KR101953684B1 - 항종양 약물 전달을 위한 질화 붕소 나노입자 제조 방법 - Google Patents

항종양 약물 전달을 위한 질화 붕소 나노입자 제조 방법 Download PDF

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Abstract

발명의 분야: 본 발명은 나노 의학 기술, 즉 항종양 화학요법용 약물의 나노 캐리어의 제조에 관한 것이다.
발명의 개시: 본 발명의 기술적 결과는 분산된 잘 발달된 외면을 갖는 50 내지 300 nm 크기의 구형 질화 붕소 나노입자의 사용으로 인하여 세포에 대한 나노컨테이너 독성을 피하면서, 항종양 약물을 담지한 나노컨테이너의 세포 흡수 활성을 증가시킴으로써 항종양 화학 요법의 효율을 증가시키는 것으로 이루어진다. 기술적인 결과는 다음과 같이 달성된다. 종양 세포에 대한 항종양 약물 전달용 질화 붕소 나노입자의 제조 방법은 반응 암모니아 가스, 운반 아르곤 가스, 및 비정질 붕소와 산화 반응물로 구성되는 분말 혼합물을 사용하는 화학 기상 증착에 의해 잘 발달된 외면을 갖는 50 내지 300 nm 직경의 구형 질화 붕소 나노입자를 합성하는 단계를 포함한다. 화학 증착은 다음 조건하에서 수행된다. 1000 ≤ T ≤ 1430 및 1.2 ≤ ξ≤ 8, 여기서, T는 분말 혼합물의 온도이며, ξ는 특정 흐름의 비 FAr/FNH3이며, 여기서 FAr은 운반 가스의 특정 흐름이고 FNH3는 반응 가스의 특정 흐름이다. 이어서, BN 나노입자 응집체의 초음파 처리가 이루어지고, 항암제를 수착시켜 나노입자를 포화시키고 및 증류수로 세척하는 단계에 의해 달성된다.

Description

항종양 약물 전달을 위한 질화 붕소 나노입자 제조 방법 {METHOD OF BORON NITRIDE NANOPARTICLE FABRICATION FOR ANTITUMOR DRUG DELIVERY}
본 발명은 나노 의학 기술, 더 구체적으로는 항종양 화학 요법 약물의 전달을 위한 운반 나노조영제(nanoagent)의 개발에 관한 것이다.
종양 환자의 치료 중 항종양 화학 요법의 감소된 효율은 주로 악성 신 생물의 진행 및 항종양 약물을 세포로부터 제거하는 막 운반 제제의 활성화에 의해 유발되는 소위 다중 약물 내성을 갖는 종양 진행으로 인한 세포의 생성에 기인한다. 또한, 종양 질환의 치료에 사용되는 다수의 약물은 친수성이 약하고 건강한 신체 조직에 독성 영향을 미친다. 이러한 문제를 해결하는 한 가지 방법은 종양 세포에 약물을 전달하는 나노전달제제를 이용하는 것이다.
화학 기상 증착에 의해 구형 질화 붕소 나노입자를 얻는 방법이 공지되어 있다(US 20110033707, 2011년 2월 10일 공개됨). 이 방법은 직경이 50nm 미만인 질화 붕소 나노입자를 얻을 수 있다. 상기 방법은 암모늄 및 아르곤 분위기에서 에테르, 붕산 및 질소의 혼합물을 가열하여 반응 생성물의 형성을 유도하는 단계, 구형 나노입자 전구체의 형성을 야기하는 추가 결정화 단계 및 비활성 가스 중의 전구체의 최종 가열 단계를 포함한다 .
이 방법의 단점은 입자 및 그 입자의 매끄러운 표면의 크기가 작아서, 효과적인 항종양 요법에 필요한 양으로 약물을 담을 수 없으며 이들 입자의 종양 세포에의 부착 및 이들 입자의 종양 세포로의 침투를 제한하는 점이다.
약물 전달을 위한 나노입자를 얻는 방법이 공지되어있다(WO 2014124329, 2014년 8월 14일 공개됨).
