KR101908650B1 - 울다비오시드 a 화합물을 유효성분으로 함유하는 근육질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 유효성분으로 함유하는 근육질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 유근피 추출물로부터 분리한 상기 울다비오시드 A 화합물이 산화스트레스에 의한 근원세포의 손상을 억제하고, 근육분화를 유도하는 것을 확인함으로써, 울다비오시드 A 화합물을 이용하여 효과가 우수한 근육질환의 예방 및 치료용 조성물을 개발 할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

울다비오시드 A 화합물을 유효성분으로 함유하는 근육질환의 예방 또는 치료용 조성물{Composition comprising Uldavioside A compound for preventing or treating of muscular disorder}
본 발명은 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 유효성분으로 함유하는 근육질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
근육(Muscle)은 인체에서 가장 구성양이 많은 조직으로서 인체의 기능적 능력을 유지하고 대사성 질환을 예방하기 위해서는 적정 근육량의 확보가 필수적으로 요구된다.
근육은 크게 평활근(smooth muscle), 심장근(cardiac muscle), 골격근(skeletal muscle)으로 나뉜다. 골격근은 우리 몸 전체에서 상당한 부분을 차지하면서, 골격의 움직임을 촉진시킨다. 이러한 골격근은 분열하지 않고, 다핵체인 근섬유로 이루어져 있으며, 배 형성 과정에서 만들어 진다. 배 형성 과정이 끝난 후에는, 출생 후 생장 또는 근육 분화(myogenesis) 과정에 의해 근육이 형성된다. 특히 동상이나 염좌, 타박상 등에 의해 근육이 손상되면, 근육 분화가 일어난다.
근육 분화(myogenesis) 과정은, 먼저 위성세포(satellite cell)가 활성화되고, 활성화 된 위성세포가 근원세포(myoblast)로 분화된다(Morgan J.E., et al., 2003). 분화된 근원세포는 분열이 일어나고, 근원세포들의 융합(fusion)이 일어나 근관(myotube)으로 발달하여 근섬유(muscle fiber)를 형성한다. 이와 같은 과정을 통해 형성된 근섬유는 다발을 이루어 최종적으로 근육을 형성하게 된다.
이러한 근육 분화 과정은 미오디(MyoD), Myf5(myogenic factor 5), 미오게닌(myogenin), MRF4(myogenic regulator factor 4)와 같은 다양한 근육 조절 인자(muscle regulatory factors)에 의해 조절되며, 그 중 미오디(MyoD)는 미오신 H 사슬(myosin heavy chain, MHC), 근크레아틴인산화효소(muscle creatine kinase, MCK)와 같은 근육 특이 유전자의 발현을 개시하게 하고 위성세포가 근원세포로 분화하는 것을 유도하며, 미오디의 활성에 의한 미오게닌(myogenin) 발현의 유도는 근원세포의 융합에 가장 중요한 요소로, 근관의 형성에 관여한다(Zanou N., et al., 2013).
위성세포에서 근원세포로의 분화, 근원세포의 분열 등과 같은 근육 분화 과정 동안에 문제가 생기면 근육위축증(muscle atrophy), 근질환(myopathy), 근육 손상(muscle injury), 근이영양증(muscle dystrophy), 근육감소증(sarcopenia), 근신경 전도성 질병(myoneural conductive disease) 및 신경 손상(nerve injury) 등과 같은 여러 가지 근육 장애 및 질환이 발생한다(Bonaldo P., et al., 2013; Wagatsuma A., et al., 2014).
근육 장애 및 질환을 극복하기 위한 방법으로, 근육세포를 재생하는 방법이 최근에 보고되고 있으며, 이러한 근육세포의 재생은 근육세포 바깥부분에 존재하는 위성세포를 자극하여 위성세포가 분열을 일으켜 근육 조직을 형성하는 것으로 알려져 있다. 근육세포의 재생은 손상된 근육의 수리뿐만 아니라 노화에 의한 자연적인 근육 손실에도 적용이 가능한 것으로 보고되었다(Conboy I.M., et al., 2003).
