KR101883280B1 - 종양 특이 항체 및 그 사용 - Google Patents
종양 특이 항체 및 그 사용 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101883280B1 KR101883280B1 KR1020137011650A KR20137011650A KR101883280B1 KR 101883280 B1 KR101883280 B1 KR 101883280B1 KR 1020137011650 A KR1020137011650 A KR 1020137011650A KR 20137011650 A KR20137011650 A KR 20137011650A KR 101883280 B1 KR101883280 B1 KR 101883280B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- fragment
- cancer
- tumor
- antibodies
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 244
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 192
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 154
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 138
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 129
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 56
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 56
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 43
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 claims description 42
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 42
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 41
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 39
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 37
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 37
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 37
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 37
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 33
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 33
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 32
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 31
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 31
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 29
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 claims description 28
- -1 tranimone Chemical class 0.000 claims description 28
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 27
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 27
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 1-methyltryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 26
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 26
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 25
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 25
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 23
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 23
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 20
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 18
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 17
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 16
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 16
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 14
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 14
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 14
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 14
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 12
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 11
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 10
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 claims description 9
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 8
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 101150109738 Ptger4 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 7
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 7
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 5
- 229940121708 Oxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 5
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 5
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003650 oxygenase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 claims description 3
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101710172562 Cobra venom factor Proteins 0.000 claims description 3
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 claims description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims description 3
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 claims description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 3
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 3
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 3
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 claims description 3
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 claims description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 claims description 3
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 3
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 claims description 3
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 claims description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 2
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 claims description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000002245 ribonucleolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 6
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 68
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 68
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 39
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 35
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 31
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 24
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 22
- FQNILRVJOJBFFC-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FQNILRVJOJBFFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 21
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 21
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 20
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 20
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 20
- AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N Gly-Val-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 18
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 18
- 241000894007 species Species 0.000 description 17
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 15
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 14
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 14
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 14
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 13
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 description 13
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 13
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 description 13
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 13
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 description 13
- 101100346929 Homo sapiens MUC1 gene Proteins 0.000 description 12
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 12
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- OKEWAFFWMHBGPT-XPUUQOCRSA-N Ala-His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 OKEWAFFWMHBGPT-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 11
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 11
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 11
- SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N Pro-Asp-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 11
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 11
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 11
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 102000057860 human MUC1 Human genes 0.000 description 11
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- MJJIHRWNWSQTOI-VEVYYDQMSA-N Asp-Thr-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O MJJIHRWNWSQTOI-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 10
- NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N His-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N 0.000 description 10
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 10
- FCCBQBZXIAZNIG-LSJOCFKGSA-N Pro-Ala-His Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O FCCBQBZXIAZNIG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 10
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 10
- GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N Thr-Arg-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 10
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 102000012000 CXCR4 Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010061299 CXCR4 Receptors Proteins 0.000 description 9
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 9
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 9
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 7
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 7
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 6
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 6
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 6
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 6
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 6
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 5
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 5
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 5
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- HFKKMXCOJQIYAH-YFKPBYRVSA-N (S)-2-amino-6-boronohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCB(O)O HFKKMXCOJQIYAH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 4
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTJHLDXXJHAZTN-BYPYZUCNSA-N S-(2-boronoethyl)-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCCB(O)O OTJHLDXXJHAZTN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 4
- 108010060857 isoleucyl-valyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 4
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid [3-(nitrooxymethyl)phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC(CO[N+]([O-])=O)=C1 IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 3
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 3
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 3
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 3
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- QSXSHZIRKTUXNG-STECZYCISA-N Ile-Val-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QSXSHZIRKTUXNG-STECZYCISA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150114927 MUC1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N Ser-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108700029229 Transcriptional Regulatory Elements Proteins 0.000 description 3
- AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- WDGDKHLSDIOXQC-ACRUOGEOSA-N Tyr-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WDGDKHLSDIOXQC-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 3
- 108010064997 VPY tripeptide Proteins 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 3
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 3
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 3
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 3
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- RKIMETXDACNTIE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-dodecafluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F RKIMETXDACNTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-3-amine Chemical group C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUWMXQFNYDOEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-indol-3-ylmethyl)-3-methyl-2-sulfanylidene-4-imidazolidinone Chemical compound O=C1N(C)C(=S)NC1CC1=CNC2=CC=CC=C12 TXUWMXQFNYDOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNGMOMJDNDFGJG-UHFFFAOYSA-N 5-carboxy-X-rhodamine Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=C(C=C2C3=C4CCCN3CCC2)C4=[O+]C2=C1C=C1CCCN3CCCC2=C13 UNGMOMJDNDFGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZIDRAQTRIQDX-UHFFFAOYSA-N 6-carboxy-x-rhodamine Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 WQZIDRAQTRIQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- IIQIOFVDFOLCHP-UHFFFAOYSA-N Asn-Pro-Ser-Ser Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O IIQIOFVDFOLCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N Cys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102100035716 Glycophorin-A Human genes 0.000 description 2
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 2
- 101001074244 Homo sapiens Glycophorin-A Proteins 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 2
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N Ile-Gln-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QMABBZHZMDXHKU-FKBYEOEOSA-N Pro-Tyr-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QMABBZHZMDXHKU-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 2
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N Ser-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N Trp-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000000298 carbocyanine Substances 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000002576 chemokine receptor CXCR4 antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- NISPVUDLMHQFRQ-MKIKIEMVSA-N cucurbitacin I Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)C[C@@H](O)[C@@H]([C@]2(CC(=O)[C@]11C)C)[C@@](C)(O)C(=O)/C=C/C(C)(O)C)C=C2[C@H]1C=C(O)C(=O)C2(C)C NISPVUDLMHQFRQ-MKIKIEMVSA-N 0.000 description 2
- NISPVUDLMHQFRQ-ILFSFOJUSA-N cucurbitacin I Natural products CC(C)(O)C=CC(=O)[C@](C)(O)[C@H]1[C@H](O)C[C@@]2(C)[C@@H]3CC=C4[C@@H](C=C(O)C(=O)C4(C)C)[C@]3(C)C(=O)C[C@]12C NISPVUDLMHQFRQ-ILFSFOJUSA-N 0.000 description 2
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009607 mammography Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 2
- 210000000441 neoplastic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- QIYZKVMAFMDRTP-UHFFFAOYSA-N pentafluoro(trifluoromethyl)-$l^{6}-sulfane Chemical compound FC(F)(F)S(F)(F)(F)(F)F QIYZKVMAFMDRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M pinacyanol iodide Chemical compound [I-].C1=CC2=CC=CC=C2N(CC)C1=CC=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=[N+]1CC QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 108010047341 prouroguanylin Proteins 0.000 description 2
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 2
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- WGTODYJZXSJIAG-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine chloride Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O WGTODYJZXSJIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBGTUQJDFBWNN-MUGJNUQGSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RRBGTUQJDFBWNN-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-icosafluorononane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVMKEZVKFJNBD-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,5,5,5-undecafluoro-4-(trifluoromethyl)pentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F ROVMKEZVKFJNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQIQRBKEGPRSG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-(trifluoromethyl)propane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F COQIQRBKEGPRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-decafluorocyclopentane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQLAMJAQZFPJI-UHFFFAOYSA-N 3-heptyloxolan-2-one Chemical compound CCCCCCCC1CCOC1=O ABQLAMJAQZFPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVWTPGLLAELLI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 VTVWTPGLLAELLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLTVVIIULXDCJN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(N)=NNC2=C1 XLTVVIIULXDCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UDMURVSWYOLZAU-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)OC2=CC(N(C)C)=CC=C21 UDMURVSWYOLZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MVBWLRJESQOQTM-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MVBWLRJESQOQTM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PEIBBAXIKUAYGN-UBHSHLNASA-N Ala-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 PEIBBAXIKUAYGN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VJVQKGYHIZPSNS-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N VJVQKGYHIZPSNS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HCBKAOZYACJUEF-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Gln Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O HCBKAOZYACJUEF-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- BOKLLPVAQDSLHC-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BOKLLPVAQDSLHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 241000269328 Amphibia Species 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- DXQIQUIQYAGRCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Gln Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N DXQIQUIQYAGRCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MZRBYBIQTIKERR-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MZRBYBIQTIKERR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N Arg-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QEYJFBMTSMLPKZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QEYJFBMTSMLPKZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JGIAYNNXZKKKOW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JGIAYNNXZKKKOW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FODVBOKTYKYRFJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FODVBOKTYKYRFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N Asp-Ala-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)CN=C(N)N FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N Asp-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RVMXMLSYBTXCAV-VEVYYDQMSA-N Asp-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMXMLSYBTXCAV-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N Asp-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N Asp-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000157302 Bison bison athabascae Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N CB3717 Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC(=O)C2=CC=1CN(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 108010051219 Cre recombinase Proteins 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 239000012626 DNA minor groove binder Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000271032 Daboia russelii Species 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- YCAGGFXSFQFVQL-UHFFFAOYSA-N Endothion Chemical compound COC1=COC(CSP(=O)(OC)OC)=CC1=O YCAGGFXSFQFVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- BPNZYADGDZPRTK-UDUYQYQQSA-N Exametazime Chemical compound O/N=C(\C)[C@@H](C)NCC(C)(C)CN[C@H](C)C(\C)=N\O BPNZYADGDZPRTK-UDUYQYQQSA-N 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- 241000282816 Giraffa camelopardalis Species 0.000 description 1
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- PCKOTDPDHIBGRW-CIUDSAMLSA-N Gln-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N PCKOTDPDHIBGRW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VCUNGPMMPNJSGS-JYJNAYRXSA-N Gln-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VCUNGPMMPNJSGS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- XEKAJTCACGEBOK-KKUMJFAQSA-N Glu-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XEKAJTCACGEBOK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LWYUQLZOIORFFJ-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O LWYUQLZOIORFFJ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUORRGAFUQIMLC-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN)O XUORRGAFUQIMLC-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LXXANCRPFBSSKS-IUCAKERBSA-N Gly-Gln-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LXXANCRPFBSSKS-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Phe Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N Gly-Ile-Ala Natural products NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Proteins 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- DZMVESFTHXSSPZ-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DZMVESFTHXSSPZ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N His-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JFFAPRNXXLRINI-NHCYSSNCSA-N His-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JFFAPRNXXLRINI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N His-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N ORERHHPZDDEMSC-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- ABCCKUZDWMERKT-AVGNSLFASA-N His-Pro-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O ABCCKUZDWMERKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N His-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- IXQGOKWTQPCIQM-YJRXYDGGSA-N His-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O IXQGOKWTQPCIQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N Ile-Asn-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- AMSYMDIIIRJRKZ-HJPIBITLSA-N Ile-His-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N AMSYMDIIIRJRKZ-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N Leu-Ser-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N Leu-Val-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OPTCSTACHGNULU-DCAQKATOSA-N Lys-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN OPTCSTACHGNULU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N Lys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XFOAWKDQMRMCDN-ULQDDVLXSA-N Lys-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=CC=C1 XFOAWKDQMRMCDN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100030351 Membrane-associated phosphatidylinositol transfer protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710104263 Membrane-associated phosphatidylinositol transfer protein 3 Proteins 0.000 description 1
- DSZFTPCSFVWMKP-DCAQKATOSA-N Met-Ser-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DSZFTPCSFVWMKP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FXBKQTOGURNXSL-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FXBKQTOGURNXSL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NDJSSFWDYDUQID-YTWAJWBKSA-N Met-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O NDJSSFWDYDUQID-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- 241000289419 Metatheria Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 1
- 241000272458 Numididae Species 0.000 description 1
- RMINQIRDFIBNLE-NNRWGFCXSA-N O-[N-acetyl-alpha-neuraminyl-(2->6)-N-acetyl-alpha-D-galactosaminyl]-L-serine Chemical compound O1[C@H](OC[C@H](N)C(O)=O)[C@H](NC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CO[C@@]1(C(O)=O)O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C1 RMINQIRDFIBNLE-NNRWGFCXSA-N 0.000 description 1
- 239000004341 Octafluorocyclobutane Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 241001278385 Panthera tigris altaica Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N Phe-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- MPFGIYLYWUCSJG-AVGNSLFASA-N Phe-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MPFGIYLYWUCSJG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KRYSMKKRRRWOCZ-QEWYBTABSA-N Phe-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KRYSMKKRRRWOCZ-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CBENHWCORLVGEQ-HJOGWXRNSA-N Phe-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CBENHWCORLVGEQ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- GFHXZNVJIKMAGO-IHRRRGAJSA-N Pro-Phe-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GFHXZNVJIKMAGO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N Pro-Thr-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N Pro-Thr-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- FZXSYIPVAFVYBH-KKUMJFAQSA-N Pro-Tyr-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FZXSYIPVAFVYBH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DGDCSVGVWWAJRS-AVGNSLFASA-N Pro-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 DGDCSVGVWWAJRS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 102100024450 Prostaglandin E2 receptor EP4 subtype Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 241001510071 Pyrrhocoridae Species 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N Ser-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(O)=O YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WBINSDOPZHQPPM-AVGNSLFASA-N Ser-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O WBINSDOPZHQPPM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IOVBCLGAJJXOHK-SRVKXCTJSA-N Ser-His-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IOVBCLGAJJXOHK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N Ser-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RXSWQCATLWVDLI-XGEHTFHBSA-N Ser-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RXSWQCATLWVDLI-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QUGRFWPMPVIAPW-IHRRRGAJSA-N Ser-Pro-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QUGRFWPMPVIAPW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241001522306 Serinus serinus Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- LHUBVKCLOVALIA-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LHUBVKCLOVALIA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N Thr-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N Thr-Asp-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N Thr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N Thr-Glu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- ZBKDBZUTTXINIX-RWRJDSDZSA-N Thr-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZBKDBZUTTXINIX-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- XEVHXNLPUBVQEX-DVJZZOLTSA-N Thr-Trp-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N)O XEVHXNLPUBVQEX-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- DNUJCLUFRGGSDJ-YLVFBTJISA-N Trp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N DNUJCLUFRGGSDJ-YLVFBTJISA-N 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 230000010721 Tubulin Interactions Effects 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IYHNBRUWVBIVJR-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IYHNBRUWVBIVJR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BYAKMYBZADCNMN-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BYAKMYBZADCNMN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BBSPTGPYIPGTKH-JYJNAYRXSA-N Tyr-Met-Arg Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N BBSPTGPYIPGTKH-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N Val-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- WJVLTYSHNXRCLT-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N WJVLTYSHNXRCLT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LKUDRJSNRWVGMS-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LKUDRJSNRWVGMS-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N Val-Phe-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N Val-Pro-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WANVRBAZGSICCP-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O WANVRBAZGSICCP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QIVPZSWBBHRNBA-JYJNAYRXSA-N Val-Pro-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O QIVPZSWBBHRNBA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N Val-Tyr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(O)=O GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N Val-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 229940122304 Vascular endothelial growth factor receptor 1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- FSUOQVGBXADQGH-UHFFFAOYSA-M [9-cyano-6-(diethylamino)xanthen-3-ylidene]-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-6-oxohexyl]-ethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C2OC3=CC(N(CC)CC)=CC=C3C(C#N)=C2C=CC1=[N+](CC)CCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FSUOQVGBXADQGH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KFAUAWMNLGGWLP-UHFFFAOYSA-N azacyclododecane Chemical class C1CCCCCNCCCCC1 KFAUAWMNLGGWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 230000023549 cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 238000002597 diffusion-weighted imaging Methods 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- BPFZRKQDXVZTFD-UHFFFAOYSA-N disulfur decafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)S(F)(F)(F)(F)F BPFZRKQDXVZTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010592 dodecafluoropentane Drugs 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000049555 human KRAS Human genes 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108700030388 macromomycin Proteins 0.000 description 1
- HXKWEZFTHHFQMB-UHFFFAOYSA-N macromomycin b Chemical compound O1C(=C)C(=O)NC2=C1C=C(OC)C=C2C(=O)OC HXKWEZFTHHFQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007896 magnetic source imaging Methods 0.000 description 1
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 1
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 108010022050 mistletoe lectin I Proteins 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- SHXOKQKTZJXHHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-iminobenzo[a]phenoxazin-9-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=[NH2+])C2=C1 SHXOKQKTZJXHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRJCQJVFMHZOO-QZHHGCDDSA-N n-(2-aminoethyl)-2-[4-[[2-[4-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]amino]phenyl]acetyl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CC(=O)NCCN)=CC=C1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JFRJCQJVFMHZOO-QZHHGCDDSA-N 0.000 description 1
- MZEOSVPWMSEFPW-XYCDVDSTSA-N n-[2-[[(3s,4s)-1-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-hydroxycyclohexyl]-4-ethoxypyrrolidin-3-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound N([C@H]1CN(C[C@@H]1OCC)C1CCC(O)(CC1)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MZEOSVPWMSEFPW-XYCDVDSTSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000003458 notochord Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 238000001503 one-tailed test Methods 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004223 overdiagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000012335 pathological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 description 1
- BPHQIXJDBIHMLT-UHFFFAOYSA-N perfluorodecane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F BPHQIXJDBIHMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVBBRRALBYAZBM-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YVBBRRALBYAZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065135 phenylalanyl-phenylalanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028325 pokeweed antiviral Proteins 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 108010026134 purothionin Proteins 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220197833 rs112445441 Human genes 0.000 description 1
- 102200006537 rs121913529 Human genes 0.000 description 1
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002821 viper venom Substances 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6859—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from liver or pancreas cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2821—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against ICAM molecules, e.g. CD50, CD54, CD102
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
- C07K16/3092—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated mucins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
항체에 결합하는 고립된 항체 또는 그 단편 또는 유도체가 제공된다. 또한 상기 항체, 단편, 그 유도체를 포함하는 조성물 및 담체; 이들을 생산하는 세포들, 이들을 생산하는 방법, 종양 그리고/또는 이들로부터의 전이 세포 그리고/또는 종양 줄기 세포를 감지, 표적화, 그리고/또는 치료하는 데 이들을 사용되는 방법; 및 환자의 재발된 암을 예측하는 방법 또한 제공된다.
Description
본 명세서에 개시된 발명 주제는 종양에 존재하는 항체에 결합하는 고립된 항체 또는 그 단편 또는 유도체 및 그 사용에 대한 것이다. 몇몇 실시 예에서, 본 명세서에 개시된 발명 주제는 상피 뮤신족 구성원 MUC1에 결합하는 고립된 항체 또는 그 단편 또는 유도체 및 이를 이용하여 순환 종양 세포들(Circulating Tumor Cells:CTSs) 및 암 줄기 세포들(Cancer Stem Cells: CSCs)을 포함하지만 여기에 한정되는 것이 아닌 종양 및 종양 세포를 검출, 표적화 및 치료하는 방법에 대한 것이다.
췌장암은 폐암, 결장암 및 전립선암에 이어 남성의 암-관련 사망원인 4위이고, 폐암, 유방암, 결장암 및 난소암에 이어 여성의 암-관련 사망원인 5위이다. 환자들은 일반적으로 진전된 질환을 겪으며 이는 치료를 어렵게 한다. 수술이 유일한 치료 요법이지만, 원위장기로의 확산이 있는 또는 확산이 없는 국소 질환 재발이 환자의 80% 이상에서 나타난다. 이 같은 질환에서 성과를 향상시키기 위해서 더욱 좋은 치료법에 대한 시도가 필요하다.
종종, 종양 전환(neoplastic transformation)은 종양 세포에서 다양한 폴리펩타이드의 발현에서 변형을 야기한다. 예를 들어, 몇몇 뮤신 및 K-ras 발암유전자 폴리펩타이드의 돌연변이형은 췌장 도관의 선암(이후부터 "PDA")의 90%에서 과발현되고, 치료적 개입의 표적화 대상이 되었다. 하지만, 현재까지는 이 폴리펩타이드들을 표적화하는 백신은 임상적으로 특별히 성공적이지 못하였다. 백신은, 적어도 일부는 면역 인식 및 살생을 피하는 것을 가능하게 하는 방식으로 적응하는 종양으로 인해, 장기 면역 기억을 생성하는 데 실패했다. 아마도 종양 부위에 도달하는 약물의 양이 불충분하기 때문에 그리고/또는 약물 그 자체가 정상 세포와 결합함으로 인해 발생할 수 있는 원치않는 부작용에 관련되기 때문에, 면역 내성을 조절할 수 있는 몇몇 약물이 임상적으로 그러나 단지 보통의 응답으로 테스트 되었다.
또한 종양학에서 환자의 일차 질환을 치료하는 것뿐만 아니라 전이의 발생을 막는 것도 주요 도전 과제이다. 전이성 질환은 현재로서 종종 종양 줄기 세포 또는 암 줄기 세로포 불리는 종양 발생 세포가 일차 종양 부위로부터 침투하여 새로운 종양을 형성하는 다른 부위로 이동하는 것에 의해 발생할 수 있다고 믿어지고 있다(가령 Bonnet & Dick, 1997; Reya et al., 2001; Al-Hajj et al., 2003; Pardal et al., 2003; Dontu et al., 2004; Singh et al., 2004; Brabletz et al., 2005 참조). 그 결과, 환자에 존재한다면 이 같은 세포를 확인하고 제거할 수 있다면 좋다.
Adams et al. (1993) Cancer Res 53:4026-4034.
Alexay et al. (1996) The PCT International Society of Optical Engineering 2705/63.
Al-Hajj et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA 100:3983-3988.
Alt et al. (1999) FEBS Lett 454:90-94.
Amemiya et al. (1988) Topics Curr Chem 147:121-144.
Barratt-Boyes (1996) Cancer Immunol Immunother 43:142-151.
Basu et al. (2006) J Immunol 177:2391-2402.
Bauminger & Wilchek (1980) Meth Enzymol 70:151-159.
Berkow et al. (1997) The Merck Manual of Medical Information, Home ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, New Jersey, United States of America.
Bieche & Lidereau (1997) Cancer Geneticsand Cytogenetics 98:75-80.
Bird et al. (1988) Science 242:423-426.
Blaskovich et al. (2003) Cancer Res 63:1270-1279.
Bonnet & Dick (1997) Nat Med 3:730-737.