이 방법은 금 또는 산화 규소로 코팅된 것을 포함하는 철 또는 산화 철의 구형 자성 입자를 사용한다. 종양 질환의 치료를 위해, 약물은 링커(linker), 예를 들어 에테르의 사용을 통해 자성 입자에 부착된다. 입자는 외부 가열 또는 전자기장에 의해 가열되어 링커의 분자 내 고리화를 유발하여 약물 방출을 유발한다. 이 방법은 약물의 제어된 방출을 허용하여 부작용을 최소화하고 통상적인 약물의 치료 효율을 증가시킨다.
이 방법의 단점은 필요한 치료 효과를 얻기 위해 추가 외부 효과를 사용할 필요가 있다는 점이다. 이 방법의 다른 단점은 자성 입자의 일부 형태가 독성을 일으킬 수 있다는 점이다.
종양 질환 치료용 나노 담체, 항암제와 나노 담체의 복합체 및 약학 조성물의 제조 방법이 공지되어 있다(US 20140147508호, 2014년 5월 29일 공개).
이 발명은 구형 금속 나노입자 및 약물 부착용 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 항암제용 나노 담체에 관한 것이다. 상기 방법은 환부에 약물의 제어된 방출을 통해 종양 세포에 치료 효과의 제공을 허용한다.
이 방법의 단점은 나노 담체가 약물을 종양 세포로 직접 전달하지 않기 때문에 약물 방출이 세포 부근에서 수행된다는 점이다. 이것은 종양 세포에서 다중 약제 내성의 발달로 인해 이 방법의 효율을 감소시킨다.
또한, 금속 나노입자에 의해 암세포에 항암제를 전달하는 방법이 공지되어 있다(US 20130331764, 2013년 12월 12일 공개). 항종양 약물 전달은 5 내지 15nm의 pH-민감성 금 입자에 의해 수행된다. 신체에 들어간 후에, 이들 pH-민감성 금속 나노입자는 중성 또는 알칼리성인 정상 세포에 분산되고 산성 pH를 가진 암세포에서 선택적으로 응집된다. 이 방법의 치료 효과는 항종양 약물의 화학적 효과와 환자의 신체로 깊이 침투하는 근적외선(NIR) 방사선에 의해 가열된 입자 응집체의 광열 효과를 통해 달성된다.
이 방법의 단점은 추가의 IR 조사가 필요하고 환자의 신체에 추가의 외부 효과 없이 약물 침투의 치료 효능도 없다는 점이다. 또한, 입자가 종양 세포에서 선택적으로 응집되므로 방법 효능이 예측될 수 없다. 또한, 5 내지 15nm 입자 크기는 망상 내피계에 의한 입자의 흡수가 지나치게 빠르기 때문에 바람직하지 않다.
시제품으로서 화학 요법 약물의 세포 내 전달을 위해 메조포러스 실리카로 기능화된 질화 붕소 나노튜브를 얻는 방법을 선택했다(X. Li, Ch. Zhi, N. Hanagata, M. Yamaguchi, Y. Bando and D. Golberg, Boron Nitride Nanotubes Functionalized with Mesoporous Silica for Intracellular Delivery of Chemotherapy Drugs, Сhem. Commun., 2013, 49, 7337). 이 방법은 화학 기상 증착, 공기 중에서 질화 붕소 나노튜브의 5시간 동안의 산화, TEOS 가수 분해에 의한 메조포러스 실리카 코팅의 형성, 및 항종양 약물에 의한 추가 포화에 의해 질화 붕소 나노튜브를 얻는 것을 시사한다. 이 방법은 독소루비신 항종양 약물의 효과를 무-독소루비신과 비교하여 3 내지 4 배까지 증가시킨다.
이 방법의 주된 단점은 세포 흡수를 위한 질화 붕소의 바람직하지 못한 형태이다. 나노튜브 모양 입자는 불충분한 세포 흡수 활성을 갖는 것으로 공지되어 있으며 독성이 있을 수 있다.
본 발명에서 달성된 기술적 결과는 세포에 의한 항종양 약물로 나노컨테이너를 섭취하는 활성을 증가시킴으로써 항종양 화학 요법의 효능을 증가시키고, 잘 발달된 외면을 갖는 크기가 50 내지 300nm의 분산된 질화 붕소 나노입자의 적용으로 인한 세포에 대한 나노컨테이너 독성을 예방한다.