유근피는 느릅나무과(Ulmaceae)에 속하는 느릅나무(Ulmus davidiana var. japonica Nakai)의 코르크층을 벗긴 수피 및 근피를 건조한 것이다. 한방에서 유근피는 맛이 달고, 무독하며, 종창, 관절염, 위궤양, 위장병 등에 사용되고, 거담, 항암, 상처 치료약 및 염증에도 탁월한 효과가 있다고 보고되어 있다(Duke J.A., 1985). 유근피 중에 존재하는 천연물로서 β-시토스테롤(β-sitosterol), 피토스테롤(phytosterol), 스티마스테롤(stimasterol), 탄닌(tannin), 전분(starch), 다당류(polysaccharide) 등이 존재한다. 또한 진통작용을 나타내는 성분인 프리델린(friedelin)과 에피프리엔델라롤(epifriendelalol), 타락세롤(taraxerol) 등의 분리(Matsuzaki T., et al., 1985)와 화학적 조성에 관한 연구(Duke J.A., 1985) 등이 많이 이루어져 있으나 유근피의 다양한 생리활성을 연구한 시도는 아직까지 거의 이루어지지 않았다.
이에, 본 발명자는 유근피 추출물의 근육 손상 치료 효과를 확인하는 과정에서, 유근피 추출물로부터 분리한 울다비오시드 A 화합물이 근육세포의 재생을 유도하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
종래선행기술인 한국등록특허 제1034596호에는 유근백피를 포함하는 근력약화, 근위축을 개선 및 지연시키는 조성물이 기재되어 있으나, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물은 전혀 언급 및 기재되어 있지 않다. 또한, 미국공개특허 제2016-0193240호에는 느릅나무로부터 분리한 울모시드 A(Ulmoside A) 화합물을 유효성분으로 포함하는 뼈대 근육 퇴행 장애의 치료용 조성물이 기재되어 있으나, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물은 전혀 언급 및 기재되어 있지 않다.
한국등록특허 제1034596호, 근력약화, 근위축, 구음장애, 연하장애의 증상을 개선·지연시키기 위한 조성물, 2011. 05. 04. 등록. 미국공개특허 제2016-0193240호, Ulmoside-A: Useful for prevention or cure of metabolic diseases, 2016. 01. 07. 공개.
Bonaldo P., et al., Cellular and molecular mechanism of muscle atrophy, Disease Models & Mechani는, 6, 25-39, 2013. Conboy I. M. et al., Notch-mediated restoration of regenerative potential to aged muscle. Science, 302(5650), 1575-1577, 2003. Duke J.A., Handbook of medicinal herbs, CRC press, 495, 1985. Matsuzaki T., et al., Antioxidative of tea leaf catechins, Nippon Nogeikaga Kogyo Kaishi, 59, 129-134, 1985. Morgan J. E. et al., Muscle satellite cells. Int. J. Biochem. Cell Biol., 35(8), 1151-1156, 2003. Wagatsuma A., et. al., Vitamin D signlaing in Myogenesis: Potential for Treatment of Sarcopenia, BioMed Research International, 2014, 121254, 2014. Wanou N., et al., Skeletal muscle hypertrophy and regeneration: interplay between the myogenic regulatory factors(MRFs) and insulin-like growth factors(IGFs) pathways. Cell. Mol. Life Sci., 70(21), 4117-4130, 2013.
본 발명의 목적은 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 유효성분으로 함유하는 근육질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 울다비오시드 A(Uldavioside) 화합물을 유효성분으로 함유하는 근육질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112017075274805-pat00001
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 울다비오시드 A 화합물을 유효성분으로 함유하는 근육질환의 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
상기 울다비오시드 A 화합물은 근육 분화(myogenesis)를 유도할 수 있다.
상기 울다비오시드 A 화합물은 근관(myotube) 형성을 촉진할 수 있다.
상기 근육질환은 근위축증(muscular atrophy), 근질환(myopathy), 근육 손상(muscular injury), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증(myasthenia), 근육감소증(sarcopenia), 근신경 전도성 질병(myoneural conductive disease), 피부근육염(dermatomyositis), 당뇨병성 근위축증(diabetic amyotrophy) 및 신경 손상(nerve injury)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 울다비오시드 A(Uldavioside) 화합물을 유효성분으로 함유하는 근육질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112017075274805-pat00002
상기 화학식 1의 울다비오시드 A 화합물은 통상적인 방법에 따라 합성할 수 있으며, 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수도 있으며, 또는 유근피 추출물로부터 분리, 정제될 수 있다.