Brabletz et al. (2005) Nat Rev Cancer 5:744-749.
Cameron et al. (2009) Bioorg Med Chem Lett 19:2075-2078.
Chattopadhyay et al. (2001) Nucl Med Biol 28:741-744.
Cheng (1996) Hum Gene Ther 7:275-282.
Chothia &Lesk (1987) J Mol Biol 196:901-917.
Cristofanilli et al. (2005) J Clin Oncol 23:1420-1430.
Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628.
Coatney (2001) Ilar J 42:233-247.
Coloma et al.(1997) Nature Biotechnol 15:159-163.
David et al. (1974) Biochemistry 13:1014.
DeCosta Byfield et al. (2004) Mol Pharmacol 65:744-752.
Dong et al. (1997) J Pathology 183:311-317.
Dontu et al. (2004) Breast Cancer Res 6:R605-615.
Donzella et al. (1998) Nat Med 4:72-77.
Duch et al. (1998) Toxicol .Lett. 100-101:255-263.
Ebadi (1998) CRC Desk Reference of Clinical Pharmacology. CRC Press, Boca Raton, Florida, United States of America.
Emanueli et al. (2004) Arterioscler Thromb VascBiol 24:2082-2087.
European Patent No 0 439 095.
Fong et al. (1999) Cancer Res 59:99-106.
Fraser (1996) Meth Cell Biol 51:147-160.
GENBANK® Accession Nos. AAA39755; AAA60019; AAO63589; J055821; NM_004985.3; NP_001181906; NP_004976; NP_036734; NP_038633; P_776540; Q02496.
Gennaro (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Pub.Co., Easton, Pennsylvania, United States of America.
Gennaro (ed.) (2003) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America.
Glockshuber et al. (1990) Biochemistry 29:1362-1367.
Gold et al. (2007) Clin Cancer Res 13:7380-7387.
Goldman et al. (1997) Cancer Res 57:1447-1451.
Goodman et al. (1996) Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. McGraw-Hill Health Professions Division, New York, New York, United States of America.
Hallahan et al. (2001a) Am J Clin Oncol 24:473-480.
Hallahan et al. (2001b) J Control Release 74:183-191.
Hamers-Casterman et al. (1993) Nature 363:446-448.
Harlow & Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, United States of America).
Heijnen et al. (1997) J Immunol 159:5629-5639.
Henderson et al. (1998) J Immunother 21:247-256.
Heredia et al. (1991) J Neurosci Meth 36:17-25.
Hingorani et al. (2003) Cancer Cell 4:437-450.
Hnatowich et al. (1996) J Pharmacol Exp Ther 276:326-334.
Holliger et al.(1993) Proc Natl Acad Sci USA 90:6444-6448.
Holliger et al. (1999) Cancer Res 59:2909-2916.
Hu et al.(1996) Cancer Res 56:3055-3061.
Hunter et al. (1962) Nature 144:945.
Huston et al. (1988) Proc Natl Acad Sci USA 85:5879-5883.
Huston et al.(1993) Int Rev Immunol 10:195-217.
Jackson et al. (2001) Genes Dev15:3243-3248.
Johnson & Wu (2000) Nucleic Acids Res 28:214-218.
Kabat et al. (1991) (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. NIH Publication No. 91-3242.
Kahn et al. (1987) Anticancer Res 7:639-652.
Kahnet al. (1987) Anticancer Res 7(4A):639- 652.
Katzung (2001) Basic & Clinical Pharmacology, 8th ed., Lange Medical Books/McGraw-Hill Medical Pub.Division, New York, New York, United States of America.
Kawaguchi et al. (2002) Nat Genet 32:128-134.
Kipriyanov et al.(1995) Cell Biophys 26:187-204.
Kipriyanov et al.(1998), Int J Cancer 77:763-772.
Kipriyanov et al. (1999) J Mol Biol293:41-56.
Kohler et al. (1975) Nature 256:495.
Kontermann et al.(1999) J Immunol Meth 226:179-188.
Kortt et al.(1997) Protein Eng 10:423-433.
Kostelny et al.(1992), J lmmunol148:1547-1553.
Kurihara et al. (2008) J Hepatobiliary Pancreat Surg 15:189-195.
Kurucz et al.(1995) J Immunol 154:4576-4582.
Le Gall et al.(1999) FEBS Lett 453:164-168.
Lees (2001) Semin Ultrasound CTMR 22:85-105.
Licha et al. (2000) Photochem Photobiol 72:392-398.
Littlefield et al. (2008) Inorg Chem 47:2798-2804.
Manome et al. (1994) Cancer Res 54:5408-5413.
Marks et al. (1991) J Mol Biol 222:581-597.
Martin (1996) Proteins 25:130-133.
McCartney et al. (1995) Protein Eng 8:301-314.
McGucken et al. (1995) Human Pathology 26: 432-439.
Mukherjee et al. (2000) J Immunol 165:3451-3460.
Mukherjee et al. (2007) Vaccine 25:1607-1618.
Mukherjee et al. (2009) J Immunol 182:216-224.
Muller & Scherle (2006) Nature Rev Can 6:613-625.
Muller et al.(1998) FEBS Lett 432:45-49.
Nabel (1997) Vectors for Gene Therapy InCurrent Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, New York, New York, United States of America.
Neri et al. (1997) Nat Biotechnol 15:1271-1275.
Nygren (1982) J Histochem Cytochem 30:407.
Pack et al.(1992) Biochemistry 31:1579-1584.
Pain et al. (1981) J Immunol Meth 40:219.
Pardal et al. (2003) Nat Rev Cancer 3:895-902.
Park et al. (1997) Adv Pharmacol 40:399-435.
Pasqualini et al. (1997) Nat Biotechnol 15:542-546.
Paul (1993) Fundamental Immunology, Raven Press, New York, New York, United States of America.
PCT International Patent Application Publication Nos.WO 1992/22653; WO 1993/25521.
Pearson & Lipman (1988) Proc Natl Acad Sci USA 85:2444- 24448.
Perkins et al. (2003)Am Fam Physician 68:1075-1082.
Peterson et al. (1991) inBreast Epithelial Antigens, (Ceriani, ed), Plenum Press, New York, New York, United States of America, pages 55-68.
Pomper & Port (2000) Magn Reson Imaging Clin N Am 8:691-713.
Price et al. (1998) Tumor Biology 19:1 20.
Quin et al. (2000) Int J Cancer 87:499-506.
Ragnarson et al. (1992) Histochemistry 97:329-333.
Reya et al. (2001) Nature 414:105-111.
Rothenfusser et al. (2002) Human Immunology 63:1111-1119.
Rovaris et al. (2001) J Neurol Sci 186 Suppl 1:S3-9.
Rowse et al. (1998) Cancer Res 58:315-321.
Rugo et al. (2005) J Clin Oncol 23:5474-5483.
Sagiuchi et al. (2001) Ann Nucl Med 15:267-270.
Saltzman & Fung (1997) Adv Drug Deliv Rev 26:209-230.
Sambrook & Russell (2001) Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 3rd ed Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, United States of America.
Sawyer et al. (2004) Bioorg Med Chem Lett 14:3581-3584.
Schwendener (1992) Chimia 46:69-77.
Shalaby et al. (1992) J Exp Med 175:217-225.
Sharkey et al. (2003) Cancer Res 63:354-363.
Sharkey et al. (2003) Clin Cancer Res 9:3897S-3913S.
Shen et al. (1993) Magn Reson Med 29:599-604.
Speight et al. (1997) Avery's Drug Treatment: A Guide to the Properties, Choice, Therapeutic Use and Economic Value of Drugs in Disease Management, 4th ed., Adis International, Auckland, New Zealand.
Singh et al. (2004) Nature 432:396-401.
Tavitian et al. (1998) Nat Med 4:467-471.
Tinder et al. (2008) J Immunol 181:3116-3125.
Vinogradov et al. (1996) Bio phys J 70:1609-1617.
Weissleder et al. (1992) Magn Reson Q 8:55-63.
Weissleder et al. (1999) Nat Biotechnol 17:375-378.
Whitlow et al.(1991) Methods companion Methods Enzymol 2:97-105.
Yoo et al. (1997) J Nucl Med 38:294-300.
Zhu et al. (1997) Protein Sci 6:781-788.
Zola (1987) Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, CRC Press, Inc, Boca Raton, Florida, United States of America, pp 147-158.
따라서 종양 및 상기 종양에서 유도된 세포를 검출, 표적화 및 치료하는 새로운 조성물 및 방법이 필요하다.
본 섹션은 본 명세서에 개시된 발명의 여러 실시 예를 나열하며, 많은 경우에 이 실시 예들의 변형 및 치환(permutation)을 열거한다. 본 섹션은 다양하고 변형된 실시 예들에 대한 단지 예일 뿐이다. 주어진 실시 예에서 하나 이상의 대표 특징에 대한 언급은 마찬가지로 예로든 것뿐이다. 그 같은 실시 예는 언급된 특징(들)을 가질 수도 있고 가지지 않을 수도 있다; 비슷하게, 그 특징들은 본 섹션에 나열되었던 그렇지 않았던 본 명세서에 개시된 발명 주제의 다른 실시 예에 적용될 수 있다. 과도한 반복을 피하기 위해서, 본 섹션은 그 같은 특징들의 가능한 모든 조합을 열거하지는 않는다.
여러 실시 예에서, 본 명세서에 개시된 발명 주제는 다음의 것을 제공한다:
상피성 종양들에 존재하는 뮤신-1(MUC1) 그리고/또는 돌연변이 K-ras 종양 유전자 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 분리된 항체들 및 상기 분리된 항체들의 단편 또는 유도체.
본 명세서에 개시된 발명 주제의 분리된 항체 그리고/또는 그것의 부-서열을 인코딩하는 분리된 핵산들.
췌장 종양들, 난소 종양들, 유방 종양들, 대장직장 종양들 그리고 이들로부터 유도된 전이성 병변을 포함하는 상피성 종양들 같은 종양들에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체들 같은 항체들 그리고/또는 그것의 펩타이드들, 단편들 그리고/또는 유도체.
MUC1 및 돌연변이 K-rasG12D 을 종양 연관 항원들로 나타내는 쥐 모델로부터 단백질 용해를 사용하여 생성한 MUC1(몇몇 실시 예에서 인간 MUC1) 및 돌연변이 K-rasG12D 에 특이적으로 결합하는 항체들, 상기 항체들의 단편들 및 유도체들.
효과기들(effectors) 그리고/또는 면역조절제들에 부착된 항체들 및 그 단편들 및 유도체들을 포함하는 키메라 분자들, 상기 항체들 또는 그 단편들 및 유도체들은 MUC1 폴리펩타이드 그리고/또는 돌연변이 K-ras 폴리펩타이드에 존재하는 항원결정기에 특이적으로 결합함. 몇몇 실시 예에서, 효과기들은 항원결정기 태그들, 제2 항원체들(또는 그 단편들 또는 유도체들), 라벨들, 세포독소들, 리포솜들, 방사성 핵종들, 약물들, 전구 약물들 그리고 킬레이트들(chelates)로 구성된 그룹에서 선택되며, 면역조절제는 예를 들어 표 3에 열거된 약제들(agents)로부터 선택됨.
면역조절제, 예를 들어 표 3에 열거된 면역조절제에 결합하는, 항체들, 그 단편들 또는 유도체들.
진단약에 결합하는 항체들, 그 단편들 또는 유도체들.
하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체(carrier)들 그리고/또는 부형제들을 포함하는 조성물로 준비된 항체들, 그 단편들 또는 유도체들.
몇몇 실시 예에서 항체들, 그 단편들 또는 유도체들 그리고/또는 본 명세서에 개시된 조성물들을 사람(사람에 한정되는 것은 아님) 등의 대상(subject)에 투여함을 포함하는 면역 반응 유도 방법.
MUC1 폴리펩타이드 그리고/또는 돌연변이 K-ras 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 검출가능한 라벨에 결합된 항체 또는 그 단편 또는 유도체를 사람(사람에 한정되는 것은 아님) 등의 대상에 투여함을 포함하는 암세포들 검출 방법.
UC1 폴리펩타이드, 돌연변이 K-ras 폴리펩타이드 또는 이 둘 모두에 결합하는, 단일클론 항체들(여기에 한정되는 것은 아님) 등과 같은, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 항체들, 단편들 그리고/또는 유도체들을 생성하는 혼성 세포들(hybridoma cells).
본 명세서에 개시된 발명 주제의 항체들, 단편들 그리고/또는 유도체들 그리고 하나 이상의 약리학적으로 허용된 담체들 그리고/또는 부형제들을 포함하는, 선택적으로 하나 이상의 면역조절제들를 더 포함하는 상피성 암들에 대한 백신들.
더 구체적으로, 몇몇 실시 예에서 본 명세서에 개시된 발명 주제는 단일클론 항체 TAB-004의 상보성결정영역들(CDRs)들을 포함하는, 분리된 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들을 제공한다. 몇몇 실시 예에서, 분리된 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들은 다중클론성 분리된 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들이다. 몇몇 실시 예에서, 분리된 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들은 단일클론성 분리된 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들이다. 몇몇 실시 예에서, 분리된 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들은 인간 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들 또는 인간화 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들이다. 몇몇 실시 예에서, 분리된 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들은: (a) 미합중국 버지니아 2011-2209, 마나사 유니버시티 블러바드 10801 TCC(American Type Culture Collection)에 접근 번호 PTA-11550로 2010년 12월 16일 기탁된 혼성세포주 TAB-004; (b) 키메라 항체들 또는 상기 키메라 항체들의 단편들 또는 유도체들; (c) 인간화 항체들 또는 상기 인간화 항체들의 단편들 또는 유도체들; (d) 인간 항체들 또는 상기 인간 항체들의 단편들 또는 유도체들; (e) 단일 사슬 항체들 또는 상기 단일 사슬 항체들의 단편들 또는 유도체들; 그리고, (f) Fab 단편들로 구성된 그룹에서 선택되며, 상기 키메라 항체들, 상기 인간화 항체들, 상기 인간 항체들, 상기 단일 사슬 항체들, 또는 상기 Fab 단편들은 단일클론 항체 TAB-004의 CDRs를 포함한다. 분리된 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들의 몇몇 실시 예에서, 상보성결정영역들은: (i) SEQ ID NO: 8을 포함하는 H 사슬 CDR1; (ii) SEQ ID NO: 9를 포함하는 H 사슬 CDR2; (iii) SEQ ID NO: 10을 포함하는 H 사슬 CDR3; (iv) SEQ ID NO: 11을 포함하는 L 사슬 CDR1; (v) SEQ ID NO: 12를 포함하는 L 사슬 CDR2; 그리고, (vi) SEQ ID NO: 13을 포함하는 L 사슬 CDR3 중 하나 이상을 포함한다. 분리된 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들의 몇몇 실시 예에서, H 사슬 변이영역은 SEQ ID NO: 5를 포함하는 또는 SEQ ID NO: 4를 포함하는 핵산분자에 의해 코딩되고; 그리고/또는 L 사슬 영역은 SEQ ID NO: 7을 포함하는 또는 SEQ ID NO: 6을 포함하는 핵산분자에 의해 코딩된다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체, 그리고 약리학적으로 허용가능한 담체 그리고/또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 약리학적으로 허용가능한 담체 그리고/또는 부형제는 인간에의 사용이 허용된다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 활성 약물(active agent)에 접합한(conjgated) 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들을 포함하는 조성물을 제공한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 활성 약물은, 방사성 분자, 방사성핵종, 증감제 분자, 영상 시약(imaging reagent), 방사성 동위원소, 독소, 세포독소, 항혈관생성제, 항종양제, 화학요법제, 면역조절제, 사이토카인, 리포터 그룹(reporter group) 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다. 몇몇 실시 예에서, 상기 방사성 동위원소는 10B, 211At, 212Pb, 212Bi, 125I, 131I, 35S 및 3H 로 이루어진 그룹에서 선택된다. 몇몇 실시 예에서, 상기 면역조절제는, 인돌아민 2, 3-이산소화효소(IDO), 억제제, 선택적으로 1-메틸-DL-트립토판(1MT); EP2/EP4 수용체 길항제; 고리형 산소화효소 억제제, 선택적으로 인도메타신; 그리고, 수지상 세포 활성화제, 선택적으로 CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드(CpG ODN)로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체를 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 몇몇 실시 예에서, 본 명세서에 개시된 키트는 본 명세서에 개시된 항체들, 또는 그 단편들 또는 유도체들의 사용 설명서를 포함한다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 종양 세로로 활성 약물을 표적 전달하는 데 사용하는 전달 매개체(vehicle)를 제공한다. 몇몇 실시 예에서, 이 전달 매개체는 본 명세서에 개시된 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체를 포함하는 표적화 약제(targeting agent)를 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 활성 약물은 방사성 분자, 방사성핵종, 증감제 분자, 영상 시약; 방사성 동위원소, 독소, 세포독소, 항혈관생성제, 항종양제, 화학요법제, 면역조절제, 사이토카인, 리포터 그룹 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 본 명세서에 개시된 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체를 생성하는 분리된 세포를 제공한다. 몇몇 실시 예에서, 분리된 세포는 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체를 생성하는 혼성 세포이다. 몇몇 실시 예에서, 상기 혼성 세포는 부다페스트 조약에 따라 미합중국 버지니아 2011-2209, 마나사 유니버시티 블러바드 10801 ATCC(American Type Culture Collection)에 2010년 12월 16일 기탁된 혼성세포주 ATCC 접근 번호 PTA-11550이다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 생체 시료(biological sample)에서 단일클론 항체 TAB-004에 결합하는 항원결정기의 존재를 검출하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시 예에서, 이 방법은: 상기 생체 시료를 본 명세서에 개시된 하나 이상의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체에 접촉시키는 단계; 그리고, 상기 생체 시료에서 단일클론 항체 TAB-004에 결합하는 항원결정기의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체는 뮤신(MUC1) 폴리펩타이드 그리고/또는 K-ras 폴리펩타이드, 선택적으로 변종 K-ras 폴리펩타이드에 존재하는 항원결정기에 결합한다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시 예에서, 이 방법은: 본 명세서에 개시된 발명 주제의 분리된 세포 또는 본 명세서에 개시된 발명 주제의 혼성 세포를 상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체가 발현하는 조건하에서 배양하는 단계; 그리고, 상기 세포 또는 혼성 세포 그리고/또는 상기 세포 또는 상기 혼성 세포가 성장하는 환경으로부터 상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체를 회수하는(recovering) 단계를 포함한다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 대상에서 종양 그리고/또는 암세포를 검출하는 방법을 제공한다. 이 방법은: 대상의 또는 대상으로부터 분리된 생체 시료를 본 명세서에 개시된 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체를 포함하는 조성물에 접촉시키되, 상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체가 상기 생체 시료에 존재한다면 존재하는 종양 그리고/또는 암세포에 존재하는 항원결정부에 결합하기에 충분한 조건하에서 접촉시키는 단계; 그리고, 본 명세서에 개시된 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체가 상기 항원결정부에 결합한 것을 검출하는 단계를 포함하며, 검출은 대상에 종양 그리고/또는 암 세포가 존재함을 가리킨다. 몇몇 실시 예에서, 상기 종양 그리고/또는 암세포는 췌장, 유방, 난소, 결장 또는 직장의 종양 그리고/또는 상기 종양으로부터 유도되고 선택적으로 MUC1, 변종 K-ras 또는 이 둘 모두를 발현하는 전이세포이다. 몇몇 실시 예에서, 본 명세서에 개시된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체는 상자성 이온, 방사성 이온 및 형광 발생 이온으로 구성된 그룹에서 선택되는 영상 시약을 포함하는 검출가능한 라벨에 접합된다. 몇몇 실시 예에서, 상기 방사성 영상 시약은 감마선 에미터, 양전자 에미터 및 X-선 에미터로 구성된 그룹에서 선택된다. 몇몇 실시 예에서, 상기 방사성 영상 시약은 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 77Br, 81Rb/81MKr, 87MSr, 99 MTc, 111In, 113In, 123I, 125I, 127Cs, 129Cs, 131I, 132I, 197Hg, 203Pb 및 206Bi로 이루어진 그룹에서 선택된다. 몇몇 실시 예에서, 상기 생체 시료는 혈액 시료 또는 혈액 시료에서 유도된 부분이다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 대상의 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 활성 약물에 접합한 본 명세서에 개시된 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체를 포함하는 조성물을 대상에 투여함을 포함하고 이로써 상기 활성 약물이 종양과 접촉하여 종양을 치료한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 활성 약물은 요법제, 선택적으로 화학요법제, 독소, 방사성요법제 또는 그 조합을 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 화학요법제는 항종양 약물, 사이토카인, 대사 길항제, 알킬화제, 호르몬, 메토트렉세이트, 독소루비신, 다우노루비신, 시토신, 아라비노사이드, 5-플루오로우라실, 멜팔란, 클로람부실, 질소머스타드, 시클로포스파미드, 시스-플라티넘, 빈데신, 빈카 알칼로이드, 미토마이신, 블레오마이신, 푸로티오닌, 마크로마이신, 1,4-벤조퀴논 유도체, 트레니몬, 스테로이드, 아미노프테린, 안트라사이클린, 데메콜신, 에토포시드, 미트라마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 빈블라스틴, 네오카르지노스타틴, 마크로마이신, 알파-아만틴 및 그 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다. 몇몇 실시 예에서, 상기 독소는 럿셀사독, 활성화된 인자 IX, 활성화된 인자 X, 트롬빈, 인지질분해효소, 코브라 독 인자, 리신, 리신 A 사슬, Pseudomonas 내독소, 디프테리아 독소, 소 췌장 리보핵산분해효소, 미국자리공 항바이러스 단백질, 아브린, 아브린 A 사슬, 겔로닌, 사로핀, 모데신, 비스큐민, 볼켄신 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된다. 몇몇 실시 예에서, 상기 방사성요법제는 47Sc, 67Cu, 90Y, 109Pd, 123I, 125I, 131I, 186Re, 188Re, 199Au, 211At, 212Pb, 212Bi, 32P, 33P, 71Ge, 77As, 103Pb, 105Rh, 111Ag, 119Sb, 121Sn, 131Cs, 143Pr, 161Tb, 177Lu, 191Os, 193 MPt, 197Hg 로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 대상에서 종양 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 단일클론항체 TAB-004의 상보성결정영역들(CDRs)을 포함하는 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체의 유효량을 종양이 있는 대상에게 투여함을 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 종양은 췌장, 유방, 난소, 결장 또는 직장의 종양 그리고/또는 상기 종양으로부터 유도되고 선택적으로 MUC1, 변종 K-ras 또는 이 둘 모두를 발현하는 전이세포이다. 몇몇 실시 예에서, TAB-004의 상보성결정영역들(CDRs)은: SEQ ID NO: 8을 포함하는 H 사슬 CDR1; SEQ ID NO: 9를 포함하는 H 사슬 CDR2; SEQ ID NO: 10을 포함하는 H 사슬 CDR3; SEQ ID NO: 11을 포함하는 L 사슬 CDR1; SEQ ID NO: 12를 포함하는 L 사슬 CDR2; 그리고/또는, SEQ ID NO: 13을 포함하는 L 사슬 CDR3 중 하나 이상을 포함한다. 몇몇 실시 예에서, H 사슬 변이영역은 SEQ ID NO: 5를 포함하는 또는 SEQ ID NO: 4를 포함하는 핵산분자에 의해 코딩되고; 그리고/또는 L 사슬 영역은 SEQ ID NO: 7을 포함하는 또는 SEQ ID NO: 6을 포함하는 핵산분자에 의해 코딩된다.