상기 기술적 결과는 특정 방식으로 달성된다.
종양 세포에 항종양 약물 전달을 위한 질화 붕소 나노입자 제조 방법은 반응 암모니아 가스, 운반 아르곤 가스, 및 비정질 붕소 및 산소 담체 화학 물질에 기초한 분말 혼합물을 사용하는 화학 기상 증착 방법에 의해 잘 발달된 외면을 갖는 크기가 50 내지 300nm인 구형 질화 붕소 나노입자의 합성을 포함한다.
화학 증착은 다음 조건:
1000 ≤ T ≤ 1430
1.2 ≤ ξ≤ 8
에서 수행되며, 여기서, T는 분말 혼합물의 온도이며, ξ는 특정 흐름의 비율(FAr/FNH3)이며, FAr은 운반 가스의 특정 흐름이고 FNH3는 반응 가스의 특정 흐름이다.
이어서, 초음파 처리를 이용하여 수득된 질화 붕소 나노입자의 응집체를 분산시키고, 수착을 통해 항종양 약물로 포화시키고, 그리고 증류수로 세척한다.
붕산 및/또는 산화 마그네슘 및/또는 산화 제2 철 및/또는 산화 제2 주석 및/또는 이들의 혼합물은 산소 담체 화학 물질로서 사용될 수 있다.
분말 혼합물 중의 산화 철 및 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 삼았다:
산화 철 70 내지 91,
비정질 붕소 9 내지 30.
분말 혼합물 중의 산화 마그네슘 및 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 삼았다:
산화 마그네슘 65 내지 84,
비정질 붕소 16-35.
분말 혼합물 중의 산화 주석 및 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 삼았다:
산화 주석 75 내지 95,
비정질 붕소 5-25.
분말 혼합물 중의 붕산 및 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 삼았다:
붕산 85 내지 92,
비정질 붕소 8 내지 15.
분말 혼합물 중의 산화 철, 산화 마그네슘 및 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 삼았다:
산화 철 59 내지 86,
산화 마그네슘 5 내지 12,
비정질 붕소 9 내지 32.
분말 혼합물 중의 붕산, 산화 마그네슘 및 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 삼았다:
붕산 65 내지 91,
산화 마그네슘 3 내지 10,
비정질 붕소 6 내지 25.
질화 붕소 나노입자는 30분 동안 40 내지 100W의 출력을 가지는 초음파 방법을 사용하여 분산된다.
질화 붕소 나노입자에 대한 항종양 약물의 수착은 250 rpm의 속도에서 자기 교반기를 사용하여 12 내지 24시간 동안 0.5 내지 5.0 mg/ml의 농도를 갖는 항종양 약물 용액에서 분산된 나노입자의 연속 교반에 의해 수행된다.
대안적으로, 질화 붕소 나노입자에 항종양 약물을 수착시키는 것은 15 내지 60 분 동안 150W의 출력으로 0.5 내지 5.0 mg/ml의 농도를 갖는 항종양 약물 용액에서 분산된 나노입자의 초음파 처리를 사용하여 수행될 수 있다.
상기 항종양 약물은 합성 또는 천연 항종양 약물로부터 선택된다.
상기 합성 항종양 약물은 알킬화 약물 또는 대사 길항제 또는 다른 계열의 합성 약물로부터 선택된다.
상기 알킬화 합성 항종양 약물은 클로로에틸아민계 또는 에틸렌아민계 또는 니트로소우레아 유도체 또는 메탄술폰산 유도체로부터 선택된다.
상기 대사 길항제 합성 항종양 약물은 엽산 길항제 또는 퓨린 길항제 또는 피리미딘 길항제로부터 선택된다.
상기 다른 계열의 합성 항종양 약물은 프로스피디넘 또는 스피라시딘 또는 디카바신 또는 나툴란 또는 시스플라틴 또는 이미다졸카복사미드로부터 선택된다.
상기 천연 항종양 약물은 항생제 또는 식물유래 약물로부터 선택된다.
