 부분에 마손이 나타난 반면 실시예 1 내지 3의 방법에 의해 제조된 코팅정은 정제 표면의 각인 부분에 마손이 나타나지 않았다.

관능평가는 지원자 30명을 대상으로 실시예 3 및 비교예 5의 방법에 의해 제조된 필름코팅 된 정제의 냄새 및 복용시 불쾌감 정도를 관능시험 하였다. 또한 대조군으로 실시예 3의 필름코팅 되지 않은 나정을 대조군 1로, 비교예 5의 필름코팅 되지 않은 나정을 대조군 2로 사용하였다.

관능 평가 결과는 하기 표 8 및 도 2에 나타내었으며, 표 8 및 도 2에 나타난 바와 같이 필름코팅 되지 않은 대조군 1 내지 2 의 경우 생약제제 특유의 냄새가 강하게 나타났으며 복용시 매우 불쾌감을 나타내었다. 특히 대조군을 복용한 지원자 중 일부는 복용 후 심한 구토 증세를 보였다. 또한, 비교예 5에 의해 제조된 필름 코팅정 역시, 마손으로 인한 불완전한 코팅으로 인해 생약제제 특유의 냄새가 약하게 나타났으며, 복용 시 불쾌감을 나타내었다. 이에 반하여 실시예 3의 방법에 의해 제조된 필름코팅정은 생약제제 특유의 냄새를 차단할 수 있어 복용시 불쾌감을 해소할 수 있었다.

표 8. 관능평가 결과

Claims (17)

1. 생약 추출물을 포함하는 용액 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로부터 유동층 과립기를 사용하여 과립을 제조하는 단계; 및
   상기 과립으로부터 나정을 제조하는 단계를 포함하며,
   상기 생약 추출물은 애엽의 추출물 또는 현호색 및 견우자의 혼합 추출물이고,
   상기 과립은 과립 전체에 대하여 입도가 250㎛ 미만인 과립이 70중량% 이상인 것인
   정제의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 과립을 제조하는 단계는,
   상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
   상기 혼합물을 유동층 과립기에 넣어 기류 교반에 의해 운동시키는 단계; 및
   상기 생약 추출물을 포함하는 용액을 유동층 과립기의 노즐을 통해 상기 운동중인 혼합물 상에 분무하는 단계를 포함하는 것인 정제의 제조방법.
3. 제1항에 있어서 상기 생약 추출물을 포함하는 용액은 점착성 물질을 더 포함하는 것인 정제의 제조방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 점착성 물질은 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 크산탄 검 또는 이들의 혼합물인 것인 정제의 제조방법.
5. 제1항에 있어서 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 팽윤성 폴리머를 포함하는 것인 정제의 제조방법.
6. 제5항에 있어서 상기 팽윤성 폴리머는 히프로멜로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 카보머, 히드록시에틸메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에텔린글리콜 또는 이들의 혼합물인 것인 정제의 제조방법.
7. 삭제
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 추출물은 에탄올의 추출물 또는 이소프로판올의 추출물인 것인 정제의 제조방법.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 히프로멜로오스, 중조, 구연산, 규산칼슘, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것인 정제의 제조방법.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 나정은 대한약전(제10개정판) 붕해시험법 제1액을 사용하여 측정하는 경우, 10분 이내에 부유하는 것인 정제의 제조방법.
11. 제1항에 있어서, 상기 나정의 경도는 7 내지 14KP인 것인 정제의 제조방법.
12. 제1항에 있어서, 상기 정제는 12시간에 걸쳐 생약 추출물이 방출되는 것인 정제의 제조방법.
13. 제1항에 있어서, 상기 나정을 필름코팅하는 단계를 더 포함하는 것인 정제의 제조방법.
14. 제1항의 방법에 따라 제조된 정제.
15. 제14항에 있어서, 상기 정제는 대한약전(제10개정판) 붕해시험법 제1액을 사용하여 측정하는 경우, 10분 이내에 부유하는 것인 정제.
16. 제14항에 있어서, 상기 정제의 경도는 7 내지 14KP인 것인 정제.
17. 생약 추출물 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립을 포함하는 나정; 및
    상기 나정 상에 형성된 코팅층을 포함하며,
    상기 과립은 과립 전체에 대하여 입도가 250 ㎛ 미만인 과립이 70중량% 이상이며,
    상기 과립은 유동층 과립기를 사용하여 제조되고,
    상기 생약 추출물은 애엽의 추출물 또는 현호색 및 견우자의 혼합 추출물인 것인, 정제.

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