상기 유근피는 느릅나무과(Ulmaceae)에 속하는 느릅나무(Ulmus davidiana var. japonica Nakai)의 코르크층을 벗긴 수피 및 근피를 건조한 것이다.
상기 유근피 추출물은 유근피를 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용액을 용매로 하여 추출할 수 있다. 상기 C1 내지 C4 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 이소부탄올로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 물로 추출한다.
상기 유근피 추출물로부터 분리된 화합물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제할 수 있다. 상기 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), HP-20 컬럼 크로마토그래피(HP-20 column chromatography), RP-18 컬럼 크로마토그래피(RP-18 column chromatography), LH-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(High-performance liquid chromatography), 역상 컬럼 고성능 액체 크로마토그래피(reverse phase HPLC) 등에서 선택하여 사용할 수 있다.
상기 울다비오시드 A 화합물은 세포 독성이 없을 뿐만 아니라 외부 자극에 의한 세포 독성으로부터 근원세포를 보호할 수 있다.
상기 울다비오시드 A 화합물은 근육 분화(myogenesis)를 유도함으로써 근육질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 근육 분화는 위성세포(satellite cell)가 활성화되어 근원세포(myoblast)로 분화하고, 근원세포들의 융합이 일어나 근관(myotube)이 형성된 후, 근관이 근섬유(muscle fiber)를 이루고, 근섬유가 다발을 이루어 근육을 형성하는 것으로, 미오디(MyoD), Myf5(myogenic factor 5), 미오게닌(mygenin), MRF4(muscle regulatory factor 4)와 같은 다양한 근육 조절 인자들과 미오신 H 사슬(myosin heavy chain, MHC), 근크레아틴인산화효소(muscle creatine kinase, MCK)와 같은 근육 특이성 인자들이 관여하고 있다.
상기 울다비오시드 A 화합물은 근원세포의 분화를 촉진시킬 수 있다.
상기 울다비오시드 A 화합물은 근관 형성을 촉진시킬 수 있다.
상기 울다비오시드 A 화합물은 미오디 및 미오게닌과 같은 근육 조절 인자들 및 MHC 및 MCK와 같은 근육 특이성 인자들의 발현을 증가시킬 수 있다.
상기 울다비오시드 A 화합물은 근관 위축을 감소시킬 수 있다.
상기 근관 위축은 근관의 수 감소뿐 만 아니라 근관 직경의 감소일 수 있다. 또한, 상기 근관 위축에 의해 MCK의 활성이 감소할 수 있다.
상기 울다비오시드 A 화합물은 근육의 염증반응을 억제할 수 있다.
상기 근육의 염증 반응은 근원세포의 근관으로의 분화를 저해하여 근육 형성을 방해할 수 있다.
상기 근육질환은 근위축증, 근질환, 근육 손상, 근이영양증, 근무력증, 근육감소증, 근신경 전도성 질병, 피부근육염, 당뇨병성 근위축증 및 신경 손상으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 울다비오시드 A 화합물 및 부형제를 포함하는 근육질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 울다비오시드 A 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001 내지 50중량%, 더 바람직하게는 0.001 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 0.001 내지 30중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 울다비오시드 A 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)-61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구용 투여제, 스프레이제, 겔제, 연고제, 크림제 또는 외용제로 제형화된 약제학적 조성물일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여 경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 및 피부 도포에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 울다비오시드 A(Uldavioside) 화합물을 유효성분으로 함유하는 근육질환의 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
상기 건강기능식품은 상기 화학식 1의 울다비오시드 A 화합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 근육질환의 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 울다비오시드 A 화합물은 전체 식품 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001중량% 내지 50중량%, 더 바람직하게는 0.001중량% 내지 30중량%, 가장 바람직하게는 0.001중량% 내지 10중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다.
본 발명은 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 유효성분으로 함유하는 근육질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 유근피 추출물로부터 분리한 상기 울다비오시드 A 화합물이 산화스트레스에 의한 근원세포의 손상을 억제하고, 근육분화를 유도하는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물을 이용하여 효과가 우수한 근육 장애 및 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 개발이 가능할 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 근원세포(C2C12)에서의 세포 독성 결과를 보여주고 있다.
도 2는 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 근원세포에서의 산화스트레스에 대한 세포 보호 효과를 보여주고 있다.