상기 항생제 군의 천연 항종양 악물은 아드리아마이신 또는 블레오마이신 또는 닥티노마이신 또는 루보마이신 또는 브루네오마이신 또는 미토마이신 C로부터 선택된다.
상기 식물유래 천연 항종양 약물은 콜카민 또는 빈블라스틴 또는 빈크리스틴으로부터 선택된다.
잘 발달된 외면을 갖는 질화 붕소 나노입자는 중공 구형 중심부 및 측부 영역의 노출된 BN 층의 다수의 꽃잎(petal)을 특징으로 한다. 나노입자의 높은 다공성과 현저히 증가된 비 표면적은 질화 붕소 나노컨테이너가 의료용 약물 분자를 보유하고 이를 종양 세포로 전달하여 항종양 치료의 효율성을 증가시킨다.
본 발명은 다음과 같이 구현된다.
산화 반응물 및 비정질 붕소를 포함하는 분말 혼합물이 준비된다. 다음 반응물이 사용된다: 붕산 및/또는 산화 마그네슘 및/또는 산화 제2 철 및/또는 산화 제2 주석 및/또는 이들의 혼합물.
산화 마그네슘 분말은 400℃의 공기 중의 머플(muffle) 또는 튜브 전기로에서 예비 어닐링된다.
분말 혼합물 성분은 실험실 저울에서 0.1 mg의 정확도로 칭량된다.
구형 질화 붕소 나노입자의 합성은 고온 유도로를 사용하여 수행된다. 분말 혼합물을 함유하는 도가니는 반응기 챔버 내의 흑연 히터 내부에 설치된 질화 붕소로 제조된 반응기의 바닥에 놓인다.
반응기는 외경 75mm, 내경 55mm, 높이 340mm의 착탈식 원통형 구조이다. 반응기의 측벽은 합성 구형 질화 붕소 나노입자의 방출을 위해 그 상부 부분에 직경 3mm의 개구를 갖는다. 반응기의 흑연 히터는 탄소/탄소 복합체 라이닝을 갖춘 반응기 챔버 벽으로부터 이격되어 있다. 반응기 설계는 바닥에서 위로 향하는 아르곤 운반 가스 및 상부에서 아래로 향하는 암모늄 반응 가스의 전달을 제공한다.
입자의 크기와 화학 조성은 에너지 분산형 X-선 분광기가 장착된 JEOL JSM-7600F 전자 현미경(JEOL, Japan)을 사용하여 제어된다.
구형 나노입자의 평균 크기는 50 내지 300nm로 다양하며, 주로 운반 가스(아르곤)와 반응 가스(암모니아)의 합성 온도 및 유속에 의존한다.
실험 온도는 합성 제품 및 그 형태에서 질화 붕소 나노입자의 부피 분율을 결정한다. 80%(부피 기준) 초과의 양으로 필요한 크기와 형태의 질화 붕소 나노입자를 얻기 위해서는 1000 내지 1430℃의 온도에서 분말 혼합물에 대한 합성을 수행해야한다. 1000℃ 미만에서는 붕소와 산화 반응물 사이의 낮은 반응 속도로 인해 질화 붕소 구조의 성장 속도가 크게 느려지는 반면에, 1430℃ 초과에서는 요구되는 크기의 구형 질화 붕소 나노입자의 부피 분율이 감소한다.
비정질 붕소와 산화 반응물 사이의 반응은 휘발성 붕소 산화물을 생성하며, 산화 붕소 산화물은 운반 가스(아르곤)에 의해 나노 구조 합성이 일어나는 암모니아 반응 영역으로 옮겨진다.
아르곤 운반 가스와 암모니아 반응 가스의 흐름의 비율은 질화 붕소 나노입자 합성의 반응 속도 및 이에 따른 나노 구조의 직경을 결정한다. 1.2 ≤ ξ ≤ 8 범위의 흐름비 ξ = FAr/FNH3에서 50 내지 300nm 크기의 나노입자 (> 80 vol. %)의 고 부피 분율을 얻을 수 있다.