여기에 개시된 치료 방법과 관련하여, 몇몇 실시 예에서 이 치료 방법은 상기 대상에 하나 이상의 항종양 치료를 행함을 더 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 하나 이상의 항종양 치료는 방사성요법, 화학요법, 면역요법, 항염증요법, 그리고 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 몇몇 실시 예에서, 상기 항염증 용법은 상기 대상에게 고리형 산소화효소 억제제, 선택적으로 고리형 산소화효소-2-특이 억제제를 투여함을 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 하나 이상의 항종양 요법은 젬시타빈(4-아미노-1(2-데옥시 2,2-디플루오로-β-D-에리쓰로-펜토퓨라노실)피리미딘-2(1H)-온-2',2'-디플루오로-2'-데옥시시티딘) 및 쎄리콕시브(4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤젠술폰아미드) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하난 또는 둘 모두를 상기 대상에게 투여함을 포함한다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 암 줄기 세포를 정제하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시 예에서 이 방법은: 암 줄기 세포를 포함하는 것으로 의심되는 세포 집단을 제공하는 단계: 단일클론항체 TAB-004의 상보성결정영역들(CDRs)을 포함하는 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체에 결합하는 세포 부-집단을 확인하는 단계; 그리고, 상기 세포 부-집단을 정제하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 세포 집단은 종양 그리고/또는 암을 갖는 대상으로부터 분리된 순환 세포들을 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 정제 방법은 양성 계열(lineage-positive:lin+) 세포를, 상기 확인하는 단계 이전에 그리고/또는 상기 정제하는 단계 이후에, 제거하는 단계를 더 포함한다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 대상에서 활성 약물을 순환하는 암 줄기 세포에 표적화 하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시 예에서, 이 방법은: 상기 순환하는 암 줄기 세포를, 단일클론항체 TAB-004의 상보성결정영역들(CDRs)을 포함하는 항원 또는 상기 항원의 단편 또는 유도체, 및 활성 약물을 포함하는 조성물에 접촉시키는 단계를 포함하고, 선택적으로 상기 활성 약물은 요법제, 선택적으로 화학요법제, 독소, 방사성요법제 또는 그 조합을 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 요법제는 면역조절제를 포함하고, 상기 면역조절제는 선택적으로 인돌아민 2, 3-이산소화효소(IDO), 억제제, 선택적으로 1-메틸-DL-트립토판(1MT); EP2/EP4 수용체 길항제; 고리형 산소화효소 억제제, 선택적으로 인도메타신; 그리고, 수지상 세포 활성화제, 선택적으로 CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드(CpG ODN)로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 또한 암 치료를 받은 대상에서 암의 재발을 예지하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시 예에서 이 방법은 암이 있는 대상으로부터 순환 셀을 포함하는 생체 시료를 분리하는 단계; 상기 생체 시료를 본 명세서에 개시된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체에 접촉시키되, 상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체가 상기 생체 시료에 존재한다면 존재하는 종양 그리고/또는 암세포에 존재하는 항원결정부에 결합하기에 충분한 조건하에서 접촉시키는 단계; 그리고, 상기 생체 시료에서 본 명세서에 개시된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체에 결합한 하나 이상의 순환 세포를 확인하는 단계를 포함하며, 이로써 대상에서 암의 재발이 예지된다. 몇몇 실시 예에서, 상기 생체 시료는 혈액 시료, 림프 시료 또는 상기 혈액 시료 또는 림프 시료의 부분을 포함한다. 몇몇 실시 예에서 상기 암은 췌장암 또는 유방암이다. 몇몇 실시 예에서, 상기 항체, 또는 상기 항체로부터 유도된 단편은 부다페스트 조약에 따라 미합중국 버지니아 2011-2209, 마나사 유니버시티 블러바드 10801 ATCC(American Type Culture Collection)에 접근 번호 PTA-11550로 2010년 12월 16일 기탁된 혼성세포주 TAB-004에 의해 생성된 단일클론 항체; 키메라 항체 또는 상기 키메라 항체의 단편 또는 유도체; 인간화 항체 또는 상기 인간화 항체의 단편 또는 유도체; 인간 항체 또는 상기 인간 항체의 단편 또는 유도체; 단일 사슬 항체 또는 상기 단일 사슬 항체의 단편 또는 유도체; 그리고, Fab 단편으로 구성된 그룹에서 선택되며, 상기 키메라 항체, 상기 인간화 항체, 상기 인간 항체, 상기 단일 사슬 항체, 또는 상기 Fab 단편은 단일클론 항체 TAB-004의 CDRs를 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 단일클론항체 TAB-004의 CDRs는 SEQ ID NO: 8을 포함하는 H 사슬 CDR1; SEQ ID NO: 9를 포함하는 H 사슬 CDR2; SEQ ID NO: 10을 포함하는 H 사슬 CDR3; SEQ ID NO: 11을 포함하는 L 사슬 CDR1; SEQ ID NO: 12를 포함하는 L 사슬 CDR2; 그리고, SEQ ID NO: 13을 포함하는 L 사슬 CDR3을 포함한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 H 사슬 변이영역은 SEQ ID NO: 5를 포함하는 또는 SEQ ID NO: 4를 포함하는 핵산분자에 의해 코딩되고 그리고/또는 상기 L 사슬 변이영역은 SEQ ID NO: 7을 포함하는 또는 SEQ ID NO: 6을 포함하는 핵산분자에 의해 코딩된다. 몇몇 실시 예에서, 암의 진행은 대상에서의 암의 전이를 포함한다.
본 명세서에 개시되는 발명 주제는 또한 SEQ ID ID NO: 4 및 6중 어느 것을 포함하는 그리고/또는 SEQ ID NO: 5, 7-13 중 어느 것을 인코딩하는 분리된 핵산 분자들을 제공한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 분리된 핵산 분자는 벡터, 선택적으로 발현 벡터 내에 존재한다. 몇몇 실시 예에서, 상기 분리된 핵산 분자는, 상기 발현 벡터를 적절한 숙주에 도입하면 SEQ ID NO: 5, 7~13 중 하나 이상을 포함하는 온전한 재조합 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체가 상기 숙주에 의해 발현되도록, 상기 항체 분자의 부-서열을 인코딩하는 하나 이상의 추가 핵산 서열에 동작상 연결된 발현 벡터 내에 존재한다.
따라서, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 목적은 종양들에 존재하는 항원들에 결합하는 분리된 항체들 및 그 단편들 또는 유도체들을 제공한다.
본 명세서에 개시된 발명 주제의 목적이 이상에서 설명되었으며 이는 본 명세서에 개시된 조성물들 및 방법들에 의해 전부 또는 부분적으로 달성되며, 다른 목적들은 이하에서 가장 잘 설명되듯이 첨부된 도면들과 함께 발명 내용이 설명되면서 더욱 명확해 질 것이다.
본 발명의 실시예들에 따르면 종양 및 상기 종양에서 유도된 세포를 검출, 표적화 및 치료하는 새로운 조성물 및 방법을 제공한다.
도 1A 및 1B는 본 발명의 일 실시예에 따른 항체의 인간 및 마우스의 췌장 종양과 특이적 결합을 도시한 일련의 현미경 사진들이다. 사각형에서 짙은 무늬는 세포 내에 존재하는 세포들에 실험예의 항체의 양성 결합을 지시한다.
도 1A는 실험예의 항체 및 0단계 (음성 제어(negative control)에 따른 정상 췌장 조직) 및 2-4단계에서 인간의 종양의 결합을 도시한 일련의 현미경 사진이다.
도 1B는 본 발명의 일 실시예에 따른 항체가 자연발생 종양(spontaneous tumor)과 결합한 것을 도시한 현미경 사진이며, 상기 자연발생종양은 인간 MUC1 이식유전자(transgene) 및 K-rasG12D 돌연변이를 운반하며, 6, 16, 26 및 34주(week)령 유전자 이식(transgenic) 마우스들의 췌장에 존재하는 것이다.
도 2A 내지 2C는 본 발명의 명세서에 개시된 발명 주제에 관한 일련의 현미경 사진들로서, 인접한 인접 정상 유방 조직(도 2C)이 아니라, 본 발명의 일 실시예에 따른 항체와 인간 유방 조직(도 2A 및 2B)과의 특이적 결합을 도시한 일련의 현미경 사진들이다.
도 3은 췌장을 통해 나온 Cre 재조합효소(recombinase), 돌연변이 K-ras 종양원(oncogene) 유전자, 및 인간 MUC1 폴리펩타이드에 의해 발현된 삼중의 형질 전환 마우스 라인을 생성하기 위한 방법을 보여주는 모식도(왼쪽 위의 패널)이다. 상기 마우스는 췌장 선암(adenocarcinoma)이 발생하였는데, 상기 췌장 선암의 세포들은 1차 종양 세포 라인 KCM(아래의 패널)을 만들어내는데 사용된다. KCM 세포 라인은, 단독 또는 CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드(oligodeoxynucleotide, CpG ODN)와 접합된 본 발명의 일 실시예에 따른 항체(도면들에서 "TAB"로 설명에서 "TAB-004" 로 나타남)의 결합을 테스트하는 데에 사용되었다. 비접합 항체 및 접합된 항체 둘 다 동일한 친화도(affinity)로 KCM 췌장 세포 라인에 결합할 수 있는지가 판명되었다.(오른쪽 위의 패널)
도 4A 및 4B는 본 발명의 일 실시예에 따른 항체(TAB-004)가 자연 살해(NK) 세포들의 세포속성(cytotoxicity)을 증가시켜 표적 종양 세포를 제거하는 것을 보여주는 그래프들이다. 항체 및 CpG ODN의 접합은 이러한 효과를 더 증가시켜, 그 결과 예시적인 항체가 체내 항-종양 면역반응을 증진시킬 수 있었음을 보여준다.
도 4A는 음성 조절(TAB-004 항체 제외)에 있어서, 실험예의 TAB-004 항체가 유효 인자(effector, NK세포(NK cell)) 대(對) 표적의 다양한 비(E:T ratio)에 따라 KCM 종양 세포에 대한 특이적 용해가 증가되었음을 보여주는 직선 그래프이다.
도 4B는CpG ODN과 접합된 실험예의 TAB-004 항체가, 비접합된 항체에 비하여, 다향한 E: T 비에서 종양 세포의 특이적 용해(lysis)를 더 증가시켰음을 보여주는 막대 그래프이다.
도 5A 및 5B는 본 명세서의 실험예의 항체(TAB-004), 및 이들의 접합체에 대하여, MUC1 유전자 이식(MUC1 Tg) 마우스들에서 설정된 KCM 종양의 종양 부피 감소 성능을 시험하도록 설계된 실험결과를 나타낸다.
도 5A는 인산염완충 식염수(phosphate-buffered saline, PBS) 단독(음성 조절; 채워진 사각형), CpG ODN 단독(X표시), 비접합된 TAB-004 항체 (빈 동그라미), 또는 TAB-004-CpG ODN 접합체(채워진 동그라미)로 치료한 마우스들에서 측정된 종양 부피(디지털 캘리퍼스를 사용하여 mm로 측정됨)를 나타낸 막대 그래프이다.
도 5B는 마지막 치료가 투여된 후 19 및 27일 째에, 마우스에서 종양 부피의 변화를 보여주는 막대 그래프이다. 마지막 치료가 투여된지 19 및 27일 후 관찰 기록에 의하면, TAB-004-CpG ODN를 이용하여 치료된 마우스에서 종양 부피는, 조절 마우스(즉, PBS단독 CpG ODN 단독, 또는 TAB-004 단독)에 비하여. 증가되지 않았다. *: p< 0.5.PBS 단독(음성 조절; 백색 막대); CpG ODN 단독 (빗금친 막대); 비접합된 TAB-004 항체(흑색 막대); TAB-004-CpG ODN 접합체(반대로 빗금친 막대).
도 6은 일 실시예에 따라 실험예 조성물 및 상기 조성물의 이용을 나타낸 모식도이다. ADCC-항체 의존 세포-매개 세포독성(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity); CDC -상호보완 의존적 세포독성(complement dependent cytotoxicity); ADEPT- 항체 유도된 효소 전구약물 요법(antibody directed enzyme prodrug therapy).
도 7A 및 도 7B는 CD133+ (도 7A) 및 CD24+/CD44+/EpCAM+ (도 7B) 세포들의 형광 활성 세포 분류법(fluorescence-activated cell sorting, FACS)의 분류 및 본 명세서에서 개시하고 있는 TAB-004항체가 이러한 집단에 결합되는 정도의 히스토그램들이다. 각각 패널에서 왼쪽 자취은 음성 조절 항체를 사용한 분류에 해당하고, 각각 패널에서 오른쪽 자취은 TAB-004 항체를 사용한 분류에 해당한다.
도 8A 내지 8D는 췌장 종양("종양1") 및 인접 정상 조직("정상")에 대한 TAB-004 항체의 결합을 나타낸 산포도인데, TAB-004항체 및 CXC 케모카인 수용체 4(CXCR4)에 대항하여 유도된 항체를 사용하였다. MUC1: TAB-004 항체; CXCR4: 항(anti)-CXCR4 항체; FL1-H: 형광 염색제 1 높이(Flourescent stain 1 height, 플루오세인- FITC (Flourescein-FITC)); FL2-H: 형광 염색제 2 높이 (Flourescent stain 2 height, 피코에리트린-PE(Phycoerythrin-PE)); SSC-H: 측면-산포 높이(side-scatter height; FSC-H: 정면-산포 높이(forward-scatter height); FL4-H: 형광 염색제 4 높이(Flourescent stain 4-height 알로피코시아닌(Allophycocyanin-APC)).
도 8A는 항체 존재 하에서 세포들의 분포를 나타내는 산포도이다. 도 8B는 동형 제어로 염색된 세포들의 분포를 나타내는 산포도이다. 도 8C TAB-004 항체 대(對) CXCR4 항체를 사용하여 염색된 정상세포의 분포를 나타낸 일련의 산포도이다. 도 8D는 TAB-004 항체 대 CXCR4 항체를 사용하여 염색된 췌장 선암(adenocarcinoma)에서 세포들의 분포를 나타내는 일련의 산포도이다.
도 9A 내지 9C는 일 실시예에 따른 TAB-004 항체가, 표준 EpCAM 항체보다, 췌장암 환자들의 순환 종양(circulating tumor) 세포를 검출하는 데에 우수하다는 것을 보여주는 일련의 FACS그래프들이다. 염색되지 않은 세포(왼쪽의 흑색 선); EpCAM-PE (0.1 mg/ml) 염색된 세포(짙은 갈색 선); TAB-004-PE(0.1 mg/ml) 염색된 세포(오른쪽 흑색 선); TAB-004-PE (0.02mg/ml) 염색된 세포(밝은 회색 선); TAB-004-PE(0.004 mg/ml) 염색된 세포(중간 회색 선). "-PE"는 항체가 분류 목적으로 피코에리트린(phycoerythrin)으로 라벨되었음을 나타낸다.
도 9A에서, PANC1 췌장암 세포 주 세포들은 TAB-004-PE 항체에 의하여 검출되었다. 도 9B 및 9C에서, 두 명의 환자들(각각, 환자 번호 1 및 환자 번호 2) 로부터 혈액 내에 존재하는 순환 종양 세포가 TAB-004-PE에 의해 검출되었으나 (도 9B에서 오른쪽 흑색 선 및 도 9C에서 밝은 회색 선을 보라), EpCAM-PE 항체에 의해서는 검출되지 않았다.(도 9B 및 9C에서 밝은 회색 선을 보라)
도 10은 플라즈마(plasma) 내 암 세포 검출을 위하여, 효소 면역측정(enzyme immunoassay, EIA)에서 TAB-004를 사용하여CA15-3항원의 항체 특이 성능을 비교한 막대 그래프이다. 백색 네모: TAB-004항체. 흑색 네모: CA15-3. 일점쇄선: TAB-004 일반 절단(cutoff); 점선: CA 15-3 일반 절단
도 11은 효소 면역측정(EIA)에서 TAB-004의 성능비교 막대 그래프인데, 단계별 췌장 환자의 플라즈마에서 제거된 MUC1 정도를 검출하기 위한 것으로, 효소 면역측정(EIA)에서 EIA에 기초한 CA15-3와 비교한다 백색 네모: TAB-004 항체. 흑색 네모: CA15-3.
[서열 리스트의 간단한 설명]
SEQ ID NO: 1은 인간 MUC1 유전자 산물의 아마노산 서열이며, GENBANK® 접근번호 AAA60019에 해당한다.
SEQ ID NO: 2는 인간 K-ras 종양원 산물의 아마노산 서열이며, GENBANK® 접근번호 NP_004976에 해당한다.
SEQ ID NO: 3 는 ELISA 측정에서 실시예에 따른 TAB-004 항원이 결합할 수 있는 펩타이드의 아미노산 서열이다. 상기 펩타이드는 TAB-004에 특이적으로 결합하는 항원결합기를 포함한다.
SEQ ID NO: 4 및 5는 각각 실시예에 따른 TAB-004 항체의 H사슬에 대한 뉴클레오타이드 및 코딩된 아미노산 서열이다.
SEQ ID NO: 6 및 7은 각각 실시예에 따른 TAB-004 항체의 L사슬에 대한 뉴클레오타이드 및 코딩된 아미노산 서열이다.
SEQ ID NO: 8 내지 10은 각각, 실시예에 따른 TAB-004 항체의 H사슬에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 아미노산 서열들이다.
SEQ ID NO: 11 내지 13은 각각, 실시예에 따른 TAB-004 항체의 L사슬에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 아미노산 서열들이다.
도 1A는 실험예의 항체 및 0단계 (음성 제어(negative control)에 따른 정상 췌장 조직) 및 2-4단계에서 인간의 종양의 결합을 도시한 일련의 현미경 사진이다.
도 1B는 본 발명의 일 실시예에 따른 항체가 자연발생 종양(spontaneous tumor)과 결합한 것을 도시한 현미경 사진이며, 상기 자연발생종양은 인간 MUC1 이식유전자(transgene) 및 K-rasG12D 돌연변이를 운반하며, 6, 16, 26 및 34주(week)령 유전자 이식(transgenic) 마우스들의 췌장에 존재하는 것이다.
도 2A 내지 2C는 본 발명의 명세서에 개시된 발명 주제에 관한 일련의 현미경 사진들로서, 인접한 인접 정상 유방 조직(도 2C)이 아니라, 본 발명의 일 실시예에 따른 항체와 인간 유방 조직(도 2A 및 2B)과의 특이적 결합을 도시한 일련의 현미경 사진들이다.
도 3은 췌장을 통해 나온 Cre 재조합효소(recombinase), 돌연변이 K-ras 종양원(oncogene) 유전자, 및 인간 MUC1 폴리펩타이드에 의해 발현된 삼중의 형질 전환 마우스 라인을 생성하기 위한 방법을 보여주는 모식도(왼쪽 위의 패널)이다. 상기 마우스는 췌장 선암(adenocarcinoma)이 발생하였는데, 상기 췌장 선암의 세포들은 1차 종양 세포 라인 KCM(아래의 패널)을 만들어내는데 사용된다. KCM 세포 라인은, 단독 또는 CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드(oligodeoxynucleotide, CpG ODN)와 접합된 본 발명의 일 실시예에 따른 항체(도면들에서 "TAB"로 설명에서 "TAB-004" 로 나타남)의 결합을 테스트하는 데에 사용되었다. 비접합 항체 및 접합된 항체 둘 다 동일한 친화도(affinity)로 KCM 췌장 세포 라인에 결합할 수 있는지가 판명되었다.(오른쪽 위의 패널)
도 4A 및 4B는 본 발명의 일 실시예에 따른 항체(TAB-004)가 자연 살해(NK) 세포들의 세포속성(cytotoxicity)을 증가시켜 표적 종양 세포를 제거하는 것을 보여주는 그래프들이다. 항체 및 CpG ODN의 접합은 이러한 효과를 더 증가시켜, 그 결과 예시적인 항체가 체내 항-종양 면역반응을 증진시킬 수 있었음을 보여준다.
도 4A는 음성 조절(TAB-004 항체 제외)에 있어서, 실험예의 TAB-004 항체가 유효 인자(effector, NK세포(NK cell)) 대(對) 표적의 다양한 비(E:T ratio)에 따라 KCM 종양 세포에 대한 특이적 용해가 증가되었음을 보여주는 직선 그래프이다.
도 4B는CpG ODN과 접합된 실험예의 TAB-004 항체가, 비접합된 항체에 비하여, 다향한 E: T 비에서 종양 세포의 특이적 용해(lysis)를 더 증가시켰음을 보여주는 막대 그래프이다.