도 3은 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 근관 형성 유도 활성을 보여주고 있는 것으로, (A)는 전자현미경을 통한 근관 및 형광현미경을 통한 근관 형성 유지 단백질인 MHC의 발현을 보여주고 있으며, (B)는 근관 형성 유지 단백질인 MHC가 발현되고 있는 세포의 수를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 근육 분화 과정에 관여하고 있는 근육 조절 인자(미오디, 미오게닌, MHC)의 발현에 대한 영향을 확인한 결과를 보여주고 있다. 액틴은 로딩 대조군으로 이용하였다.
도 5는 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 근원세포에서 근관으로의 분화를 억제하는 염증 반응에의 영향을 확인한 것으로, 염증 관련 인자인 iNOS, MMP-2, MMP-9의 발현 변화를 보여주고 있다. 액틴은 로딩 대조군으로 이용하였다.
도 6은 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 형성된 근관의 유지에 있어서의 영향을 확인한 것으로, (A)는 전자현미경을 통한 근관을, (B)는 근관의 직경을 측정한 결과를 보여주고 있다.
도 7은 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 근크레아틴인산화효소(MCK) 활성에의 영향을 확인한 결과를 보여주고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 울다비오시드 A 화합물의 분리>
유근피는 농가에서 건조한 것을 구입하여 사용하였다. 건조된 유근피 100g에 정제수 1ℓ를 첨가한 후 80℃에서 12시간 동안 처리하는 것을 3회 반복하고, 여과지를 이용하여 불순물을 제거하여 유근피 열수추출물을 획득하였다. 유근피 열수추출물을 100% 물, 30% 메탄올, 50% 메탄올, 70% 메탄올, 100% 메탄올 순으로 극성을 높여가며 디아이온 HP-20 컬럼 크로마토그래피(Diaion HP-20 column chromatography)를 수행하여 5개의 분획물을 얻었다(Fr. E-1~E-5). 이 중 Fr. E-4를 70% 메탄올 등용매 용출 조건에 따른 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피(sephadex LH-20 column chromatography)를 수행한 후 역상 컬럼 고성능 액체 크로마토그래피(reverse phase HPLC)를 수행하여 울다비오시드 A 화합물(9㎎)을 분리하였다.
<실시예 2. 울다비오시드 A 화합물의 물리화학적 구조 확인>
Uldavioside A;
무정형분말(amorphous powder);
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 1 참조;
ESI-MS [M+H]+ m/z 423.1, C20H22O10.
Position 울다비오시드 A
δC (ppm)a δH (ppm)b
2 82.9 4.59 (1H, d, J = 6.8 Hz)
3 68.6 3.98 (1H, m)
4 28.4 2.84 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz)
2.53 (1H, dd, J = 16.5, 8.3 Hz)
5 103.2
6 158.2
7 97.2 6.12 (1H, d, J = 2.0 Hz)
8 157.6
9 96.8 6.06 (1H, d, J = 2.0 Hz)
10 156.9
1′ 132.1
2′ 115.2 6.82 (1H, d, J = 2.0 Hz)
3′ 146.2
4′ 146.3
5′ 116.1 6.75 (1H, dd, J = 8.2 Hz)
6′ 119.9 6.70 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz)
1″ 108.7 5.47 (1H, d, J = 3.4 Hz)
2″ 78.2 4.13 (1H, d, J = 2.7 Hz)
3″ 80.3
4″ 75.4 4.07 (1H, d, J = 9.6 Hz)
3.84 (1H, d, J = 9.6 Hz)
5″ 64.9 3.60 (2H, m)
a 13C NMR (150 MHz in CD3OD) spectroscopy data
b 1H NMR (600 MHz in CD3OD) spectroscopy data
< 실험예 1. 세포 배양 및 시료 처리>
본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 활성을 확인하기 위해 동물 세포를 배양하였다. 이때 마우스 근원세포인 C2C12 세포를 이용하였다. C2C12 세포는 10% FBS(fetal bovine serum), 100U/㎖의 페니실린(penicillin) 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신(streptomycin)이 포함되어 있는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지를 넣고 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
< 실험예 2. 울다비오시드 A 화합물의 세포 독성 확인>
본 발명의 울다비오시드 A 화합물에 의한 세포 독성 여부를 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 어세이 방법을 이용해 확인하였다.