가스 흐름비 (ξ = 1.2)에서 암모니아는 분말 혼합물에 도달하고 그 표면에 질화 붕소 미립자의 층을 생성하여 가스 붕소 산화물의 추가 방출을 방지하며, 따라서 구형 질화 붕소 나노입자의 합성을 현저히 저해하여 최종 제품 출력의 결과적인 급격한 감소를 초래한다.
가스 흐름비 (ξ ≥ 8)에서 가스의 산화 붕소는 구형 질화 붕소 나노입자의 생성을 또한 감소시키고 다량의 고체 산화 붕소의 형성을 유발하는 암모니아와의 완전한 반응을 위한 충분한 시간이 없다.
분말 혼합물 중의 성분의 비율은 상기 범위로부터 선택된다.
이러한 범위를 넘어서면 구형 질화 붕소 나노입자가 형성되지 않거나 그 크기가 변하거나 합성 제품에서 요구되는 크기의 구형 질화 붕소 나노입자의 양이 감소한다.
외부 표면이 잘 발달된 구형 질화 붕소 나노입자는 합성 동안 가스의 산화 붕소를 운반하는 아르곤 운반 가스와 암모니아 반응 가스의 특정 흐름 비율에서 1000 내지 1430℃의 제한된 온도 범위 내에서 산화 붕소 증기와 암모니아의 상호 작용의 결과로 형성된다.
구형의 질화 붕소 나노입자는 종종 합성물에서 응집된다. 개별 질화 붕소 나노입자를 함유한 현탁액을 얻기 위해서 40ml의 증류수에 40 내지 100W의 출력으로 30분 동안 초음파 분산을 수행해야 한다. 40 내지 100W의 초음파 출력 범위는 낮은 전력에서 질화 붕소 나노입자 덩어리가 개별 나노입자로 분리되지 않는 반면에, 높은 전력은 BN 나노입자의 부분 가수 분해를 유도할 수 있는 현탁액의 가열을 유발하기 때문에 선택된다. 초음파 처리가 30분 미만으로 수행되면 필요한 응집 분산도는 달성되지 않지만 30분 초과로 처리하면 나노입자가 파괴될 수 있다.
종양 세포를 파괴할 수 있는 질화 붕소 나노입자를 만들기 위해 나노입자는 항종양 약물로 포화된다.
항종양 약물을 가진 질화 붕소 나노입자의 포화는 250 rpm 속도의 Heidolph MR(Hei-Standard, Germany) 자기 교반기를 사용하여 12 내지 24시간 동안 0.5 내지 5.0 mg/l의 농도를 갖는 항종양 약물 용액에서 분산된 나노입자의 연속 교반을 통한 수착에 의해 달성된다. 0.5 mg/ml 미만의 농도는 필요한 치료 효율을 보장하지 못하지만 5.0 mg/ml보다 큰 농도에서는 BN 나노입자의 현탁액이 24시간 초과 동안 안정성을 유지하지 못한다.
항종양 약물에 의한 질화 붕소 나노입자 포화에 필요한 시간은 적어도 12시간이다. 12시간 미만 동안의 처리는 약물과 함께 나노입자의 포화 한계를 달성하지 못한다. 12 내지 24시간 동안의 처리는 항종양 약물로 나노입자 표면의 포화 한계에 충분하다. 24시간 초과 동안의 처리는 나노입자에 의한 항종양 약물의 임의의 추가 수착을 제공하지 않는다.
약물로 입자를 포화시키는 대체 방법은 Bandelin Sonoplus HD2200 장치(독일)에서 150W로 15 내지 60분 동안 초음파 처리하는 것이다.
고 출력 및 긴 처리는 항종양 약물의 분자를 파괴할 수 있지만, 이러한 범위 미만에서의 처리는 질화 붕소 나노입자에 필요한 항종양 약물의 필요한 농도를 제공하지 못할 것이다.
질화 붕소 나노입자의 생체 적합성 연구는 종양 세포에 의한 흡수 측면에서 나노입자 크기가 50 내지 300nm가 최적인 것으로 나타났다. 또한, 미세한 입자의 표면은 종양 세포를 효율적으로 파괴하기에 충분한 양의 약물을 운반하지 못하지만 큰 입자는 종양 세포에 의해 소비되지 않는다.