도 5A 및 5B는 본 명세서의 실험예의 항체(TAB-004), 및 이들의 접합체에 대하여, MUC1 유전자 이식(MUC1 Tg) 마우스들에서 설정된 KCM 종양의 종양 부피 감소 성능을 시험하도록 설계된 실험결과를 나타낸다.
도 5A는 인산염완충 식염수(phosphate-buffered saline, PBS) 단독(음성 조절; 채워진 사각형), CpG ODN 단독(X표시), 비접합된 TAB-004 항체 (빈 동그라미), 또는 TAB-004-CpG ODN 접합체(채워진 동그라미)로 치료한 마우스들에서 측정된 종양 부피(디지털 캘리퍼스를 사용하여 mm로 측정됨)를 나타낸 막대 그래프이다.
도 5B는 마지막 치료가 투여된 후 19 및 27일 째에, 마우스에서 종양 부피의 변화를 보여주는 막대 그래프이다. 마지막 치료가 투여된지 19 및 27일 후 관찰 기록에 의하면, TAB-004-CpG ODN를 이용하여 치료된 마우스에서 종양 부피는, 조절 마우스(즉, PBS단독 CpG ODN 단독, 또는 TAB-004 단독)에 비하여. 증가되지 않았다. *: p< 0.5.PBS 단독(음성 조절; 백색 막대); CpG ODN 단독 (빗금친 막대); 비접합된 TAB-004 항체(흑색 막대); TAB-004-CpG ODN 접합체(반대로 빗금친 막대).
도 6은 일 실시예에 따라 실험예 조성물 및 상기 조성물의 이용을 나타낸 모식도이다. ADCC-항체 의존 세포-매개 세포독성(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity); CDC -상호보완 의존적 세포독성(complement dependent cytotoxicity); ADEPT- 항체 유도된 효소 전구약물 요법(antibody directed enzyme prodrug therapy).
도 7A 및 도 7B는 CD133+ (도 7A) 및 CD24+/CD44+/EpCAM+ (도 7B) 세포들의 형광 활성 세포 분류법(fluorescence-activated cell sorting, FACS)의 분류 및 본 명세서에서 개시하고 있는 TAB-004항체가 이러한 집단에 결합되는 정도의 히스토그램들이다. 각각 패널에서 왼쪽 자취은 음성 조절 항체를 사용한 분류에 해당하고, 각각 패널에서 오른쪽 자취은 TAB-004 항체를 사용한 분류에 해당한다.
도 8A 내지 8D는 췌장 종양("종양1") 및 인접 정상 조직("정상")에 대한 TAB-004 항체의 결합을 나타낸 산포도인데, TAB-004항체 및 CXC 케모카인 수용체 4(CXCR4)에 대항하여 유도된 항체를 사용하였다. MUC1: TAB-004 항체; CXCR4: 항(anti)-CXCR4 항체; FL1-H: 형광 염색제 1 높이(Flourescent stain 1 height, 플루오세인- FITC (Flourescein-FITC)); FL2-H: 형광 염색제 2 높이 (Flourescent stain 2 height, 피코에리트린-PE(Phycoerythrin-PE)); SSC-H: 측면-산포 높이(side-scatter height; FSC-H: 정면-산포 높이(forward-scatter height); FL4-H: 형광 염색제 4 높이(Flourescent stain 4-height 알로피코시아닌(Allophycocyanin-APC)).
도 8A는 항체 존재 하에서 세포들의 분포를 나타내는 산포도이다. 도 8B는 동형 제어로 염색된 세포들의 분포를 나타내는 산포도이다. 도 8C TAB-004 항체 대(對) CXCR4 항체를 사용하여 염색된 정상세포의 분포를 나타낸 일련의 산포도이다. 도 8D는 TAB-004 항체 대 CXCR4 항체를 사용하여 염색된 췌장 선암(adenocarcinoma)에서 세포들의 분포를 나타내는 일련의 산포도이다.
도 9A 내지 9C는 일 실시예에 따른 TAB-004 항체가, 표준 EpCAM 항체보다, 췌장암 환자들의 순환 종양(circulating tumor) 세포를 검출하는 데에 우수하다는 것을 보여주는 일련의 FACS그래프들이다. 염색되지 않은 세포(왼쪽의 흑색 선); EpCAM-PE (0.1 mg/ml) 염색된 세포(짙은 갈색 선); TAB-004-PE(0.1 mg/ml) 염색된 세포(오른쪽 흑색 선); TAB-004-PE (0.02mg/ml) 염색된 세포(밝은 회색 선); TAB-004-PE(0.004 mg/ml) 염색된 세포(중간 회색 선). "-PE"는 항체가 분류 목적으로 피코에리트린(phycoerythrin)으로 라벨되었음을 나타낸다.
도 9A에서, PANC1 췌장암 세포 주 세포들은 TAB-004-PE 항체에 의하여 검출되었다. 도 9B 및 9C에서, 두 명의 환자들(각각, 환자 번호 1 및 환자 번호 2) 로부터 혈액 내에 존재하는 순환 종양 세포가 TAB-004-PE에 의해 검출되었으나 (도 9B에서 오른쪽 흑색 선 및 도 9C에서 밝은 회색 선을 보라), EpCAM-PE 항체에 의해서는 검출되지 않았다.(도 9B 및 9C에서 밝은 회색 선을 보라)
도 10은 플라즈마(plasma) 내 암 세포 검출을 위하여, 효소 면역측정(enzyme immunoassay, EIA)에서 TAB-004를 사용하여CA15-3항원의 항체 특이 성능을 비교한 막대 그래프이다. 백색 네모: TAB-004항체. 흑색 네모: CA15-3. 일점쇄선: TAB-004 일반 절단(cutoff); 점선: CA 15-3 일반 절단
도 11은 효소 면역측정(EIA)에서 TAB-004의 성능비교 막대 그래프인데, 단계별 췌장 환자의 플라즈마에서 제거된 MUC1 정도를 검출하기 위한 것으로, 효소 면역측정(EIA)에서 EIA에 기초한 CA15-3와 비교한다 백색 네모: TAB-004 항체. 흑색 네모: CA15-3.
[서열 리스트의 간단한 설명]
SEQ ID NO: 1은 인간 MUC1 유전자 산물의 아마노산 서열이며, GENBANK® 접근번호 AAA60019에 해당한다.
SEQ ID NO: 2는 인간 K-ras 종양원 산물의 아마노산 서열이며, GENBANK® 접근번호 NP_004976에 해당한다.
SEQ ID NO: 3 는 ELISA 측정에서 실시예에 따른 TAB-004 항원이 결합할 수 있는 펩타이드의 아미노산 서열이다. 상기 펩타이드는 TAB-004에 특이적으로 결합하는 항원결합기를 포함한다.
SEQ ID NO: 4 및 5는 각각 실시예에 따른 TAB-004 항체의 H사슬에 대한 뉴클레오타이드 및 코딩된 아미노산 서열이다.
SEQ ID NO: 6 및 7은 각각 실시예에 따른 TAB-004 항체의 L사슬에 대한 뉴클레오타이드 및 코딩된 아미노산 서열이다.
SEQ ID NO: 8 내지 10은 각각, 실시예에 따른 TAB-004 항체의 H사슬에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 아미노산 서열들이다.
SEQ ID NO: 11 내지 13은 각각, 실시예에 따른 TAB-004 항체의 L사슬에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 아미노산 서열들이다.
관련된 특허출원
본 출원은 2009년 10월 8일자로 출원된 미합중국 임시특허출원 일련번호 61/249,634를 우선권 주장하여 2010년 10월 8일자로 출원된 미합중국 특허출원 일련번호 12/924,952의 일부계속출원이다. 상기 특허출원들 각각의 개시 내용 전체는 본 명세서에 참조로서 포함된다.
서열 리스트
본 명세서 개시 내용과 관련된 서열 리스트는 수리관청인 미합중국 특허상표청에 2011년 5월 25일자로 생성된 파일명 "1276_5PCT_ST25.txt"의 21킬로바이트 ASCII 텍스트 파일로 전자적으로 제출되었다. EFS-Web 으로 제출된 서열 리스트 전체는 참조로서 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 개시된 발명은 이하 참조문헌과 함께, 도면 및 예시들을 수반하여, 보다 완전히 개시될 것이며, 본 발명의 대표적인 실시예들이 도면 및 예시들에 기술될 것이다. 그러나, 본 발명은 다른 형태로 실시될 수 있으며, 앞으로 설명될 실시예들에 한정되어 해석되어서는 안될 것이다. 이보다는 이러한 실시예들은 설명을 철저하고 완전하게 하기 위하여 제공되고, 통상의 기술자에게 본 발명을 완전히 전달할 수 있을 것이다.
I. 정의
본 명세서에 사용된 용어는 특정한 실시예를 설명하기 위한 목적이며, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다.
아래의 용어들은 통상의 기술자들에게 잘 이해될 것이며, 아래의 정의들은 본 발명에 관한 설명을 용이하게 하기 위하여 제시된다.
기재된 모든 기술 및 과학 용어들은, 아래에 별도의 정의가 없으면, 본 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가질 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 기술들에 대한 참조는 본 기술 분야에서 일반적으로 알려진 기술들을 언급하려는 것이고, 본 발명의 기술 분야에서 통상의 기술자에게 자명한 다양한 변형이나 치환을 포함할 수 있다. 아래의 용어들은 본 발명의 기술 분야에서 통상의 기술자에게 용이하게 이해될 것으로 여겨지며, 아래의 정의들은 본 발명에 관한 설명을 용이하게 하기 위하여 제시될 수 있다.
실시예들에 관한 설명에서, 많은 기술 및 단계가 개시될 것이다. 이들 각각의 기술 및 단계는 개별적인 이득을 가지고, 각각의 기술 및 단계는 하나 또는 그 이상과 결합하여 사용될 수 있으며, 또는 어떤 모든 경우에 있어서 다른 개시된 기술들과 결합하여 사용될 수 있다.
따라서, 명확성을 위해, 설명은 매번 각각 단계의 가능한 모든 조합을 반복하는 것을 삼가할 것이다. 그럼에도 본 명세서 및 청구항들은, 그러한 조합들이 전적으로 본 명세서에 개시되고, 청구된 발명 범위 내에 있다는 것을 이해하며 해석되어야 한다.
오랜 특허법 관습에 따라, 청구항들을 포함한 본 명세서에 사용된 용어 "하나", "어떤", 및 "상기"는 "하나 또는 그 이상"을 의미할 수 있다. 예를 들어, "하나의 항체"의 구절은 동일한 항체의 다수를 포함하는 하나 또는 그 이상의 항체를 의미할 수 있다. 마찬가지로, 구절 "적어도 하나"는 본 명세서에서 언급되는 구성 (entity)에 사용되었을 때, 예를 들어, 그 구성의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 또는 그 이상(1에서 100 사이 그리고 100보다 큰 값을 가지는 모든 숫자를 포함하나 이에 제한되지 않음)을 의미할 수 있다.
별도의 기재가 없으면, 본 명세서와 청구항에 사용된 성분(ingredient)의 양, 반응 조건, 및 기타 등을 표시하는 모든 수는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 변경될 것으로 이해될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "약"은 질량, 무게, 시간, 부피, 농도, 또는 퍼센트의 양과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때, 특정된 값으로부터 일 실시예에서 ±20%, 다른 실시예에서 ±10%, 다른 실시예에서 ±5%, 다른 실시예에서 ±1%, 다른 실시예에서 ±0.5%, 및 다른 실시예에서 ±0.1 %의 변형을 아우르는 것을 의미할 수 있으며, 그러한 변형은 기재된 방법을 수행하거나 그리고/또는 개시된 조성물에 사용하기에 적절할 수 있다. 따라서, 상반되는 기재가 없다면, 본 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 제시된 숫자로 나타난 한도(수치적인 한도)는 근사값이며, 상기 근사값은 본 발명에 의해 얻어지도록 모색된 원하는 속성에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "그리고/또는"은 구성의 목록에 관한 맥락에서 사용되었을 때, 단수 또는 복수로 존재하는 구성을 의미할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "A, B, C, 그리고/또는 D"라는 구절은 A, B, C, 및 D 각각을 포함하나, 또한 A, B, C, 및 D에 대한 어떤 모든 조합 및 부조합을 포함할 수 있다.
용어 "포함하는(comprising)"은 포괄적 또는 개방적이고, 추가적인 나열되지 않은 요소 그리고/또는 방법 단계를 배제하지 않으며, "구성하는(including)", "함유하는(containing)", 또는 "~에 의해 특정지어진(characterized by)" 과 동의어이다. "포함하는"은 지정된 요소 그리고/또는 단계가 존재하며, 다른 요소 그리고/또는 단계가 추가될 수 있되, 관련된 발명의 범위 내에 속하는 것을 의미하는 기술 용어이다.
본 명세서에 사용된 "이루어지는(consisting of)"의 구절은 특별히 나열되지 않은 어떤 요소, 단계, 및 성분을 배제할 수 있다. ""이루어지는" 이라는 용어가 청구항 본체부(body)의 절에 사용되었을 때, 전제부(preamble) 바로 다음에 사용되었을 때보다 보다, 그 절에서 제시된 구성요소만을 한정하는 것으로 이해되며, 다른 구성요소는 전체로서 청구항으로부터 배제되지 않는 것으로 여겨진다.
본 명세서에 기재된 "필수적으로 이루어지는"의 용어는, 관련된 기재 또는 청구항에 관한 범위를 특정한 물질 그리고/또는 단계로 한정할 수 있고, 덧붙여 개시된 그리고/또는 청구된 발명의 기본적인 또는 새로운 성질에 물질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 한정할 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물(pharmaceutical composition)은 하나의 약학적으로 활성 약물 또는 다수의 약학적으로 활성 약물들로 "필수적으로 구성될" 수 있는데, 이는 제시된 약학적으로 활성 약물은 약학 조성물 내에 존재하는 단지 약학적으로 활성 약물을 의미할 수 있다. 그러나, 담체, 부형제, 그리고/또는 다른 비활성 약물이 상기 약학 조성물 내에 존재할 것으로 여겨질 수 있다.
용어 "포함하는", "이루어지는" 및 "필수적으로 이루어지는"에 관하여, 상기 세 용어 중 하나가 사용된 본 명세서에서 사용된 곳에서, 본 명세서에 개시 및 청구된 발명은, 다른 두 개의 용어 중에서 어느 하나의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 실시예에서, 본 발명은 항체를 "포함하는" 조성물과 관련될 수 있다 통상의 기술자가 본 명세서의 기재를 잠시 본 후, 본 명세서에 개시된 발명은 항체로 "이루어지는" 조성물뿐만 아니라 상기 항체로 "필수적으로 이루어지는" 조성물을 아우르는 것임이 이해될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상"은 어떠한 척추(vertebrate) 또는 무척추 (invertebrate) 종의 구성원을 의미한다. 따라서, 실시예에서 "대상"은 동물계(Kingdom Animalia)의 구성원을 포함할 수 있는데, 상기 동물계의 구성원은 척색동물문(예를 들어, 경골어(Osteichythyes, bony fish), 양서류(Amphibia, amphibians), 파충류(Reptilia, reptiles), 조류(Aves, birds), 및 포유류(Mammalia, mammals)의 강(class)의 구성원) 및 이들을 아우르는 모든 목(order) 및 과(family)를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
일 실시예에 따르면 조성물 및 제조방법은 특히 온열 척추동물(warm-blooded vertebrate)에게 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예들은 포유류 또는 조류와 관련될 수 있다. 보다 상세히는, 멸종위기로 인한 중요성(예를 들어, 시베리안 호랑이), 인간에게 경제적 중요성(인간에게 소비되기 위해 농장에서 사육되는 동물들), 그리고/또는 사회적 중요성(애완동물 또는 동물원에서 사육되는 동물들)을 가진 포유동물뿐 아니라, 인간 또는 다른 영장류와 같은 포유동물로부터 유도되거나, 그리고/또는 이들에게 사용되는 조성물 및 방법이 제공될 수 있다. 상기 포유동물들은 예를 들어, 인간 외의 육식 동물(carnivore, 예를 들어, 고양이 및 개), 돼지(swine)(예를 들어, 피그(pig), 식용돼지(hog), 및 멧돼지(wild boar)), 반추동물(ruminant)(예를 들어, 소(cattle), 황소(ox) 양(sheep), 기린(giraffe), 사슴(deer), 염소(goat), 들소(bison), 및 낙타(camel)), 설치류(rodent)(예를 들어, 마우스, 쥐(rat), 및 토끼(rabbit)), 유대목 동물(marsupial), 그리고 말(horse)일 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물은 조류에게 사용될 수 있는데, 상기 조류는 가금(fowl), 보다 상세하게, 인간에게 경제적으로 중요하므로 사육되는 가금(예를 들어, 칠면조(turkey), 닭(chicken), 오리(duck), 거위(goose), ?닭(guinea fowl), 및 기타 같은 종류의 가금(poultry))뿐만 아니라, 멸종위기에 처하거나, 동물원에서 사육되는 조류의 종류를 포함한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물은 사육되는 돼지 (피그 및 식용돼지), 반추동물, 말, 가금류, 및 기타 등을 포함하는 가축에게 사용되도록 제공될 수 있다.
유사하게, 본 명세서에 개시된 모든 유전자(gene), 유전자명(gene name), 유전자 산물(gene product)은, 본 명세서에 개시된 조성물 및 그 제조방법을 적용할 수 있는 어떤 종의 동종 그리고/또는 이종에 해당할 수 있다. 따라서, 유전자, 유전자명, 유전자 산물 용어들은 인간 및 마우스로부터 얻은 유전자 및 유전자 산물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정한 종으로부터 얻어진 유전자 및 유전자 산물이 기재되었을 때, 상기 기재는 예시적일 뿐이며, 그것이 명백히 지시하지 않는 한, 제한하여 해석되어서는 안될 것이다. 따라서, 예를 들어, GENBANK®에 접근번호 AAA60019 및 NP_004976로 존재하는 유전자에 대하여, 인간 아미노산 서열(amino acid sequence)은 다른 동물(포유동물, 어류, 양서류, 파충류, 및 조류를 포함하나 이에 한정되지 않음)로부터 얻어진 것과 동종의 유전자 및 유전자 산물을 포함하는 것으로 여겨질 수 있다. 또한, 상기 아미노산 서열을 코딩하는 어떤 및 모든 뉴클레오타이드 서열(nucleotide sequence)이 포함될 수 있다. 상기 인간 아미노산 서열 및 상기 뉴클레오타이드 서열은 상기 GENBANK® 목록(즉, 각각 J05582.1 및 NM_004985)에 해당하는 개시들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "암(cancer) 및 "종양(tumer)"은 본 명세서에서 서로 교차가능하게 사용될 수 있고, 유방; 결장(colon); 직장(rectum); 폐(lung); 인두 중앙부(oropharynx); 하인두 (hypopharynx); 식도(esophagus); 위(stomach); 췌장(pancreas); 간(liver); 쓸개(gallbladder); 담관(bile duct); 소장(small intestine); 신장(kidney), 방광(bladder), 및 요로상피(urothelium)를 포함하는 요로(urinary tract); 자궁경관(cervix), 자궁(uterus), 난소(ovaries)를 포함하는 여성 생식기(female genital tract, 예를 들어, 융모암종(choriocarcinoma) 및 임신 영양 질환(gestational trophoblastic disease); 전립선(prostate), 정낭(seminal vesicles), 고환(testis) 및 생식 세포 종양(germ cell tumors)을 포함하는 남성 생식기(male genital tract); 갑상선(thyroid), 신장(adrenal), 및 뇌하수체(pituitary)를 포함하는 내분비선(endocrine glands); 피부(skin, 예를 들어, 혈관종(hemangiomas) 및 흑색종(melanomas)), 뼈(bone) 또는 연조직(soft tissue); 혈관(blood vessel, 예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)); 뇌(brain), 신경 (nerves), 안구(eye), 및 뇌척수막(meninge, 예를 들어, 성상 세포증(astrocytomas), 신경교종들(gliomas), 교아들종(glioblastomas), 병막아종(retinoblastomas), 신경종 (neuromas), 신경아세포종(neuroblastomas), 신경초종(Schwannomas) 및 수막종(meningiomas))을 포함하나 이에 제한되지 않는 대상 내 어떤 조직(tissue)의 1차 및 전이된 고형 종양(solid tumor) 및 암종(carcinoma) 모두를 의미할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "암" 및 "종양"은 또한 개개의 종양의(neoplastic) 또는 종양발현 전의(pre-neoplastic) 세포뿐만 아니라 다세포의 종양을 의미하는 것으로 여겨질 수 있다. 실시예에서, 암 및 종양은 상피 조직의 암 및 종양을 포함할 수 있는데, 상피성 암(carcinoma)과 같은 예가 있으나 이에 한정되지 않는다. 실시예에서 종양은 선암(adenocarcinoma)일 수 있고, 일 실시예에 따른 종양은 췌장, 유방, 난소, 결장, 또는 직장의 선암 그리고/또는 이들로부터 유도된 전이된 세포(metastatic cell)의 선암일 수 있다.