상기 실험예 1에서 배양한 C2C12 세포를 48웰 플레이트에 웰 당 1×105개 세포가 되도록 분주하여 24시간 동안 배양한 후, 0.5% FBS, 100U/㎖의 페니실린 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신이 포함되어 있는 DMEM 배지를 넣고 18시간 동안 배양하였다. 18시간 배양 후, 울다비오시드 A 화합물을 농도별(5, 10, 20, 40, 80, 120uM)로 처리하고, 24시간 동안 배양하였다. 이때, 아무것도 처리하지 않은 C2C12 세포를 대조군으로 이용하였다. 24시간 후에 세포에 100㎍/㎖의 농도로 MTT 용액을 처리하고 37℃에서 3시간 반응시킨 후 배양액을 제거하고 형성된 포마잔(formazan) 침전물을 DMSO(dimethyl sulfoxide) 200㎕로 녹이고 570㎚에서 흡광도를 측정한 후, 대조군의 세포 생존율을 100%로 기준으로 하여 각 처리군의 생존율을 계산하고, 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보여주듯이, 울다비오시드 A 화합물을 처리한 C2C12 세포의 생존율이 아무것도 처리하지 않은 대조군과 비슷하였다.
이를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 세포 독성을 나타내지 않음을 알 수 있었다.
<실험예 3. 울다비오시드 A 화합물의 스트레스에 대한 세포 보호 확인>
세포가 강한 스트레스나 피부의 기계적인 자극에 노출되면 세포 손상이 나타난다. 따라서, 손상된 근육에서 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 영향을 확인하기 위해, 산화스트레스에 의한 근원세포의 손상 정도를 MTT 어세이 방법을 이용해 확인하였다.
상기 실험예 1에서 배양한 C2C12 세포를 48웰 플레이트에 웰 당 1×105개 세포가 되도록 분주하여 24시간 동안 배양한 후, 0.5% FBS, 100U/㎖의 페니실린 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신이 포함되어 있는 DMEM 배지를 넣고 18시간 동안 배양하였다. 18시간 배양한 세포에 500uM의 과산화수소(H2O2)를 처리하여 산화스트레스를 유도하고 울다비오시드 A 화합물 10uM 또는 20uM을 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 이때, 아무것도 처리하지 않은 C2C12 세포를 정상대조군으로, 과산화수소를 처리한 C2C12 세포를 음성대조군으로 이용하였다. 24시간 후에 세포에 100㎍/㎖의 농도로 MTT 용액을 처리하고 37℃에서 3시간 반응시킨 후 배양액을 제거하고 형성된 포마잔 침전물을 DMSO 200㎕로 녹이고 570㎚에서 흡광도를 측정한 후, 대조군의 세포 생존율을 100%로 기준으로 하여 각 처리군의 생존율을 계산하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보여주듯이, 산화스트레스를 유도한 음성대조군의 세포 생존율이 아무것도 처리하지 않은 근원세포의 생존율에 비해 감소한 것을 통해 산화스트레스에 의해 근원세포의 세포 손상이 일어났음을 알 수 있었다. 반면에, 산화스트레스 유도 후, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물을 처리한 경우에는 산화스트레스에 의해 감소되었던 세포 생존율이 증가된 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 스트레스로부터 근원세포를 보호하는 효과가 있음을 알 수 있었다.
<실험예 4. 근관 형성에 있어서 울다비오시드 A 화합물의 영향 확인>
근육 분화 과정에서 분화된 근원세포가 분열이 일어나고, 근원세포들이 융합이 일어나 근관으로 발달하여 최종적으로 근육을 형성한다. 따라서, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 근관 형성에의 영향을 확인하였다.
상기 실험예 1에서 배양한 C2C12 세포를 24-웰 플레이트에 분주하고 세포가 80% 정도 찰 때까지 배양하였다. 배양액을 제거하고 2% 말 혈청(horse serum, HS)이 포함된 DMEM 배양배지로 교체한 후, 울다비오시드 A 화합물을 10uM 또는 20uM 되도록 처리하고, 1시간 후에 500uM의 과산화수소(H2O2)를 처리하여 산화스트레스를 유도하였다. 이후 2일 마다 울다비오시드 A 화합물이 10uM 또는 20uM이 포함되어 있는 새로운 배지로 교체하면서 7일 동안 배양하였다. 말 혈청은 근원세포의 분화를 촉진하여 근관이 형성되도록 유도한다. 이때, 말 혈청만을 처리하여 근관 형성을 유도한 군을 정상대조군으로, 과산화수소를 처리하여 산화스트레스를 유도한 군을 음성대조군으로 하였다.