잘 발달된 외부 표면을 갖는 구형 질화 붕소 나노입자는 약물의 필요한 수착 값 및 종양 세포로의 약물의 후속 전달을 제공한다.
표 1은 잘 발달된 외부 표면을 갖는 질화 붕소 나노입자의 상이한 합성 매개변수를 갖는 본 발명의 실시예를 도시한다. 표 2는 상이한 항종양 약물 포화 방법을 갖는 본 발명의 실시예를 나타낸다.
실시예 1
구형 질화 붕소 나노입자는 수직 유도로 VIN-1,6-20 (Vac ETO Co., Russia)에서 화학 기상 증착에 의해 합성되었다. 산화 철 59 중량%, 산화 마그네슘 12 중량% 및 비정질 붕소 29 중량%로 구성된 완전 균질화된 분말 혼합물(질량은 10.88g)을 갖는 도가니를 노에 넣었다. 반응기의 작동 챔버는 작동 챔버 표면에 흡착된 물과 산소를 제거하기 위해 영구적인 진공 펌핑에 의한 보조로 300℃까지 가열되었다. 그런 다음 챔버를 대기압으로 아르곤으로 채웠다. 아르곤 운반 가스와 암모니아 반응 가스의 흐름은 850℃로 가열한 후 노에서 개방되었다. 1310℃로 가열한 후, 온도를 200분 동안 일정하게 유지시켰다. 작동 챔버는 40 내지 50℃로 냉각되고 합성 후에 최종적으로 공기로 환기되고 개방되었다.
280mg의 백색 해면질 분말이 합성 결과로서 수용되었다. SEM 관찰에 따르면,이 백색 분말은 직경이 1 내지 5㎛인 질화 붕소 나노입자의 응집체로 드러났다. 직경이 100 내지 150nm인 개별 BN 나노입자는 구형이고 잘 발달된 외부 표면을 가진다.
잘 발달된 외면을 가진 개별 질화 붕소 나노입자의 안정적인 현탁액이 초음파 분산기 "Sonoplus HD2200"(Bandelin, Germany)에서 얻어진다. BN 나노입자 덩어리를 분리하기 위해서 30분 동안 증류수 40㎖에서 100W의 분산력으로 초음파 처리를 수행하였다. 질화 붕소 나노입자의 농도는 2mg/ml이다. 초음파 처리 후 입도 분포를 조사한 결과 입자의 80% 초과가 100 내지 200nm의 직경을 갖는 것으로 나타났다.
구형 질화 붕소 나노입자는 자기 교반기 "Heidolph MR"(Hei-Standard, Germany) 안에서 항종양 약물 용액 내의 질화 붕소 나노입자를 연속 교반시켜 항종양 약물로 포화되었다. 나노입자는 Eppendorf(독일) 원심 분리기를 사용하여 액상으로부터 분리되었다. 독소루비신 항종양 약물 수용액의 농도는 0.5 mg/ml이다. 항종양 약물 포화 후, 질화 붕소 나노입자를 증류수로 3번 세척하고 나노입자 표면에서 약물 잔류물을 제거하기 위해 원심분리했다.
종양 세포에 의한 약물 포화된 나노입자의 흡수는 Alexa488-falloidine 색 세포의 배양조직에 대한 공 촛점 현미경을 사용하여 연구되었다. 나노입자에 대한 노출 이후에 신생 물 세포의 생존 가능성은 7일 동안 약물 포화 나노입자가 존재할 때 성장 배지에서 배양하는 동안 형질전환된 세포 증식의 역력을 측정하고 형광 현미경 조절과 DAPI 염색을 사용하여 대조 샘플과 결과를 비교함으로써 연구되었다.
공 촛점 현미경은 독소루비신이 담긴 질화 붕소 나노입자가 IAR-6-1 계통의 형질 전환(종양) 세포에 침투할 수 있음을 보여준다. 생존력 시험 결과는 종양 세포 내부에서 독소루비신이 입자에서 방출되어 세포를 파괴한다는 것을 보여준다.