본 명세서에 사용된 분자에 관한 맥락에서, 용어 "유효 인자(effector)"는 세포에 전달 그리고/또는 국소화되도록 설계된 활성도를 가지는 분자 또는 분자의 조합을 의미할 수 있다. 유효 인자는 라벨, 세포 독소, 효소, 성장 인자(growth factor), 전사 인자(transcription factor), 약물(drug) 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 면역 시스템 세포에 대한 맥락에 따르면, 용어 "유효 인자(effector)"는 자극에 대한 면역 반응과 관련된 특이적 기능을 수행하도록 도입된 면역 시스템 세포(immune system cell)를 의미할 수 있다. 예시적인 유효인자 세포는 자연 살해 (NK) 세포 및 세포 독성 T세포(cytotoxic T cell, Tc cells)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "발현 벡터(expression vector)"는 적절한 숙주 세포(host cell)에서 특정 뉴클레오타이드 서열의 발현을 지시할 수 있고, 프로모터(promoter)를 포함할 수 있는 DNA 서열을 의미하는데, 상기 프로모터는 상기 관심있는 뉴클레오타이드 서열과 동작상 연결되고, 상기 뉴클레오타이드 서열은 말단 신호와 동작상 연결된다. 또한 일반적으로, 뉴클레오타이드 서열의 적절한 전사를 위해 요구되는 서열들을 포함할 수 있다. 관심있는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 구조는 키메라(chimeric)일 수 있다. 상기 구조는 자연적으로 발생할 수도 있지만, 이형 발현에 유용한 재조합형태(recombinant form)로 얻어질 수도 있다. 실시예에서, 상기 발현 벡터는 고립된 핵산(isolated nucleic acid) 분자를 포함할 수 있는데, 상기 고립된 핵산 분자는 SEQ ID NOs: 4 및 6를 포함하거나, SEQ ID NOs: 5 및 7-13. 중에서 적어도 하나를 코딩할 수 있다. 실시예에서, 핵산 분자는, 상기 발현 벡터를 적절한 숙주에 도입하면 SEQ ID NO: 5, 7~13 중 하나 이상을 포함하는 온전한 재조합 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체가 상기 숙주에 의해 발현되도록, 상기 항체 분자의 부-서열을 인코딩하는 하나 이상의 추가 뉴클레오타이드 서열에 동작상 연결된 발현 벡터 내에 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "혼성 세포(hybridoma)"는 항체-생성 림프구(lymphocyte) 및 비항체-생성 암 세포(일반적으로 골수종(myeloma) 또는 림프종(lymphoma) 세포)의 융합으로부터 실험실에서 생성된 세포 또는 세포주를 의미할 수 있다. 통상의 기술자에게 알려진 바와 같이, 혼성 세포는 특정한 단일클론 항체의 계속적인 공급을 확산 및 생성할 수 있다. 혼성 세포 발생에 관한 방법은 본 기술분야에 알려져 있다. (Harlow & Lane, 1988의 예를 참조하라).
본 명세서에 사용된 "동작상 연결된(operatively linked)" 및 "동작가능하게 연결된(operably linked)"의 용어는, 뉴클레오타이드 서열 전사가 전사 조절(transcriptional regulatory) 요소에 의해 조절 및 제어되는 것과 같은 식으로, 뉴클레오타이드 서열(예를 들어, 코딩된 서열 또는 개방 판독 프레임(open reading frame))과 연결된 전사 조절 요소를 의미할 수 있다. 상기 전사 조절 요소는 프로모터 서열, 전사 종료(transcription terminator) 서열의 예가 있으나, 이에 한정되지 않는다. 마찬가지로, 뉴클레오타이드 서열은 동작상 연결된 프로모터의 "전사 조절(transcriptional control)"을 받는다고 여겨질 수 있다. 프로포터 영역을 뉴클레오타이드 서열에 동작상 연결하는 기술은 본 기술 분야에 알려져 있다.
본 명세서에 사용된 "전구약물(prodrug)"은, 활성화 단계에 놓여질 때까지 시약의 생체 활성이 부족한 약물(예를 들어, 세포독성 시약)의 유사체(analog) 그리고/또는 전구체를 의미할 수 있다. 활성화 단계는 효소 분열(enzymatic cleavage), 환원제에 노출되는 것과 같은 화학적 활성화 단계 그리고/또는 광분해(photolysis)와 같은 물리적 활성화 단계를 포함할 수 있다. 실시예에서, 활성화는 대상의 체내에서 일어날 수 있다.
II
. 항체, 및 상기 항체의 단편 및 유도체, 그리고 그들의 제조방법.
II
.A. 개략
본 발명은 항체의 단편 및 유도체뿐만 아니라 분리된 항체(isolated antibody)의 실시예들을 제공할 수 있으며, 상기 분리된 항체, 단편, 및 유도체는 종양 내에 존재하는 항원들(MUC1 폴리펩타이드 내에 존재하는 항원들이 그러하나 이에 제한되지 않음)에 결합할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "항체" 및 "항체들"의 용어는 면역글로불린 유전자(immunoglobulin genes) 또는 상기 면역글로불린 유전자의 단편에 의해 주로 코딩되는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함하는 단백질을 의미한다. 면역글로불린 유전체는, 다수의 면역글로불린 변이영역 유전체뿐만 아니라 일반적으로 카파(κ), 람다(λ), 알파(α), 감마(γ), 델타(δ), 입실론(ε), 및 뮤(μ) 상수 영역 유전체도 포함할 수 있다. L 사슬은 κ 또는 λ로 분류될 수 있다. 포유동물에서 H사슬은 γ, μ, α, δ, 또는 ε로 분류되며, γ, μ, α, δ, 또는 ε는 차례로 각각 면역글로불린 강 IgG, IgM, IgA, IgD, 및 IgE을 정의할 수 있다. 다른 종들은 다른 L 및 H 사슬 유전자들을 가질 수 있는데(예를 들어, 어떤 조류가 IgY로 언급되는 것을 생산하는데, IgY는 암탉이 계란의 노른자에 저장하는 면역글로불린 종류이다.), 상기 L 및 H 사슬 유전자들은 본 명세서에 포함된 것과 유사할 수 있다. 일 실시예에 따르면, "항체"라는 용어는, 종양 항원에 존재하는 항원결정기(epitope)와 특이적으로 결합하는 항원을 의미하는데, 상기 종양 항원은 MUC1 폴리펩타이드 그리고/또는 K-ras를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 실시예에서, 용어 "항체"는 SEQ ID NOs: 1-3 내에 존재하는 항원결정기와 특이적으로 결합하는 항체를 의미할 수 있다.
일반적인 면역글로불린(항체)의 구조적 단위는 사합체(tetramer)로 구성된다고 알려져 있다. 각각의 사합체는 두 개의 동일한 폴리펩타이드 사슬의 쌍을 포함하며, 각각의 쌍은 하나의 "L" 사슬(대략 25킬로달톤(kiloDalton, kDa)의 평균분자량) 및 하나의 "H" 사슬(대략 50 내지 70킬로달톤(kDa)의 평균 분자량)을 가질 수 있다. 상기 폴리펩타이드 사슬의 2개의 동일한 쌍은 상기 H 사슬 영역 내에 존재하는 이황화결합(disulfide bond)에 의하여 이합체(dimer)의 형태로 서로 고정될 수 있다. 각각 사슬의 N-말단은, 일차적으로 항원 인식의 책임이 있는 대략 100 내지 110 또는 그 이상의 아미노산의 변이 영역을 정의할 수 있다. ("항체결합부(paratope)"로 알려짐) 변이 L 사슬 및 변이 H 사슬은 각각 상기 L 및 H 사슬들을 의미할 수 있다.
항체는 일반적으로 온전한 면역글로불린 또는 다양한 펩티다아제로써 소화되어 만들어지는 다수의 완전히 특성화된 단편으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 파파인(papain) 항체 분자의 소화는 N-말단 위치의 상기 항체를 이황화결합으로 분할하는 것이다. 이는 3 개의 단편들을 만들어 낸다. : 2개의 동일한 "Fab" 단편들 및 "Fc" 단편은 이황화결합에 의해 서로 고정될 수 있다. 2 개의 동일한 "Fab" 단편들은 상기 L 사슬 및 상기 H 사슬의 N 말단을 가질 수 있다. "Fc" 단편은 상기 H 사슬의 상기 C-말단을 포함할 수 있다. 반면에, 펩신(pepsin)은, F(ab)'2"라고 알려진 단편을 만들어내도록, 경첩 영역(hinge region)에서 항체의 C-말단을 이황화결합으로 소화한다. "F(ab)'2"단편은 이황화결합에 의해 연결된 Fab 단편들의 이합체이다. 상기 F(ab)'2 단편은, 온화한 조건에서 경첩영역 내 상기 이황화결합이 깨져 감소될 수 있다. 이에 따라, 상기 F(ab')2 이합체가 2개의 "Fab'" 단량체(monomer)들로 변환될 수 있다. 상기 Fab' 단량체는 본질적으로 상기 경첩 영역의 부분을 가지는 Fab 단편일 수 있다. (다른 항체 단편들에 대한 보다 자세한 설명을 원하면, 폴(Paul), 1993의 예를 보라) 이와 같은 다양한 단편들에 대하여, Fab, F(ab')2, 및 Fab' 단편들은 적어도 하나의 온전한 항원 결합 도메인(항체결합부, paratope)를 포함할 수 있고, 이에 따라 항원들의 결합이 가능할 수 있다.
다양한 항체 단편들이 온전한 항체의 소화의 측면에서 정의되었으나, 통상의 기술자는 이러한 다양한 단편들(Fab'단편들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.)이 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법론에 의해 데노보(denovo) 합성될 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 상기 "항체"의 용어는 전체 항체들을 변경하여 생산된 항체 단편들 그리고/또는 재조합 DNA 방법론을 사용하여 데노보 합성된 항체 단편들 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 "항체" 용어는 적어도 하나의 항원 결합 도메인(항체결합부, paratope)을 갖는 단편을 포함할 수 있다.
항체들은 단일클론 또는 다중클론일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "다중클론" 용어는 정해진 항체 집단 내에 함께 존재하는 항체 및 다른 항체 생산 세포(예를 들어, B세포)로부터 유도된 항체를 의미한다. 예시적인 다중클론항체는 특정 항원과 결합하는 항체 및 항원에 대항하여 면역반응을 일으킨 후에 동물 혈액 내에 발견되는 항체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 그러나, 항체의 다중클론 제조는 적어도 2 개의 다른 항체들을 인공적으로 혼합하여 조제될 수 있다. 이에 따라, 다중클론항체는 일반적으로 다른 항체들을 포함할 수 있는데, 상기 다른 항체들은 어떤 정해진 항원의 동일 그리고/또는 상이한 항원결정기("항원결정인자(antigenic determinant)" 또는 "결정인자(determinant)"로 불림)에 대항하여 유도될 수 있다. (즉 결합될 수 있다)
본 명세서에서 사용된 ""단일클론" 용어는 단일 항체 종 그리고/또는 단일 항체 종의 실질적으로 균질한 집단을 의미할 수 있다. 다른 예로, "단일클론"은 개개의 항체 또는 개개의 항체의 집단을 의미할 수 있는데, 상기 항체는 소수 존재하는 자연적인 돌연변이의 발생을 제외하고는 특이성 및 친화력(affinity)이 동일할 수 있다. 일반적으로, 단일클론 항체(mAb 또는 moAb)는 단일 B세포 또는 그들의 자손 세포(progeny cell)에 의하여 생산될 수 있다. (비록 실시예들이 본 명세서에 기재된 분자생물학적 기술에 의하여 만들어진 "단일클론" 항체를 포함한다고 하더라도) 단일클론 항체(mAb 또는 moAb)는 매우 특이적이며, 일반적으로 단일항원 결합자리에 대항하여 유도될 수 있다. 게다가, 다중클론 항체와 대조적으로, 지정된 mAb는 일반적으로 상기 항원의 단일 항원결정기에 대항하여 유도될 수 있다.
특이성에 덧붙여, mAb는 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있는 점에서 유리할 수 있다. 그러나, "단일클론"의 변형은, 어떤 특정한 방법에 의한 항체 생산을 요구하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들어, 일 실시예에 따른 상기mAb들은 Kohler등에 의해 1975년 처음 발견된 혼성세포(hybridoma) 방법론을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기mAb들은 재조합 DNA법을 사용하여 원핵(prokaryotic) 또는 진핵(eukaryotic) 세포에서 만들어질 수 있다. (참조에 의해 결합된 미국특허등록 US 4,816,567의 전체 내용의 예를 보라) mAb들은 etal ., 1991 및 arks etal ., 1991에 기재된 방법들의 예를 사용하여 파지(phage) 항체 라이브러리(library)로부터 분리될 수 있다.
실시예에 따르면 항체, 단편, 및 유도체는 키메라 항체(chimeric antibody)를 포함할 수 있다. 본 명세서의 항체의 내용과 관련하여 "키메라(chimeric)" 및 그들의 문법적으로 변형된 용어는 상수 영역 및 변수 영역을 가지는 항체 유도체를 의미할 수 있다. 상기 상수 영역은 하나의 종의 항체 상수 영역으로부터 본질적으로 또는 배타적으로 유도될 수 있다. 상기 변수 영역들은 다른 종들의 변수영역의 서열로부터 본질적으로 또는 배타적으로 유도될 수 있다.
상기 변수 영역은, 항체가 항원의 항원결합기를 선택적으로 인식하고, 상기 항원의 항원결합기와 특이적으로 결합하도록 한다. 즉, VL도메인 및 VH 도메인, 또는 이러한 다양한 도메인들 내의 상보성결정영역들(CDRs)의 부분집합(subset), 항체의 부분집합은, 결합하여 상기 변이 영역을 형성하는데, 상기 변이 영역은 3차원 항체 결합 자리를 정의한다. 4차 항체 구조는 상기 항체의 각각의 가지(arm)의 말단에 존재하는 항원 결합 자리를 형성한다. 보다 상세하게, 상기 항원 결합 자리는, 3개의 CDRs에 의해 각각의 상기 VH 및 VL 사슬들에 정의될 수 있다. 예를 들어, 완전한 면역글로불린 분자(카멜리드(camelid) 종으로부터 유도된 특정 면역 글로불린 분자, 또는 카멜리드(camelid) 면역글로불린에 계열의 유전자 조작된 특정 면역글로불린 분자)는 L사슬이 배제된 H 사슬만으로 이루어질 수 있다. (Hamers-Casterman et al ., 1993의 예를 참조하라)
자연적으로 발생하는 항체에서, 각각의 항원 결합 도메인 내에 존재하는 6개의 CDR들이 있는데, 상기 항원 결합 도메인은 짧고 비연속적인 아미노산 서열이다. 항체가 수용액에서 3차원 구조를 가짐에 따라, 상기 아미노산은 상기 항원 결합 도메인을 형성하도록 특이적으로 위치할 수 있다. 상기 항원 결합 도메인 내에 상기 아미노산의 잔여물들은 "프레임(framework)" 영역으로 정의되며, 더 적은 분자간 변이성을 나타낸다. 프레임 영역은 광범위하게 β-시트 구조(β-sheet conformation)를 채택하고, 상기 CDR은 상기 β-시트 구조와 연결되며, 때때로 상기 β-시트 영역의 일부분을 형성한다. 프레임 영역은 뼈대(scaffold)를 형성하는 역할을 할 수 있는데, 상기 뼈대는 사슬간 비공유결합에 의해 상기 CDR들을 올바른 방향에 위치하도록 제공될 수 있다. 상기 위치된 CDR에 의해 형성된 상기 항원 결합 도메인은, 상기 항원결합기에 상보적인 표면을 면역 활성화된 항원에 정의한다. 상기 상보적인 표면은, 항체와 동족인 항원결합기에 대한 항체의 비공유결합을 촉진시킬 수 있다. 상기 CDR 및 상기 프레임 영역 각각을 포함하는 상기 아미노산은, 통상의 기술자에게 용이하게 특정 H 또는 L 사슬 변수 도메인과 동일시될 수 있는데, 종래 알려졌기 때문이다. (Chothia & Lesk, 1987; Kabat et al ., 1991; Martin, 1996; Johnson & Wu, 2000의 예를 참조하라)
키메라 항체의 특정종류는 "인간화(humanized) 항체"이고, 상기 인간화 항체는 인간 항체 CDR을 생산하기 위하여 예를 들어, 마우스의 항체의 CRD의 치환에 의해 만들어질 수 있다. (PCT 국제 출원번호 WO 1992/22653의 예를 참조하라) 따라서, 실시예에 따른 인간 항체는, CDR외에 상수 영역 및 변이 영역을 가질 수 있는데, 상기 CRD은 인간 항체에 대응되는 영역으로부터 본질적으로 또는 배타적으로 유도된 CDR 및 인간 외에 동물로부터 본질적으로 또는 배타적으로 유도된 CDR이다.
본 명세서에 개시된 상기 항체, 단편, 및 유도체는 단일 사슬 항체 및 단일 사슬 항체 단편일 수 있다. 단일 사슬 항체 단편은 적어도 하나의 변수 영역 그리고/또는 온전한 항체의 CDR을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있으나, 항체의 상수 도메인의 일부 또는 전부가 결핍될 수 있다. 상수 도메인은 항원 결합에 필수적이지 않으나, 온전한 항체의 상기 구조의 중요한 부분을 구성할 수 있다.
단일 사슬 항체 단편은 상수 도메인의 부분 또는 전부를 포함하는 항체의 사용과 관련된 몇몇 문제들을 극복할 수 있다. 예를 들어, 단일 사슬 항체 단편은 생물 분자 및 상기 H 사슬 상수 영역 사이의 원하지 않는 상호작용, 그리고/또는 다른 원하지 않는 생물학적 활동(biological activity)으로부터 자유로운 경향이 있다. 게다가, 단일 사슬 항체 단편은 온전한 항체보다 상당히 더 작을 수 있어, 온전한 항체보다 더 큰 모세관 투과성(capillary permeability)에 의해 특성화될 수 있고, 단일 사슬 항체 단편을 더 효과적으로 국소화시키고 표적 항원 결합 자리에 결합시킬 수 있다. 또한, 항체 단편은 원핵세포(prokaryotic cell)에서 비교적 대규모로 생산될 수 있어, 그들의 생산이 촉진될 수 있다. 게다가, 상기 단일 사슬 단편의 상대적으로 작은 크기는, 온전한 항체보다 수용부위에서 면역 반응을 덜 자극하도록 한다. 일 실시예에 따른 단일 사슬 항체 단편은 단일 사슬 단편 변이(scFv) 항체 및 그들의 유도체(탄뎀 디-scFv (tandem di-scFv), 탄뎀 트리-scFv(tandem tri-scFv), 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라아바디(tetrabody), 미니안티바디(miniantibody), 및 미니바디(minibody)의 예가 있으나, 이에 제한되지 않음)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
Fv 단편은 면역글로불린 H 및 L 사슬들의 N말단에서 변이 단편(variable fragment)에 해당한다. Fv 단편은, Fab 단편보다 그들의 두 사슬 간의 낮은 상호작용 에너지를 가지는 것으로 여겨진다. 상기 VH 및 VL 도메인들 간에 연합(association)을 안정화시키기 위하여, 그들은 펩타이드(peptide, Bird etal ., 1988; Huston etal ., 1988의 예를 참조하라), 이황화 결합(disulfide bridge, Glockshuber etal ., 1990의 예를 참조하라) 그리고/또는 "구멍에서 마디(knob in hole)" 변이(Zhu etal., 1997의 예를 참조하라)에 의해 결합될 수 있다. ScFv단편은 통상의 기술자에게 널리 알려진 방법에 의해 생산될 수 있다.(Whitlow etal .,1991; Huston etal .,1993의 예를 참조하라)
scFv는 대장균(E. coli)과 같은 박테리아 세포에서 또는 진핵세포(eukaryotic cell)에서 생산될 수 있다. scFv의 잠재적인 약점은 산물의 1가(monovalency) 및 그들의 짧은 반감기인데, 산물의 1가는 다가 결합(polyvalent binding)으로 인해 결합활성이 증가되는 것을 불가능하게 할 수 있다. 이러한 문제들을 극복하기 위한 시도는, 추가의 C-말단 시스테인(cysteine)을 포함하는 scFv로부터 화학적 커플링(chemical coupling coupling)에 의해 또는 짝짓지 않은 C-말단시스테인 잔기(residue)를 포함하는 scFv의 자발적인 자리 특이 이합체화(site-specific dimerization)에 의해 생산된 2가(bivalent)의 (scFv')2 를 포함한다. (상기 화학적 커플링에 의한 경우는 Adams etal ., 1993; McCartney etal ., 1995의 예를, 상기 자리 특이 이합체화에 의한 경우는 Kipriyanov etal .,1995의 예를 참조하라)
대안적으로, 펩타이드 결합이 "디아바디들(diabodies)"을 형성하기 위해 3 내지 12 잔기로 짧아짐에 의해, scFv는 다합체를 형성하도록 강요받을 수 있다.(Holliger etal ., 1993의 예를 참조하라) 결합을 더 감소시키는 것은, scFv 삼합체들(trimera, triabodies) 및 사합체들(tetramers, tetrabodies)을 야기할 수 있다.(삼합체에 관하여는 Kortt etal .,1997을, 사합체에 관하여는 Le Gall etal .,1999를 참조하라) 2가 scFv분자의 구조는 "미니안티바디들(miniantibodies.,Pack etal .,1992의 예를 참조하라)" 및 "미니바디들(minibodies, Hu etal .,1996의 예를 참조하라)"을 형성하도록 단백질 이합체화 모티프(motif)를 사용한 유전적인 혼합에 의해 이루어질 수 있다. scFv-scFv 탄뎀(scFv-scFv tandem, (scFv)2)은 2 개의 scFc 유닛을 3차 펩타이드 결합에 의해 연결함으로써 생산될 수 있다.(Kurucz etal .,1995을 참조하라).
양특이성 디아바디(diabody)는 두 개의 단일 사슬 혼합 생산물의 비공유결합을 통하여 만들어질 수 있다. 상기 단일 사슬 혼합 생산물은, 하나의 항체로부터 짧은 결합에 의해 다른 항체의 VL도메인에 연결된 VH도메인을 포함할 수 있다. (Kipriyanov etal ., 1998의 예를 참조하라). 양특이성 디아바디의 안정성은 앞서 설명한 이황화결합 또는 "구멍 내의 마디(knob in hole)" 변이의 단일 사슬의 도입에 의해 또는 단일 사슬 diabodies (scDb)의 형성에 의해 증대될 수 있다. 2개의 혼합 scFv 단편은 펩타이드 결합을 통하여 연결될 수 있다. (Kontermann etal ., 1999의 예를 참조).