7일 후에 전자현미경을 이용하여 근관 형성을 관찰한 후, 근관 형성 유지 단백질인 MHC에 대한 항체 및 핵 염색물질인 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)를 이용하여 면역형광염색(immunohistochemistry)하고, 형광현미경을 이용하여 MHC 단백질 발현 여부를 통해 근관 형성을 관찰하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3의 근관 형성 및 근관 형성 유지 단백질인 MHC의 발현을 전자현미경과 형광현미경으로 관찰한 결과(A) 및 MHC가 발현된 세포(MHC 양성 세포)의 수를 확인한 결과(B)를 통해 알 수 있듯이, 말 혈청 처리를 통해 근관 형성을 유도시킨 정상대조군과 대비하여 과산화수소를 처리하여 산화스트레스에 노출시킨 음성대조군의 경우, 근관 형성이 억제된 반면에, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물을 처리한 실험군의 경우에는 산화스트레스에 의해 억제되었던 근관 형성이 다시 유도되는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 손상된 근육 부위에서 근원세포의 분화를 유도하여 근관을 형성하도록 함으로써 손상된 근육을 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
< 실험예 5. 근육 분화에 있어서 울다비오시드 A 화합물의 영향 확인>
근육 분화 과정에서 분화된 근원세포가 분열이 일어나고, 근원세포들이 융합이 일어나 근관으로 발달하여 최종적으로 근육을 형성한다. 이러한 근육 분화 과정에서 미오디(MyoD), 미오게닌(myogenin), 미오신 H 사슬(myosin heavy chain, MHC) 등과 같은 다양한 근육 조절 인자들이 관여한다. 따라서, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 근육 분화에의 영향을 확인하기 위해 근육 조절 인자들의 발현을 웨스턴 블롯(Western blot)을 통해 확인하였다.
상기 실험예 1에서 배양한 C2C12 세포를 100㎜ 플레이트에 분주하고 세포가 80% 정도 찰 때까지 배양하였다. 배양액을 제거하고 2% 말 혈청이 포함된 DMEM 배양배지로 교체한 후, 울다비오시드 A 화합물을 10uM 또는 20uM 되도록 처리하고, 1시간 후에 500uM의 과산화수소를 처리하여 산화스트레스를 유도하였다. 이때, 말 혈청만을 처리하여 근육 분화를 유도한 군을 정상대조군으로, 과산화수소를 처리하여 산화스트레스를 유도한 군을 음성대조군으로 하였다. 이후 3일 동안 배양하고 각각의 세포로부터 단백질을 회수하여 웨스턴 블롯(Western blot) 방법으로 미오디, 미오게닌 및 MHC에 해당하는 각각의 항체를 이용하여 단백질 발현을 확인하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보여주듯이, 음성대조군에서는 산화스트레스에 의해 미오디, 미오게닌, MHC의 발현이 감소한 반면에, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물을 처리한 경우에는 감소되었던 미오디, 미오게닌, MHC의 발현이 다시 증가하는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 손상된 근육 부위에서 근육 조절 인자들의 발현을 증가시킴으로써 근원세포에서 근관으로의 분화를 촉진하여 근육 분화를 유도함으로써 손상된 근육을 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
<실험예 6. 근육 염증에 있어서 울다비오시드 A 화합물의 영향 확인>
손상된 근육의 치료를 위한 근육 분화 과정에서 염증반응은 근원세포가 근관으로 분화되는 것을 저해하여, 근육 분화를 억제한다. 이에, 근원세포에서 근관으로의 분화를 억제하는 염증 반응에 대한 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 영향을 확인하였다.