실시예 2
78 중량%의 붕산, 4 중량%의 산화 마그네슘 및 18 중량%의 비정질 붕소로 구성되는 11.76g의 질량을 갖는 분말 혼합물이 반응기 내의 도가니에 놓인다. 불순물로부터의 예비 반응기 정화, 불활성 가스 충전, 작동 온도로의 가열 그리고 운반 및 반응 가스 흐름의 전달(실시예 1에서 설명된 방법) 후, 작업 온도는 1190℃로 설정되고 320분 동안 일정하게 유지되었다. 합성 결과는 직경 70 내지 100nm의 BN 나노입자가 응집된 345mg의 질량을 갖는 백색 해면질 분말이었다.
초음파 분산은 30분 동안 80W의 출력에서 증류수에서 수행되었다. 질화 붕소 나노입자의 농도는 2 mg/ml이었다. 입자 크기 분포를 조사한 결과 250nm보다 큰 나노입자와 그의 응집체의 양이 1% 미만임을 보여준다.
질화 붕소 나노입자는 15분 동안 5 mg/ml 독소루비신 수용액에서 나노입자의 초음파 처리에 의해 항종양 약물로 포화되었다.
실시예 1에 기재된 방법에 따라 형질전환된 (종양) IAR-6-1 세포를 사용하는 생물학적 시험은 세포가 세포 사멸을 유발한 독소루비신이 담긴 나노입자를 성공적으로 흡수한다는 것을 보여준다.
외부 표면이 잘 발달된 BN 나노입자의 합성 매개변수
번호
 분말 혼합 조성물(중량%) T, ℃
 ξ
 외부표면이 잘발된 구형 BN
나노입자
 구형
BN 나노입자의
직경
(nm)
 합성제품에서 BN
나노입자의 부피 분율
(%)
FeOx MgO H3BO3 SnO B
청구된 수식에 대응하는 최적 매개변수
1 59 12 - - 29 1310 2 + 80-100 >80
2 65 3 - - 32 1200 1.2 + 100-120 >80
3 86 5 - - 9 1130 6 + 100-300 >80
4 - 10 65 - 25 1410 2 + 100-120 >80
5 - 5 70 - 25 1410 8 + 100-120 >80
6 - 4 78 - 18 1190 6 + 50-100 >80
7 - 3 91 - 6 1310 4 + 100-110 >80
8 70 - - - 30 1320 2 + 100-140 >80
9 83 - - - 17 1205 1.5 + 100-200 >80
10 91 - - - 9 1000 2 + 150-300 >80
11 - 65 - - 35 1350 6 + 100-120 >80
12 - 71 - - 29 1430 6 + 50-100 >80
13 - 84 - - 16 1430 2 + 80-100 >80
14 - - - 95 5 1320 4 + 100-120 >80
15 - - - 87 13 1245 2 + 50-200 >80
16 - - - 75 25 1410 4 + 90-110 >80
17 - 40 - - 60 1430 2 + 90-110 >80
18 - - 85 - 15 1270 1.5 + 100-120 >80
19 - - 89 - 11 1330 2 + 100-120 >80
20 - - 92 - 8 1000 1.2 + 160-200 >80
항종양 약물에 의한 나노입자 포화 모드
번호 항종양 약물을 이용한 BN 나노입자 포화방법 초음파 분산 항종양 약물 용액 농도(mg/ml) 처리시간(시간) 증류수 세척 세포에 의한 나노입자 흡착 치료 효과
청구된 수식에 대응하는 최적 매개변수
2 초음파 처리 + 0.5 0.75 + + +
6 초음파 처리 + 5 0.25 + + +
6 초음파 처리 + 2 0.25 + + +
6 초음파 처리 + 2 1 + + +
1 자기 교반기에 의한 연속혼합 + 0.5 12 + + +
1 자기 교반기에 의한 연속혼합 + 5 18 + + +
1 자기 교반기에 의한 연속혼합 + 2 12 + + +
8 자기 교반기에 의한 연속혼합 + 2 24 + + +

Claims (19)

  1. 반응 암모니아 가스, 운반 아르곤 가스, 및 비정질 붕소와 산소 담체 화학 물질에 기초한 분말 혼합물을 사용하는 화학 기상 증착 방법에 의해 잘 발달된 외면을 갖는 50 내지 300 nm 크기의 구형 질화 붕소 나노입자의 합성 단계;
    수득된 질화 붕소 나노입자의 응집체를 초음파로 분산하는 단계;
    수착을 통해 항종양 약물로 포화시키는 단계; 및
    증류수로 세척하는 단계;를 포함하며,
    상기 산소 담체 화학 물질은 붕산, 산화마그네슘, 산화철 및 산화주석으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것이고,
    상기 화학 기상 증착은 다음 조건하에 수행되고,
    1000 ≤ T ≤ 1430 ℃
    1.2 ≤ ξ ≤ 8
    여기서, T는 분말 혼합물의 온도이고, ξ는 특정 흐름의 비 FAr/FNH3이며, 여기서 FAr은 운반 가스의 특정 흐름이고, FNH3는 반응 가스의 특정 흐름인,
    종양 세포에 대한 항종양 약물 전달용 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 분말 혼합물 중의 산화철과 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 채택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법:
    산화철 70 내지 91
    비정질 붕소 9 내지 30
  4. 제1항에 있어서,
    상기 분말 혼합물 중의 산화마그네슘 및 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 채택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법:
    산화마그네슘 65 내지 84
    비정질 붕소 16 내지 35
  5. 제1항에 있어서,
    상기 분말 혼합물 중의 산화주석 및 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 채택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법:
    산화주석 75 내지 95
    비정질 붕소 5 내지 25
  6. 제1항에 있어서,
    상기 분말 혼합물 중의 붕산 및 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 채택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법:
    붕산 85 내지 92
    비정질 붕소 8 내지 15
  7. 제1항에 있어서,
    상기 분말 혼합물 중의 산화철, 산화마그네슘 및 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 채택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법:
    산화철 59 내지 86
    산화마그네슘 5 내지 12
    비정질 붕소 9 내지 32
  8. 제1항에 있어서,
    상기 분말 혼합물 중의 붕산, 산화마그네슘 및 비정질 붕소의 함량은 다음 중량비(중량%)를 기준으로 채택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법:
    붕산 65 내지 91
    산화마그네슘 3 내지 10
    비정질 붕소 6 내지 25
  9. 제1항에 있어서,
    상기 질화 붕소 나노입자는 40 내지 100W의 출력으로 30분 동안 초음파 처리하여 분산시키는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 질화 붕소 나노입자 상의 항종양 약물의 수착은 250 rpm의 속도에서 자기 교반기를 사용하여 12 내지 24시간 동안 0.5 내지 5.0 mg/ml의 농도를 갖는 항종양 약물 용액 내에 분산된 나노입자를 연속 교반하는 것에 의해 수행되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 질화 붕소 나노입자에 의한 항종양 약물의 수착은 0.5 내지 5.0 mg/ml의 농도를 갖는 항종양 약물 용액 내에 분산된 나노입자를 15분 내지 60분 동안 150 W의 출력으로 초음파 처리하여 수행될 수 있는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 항종양 약물은 합성 또는 천연 항종양 약물로부터 선택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 합성 항종양 약물은 알킬화 약물 또는 대사 길항제 또는 다른 계열의 합성 약물로부터 선택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 알킬화 합성 항종양 약물은 클로로에틸아민계 또는 에틸렌아민계 또는 니트로소우레아 유도체 또는 메탄술폰산 유도체로부터 선택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 대사 길항제 합성 항종양 약물은 엽산 길항제 또는 퓨린 길항제 또는 피리미딘 길항제로부터 선택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 다른 계열의 합성 항종양 약물은 프로스피디넘 또는 스피라시딘 또는 디카바신 또는 나툴란 또는 시스플라틴 또는 이미다졸카복사미드로부터 선택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
  17. 제12항에 있어서,
    상기 천연 항종양 약물은 항생제 또는 식물유래 약물 중에서 선택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 항생제 계열의 천연 항종양 약물은 아드리아마이신 또는 블레오마이신 또는 닥티노마이신 또는 루보마이신 또는 브루네오마이신 또는 미토마이신 C로부터 선택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 천연 항종양 식물유래 약물은 콜카민 또는 빈블라스틴 또는 빈크리스틴으로부터 선택되는 것인, 질화 붕소 나노입자의 제조 방법.
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