4가 양특이성 분자는 일 예로, scFv 단편을 IgG 분자의 CH3도메인과 또는 Fab단편과 경첩영역을 통해 혼합(fusing)시켜 생산될 수 있다.(Coloma etal ., 1997의 예를 참조하라). 다른 예로, 4가 양특이성 분자는 양특이성 단일 사슬 다아바디의 혼합에 의해 만들어질 수 있다.(Alt etal., 1999의 예를 참조하라) 더 작은 4가 양특이성 분자는 scFv-scFv 탄뎀(tandem) 또는 단일 사슬 분자 중의 어느 하나의 이합체화에 의해 형성될 수 있다. 상기 scFv-scFv 탄뎀은 나선-고리-나선(helix-loop-helix) 계열(DiBi miniantibodies, Muller etal ., 1998의 예를 참조하라)을 포함하는 결합을 가질 수 있다. 상기 단일 사슬 분자는 분자 내 짝지음을 방지하는 방향으로 4 개의 변이 도메인들((VH 및 VL)을 포함할 수 있다.
양특이성 단편은 Fab' 단편의 화학적 커플링에 의해 또는 루신 지퍼(leucine zipper)를 통한 헤테로이합체화(heterodimerization)에 의해 만들어질 수 있다.(Shalaby etal ., 1992; Kostelny etal .,1992의 예를 참조하라) 또한 분리된 VH 및 VL 도메인들에도 적용될 수 있다.(미국 등록 특허 6,172,197; 6,248,516; 및 6,291,158의 예를 참조하라)
실시예에 따르면, 본 발명은 항체의 기능상의 동일성을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "기능상 동일(functional equivalent)"은. 항체에 관하여 언급할 때, 특정 항체와 비슷한 결합 특성을 가진 분자를 의미할 수 있다. 일 실시예에서, 키메라, 인간화, 및 단일 사슬 항체, 그리고 상기 항체들의 단편은 대응되는 항체에 기능상 동일하다고 여겨질 수 있는데, 상기 항체는 키메라, 인간화, 및 단일 사슬 항체, 그리고 상기 항체들의 단편이 기반한 것이다. 실시예에 따르면 본 발명은, 본 명세서에 기재된 TAB-004 mAb에 관한 기능상의 동일성을 제공한다.
기능상 동일은 본 명세서에 개시된 항체의 변이 또는 고변이 영역의 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가진 펩타이드를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 핵산 그리고/또는 아미노산 서열에 관하여, "실질적으로 동일한"의 구절은 다른 핵산 그리고/또는 아미노산 서열과 일 실시예에서 적어도 80%, 다른 실시예에서 적어도 85%, 다른 실시예에서 적어도 90%, 다른 실시예에서 적어도 91%, 다른 실시예에서 적어도 92%, 다른 실시예에서 적어도 93%, 다른 실시예에서 적어도 84%, 다른 실시예에서 적어도 95%, 다른 실시예에서 적어도 96%, 다른 실시예에서 적어도 96, 다른 실시예에서 적어도 97, 다른 실시예에서 적어도 98%, 및 다른 실시예에서 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는 바이오 서열을 의미할 수 있다. 상기 서열 동일성은 Pearson &Lipman, 1988에 따른 FASTA 조사 방법에 의해 결정될 수 있다. 실시예에 따르면 상기 퍼센트 동일성 계산은 본 명세서에 기재된 항체의 핵산 그리고/또는 아미노산 서열의 전체 길이에 대하여 수행될 수 있다.
실시예에 의하면, 뉴클레오타이드(nucleotide) 서열의 기능상 동일은 같은 아미노산 서열을 코팅하는 것일 수 있다 뉴클레오타이드(nucleotide) 서열의 기능상 동일은 같은 아미노산 서열을 코팅하는 서열일 수 있다.(즉, 하나 또는 그 이상의 기능적으로 동일한 코돈을 포함할 수 있다) 기능적으로 동일한 코돈의 목록은 표 1에 나타나있다.
아미노산 | 코돈들 |
알라닌 (Alanine, Ala or A) | GCA; GCC; GCG; GCU |
시스테인(Cysteine, Cys or C) | UGC; UGU |
아스파트산(Aspartic Acid, Asp or D) | GAC; GAU |
글루탐산(Glumatic acid, Glu or E) | GAA; GAG |
페닐알라닌(Phenylalanine, Phe or F) | UUC; UUU |
글리신(Glycine, Gly or G) | GGA; GGC; GGG; GGU |
히스티딘(Histidine, His or H) | CAC; CAU |
이소루신(Isoleucine, Ile or I) | AUA; AUC; AUU |
라이신(Lysine, Lys or K) | AAA; AAG |
메타오닌(Methionine, Met or M) | AUG |
아스파라긴(Asparagine, Asn or N) | AAC; AAU |
프롤린(Proline, Pro or P) | CCA; CCC; CCG; CCU |
글루타민(Glutamine, Gln or Q) | CAA; CAG |
트레오닌(Threonine, Thr or T) | ACA; ACC; ACG; ACU |
발린(Valine, Val or V) | GUA; GUC; GUG; GUU |
트립토판(Tryptophan, Trp or W) | UGG |
티로신(Tyrosine, Tyr or Y) | UAC; UAU |
루신(Leucine, Leu or L) | UUA; UUG; CUA; CUC; CUG; CUU |
아르기닌(Arginine, Arg or R) | AGA; AGG; CGA; CGC; CGG; CGU |
세린(Serine, Ser or S) | ACG; AGU; UCA; UCC; UCG; UCU |
실시예에 따르면, 특정 아미노산 서열의 기능상 동일은 하나 또는 그 이상의 보존상(conservative) 아미노산 치환을 갖는 아미노산을 의미한다. 보존상 아미노산 치환은 동일한 클래스의 아마노산에 대한 다른 아미노산의 치환을 의미한다.(예를 들어, 글리신을 발린으로, 또는 라이신을 아르기닌으로) 프로로구아닌(prouroguanylin) 그리고/또는 프로로구아닌(prouroguanylin) 단편과 기능적으로 동일한 폴리펩타이드는, 무작위 돌연변이(random mutagenesis)를 사용하여 코딩된 핵산에 통상의 기술자에게 널리 알려진 기술에 의해 만들어질 수 있다. 그러나, 상기 폴리펩타이드는 (통상의 기술자에게 널리 알려진 기술을 사용한) 자리-지정 돌연변이(site-directed mutagenesis)에 의해 생성될 수 있다. 상기 폴리펩타이드는 증가된 기능성 또는 감소된 기능성을 가질 수 있다.
기능상 동일은, 온전한 항체의 결합 특성과 동일 또는 유사한 결합 특성을 갖는 항체의 단편을 포함할 수 있다. 상기 단편은 하나 또는 두 개의 Fab 단편, F(ab')2 단편, F(ab')단편, Fv 단편, 또는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는 단편을 포함할 수 있다. 실시예에서, 항체 단편은 온전한 항체의 6 개의 CDR 모두를 포함하는데(예를 들어, 각각 SEQ ID NOs: 8-13를 포함하는 CDR을 포함할 수 있다), 비록 상기 영역들의 전부보다 더 적게 포함하는 단편(예를 들어, 3 개, 4 개 또는 5개의 CDR)이 본 명세서에 개시된 항체 단편과 기능적으로 동일하다 하더라도 마찬가지이다. 게다가, 기능상 동일은 다음의 면역글로불린 클래스: IgG, IgM, IgA, IgD, 및 IgE, 및 부클래스(중에 어느 하나의 구성원일 수 있고, 또는 어느 하나의 구성원과 결합할 수 있다. 상기 부클래스는 비포유류 대상에게 적절할 수 있는 다른 부클래스(예를 들어, 닭 및 다른 조류 종의 lgY) 뿐만 아니라 상기 면역 글로불린 클래스의 부클래스일 수 있다.
기능상 동일은 앱타머(aptamer) 및 다른 비항체 분자(본 명세서에 개시된 온전한 항체와 동일 또는 유사한 결합특성을 가지는 분자인 경우)를 포함할 수 있다.
실시예에 따르면, 상기 항체, 단편, 및 유도체는, 키메라 항체, 또는 키메라 항체의 단편, 또는 키메라 항체의 유도체, 인간항체, 또는 인간항체의 단편, 또는 인간항체의 유도체, 단일 사슬 항체, 또는 단일 사슬 항체의 단편 또는 단일 사슬 항체의 유도체, 이들의Fab 단편, 이들의F(ab')2 단편, 이들의Fv단편, 및 이들의Fab'단편 뿐만 아니라, 혼성세포주 ATCC 번호 PTA-11550에 의해 생산된 단일 클론 항체 TAB-004로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 실시예에서, 본 명세서에 개시된 항체, 상기 항체의 단편, 및 유도체는 단일 클론 항체 TAB-004에 대한 결합 특성을 가질 수 있다. 항체, 단편, 및 유도체는, 단일 클론 항체 TAB-004에 대한 결합특성의 최소한 조금 및 어떤 경우에는 전부를 가질 수 있다. 실시예에서, 본 명세서에 개시된 항체, 상기 항체의 단편, 및 유도체는 SEQ ID NO: 1-3내에 존재하는 항원결정기와 결합할 수 있고, 일 실시예에 따른 항원결정기는 SEQ ID NO: 3 내에 존재할 수 있다.
본 명세서에 기재된 "TAB-004" 용어는" TAB-004"로 지정된 혼성세포주에 의해 생산된 mAb를 의미하는데, mAb는 부다페스트 조약의 조건에 따라 미합중국, 20110-2209버지니아주 머네서스(Manassas) Boulevard대학 10801, ATCC(American Type Culture Collection)에 접근 번호 PTA-11550로 2010년 12월 16일 기탁되었다. TAB-004는 인간의 뮤신-1(mucin-1, MUC1) 폴리펩타이드에 존재하는 항원결정기에 결합하는 것으로 알려진 lgG 동형(isotype)의 mAb일 수 있다. 상술된 살시예에서, TAB-004는 SEQ ID NO: 3 내에 존재하는 항원결정기에 결합할 수 있다. TAB-004 는 SEQ ID NOs. 8-13 내에 개시된 CDR서열을 구성할 수 있다.
본 명세서에 개시된 ""MUC1"의 용어는 아래와 같이 정의된 분자를 의미한다. MUC1은 분자의 상피 뮤신 군(epithelial mucin family) 중의 하나이다. MUC1은 다수의 상피 암(epithelial cancer)에서 널리 발현될 수 있고, 비정상적으로 당화(glycosylate)되어 비악성(non-malignant) 세포에 의해 발현된 것과 구조적 및 항원적으로 구별될 수 있다.(Barratt-Boyes, 1996; Price etal., 1998; Peterson etal., 1991의 예를 참조하라) MUC1의 지배적인 형태는 다수의 20개의 아마노산 탄뎀 반복, 막 영역(transmembrane region), 및 세포질 꼬리(cytoplasmic tail)를 가진 고 면역원(immunogenic) 세포 외(extracellular) 뮤신과 같은 도메인으로 구성된 고분자량의 분자이다.(Quin etal., 2000; McGucken etal., 1995; Dong etal., 1997).
MUC1은 유방 및 췌장을 포함한 대부분의 상피 샘암종(adenocarcinoma) 내에서 과발현되고 비정상적으로 당화될 수 있다. 상기 유방 및 췌장의 샘암종은 MUC1을 과발현시킬 뿐만 아니라, MUC1을 순환에 배출시킬 수 있다. 높은 MUC1혈청(serum) 수치는 진행성 질환(progressive disease)과 관련이 있다. 항원 내에서 발현되는 항원결정기의 복합 또는 이형 성질 때문에, MUC1은 전향 바이오마커(prospective biomarker)로써 활용되어 왔다. 암 세포에 의해 합성된 MUC1는, 비정상적인 올리고당류 프로필(oligosaccharide profile)을 대개 나타낸다. 비정상적인 올리고당류 프로필은 Tn과 같은 잠재 항원결정기 뿐만 아니라 sialyl-Lea(CA19-9 실험에서 분석됨), sialyl-Lex, 및sialyl-Tn(TAG-72)와 같은 네오마커(neomarker)의 발현을 일으킨다.
게다가, 저당화(underglycosylation) 때문에, 뮤신의 펩타이드 코어(core)는 노출될 수 있는데, 상기 정상 조직-유도된 MUC1 이 접근하지 못하는 코어 내에 있는 항원결정기는 잠재적인 바이오마커의 역할을 할 수 있다. 따라서, 정상 대 악성 조직의 차이는, 악성 조직에 대하여 더 높은 특이성을 보이는 서로 구별되는 항원결정기를 제공할 있다. 상기 항원 결정기에 대한 몇몇 실험은 환자관리용으로 사용할 수 있는데, CA15-3 (Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinoise, United States of America), CA 27-29 (Bayer Diagnostics, Tarrytown, New York, United States of America), 및 CA19-9 (Panomics Inc, Redwood City, California, United States of America)를 포함한다. 따라서, 아무도 표2에 나타난 것과 같은 특정한 진단값(diagnostic value)을 증명하지 못하였는데, 낮은 특이성에 적어도 일부 기인했기 때문이다.
측정 | MUC1이 과발현되는 곳의 암 | MUC1이 과발현되는 곳에서 암이 아닌 조건 |
CA 15-5 | 유방, 페, 난소, 자궁(endometrial), 방광, 췌장, 위장(gastrointestinal) | 간질환(경화(cirrohosis), 간염(hepatitis)), 루푸스(lupus) 사르코이드(sarcoid), 결핵(tuberculosis), 암이 아닌 유방병변(non-cancerous breast lesions) |
CA 19-9 | 췌장, 결장직장(colorectal), 간, 위장 및 담도계(stomach and biliary tree) 암들 | 췌장염(pancreatitis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 쓸개관의 염증 또는 막힘(inflammation or blockage of the bile duct) |
CA 27-29 | 유방, 결장(colon), 위(gastric), 간, 폐, 췌장, 난소, 전립선(prostate) 암들 | 난소 낭(ovarian cysts), 간 및 신장 장애(liver and kidney disorders), 암이 아닌 유방 문제 |
* Perkins et al., 3002으로부터 각색됨
최근, PAM4로 알려진 또 다른 MUC1 항체는 췌장에 대한 높은 선택성 및 특이성으로 인해, 췌장암에 사용되는 것이 주목받고 있다. 그러나 유방 및 난소암과 같은 다른 상피 암의 경우는 아니다. (Gold et al., 2007).
정상 상피 조직에서, MUC1은 상기 세포들의 꼭대기 영역(apical region)에 국소화된다. 악성형질변환(Malignant transformation)은 유전자 증폭(gene amplification) 그리고/또는 증가된 전사활성화(transcriptional activation)에 의해 MUC1의 상향조절(upregulation)의 결과를 가져오며, 세포 표면에서 MUC1의 분산은 더 이상 상기 꼭대기 영역에 한정되지 않는다.(Bieche & Lidereau, 1997). MUC1의 작용이 정화(clarification)를 기다리는 동안에, MUC1의 높은 세포질 발현(cytoplasmic expression)은 유방 그리고/또는 난소 암을 갖는 환자들의 낮은 예후와 관련되어 있다.
MUC1은 세포 부착(cell adhesion), 세포 신호(cell signaling), 및 면역 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다.(Quin etal., 2000; McGucken etal., 1995; Dong etal., 1997; Henderson etal., 1998). 인간으로부터 얻어진 MUC1유전자 산물에 대한 아미노산 서열의 비제한적인 예는 SEQ ID NO: 1 에 존재한다. 다른 종들로부터 생산된 MUC1 유전자의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 GENBANK® 접근 번호 AAA39755, Q02496, 및 NP_038633(마우스), NP_036734(쥐(rat)), NP_001181906 (개), AAO63589 (돼지), and NP_776540(소)을 포함할 수 있다.
덧붙여, TAB-004가 K-ras 폴리펩타이드, 그리고 특히 돌연변이(mutant) K-ras 폴리펩타이드와 결합하는 것이 알려져 있다. 본 명세서에 사용된 "K-ras" 용어는 종양원(oncogene) 유전자 및 그들의 유전자 산물을 의미할 수 있다.(Kahn etal., 1987의 예를 참조하라). 예시적인 K-ras 유전자 산물은, 본 명세서에 SEQ ID NO: 2로 개시된 것을 포함하나 이에 한정되지 않는 인간 K-ras 유전자 산물일 수 있다. 상기 SEQ ID NO: 2는 GENBANK® 의 접근 번호 NP_004976에 해당한다.
본 명세서에 사용된 ""K-ras"는 K-ras의 돌연변이 형태를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "돌연변이 K-ras(mutated K-ras)", "돌연변이 K-ras 폴리펩타이드(mutant K-ras polypeptide)", 및 "돌연변이 K-ras 단백질(mutant K-ras protein)"은, K-ras 폴리펩타이드를 언급하는 것과 호환하여 사용가능하며, 상기 K-ras 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 2와 비교하여, 적어도 하나의 K-ras 돌연변이를 포함할 수 있다. 실시예에서 돌연변이 K-ras 폴리펩타이드는 성숙한 폴리펩타이드(mature polypeptide)의 아미노산 번호 12 또는 13 중에서 어느 하나에 돌연변이를 포함할 수 있다.(즉, 성숙한 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 2의 1번 위치에 메타오닌(methionine) 잔기를 포함하지 않기 때문에, SEQ ID NO: 2 의 아미노산 위치 13 또는 14) 실시예에 따른 돌연변이 K-ras 폴리펩타이드는, 글리신-12(glycine-12)부터 세린(serin)까지 돌연변이(이하, "G12S"라 한다), G12V, G12D, G12A, G12C, G13A, 및 G13D 중에서 선택된 돌연변이를 포함할 수 있다. 항체가 일부분 결합한 돌연변이 K-rasG12D 폴리펩타이드의 대표적인 예가 SEQ ID NO: 2에 나타나 있으며, Kahnetal ., 1987.에 기재되어 있다. 일 실시예에 따른 항체, 상기 항체의 단편, 및 유도체는 K-ras 폴리펩타이드의 부분과 결합하는데, 상기 K-ras 폴리펩타이드는 G12D 돌연변이를 포함한다.(이하, "돌연변이 K-ras G12D" 또는 "K-rasG12D라 한다) 추가의 예시적인 돌연변이 K-ras 는 대립 형질 변이(allelic variant), 스플라이스 변이(splice variant), 유도된 변이(derivative variant), 치환 변이(substitution variant), 결손 변이(deletion variant), 삽입 변이(insertion variant), 융합 폴리펩타이드(fusion polypeptide), 이종(ortholog), 및 종간 동족체(interspecies homolog)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 실시예에서, 돌연변이 K-ras 폴리펩타이드는 C- 또는 N-말단에 하나 또는 그 이상의 추가적인 잔기를 포함할 수 있다. 상기 추가적인 잔기는 선도 서열 잔기(leader sequence residue), 표적 잔기(targeting residue), 아미노 말단 메타오닌 잔기(amino terminal methionine residue), 라이신 잔기(lysine residue), 표지 잔기(tag residue), 그리고/또는 융합 단백질 잔기(fusion protein residue)의 예와 같으나, 이에 제한되지 않는다.
II
.B.
본 발명의
실시예에
따른 항체, 상기 항체의 단편, 그리고/또는 유도체를 포함하는 조성물
본 발명은 실시예들에 따른 항체, 상기 항체의 단편, 그리고/또는 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다. 실시예에 따른 예시적인 조성물의 도식화된 설명 및 예시적인 사용이 도 6에서 제공된다.
일 실시예에 따른 조성물은 본 명세서에 개시된 항체, 상기 항체의 단편, 그리고/또는 이들의 유도체를 포함하며, 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 그리고/또는 부형제(excipient)를 포함할 수 있다. 실시예에서, 상기 허용가능한 담체 그리고/또는 첨가제는 인간에의 사용이 약리학적으로 허용가능할 수 있다. 적절한 제형(formulation)은 목표한 수용체(recipient)의 체액(bodily fluids)과 등장성인(isotonic) 제형을 만들어내는 항산화제(anti-oxidant), 버퍼(buffer), 제균제(bacteriostat), 살균 항생제(bactericidal antibiotics), 및 용질(solute)을 포함하는 수용성 및 비수용성 무균 주입(sterile injection) 용액; 및 현탁용제(suspending agent) 및 증점제(thickening agent)를 포함하는 수용성 및 비수용성 무균 주입 서스펜션(suspension)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 유닛 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들어, 봉인된 앰플 및 바이엘 내에 존재할 수 있다. 그리고, 상기 제형은 무균 액체 담체, 예를 들어 주입용 물을 사용하기 전에 즉각적으로 첨가하는 것이 요구되는, 냉동 또는 냉동-건조(동결건조된(lyophilized))된 조건에서 저장될 수 있다. 몇몇 예시적인 성분(ingredient)은 일 실시예에서 0.1 내지 10 mg/ml의 범위의, 다른 실시예에서는 대략 2.0 mg/ml 범위의 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate, SDS); 그리고/또는 일 실시예에서 10 내지 100 mg/ml 범위의, 다른 실시예에서 대략 30 mg/ml 범위의 만니톨(mannitol), 또는 다른 당류; 그리고/또는 인산염완충 식염수(phosphate-buffered saline, PBS)일 수 있다. 논의되는 제형 타입을 유념한다면, 본 기술분야의 종래 다른 어떤 시약이 사용될 수 있다.
실시예에 따른 조성물은 활성 약물(active agent)을 포함할 수 있는데, 상기 활성 약물은 요법 모이어티(therapeutic moiety), 진단 모이어티(diagnostic moiety), 그리고/또는 생체 활성 모이어티(biologically active moiety)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "활성 약물"의 구절은 본 명세서에 개시된 조성물의 성분(component)를 의미할 수 있다. 상기 조성물은, 대상에 요법 이익(therapeutic benefit)을 제공하고; 상기 조성물이 축적되는 세포 또는 조직의 가시화, 및 항체, 단편 및 이들의 유도체가 결합하는 항원결정기의 발견을 가능하게 하고; 그리고/또는 활성을 증대시킬 수 있다. 실시예에 따른 활성 약물은 방사선 분자(radioactive molecule, 방사성핵종(radionuclide) 및 방사선 동위원소(radioisotope)를 포함하나 이에 제한되지 않음), 증감제 분자(sensitizer molecule) 영상 시약(imaging agent), 또는 다른 측정 시약, 독소(toxin), 세포독소(cytotoxin), 항혈관생성제(anti-angiogenic agent), 항종양제(anti-tumor agent), 화학요법제(chemotherapeutic agent), 면역조절제(immunomodulator), 사이토카인(cytokine), 리포터 그룹(reporter group) 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 이러한 범주는 상호 배타적인 의도가 아니다. 예를 들어, 어떤 방사선 분자는 또한 화학 요법제이고, 어떤 면역조절제가 사이토카인(cytokine)인 것 등과 같다.