상기 실험예 5와 동일한 방법으로 C2C12 세포로부터 근관 형성을 유도한 후, 세포를 모아 각각의 세포로부터 단백질을 회수하여 웨스턴 블롯(Western blot) 방법으로 염증 관련 인자인 iNOS(inducible nitric oxide synthase), MMP-2(matrix metalloproteinase-2) 및 MMP-9에 해당하는 각각의 항체를 이용하여 단백질 발현을 확인하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 보여주듯이, 음성대조군에서는 산화스트레스에 의해 염증 관련 인자인 iNOS, MMP-2 및 MMP-9의 발현이 증가한 반면에, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물 처리에 의해 발현이 억제되는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 손상된 근육 부위에서 염증 반응을 억제하여 근관 형성을 촉진함으로써 근육의 분화를 도와주어 손상된 근육을 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
<실험예 7. 근관 유지에 있어서 울다비오시드 A 화합물의 영향 확인>
근원세포에서 분화된 근관은 산화스트레스에 의해 근관 위축과 같은 문제가 발생할 수 있다. 위축된 근관은 근관의 수가 감소할 뿐만 아니라 근관의 직경이 감소한다. 또한, 근관의 위축에 의해서 근크레아틴인산화효소(muscle creatine kinase, MCK)의 활성이 감소한다. 이에, 근관의 유지에 있어서 울다비오시드 A 화합물의 영향을 확인하기 위해 근관의 형성 및 직경 변화와 근크레아틴인산화효소 활성 변화를 확인하였다.
상기 실험예 1에서 배양한 C2C12 세포를 60㎜ 플레이트에 분주하고 세포가 80% 정도 찰 때까지 배양하였다. 배양액을 제거하고 2% 말 혈청이 포함된 DMEM 배양배지로 교체한 후, 3일 동안 분화를 유도하여 근관이 형성되도록 하였다. 근관이 형성된 후 울다비오시드 A 화합물을 10uM이 되도록 처리하고, 1시간 후에 500uM의 과산화수소를 처리하여 산화스트레스를 유도하였다. 이후 2일 마다 10uM의 울다비오시드 A 화합물이 포함되어 있는 새로운 배지로 교체하면서 3일 동안 배양하였다. 이때, 말 혈청만을 처리하여 근관이 형성된 군을 정상대조군으로, 과산화수소를 처리한 군을 음성대조군으로 하였다.
3일 후에 전자현미경을 이용하여 근관 형성을 관찰하고, 이미지 플러스(puls) 프로그램 소프트웨어(software)를 이용하여 근관의 직경을 측정하여 평균을 구하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6의 전자현미경으로 형성된 근관을 관찰한 결과(A)와 근관의 직경을 확인한 결과(B)를 통해 알 수 있듯이, 말 혈청을 처리하여 근관 형성을 유도시킨 정상대조군과 대비하여 과산화수소를 처리하여 산화스트레스에 노출시킨 음성대조군의 경우, 스트레스에 의해 근관 위축이 일어나 근관의 직경이 현저히 줄어들고, 전자현미경상에서 근관이 관찰되지 않는 반면에, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물을 처리한 실험군의 경우에는 스트레스에 의한 근관 위축을 방지됨으로써 근관이 지속적으로 유지되고, 근관의 직경이 정상대조군과 유사한 것을 확인하였다.
또한, 산화스트레스에 의한 근관 위축에서 나타나는 근크레아틴인산화효소(MCK)의 활성 변화를 확인하기 위해, 진단키트(Creatine Kinase Activity Colorimetiric Assay Kit, BioVison)를 이용하여, 상기 근관 직경을 확인한 세포를 모아 세포를 용출(lysis)시킨 후 세포 용출액으로부터 MCK의 효소 활성을 측정하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에서 보여주듯이, 산화스트레스에 노출된 음성대조군의 경우 MCK의 활성이 정상대조군에 비해 감소한 반면, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물을 처리한 실험군의 경우에는 산화스트레스에 의해 감소되었던 MCK의 활성이 증가된 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 손상된 근육 부위에서 근관의 형성을 유도할 뿐만 아니라 형성된 근관 위축을 방지함으로써 우수한 근육 치료 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
<제조예 1. 약학적 제제>
제조예 1-1. 겔 제형 약학적 제제
조제용기에 플루로닉 F-127(BASF Co. 제품) 15중량%를 pH 6.0 완충액에 넣은 후 천천히 교반한 다음 4℃에서 20시간 방치하여 맑은 점조성의 액체를 얻었다. 별도의 용기에 pH 6.0 완충액에 본 발명의 울다비오시드 A 화합물 5중량%를 넣은 후 교반하여 용해시킨 다음 조제용기에 투입하고 교반하였다. 또 다른 별도의 용기에 에탄올 4중량%, 파라옥시안식향산메틸에스테르 0.1중량% 및 파라옥시안식향산프로필에스테르 0.1중량%를 투입한 후 교반하고 용해시킨 다음 조제용기에 투입하였다. 투입된 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 냉장고에서 4∼5시간 동안 방치함으로써 미황색의 점조성액을 얻었다. 얻어진 점조성액에서 겔이 얻어질 때까지 서서히 가온하였다.