실시예에서, 활성 약물은 화학 요법제(chemotherapeutic)일 수 있다. 다양한 화학요법제들이 본 발명의 통상의 기술자에게 알려져 있고 질소 머스터드(nitrogen mustard, 예를 들어, 클로로람부실(Chlorambucil), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 이소파미드(isofamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜파란(elphalan), 유레실 머스터드(uracil mustard)), 아지리딘(aziridine, 예를 들어 티오테파(Thiotepa)), 메탄설포네이트 에스테르(methanesulfonate ester, 예를 들어, 부설판(busulfan)), 니트로소 우레아(nitroso ureas, 예를 들어, 칼무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조신(streptozocin)), 백금 복합체(platinum complexes, 예를 들어, 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin)), 및 생체환원 알킬레이터(bioreductive alkylators, 예를 들어, 미토마이신 C(mitomycin C), 프로카르바진(procarbazine))과 같은 알킬화제(alkylating agent); DNA 서열 절단 약물 (DNA strand breaking agents, 예를 들어, 블레오마이신(Bleomycin)); DNA 토포아이소머라아제 I 저해제(DNA topoisomerase I inhibitors, 예를 들어, 캠토테신(camptothecin) 및 이를 포함하는 유도체, 그러나 10-하이드록시캠토테신(10-hydroxycamptothecin)에 한정되지 않음), DNA 토포아이소머라아제 II 저해제(DNA topoisomerase II inhibitor, 예를 들어, 암사크린(amsacrine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 아이다루비신(idarubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 에토포시드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 포도필로톡신(Podophyllotoxin)); DNA 마이너 그루브 결합체(DNA minor groove binder, 예를 들어, 플리카마이신 (plicamycin); 엽산 길항제(folate antagonist, 예를 들어, 메토트렉사트(methotrexate) 및 트리메트렉사트(trimetrexate)), 피리미딘 길항제(pyrimidine antagonist, 예를 들어, 플루오르우라실(fluorouracil), 플루오르데옥시우리딘(fluorodeoxyuridine), CB3717, 아자시티딘(azacytidine), 사이타라빈(cytarabine), 플록스우리딘(floxuridine)), 퓨린 길항제(purine antagonist, 예를 들어, 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 플루다라빈(fludarabine), 펜토스테틴(pentostatin)), 당 변형 유사체들(ugar modified analogs, 예를 들어, 사이르아빈(cyctrabine), 플루다라빈(fludarabine)), 및 리보누클레오타이드 환원표소 저해제(ribonucleotide reductase inhibitor, 예를 들어, 이드록시우레아(hydroxyurea))와 같은 대사길항물질(anti-metabolite); 튜불린 상호작용 시약(tubulin interactive agent, 예를 들어, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel)); 부신 피질 스테로이드(adrenal corticosteroid, 예를 들어, 프레드니손(prednisone), 덱사메사손(dexamethasone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone); 에스트로겐(estrogen) 및 관련된 화합물들(예를 들어, 에티닐 에스트라디올(ethinyl estradiol), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbesterol), 클로로트리아니센(chlorotrianisene), 이데네스트롤(idenestrol)), 프로게스틴(progestin, 예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프론산염(hydroxyprogesterone caproate), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 메게스트롤(megestrol)), 안드로젠(androgen, 예를 들어, 테스토스테론(testosterone), 테스토스테론 프로피오네이트(testosterone propionate)), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 메틸테스토스테론(methyltestosterone)), 루틴화 호르몬 자극호르몬제(leutinizing hormone releasing hormone agent) 그리고/또는 성선 자극 호르몬 길항제(gonadotropin-releasing hormone antagonist, 예를 들어, 류프로라이드 아세테이트(leuprolide acetate), 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate)), 항에스트로겐제(anti-estrogenic agent, 예를 들어, 타모시펜(tamoxifen)), 항안드로겐제(anti-androgen agent, 예를 들어, 플루타미드(flutamide)), 및 항부신제(anti-adrenal agent, 예를 들어, 미토탄 (mitotane), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide))와 같은 호르몬 차단제(hormonal blocking agent) 를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 다른 화학 요법제는 택솔(taxol), 레티노산(retinoic acid) 및 상기 레티노산의 유도체(예를 들어, 13-시스-레티노산(13-cis-retinoic acid), 모든 트렌스 레티노산(all-trans-retinoic acid), 및 9-시스 레티노산(9-cis-retinoic acid)), 솔파디아졸(sulfathiazole), 미토마이신 C(cmitomycin C), 마이코페놀산(mycophenolic acid), 설파디에톡산(sulfadiethoxane), 그리고 겜시타빈(gemcitabine, 4-아미노-1-(2-데옥시2-,2-디플루오르-β-D-erythro -펜토퓨라노실)피리미딘-2(1H)-on-2′,2′-디플루오르-2′-데옥시사이티딘(4-amino-1-(2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimidin-2(1H)-on-2′,2′-difluoro-2′-deoxycytidine)을 포함할 수 있으나, 이제 한정되지 않는다.
실시예에서, 활성 약물은 항-혈관생성 약물(anti-angiogenic agent)을 포함할 수 있다. 다양한 항-혈관생성 약물을 본 발명의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 혈관상피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)군 및 이들의 수용체(예를 들어, 증식당뇨망막병증(bevacizumab) 및 다른 항-혈관상피세포 성장인자(VEGF) 항체)의 저해제, 그리고/또는 길항제 그리고 뉴로클로필린-1 길항제를 포함하나, 이제 제한되지 않는다.
실시예에 따르면, 상기 조성물은 추가적인 보조제(adjuvant) 그리고/또는 면역조절제(immunomodulator)와 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 "면역 조절 약제(immune modulating agent)" 및 "면역제어 약제(immunomodulating agent)"의 용어는 면역 반응을 조절하는 분자를 의미할 수 있다. 예시적인 면역조절제(immunomodulator)는 사이토카인(cytokine, 사이토카인 IFN-a, IFN-g, IL-2, IL-4, IL-6, TNF, 및 면역세포에 영향을 주는 다른 사이토카인을 포함하나, 이에 제한되지 않음), CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드(CpG ODN)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 예시적인 면역조절제는 수지상 세포 활성화제(dendritic cell activator, Rothenfusser etal ., 2002의 예를 참조)로서 기능을 하고, 표 3에서 상세히 기술된다.
표적 | 조절 |
인돌아민 2, 3-이산소화효소 (indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO) |
1MT; MTH-Trp |
아르기나아제(arginase, ARG) | ABH; BEC |
유도된 이산화질소 합성제 (inducible nitric oxide synthase, iNOS) |
L-NMMA |
ARG/iNOS | NCX-4016 |
COX-2 | Celecoxib; Rofecoxib |
EP2/EP4 | CP-533536 |
TGFβRI | SB-505124; SD-505124;LY580276 |
JAK/STAT | JSI-124; CPA-7 |
VEGFR1/FLT1 | SU5416; AG-013736 |
CCR4 | IC-487892 |
CXCR4 | AMD3100 |
CCR2 | INCB3344 |
* Muller & Scherle, 2006 및 이의 참조문헌을 참고하라. MTH-TRP: 메틸-사이오히단토인-트립토판(methyl-thiohydantoin-tryptophan); ABH: 2(S)-아미노-6-보로노헥사노익산(2(S)-amino-6-boronohexanoic acid); BEC: S-(2-보로노에틸)-L-시스테인(S-(2-boronoethyl)-L-cysteine); L-NMMA: L-NG-모노메틸 아르기닌(L-NG-monomethyl arginine); NCX-4016: 니트로아스피린(nitroaspirin); Emanueli etal ., 2004를 참고하라; CP-533536: Cameron etal., 2009을 참고하라; SB-505124: DeCosta Byfield etal, 2004를 참고하라; SD-505124: Muller & Scherle, 2006을 참고하라 ; LY580276: Sawyer etal ., 2004을 참고하라; JSI-124: Blaskovich etal ., 2003을 참고하라; CPA-7: Littlefield etal., 2008을 참고하라 ;SU5416: Fong etal ., 1999을 참고하라 ; AG-013736 (Axitinib); Rugo etal ., 2005를 참고하라; IC-487892: ICOS Corp., Bothell, Washington, United States of America; AMD3100:Donzella etal ., 1998을 참고하라.
요법 응용에 관하여, 실시예에 따른 조성물의 요법 유효량이 대상에게 투여될 수 있다. "요법 유효량(therapeutically effective amount)"은 측정가능한 생체 종양 반응(biological tumor response)을 초래하기에 충분한 조성물의 양을 의미할 수 있다. 상기 생체 종양 반응은 면역자극성(immunostimulatory), 항-혈관생성 반응(an anti-angiogenic response), 세포독성 반응(cytotoxic response), 종양 퇴화(tumor regression), 그리고/또는 종양 성장 억제(tumor growth inhibition)의 예가 있으나 이에 한정되지 않는다. 실시예에 따른 조성물에서 활성화 성분(active ingredient)의 실투여수치(actual dosage level)는 특정 대상에 대해 원하는 요법 반응을 달성하는 데 유효한 활성 약물의 투여되는 양에 따라 다양할 수 있다. 선택된 투여수치(selected dosage level)는 상기 조성물의 활성도, 제형(formulation), 투여 방법, 다른 약물 또는 치료법(treatment)과의 조합, 종양의 크기 및 수명, 그리고 치료되는 대상의 신체 상태(physical condition) 및 이전의 병력(prior medical history)을 포함하는 다양한 요소에 의존할 것이다. 본 발명 주제의 실시예에서, 최소량(minimal dose)이 투여되고, 용량(dose)은 용량제한독성(dose-limiting toxicity)이 없을 때부터 단계적으로 증가될 수 있다. 요법 유효량의 측정 및 조절, 그리고 언제 및 어떻게 요법 유효량의 조절을 하는지에 관한 평가는 약리 분야의 통상의 기술자에게 알려져 있다.
진단 응용에서, 실시예에 따른 조성물의 검출량(detectable amount)이 대상에게 투여될 수 있다. "검출량(detectable amount)"은, 조성물에 관하여 사용되었을 때, 조성물의 존재가 체내(invivo) 또는 체외(invitro)에서 측정될 수 있는 조성물의 용량을 의미한다. 검출량은 많은 요인들에 따라 다양할 수 있는데, 상기 많은 요인들은 라벨된 조성물의 화학적 특성, 검출가능한 라벨, 상기 라벨링 방법, 영상 방법, 그리고, 이들과 관련된 영상 및 파라미터 방법, 대상에서 라벨된 약물의 대사(metabolism), 라벨의 안정도(방사선핵종(radionuclide) 라벨의 반감기를 포함하나 이제 한정되지 않음), 영상 이전의 상기 조성물의 투여에 따른 반감기 경과(time elapsed), 투여 방법, 대상의 신체 상태 및 이전의 병력, 그리고 종양 또는 의심되는 종양의 크기와 수명을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 검출량은 다양할 수 있으며, 특정한 응용에 맞추어질 수 있다. 본 발명의 연구 후에도, 검출량을 측정하는 것은 통상의 기술자의 범위 내에 있다.
본 명세서에 개시된 "검출가능한 모이어티(detectable moiety)", "검출가능한 라벨(detectable label)" 및 "검출 시약(detectable agent)"은 항체, 또는 상기 항체의 단편, 또는 이들의 유도체에 첨가될 수 있는 어떤 모이어티에 의해 측정될 수 있으며, 체내 그리고/또는 체외에서 상기 항체, 단편, 이들의 유도체를 검출하는 것을 가능하게 하는 어떤 분자를 의미할 수 있다. 대표적인 검출 모이어티는 발색단(chromophores), 형광(fluorescent) 모이어티, 효소(enzyme), 항원, 선택적인 반응성을 가진 그룹들, 화학발광(chemiluminescent) 모이어티, 및 전기화학적으로 검출가능한(electrochemically detectable) 모이어티 등을 포함할 수 있다. 실시예에서, 항체는 바이오티닐(biotinyl)화될 수 있다. .
실시예에서, 검출가능한 모이어티는 형광단(fluorophore)을 포함할 수 있다. 실시예에 따르면, 형광단의 접합(conjugation)이 조성물 내에서 체내(예를 들어, 대상에 주입 후) 그리고/또는 체외 중 어느 하나에서 검출가능하고, 상기 항체, 또는 상기 항체의 단편, 또는 이들의 유도체가 그것의 항원결정기와 결합하는 능력에 부정적인 영향을 미치지 않는 결과를 가져온다면, 형광단은 조성물 내에 사용될 수 있다. 대표적인 형광단은 디메틸아미노쿠마린-3-카르복시산(7-dimethylaminocoumarin-3-carboxylic acid, 댄실 염화물(dansyl chloride), 니트로벤조디아조아민(nitrobenzodiazolamine, NBD), 다브실 염화물(dabsyl chloride), 신남산(cinnamic acid), 플루오레세인 카르복시산(fluorescein carboxylic acid), 나일 블루(Nile Blue), 테트라메틸카르복시로도아민(tetramethylcarboxyrhodamine), 테트라에틸술로호다민(tetraethylsulfohodamine), 5-5-카르복시-X로다민(5-5-carboxy-X-rhodamine, 5-ROX), 및 6-카르복시-X-로다민(6-carboxy-X-rhodamine, 6-ROX)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 대표적인 형광단은 예시적일 뿐이며, 추가적인 형광단이 더 사용될 수 있음이 이해될 수 있다. 예를 들어, ALEXA FLUOR® 염료 시리즈는 다른 방출 스펙트럼(emission spectra)에 의해 특성화된 적어도 19개의 다른 염료들을 포함할 수 있다. 이러한 염료들은 ALEXA FLUOR® 350, 405, 430, 488, 500, 514, 532, 546, 555, 568, 594, 610, 633, 635, 647, 660, 680, 700, and 750 (미합중국 캘리포니아 칼스배드(Carlsbad)에 있는 Invitrogen사로부터 입수 가능), 및 통상의 기술자가 즉각 설명서를 고려한 후 만들어질 수 있는 어떤 염료를 사용할지에 대한 선택을 포함할 수 있다. 많은 검출가능한 모이어티, 각각의 방출 스펙트럼, 그리고 측정 기술들 등이 사용되더라도, 상기 설명서는 특정한 ALEXA FLUOR®의 화학 조성물을 포함하나 이에 제한되지 않는 표준에 기초할 수 있다.
실시예에서 검출가능한 모이어티는 시아닌(cyanine) 염료를 포함할 수 있다. 실시예에 따른 항체, 단편, 그리고/또는 이들의 유도체에 의해 접합된 시아닌 염료의 비제한적인 예시는 Amersham Biosciences(미합중국 뉴저지주 피스카타웨이(Piscataway))에 의해 공급된 숙신이미드 에스더 Cy5, Cy5.5, 및 Cy7을 포함할 수 있다.
실시예에서, 검출가능한 모이어티는 근적외선(near infrared, NIR) 염료를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 항체, 상기 항체의 단편, 및 이들의 유도체 접합될 수 있는 근적외선 염료들의 비제한적인 예시는 NIR641, NIR664, NIT7000, 및 NIT782를 포함할 수 있다. .
실시예에서, 상기 바이오티닐이 부착된(biotinylated) 항체는 아비딘(avidin) 또는 스프렙타아비딘(streptavidin) 그룹을 포함하며, Cy3, Cy5, Cy7, 및 INVITROGEN™ 미합중국 캘리포니아주 칼스배드)로부터 입수가능한 형광 라벨 시리즈 ALEXA FLUOR® 중의 어떤 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는 형광 라벨(fluorescent label)과 접합된 이차 항체를 사용하여 측정될 수 있다. 실시예에서, 상기 항체, 단편, 또는 이들의 유도체는 형광 라벨과 직접 부착(label)될 수 있고, 상기 항체와 결합한 세포들은 형광 활성화된 세포 분류에 의해 구분될 수 있다. 추가적인 검출 전략은 통상의 기술자에게 알려져 있다.
진단 응용에서(진단 응용들 및 영상 응용들을 포함하나 이에 제한되지 않음), 일 실시예에 따른 항체는 검출가능한 모이어티에 의해 라벨될 수 있다. 상기 검출가능한 모이어티는 직간접적으로 검출가능한 신호를 만들 수 있는 어떤 것일 수 있다. 예를 들어, 검출가능한 모이어티는 방사선 동위원소(radioisotope); 형광(fluorescent) 또는 화학발광(chemiluminescent) 화합물; 또는 효소를 포함할 수 있다. 방사선 동위원소는 3H, 14C, 32P, 35S, 125I, 또는 131I를 예로 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 형광(fluorescent) 또는 화학발광(chemiluminescent) 화합물은 플루오레세인 이소시아네이트(fluorescein isothiocyanate), 로다민(rhodamine), 또는 루시퍼린(luciferin)을 예로 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 효소는 포스타파아제(alkaline phosphatase), β-갈락토시다아제(β-galactosidase), 또는 홀스래디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase)를 예로 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 종양의 진단 방법을 더 제공하는데, 상기 종양 시료(sample) 또는 생검(생체검사, biopsy)은 체외에서 평가될 수 있다. 실시예에서, 표적화 리간드(ligand)는 이하 각각 설명될 형광 라벨(fluorescent label), 항원결정기 표지(epitope tag), 또는 방사선 라벨(radioactive label)과 같은 검출가능한 라벨을 포함할 수 있다.
형광. 어떤 검출가능한 형광 염료가 사용될 수 있는데, 상기 어떤 검출 가능한 형광 염료는 FITC(플루오레세인 이소시아네이트, fluorescein isothiocyanate), FLUOR X™, ALEXA FLUOR®, OREGON GREEN®, TMR(테트라메틸로다민, tetramethylrhodamine), ROX(X-로다민, X-rhodamine), TEXAS RED®, BODIPY® 630/650, 및 Cy5(미합중국 뉴저지주 피스카타웨이(Piscataway)에 위치한 주식회사 Amersham Pharmacia Biotech of Piscataway 또는 미합중국 오리건주 유진(Eugene)에 위치한 주식회사 Molecular Probes 로부터 입수가능)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
형광 라벨은, 사용되는 특정한 라벨에 적합한 방출(emission) 또는 흡수(absorbance) 스펙트럼을 사용하여 직접적으로 검출될 수 있다. 일반적인 연구 장비는 형광(fluorescence)의 체외 검출용으로 개발되었고, GSI Lumonics(미합중국 메사추세츠주 워터타운(Watertown)) 및 Genetic MicroSystems Inc.(미합중국 메사추세츠주 워번(Woburn))로부터 입수가능한 기구들을 포함할 수 있다. 대부분의 상업용 시스템은 광전자 증배관(photomultiplier tube) 검출을 이용하는 스캐닝 기술의 형태를 사용한다. 형광 시료를 분석할 때 고려 기준이 Alexay etal ., 1996.에 요약되어 있다.
항원결정기 표지의 검출. 만일 항원결정기 라벨이 사용되었다면, 상기 항원결정기와 결합하는 단백질 또는 화합물은 상기 항원결정기를 검출하는 데 사용될 수 있다. 대표적인 항원결정기 라벨은 바이오틴(biotin)인데, 아비딘 접합 형광단(avidin-conjugated fluorophore), 예를 들어, 아비딘-FITC와 결합하여 검출될 수 있다. 추가적으로, 상기 라벨은 HRP 효소 산물에 대한 비색(colorimetric) 검출 후에, 아비딘-홀스래디쉬 퍼옥시다아제(avidin-horseradish peroxidase, HRP) 스프렙타아비딘 접합체(streptavidin conjugate)에 의해 검출된다. 상기 비색 또는 발광 산물/접합체의 생성은 각각 분광광도계(spectrophotometer) 또는 광도계(luminometer)을 사용하여 측정될 수 있다.
방사선 사진 검출( Autoradiographic Detection ). 방사선 라벨(예를 들어, 131I 또는 99 mTc) 검출은 통상의 기술자에게 알려진 바와 같이 종래의 방사선 사진 촬영법(autoradiography) 또는 인광영상기(phosphorimager)를 사용하여 수행될 수 있다. 선호되는 촬영 방법, 사진 증진 발광 영상 평판(photostimulable luminescence imaging plate, 미합중국 코네티컷주 스탬포드(Stamford)에 위치한 Fuji Medical Systems 사)을 사용한다. 간단히, 사진 증진 발광(photostimulable luminescence)은 스캐닝하는 동안 레이저 자극에 따른, 조사된 인광 평판(phosphorous plate)에서 방출된 빛의 양이다. 상기 평판의 발광 반응은 활성도에 선형적으로 비례할 수 있다.(Amemiya etal ., 1988; Hallahan etal ., 2001a)
본 기술 분야에서 항체가 검출가능한 모이어티에 접합되는 어떤 방법도 사용될 수 있다.(Hunter etal ., 1962; David etal ., 1974; Pain etal ., 1981 그리고 Nygren, 1982.)
약물 담체 . 실시예에 따른 조성물은 약물 준비 및 투약을 가능하게 하는 약물 담체를 더 포함할 수 있다. 유전자 요법 벡터(gene therapy vector, 예를 들어, 바이러스 벡터(viral vector) 또는 플라스미드(plasmid)), 마이크로캡슐(microcapsule, 예를 들어, 미소구체(microsphere) 또는 나노구체(nanaosphere), Manome etal ., 1994; Hallahan etal ., 2001b; Saltzman & Fung, 1997를 참조), 펩타이드(미국특허등록 6,127,339 및 5,574,172), 클루코오즈아미노글리칸(glycosaminoglycan, 미국특허등록 6,106,866 참조), 지방산(미국특허등록 5,994,392), 지방 에멀젼(fatty emulsion, U.S. 미국특허등록 5,651,991 참조), 지질(lipid) 또는 지질 유도체(미국특허등록 5,786,387), 콜라겐(collagen, 미국특허등록 5,922,356), 다당류(polysaccharide) 또는 이들의 유도체(미국특허등록 5,688,931), 나노서스펜션(nanosuspension, 미국특허등록. 5,858,410 참조), 폴리머 미셀(polymeric micelle) 또는 접합체(Goldman etal ., 1997; 미국특허등록 4,551,482; 5,714,166; 5,510,103; 5,490,840; 및 5,855,900), 그리고 폴리좀(미국특허등록 5,922,545)을 포함하나 이에 한정되지 않는 어떤 적절한 약물 전달 매개체(delivery vehicle) 또는 담체가 사용될 수 있다.