제조예 1-2. 연고 제형의 약학적 제제
조제용기에 백색 바셀린 15중량%, 세토스테아릴알콜 10중량%, 경질유동파라핀 7중량% 및 세토마크로골 1.5중량%를 약 65℃로 가온하여 용융시킨 다음 용융된 액을 100 메쉬체로 여과하였다. 별도의 용기에 정제수를 붓고 본 발명의 울다비오시드 A 화합물 5중량%를 넣어 교반하고 용해시킨 다음 조제용기에 투입하였다. 또 다른 별도의 용기에 95℃의 열탕 정제수에 파라옥시안식향산메틸에스테르 0.12중량%, 파라옥시안식향산프로필에스테르 0.08중량%를 용해시켜 조제용기에 투입한 다음 약 20분 동안 교반 시킨 후 호모게나이저로 약 20분 동안 2500rpm의 속도로 유화시킨 다음 유화가 완료되면 천천히 교반하면서 냉각하였다.
제조예 1-3. 정제의 제조
본 발명의 울다비오시드 A 화합물 200g을 락토즈 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄하여 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활성 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 근위축증(muscular atrophy), 근질환(myopathy), 근육 손상(muscular injury), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증(myasthenia), 근육감소증(sarcopenia), 근신경 전도성 질병(myoneural conductive disease), 피부근육염(dermatomyositis), 당뇨병성 근위축증(diabetic amyotrophy) 및 신경 손상(nerve injury)으로 이루어진 군에서 선택되는 근육질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112018062061615-pat00003
  2. 제1항에 있어서,
    상기 울다비오시드 A 화합물은 근육 분화(myogenesis)를 유도하는 것을 특징으로 하는 근위축증(muscular atrophy), 근질환(myopathy), 근육 손상(muscular injury), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증(myasthenia), 근육감소증(sarcopenia), 근신경 전도성 질병(myoneural conductive disease), 피부근육염(dermatomyositis), 당뇨병성 근위축증(diabetic amyotrophy) 및 신경 손상(nerve injury)으로 이루어진 군에서 선택되는 근육질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 울다비오시드 A 화합물은 근관(myotube) 형성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 근위축증(muscular atrophy), 근질환(myopathy), 근육 손상(muscular injury), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증(myasthenia), 근육감소증(sarcopenia), 근신경 전도성 질병(myoneural conductive disease), 피부근육염(dermatomyositis), 당뇨병성 근위축증(diabetic amyotrophy) 및 신경 손상(nerve injury)으로 이루어진 군에서 선택되는 근육질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 1의 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 근위축증(muscular atrophy), 근질환(myopathy), 근육 손상(muscular injury), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증(myasthenia), 근육감소증(sarcopenia), 근신경 전도성 질병(myoneural conductive disease), 피부근육염(dermatomyositis), 당뇨병성 근위축증(diabetic amyotrophy) 및 신경 손상(nerve injury)으로 이루어진 군에서 선택되는 근육질환의 개선용 건강기능식품.
    [화학식 1]
    Figure 112018062061615-pat00004
  6. 제5항에 있어서,
    상기 울다비오시드 A 화합물은 근육 분화를 유도하는 것을 특징으로 하는 근위축증(muscular atrophy), 근질환(myopathy), 근육 손상(muscular injury), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증(myasthenia), 근육감소증(sarcopenia), 근신경 전도성 질병(myoneural conductive disease), 피부근육염(dermatomyositis), 당뇨병성 근위축증(diabetic amyotrophy) 및 신경 손상(nerve injury)으로 이루어진 군에서 선택되는 근육질환의 개선용 건강기능식품.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 울다비오시드 A 화합물은 근관 형성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 근위축증(muscular atrophy), 근질환(myopathy), 근육 손상(muscular injury), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증(myasthenia), 근육감소증(sarcopenia), 근신경 전도성 질병(myoneural conductive disease), 피부근육염(dermatomyositis), 당뇨병성 근위축증(diabetic amyotrophy) 및 신경 손상(nerve injury)으로 이루어진 군에서 선택되는 근육질환의 개선용 건강기능식품.
  8. 삭제
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