표적화 리간드의 접합( conjugation ). 항체, 단편, 또는 유도체는 환원 본 기술분야에 알려진 방법을 사용하여 약물 또는 약물 담체와 결합될 수 있는데, 상기 방법은 알킬화(reductive alkylation) 및 글루타르알데히드 교차결합(glutaraldehyde crosslinking)에 의한 카르보이미드 접합(carbodiimide conjugation), 에스터화(esterification), 과옥소산나트륨 산화(sodium periodate oxidation)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.(Goldman etal ., 1997; Cheng, 1996; Neri etal ., 1997; Nabel, 1997; Park etal., 1997; Pasqualini etal ., 1997; Bauminger &Wilchek, 1980 미국특허등록 6,071,890; 및 유럽 특허등록. 0 439 095.의 예를 참조)
투여. 실시예에 따른 조성물 투여의 적절한 방법은 혈관 내의(intravascular), 피하의(subcutaneous), 근육 내의(intramuscular), 및 종양 내의(intratumoral) 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 실시예에서, "혈관 내의 투여" 및 "혈관 내의 공급(intravascular provision)"의 구절은 조성물이 대상의 관 망(vascular network) 내에 직접적으로 투여되는 것을 의미할 수 있다. 조성물의 혈관 내 투여용으로 사용되는 기술은 통상의 기술자에게 알려져 있으며, 정맥으로의(intravenous) 투여 및 동맥으로의(intraarterial) 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 조성물이 투여되는 대상의 종에 적어도 부분적으로 의존하여, 혈관 내의 투여용 자리(site) 및 방법이 선택될 수 있다. 조성물이 폐의 통로(pulmonary pathway)에 전달되기 위하여, 조성물은 에어로졸(aerosol) 또는 콜스 스프레이(coarse spray)에 의해 투여될 수 있다.
III
.
생물학적 시료에서
항원결정기
검출 방법
또한, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 항체들, 그리고/또는 상기 항체들의 단편들 그리고/또는 상기 항체들의 유도체들은 체내(in vivo) 영상화에 유용하되, 방사선 비투과제 그리고/또는 방사선동위원소와 같은 검출가능한 모이어티(moiety)로 표지된 항체는 대상에게 투여되며, 몇몇 실시예들에서, 정맥주사를 통해 투여되며, 상기 대상 내에서 상기 표지된 항체의 존재 및 위치가 측정된다. 상기 영상 기술은 악성암의 병기 및 치료에 유용할 수 있다.
그래서, 몇몇 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 조성물은 체내(in vivo)에서 검출될 수 있는 표지를 포함한다. 본 명세서에서 영상화 또는 검출 방법을 기술하기 위하여 사용되는 "체내(in vivo)"라는 용어는, 신티그램 촬영법(scintigraphic methods), 자기공명화상법, 초음파, 또는 형광 발광과 같이 일반적으로 비 침습적(non-invasive) 방법을 말한다. 상기 신티그램 촬영법(scintigraphic methods), 자기공명화상법, 초음파, 또는 형광 발광은 각각 아래에서 간략하게 기술된다. 상기 "비 침습적(non-invasive) 방법"은 체내 영상화를 가능하게 하는 조영제의 투여를 채용하는 방법을 배제하는 것은 아니다.
몇몇 실시예들에서, 검출 가능한 모이어티는, 전술된 본 명세서에서 더욱 상세하게 나와 있는 것과 같은 본 명세서의 일 실시예예 따른 항체, 단편, 또는 유도체와, 치료제, 진단 시약, 시약 전달체 또는 이들의 조합들과 결합될 수 있거나, 다르게 연관될 수 있다. 대상에게 표지된 조성물의 투여 후에, 그리고 결합하기에 충분한 시간 후에, 상기 구성물의 생물학적 분배가 가시화될 수 있다. "결합하기에 충분한 시간(time sufficient for binding)"은 상기 표지된 시약과 방사선-유도 타겟 분자가 결합하는 일시적 기간을 말한다.
신티그램 촬영법. 신티그램 촬영법은 단광자 방사선 방사 단층촬영(Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT), 양전자 방사 단층 촬영(Positron Emission Tomography, PET), 감마 카메라 영상, 그리고 렉틸리니어 스케닝(rectilinear scanning)을 포함한다. 감마 카메라 및 렉틸리니어 스케닝 각각은 단층에서 방사선을 검출하는 장비를 대표한다. SPECT 시스템은 하나 이상의 감마 카메라의 이용을 기본으로 하며, 상기 하나 이상의 감마 카메라는 분석의 대상을 회전하여, 일차원 이상에서 방사선을 통합시킨다. PET 시스템은 다중차원에서 방사선을 검출하는 원통 내의 검출기 어레이를 포함한다.
본 발명의 개시된 발명 주제의 검출 그리고/또는 영상화 방법을 실행하기에 적합한 촬영 장비, 및 상기 장비를 사용하기 위한 사용 설명서는 상업적 소스로부터 용이하게 이용가능하다. PET 및 SPECT 시스템 모두는 미국의 캘리포니아주의 밀피타스의 ADAC, 및 미국의 일리노이주의 호프만 에스테이트의 지멘스에 의해 제공된다. 신티그램 촬영법에 관련된 장비는 사용될 수 있으며, 예컨대, 공통 소스 포커스를 갖는 콜리메이팅 구조(collimating structre)의 다수의 센서들을 포함하는 방사선-영상 장비가 있다.
신티그램 촬영이 채용될 때, 상기 검출 가능한 표지는, 몇몇 실시예에서 방사성 핵종 표지를 포함하며, 몇몇 실시예에서는 18F, 64Cu, 65Cu, 67Ga, 68Ga, 77Br, 80 mBr, 95Ru, 97Ru, 103Ru, 105Ru, 99 mTc, 107Hg, 203Hg, 123I, 124I, 125I, 126I, 131I, 133I, 111In, 113mIn, 99 mRe, 105Re, 101Re, 186Re, 188Re, 121 mTe, 122 mTe, 125 mTe, 165Tm, 167Tm, 168Tm, 및 상기 언급한 물질들로부터 유도된 질화물 또는 산화물로부터 선택된 방사성 핵종 표지를 포함한다. 몇몇 실시예들에서, 방사선 핵종 표지가 131I 또는 99 mTc을 포함한다.
개시된 방법에 따라서 사용되기 위한 분자의 방사성 핵종 표지 방법은 당해 기술에서 알려져 있다. 예를 들면, 표적 분자는 방사성동위원소가 그것(분자)에 직접적으로 결합될 수 있도록 유도될 수 있다 (Yoo et al. 1997). 또한, 결합(conjugation)을 할 수 있는 연결자(linker)가 추가될 수 있다. 대표적인 연결자는 디에틸렌트리아민 펜타아세테이트(diethylenetriamine pentaacetate, DTPA)-이소티오시아네트(isothiocyanate), 숙신닐이미딜 6-하이드라지늄 니코틴네이드 하이드로클로라이드(succinimidyl 6-hydrazinium nicotinate hydrochloride, SHNH), 및 헥사메틸프로필렌 아민 옥심(hexamethylpropylene amine oxime)을 포함한다(HMPAO; Chattopadhyay et al ., 2001; Sagiuchi et al ., 2001; 및 미국등록특허번호 번호 6,024,938). 추가적인 방법은 미국등록특허번호6,080,384; Hnatowich et al ., 1996; 및 Tavitian e tal ., 1998에서 확인될 수 있다.
상기 표지 모이어티가 방사성 핵종일 때, 방사선 분해의 손상을 방지하거나 최소화하기 위한 안정제-예컨대, 아스코르브산(ascorbic acid), 겐티신산(gentisic acid), 또는 다른 적절한 항산화제와 같은-가 상기 표지된 표적 분자를 포함하는 조성물에 추가될 수 있다.
자기공명화상법( MRI ). 자기 공명 화상의 기초 기술은 특별한 화학적 환경에서 물 양성자의 상대적 이완율을 기반으로 영상을 생성한다. 본 명세서에서 사용된 것 같이, "자기 공명 화상"이라는 용어는 종래의 자기 공명 화상, 자화 이동 영상(magnetization transfer imaging, MTI), 양성자 자기 공명 분광(proton magnetic resonance spectroscopy, MRS), 확산 가중 이미지화(diffusion-weighted imaging, DWI) 및 기능적 MR 이미지화(fMRI; 예컨대, Rovaris et al ., 2001; Pomper & Port, 2000; 및 본 명세서 내 인용참증을 참조)를 포함하는 자기성 소스 기술들을 말한다.
자기성 소스 영상화에 사용되는 조영제들은, 상자성 또는 초상자성 이온들, 철 산화물 입자들(Weissleder et al ., 1992; Shen et al ., 1993), 그리고 수용성 조영제들을 포함하되, 이들로 한정되지 않는다. 상자성 및 초상자성 이온들은 철(iron), 구리(copper), 망간(manganese), 크롬(chromium), 에르븀(erbium), 유로퓸(europium), 디스프로슘(dysprosium), 홀뮴(holmium) 및 가돌리늄(gadolinium)의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 금속들은 철, 망간 및 가돌리늄이며, 가장 바람직하게는 가돌리늄이다.
진단 표지 기술에서 숙련된 자들은 금속 이온들이 킬레이트 모이어티들에 의해 결합될 수 있다는 것을 알며, 차례로 본 명세서에 개시된 발명 주제의 방법에 따라서 상기 금속 이온들은 치료제와 결합될 수 있다. 예를 들면, 가돌리늄 이온은 디에틸렌트리아민 펜타아세트 산(DTPA)에 의해 킬레이트 화합물이 된다. 란탄족 이온들은 테트라아자사이클로도도디케인 화합물(azacyclododecane compounds)에 의해 킬레이트 화합물이 된다. 미국등록특허번호5,738,837 및 미국등록특허번호 번호5,707,605를 참조한다. 또한, 조영제는 리포좀 내에 담지되어 이동될 수 있다(Schwendener, 1992).
자기성 소스를 사용하여 유도된 영상은 예를 들면, 초전도 양자 간섭 자기계(superconducting quantum interference device magnetometer, SQUID, 미국의 캘리포니아주의 산디에고의 쿼텀 디자인으로부터 교육이 가능함, 또한 미국등록특허번호 5,738,837를 참조)를 사용하여 획득될 수 있다.
초음파. 초음파 영상화는 암을 포함하는 표적 조직의 정량적이고 구조적인 정보를 획득하는데 사용될 수 있다. 마이크로버블 기체와 같은 조영제의 투여는, 초음파 검사 동안 표적 조직의 가시화를 강화시킬 수 있다. 몇몇의 실시예들에서, 상기 조영제는, 예를 들면, 본 명세서에서 개시된 가이드 시약 전달(예를 들면, 방사선 가이드 시약 전달)을 위한 펩타이드를 사용하여, 관심의(목적하는) 표적 조직으로 선택적으로 표적될 수 있다. 체내에서 마이크로버블을 제공하기 위한 대표적인 시약들은, 기체가 채워진 친유성 또는 지질계 버블(예를 들면, 미국등록특허 Nos. 6,245,318; 6,231,834; 6,221,018; 및 5,088,499)을 포함하되, 이들로 한정하지는 않는다. 더불어, 기체 또는 액체는 다공성 무기 파티클들 내에 갇히게 되며, 상기 다공성 무기 파티클이 대상에 전달되면 마이크로 버블을 방출하는데 이용된다(미국등록특허번호 6,254,852 및 미국등록특허번호 5,147,631).
본 명세서에 개시된 발명 주제를 가지고 사용하기에 적합한 기체들, 액체들, 및 그들의 조합들은, 공기; 질소; 산소; 이산화타소; 수소; 질화 산소; 헬륨, 아르곤, 제논 또는 크립톤과 같은 불활성 기체; 육플루오린화 황(sulfur hexafluoride), 십플루오린화 이황(disulfur decafluoride) 또는 오플루오린화 삼플루오로멜틸황(trifluoromethylsulfur pentafluoride)과 같은 플루오린화 황; 셀레늄 헥사플루오라이드(selenium hexafluoride); 선택적으로 테트라메틸실란과 같은 할로겐화 실란; 낮은 분자량의 하이드로카본(예를 들면, 탄소 원자 7개까지 포함) 예를 들면, 메탄, 에칸, 프로판, 부탄 또는 펜탄, 사이클로 부탄 또는 사이클로펜탄과 같은 사이클로알칸, 프로펜 또는 부텐과 같은 알켄, 또는 아세틸렌과 같은 알케인; 에테르; 케톤; 에스테르; 할로겐화 저분자량 하이드로카본(예를 들면, 탄소 원자 7개까지 포함); 또는 상기의 물질들 중 어떤 것들의 혼합물을 포함한다. 할로겐화 하이드로카본 기체들은 확장된 수명을 보여주며, 그래서 몇몇 응용들에서 더 바람직하다. 이러한 그룹(할로겐화 하이드로카본)의 대표적인 기체들은 데카플루오로부탄(decafluorobutane), 옥타플루오로사이클로부탄(octafluorocyclobutane), 데카플루오로이소부탄(decafluoroisobutane), 옥타플루오로프로판(octafluoropropane), 옥타플루오로사이클로프로판(octafluorocyclopropane), 도데카플루오로펜탄(dodecafluoropentane), 데카플루오로사이클로펜탄(decafluorocyclopentane), 데카플루오로이소펜탄(decafluoroisopentane), 퍼플루오로헥산(perfluorohexane), 퍼플루오로사이클로헥산(perfluorocyclohexane), 퍼플루오로이소헥산(perfluoroisohexane), 설퍼 헥사플루오라이드(sulfur hexafluoride), 및 퍼플루오로오탄(perfluorooctaines), 퍼플루오로노난(perfluorononanes); 퍼플루오로테칸(perfluorodecanes), 선택적으로 브롬화(optionally brominated)를 포함한다.
친유성 버블들에 표적 리간드들의 부착은 기준 단백질-폴리머 또는 단백질-지질 부착 방법(예를 들면, 카보디이미드(carbodiimide, EDC) 또는 디오프로피오네이트(thiopropionate, SPDP))에 따라서, 화학적 가교제를 통해 완성될 수 있다. 표적화 효율을 증대시키기 위하여, 큰 기체로 채워진 버블들이 분지되거나 선형의 합성 폴리머(미국등록특허번호 6,245,318)와 같은 유연한 스페이서 암(flexible spacer arm)을 이용하여, 표적 리간들와 결합될 수 있다. 표적 리간드는, 코팅, 흡착, 성층, 또는 (다공성 무기 파티클) 외부면에 상기 표적 리간드가 반응함(미국등록특허번호 6,254,852)으로써, 상기 다공성의 무기 파티클에 부착될 수 있다.
초음파 데이터 세트를 획득하기 위한 초음파 장비의 설명서 및 기술적 방법은 Coatney, 2001; Lees, 2001; 및 하기의 인용참증들에서 확인된다.
형광발광 이미지. 비-가시적 이미지 방법은 형광 발광 표지의 검출을 포함할 수 있다. 친유성 성분(치료제, 진단제, 벡터, 또는 시약 전달체)를 포함하는 시약은, 채내 영상화(예를 들면, Heredia et al ., 1991; Ragnarson et al ., 1992; Fraser, 1996을 참조)를 위해 적합한 다양한 친유성 염색제 중 어느 하나를 가지고 표지될 수 있다. 대표적인 표지는, 카르복시아닌(carbocyanine) 및 아미노스티릴(aminostyryl) 염색제들, 바람직하게 긴 사슬의 디아킬 카르복시아닌(dialkyl carbocyanines, 예를 들면, 미국의 오레곤주, 유진의 Molecular Probes사로부터 이용가능한 DiI, DiO, 및 DiD) 및 디아킬아미노스틸릴(dialkylaminostyryl) 염색제를 포함하되, 이들도 한정하지는 않는다. 친유성 형광발광 표지들은 당해 기술에서 숙련자에게 잘 알려진 방법을 이용하여 형성될 수 있다. 예를 들면, VYBRANT™ 셀 표지 용액들은 다른 친유성 성분들(미국의 오레곤주의 유진의 Molecular Probes사)의 배양된 셀들을 표지하기에 효과적이다.
또한, 형광 발광 표지는 Cy5.5 및 Cy5(미국의 일리노이스주의 알링턴 하이츠의 Amersham으로부터 사용가능), IRD41 및 IRD700(네브라스카주의 링컨의 Li-Cor사), NIR-1 (일본의 쿠마모토의 Dejindo사로부터 사용가능), 및 라졸라 블루(LaJolla Blue, 미국의 플로리다주의 마이아미의 Diatron사로부터 사용가능, Licha et al ., 2000; Weissleder et al ., 1999; Vinogradov et al ., 1996을 참조)을 포함하는 술폰산화 시아닌 염색제를 포함한다.
더욱이, 형광 발광 표지는 란탄족 이온들로부터 유도된 유기 킬레이트를 포함할 수 있으며, 예를 들면, 테르븀(terbium) 및 유로퓸(europium)의 형광 발광 킬레이트(미국등록특허번호 5,928,627)가 있다. 상기 표지들은 본 명세서에서 개시된 시약과 결합되거나 공유 결합될 수 있다.
형광 발광 표지의 체내 검출을 위하여, 영상은 사용된 특이한 표지에 적합한 방출 스펙트럼 및 흡광 스펙트럼을 사용하여 생성된다. 상기 영상은 예를 들면, 확산광 분광계(diffuse optical spectroscopy)에 의해 가시화될 수 있다. 추가적인 방법 및 영상화 시스템은 미국등록특허번호 5,865,754; 미국등록특허번호 6,083,486; 및 미국등록특허번호 6,246,901, 다른 참증들에서 기술된다.
IV
. 암의 검출 방법 및 치료 방법
몇몇 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 상기 항체들, 항체들, 단편들, 그리고/또는 유도체들은 체내에서 암을 영상화하는데 적용되되, 방사선비투과 약물, 방사성동위원소 또는 다른 영상 시약과 같은 이미지 모이어티로 표지된 본 명세서에 개시된 발명 주제의 조성물은 대상에게 투여되고, 상기 대상에서 검출되도록-표지된 구성물의 존재 및 위치가 측정된다. 이러한 영상화 기술은 악성 암의 병기 및 치료에 유용할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 항체는 대상 내 인시튜(in-situ)에서 검출가능한 모이어티를 가지고, 예를 들면 핵 자기 공명, 방사선 또는 당해 기술에서 알려진 다른 검출 방법들에 의해, 표지시킬 수 있다.
본 명세서에 개시된 주제는 대상 내에서 암을 검출하는 방법을 제공한다. 몇몇의 실시예들에서, 본 명세서에서 개시된 방법은 (a) 대상에게, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 검출가능한 표지에 결합된 상기 항체, 또는 상기 항체의 단편 또는 상기 항체의 유도체를 투여하는 것; (b) 상기 검출 가능한 표지를 검출하여 상기 암을 검출하는 것을 포함한다. 몇몇 실시예들에서, 상기 종양은 췌장, 유방, 난소, 결장 또는 직장의 종양, 그리고/또는 상기 종양으로부터 유도되고 선택적으로 MUC1, 변종 K-ras 또는 이 둘 모두를 발현하는 전이세포이다.
본 명세서에 개시된 발명 주제의 몇몇의 실시예들에서, 상기 검출 가능한 표지는 상자성, 방사성, 및 형광의 이온들로 이루어진 그룹으로터 선택된 영상 시약을 포함하되, 상세하게 전술한 것들로 한정되는 것은 아니다. 상기 개시된 것을 고려해서, 상기 방사성 영상 시약은 예를 들면, 감마-방출제, 양전자-방출제, x-선-방출제 또는 검출 방법이 가능하게 하는 다른 시약들일 수 있다. 방사성 영상 시약들의 예들로는, 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 77Br, 81Rb/81MKr, 87 MSr, 99 MTc, 111In, 113In, 123I, 125I, 127Cs, 129Cs, 131I, 132I, 197Hg, 203Pb, and 206Bi을 포함하되, 본 명세서에 개시된 발명 주제는 이러한 방사성동위원소들로만 한정되지 않는다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시예들에서, 상기 방법은 활성 약물과 결합된 본 명세서에 개시된 발명 주제의 항체, 또는 상기 항체의 단편 또는 상기 항체의 유도체를 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하고, 상기 활성 약물은 상기 암에 접촉하여 상기 암을 치료한다. 활성 약물의 예시는, 치료 시약들, 선택적으로 화학요법제, 독소, 방사성요법제 및 상기 언급된 물질들의 조합들이되, 이들로 한정되지는 않는다.
예를 들면, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같이 화학요법제에 결합된 항체, 또는 항체의 단편 또는 항체의 유도체를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 화학요법제는 항암제, 사이토토킨(cytokine), 대사 길항제(anti-metabolite), 알킬화제(alkylating agent), 호르몬, 메토트렉사트(methotrexate), 독소루비신(doxorubicin), 다이노루비신(daunorubicin), 시토신(cytosine), 알라비노사이드(arabinoside), 에토포시드(etoposide), 5-플루러유러실(5-fluorouracil), 메팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 니트로겐 머스타드(nitrogen mustard), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시스-플레티늄(cis-platinum), 빈데신(vindesine), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids), 마이토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 푸로티오닌(purothionin), 마크로모마이신(macromomycin), 1,4-벤조퀴논(1,4-benzoquinone) 유도체들, 트레니몬(trenimon), 스테로이드(steroids), 아미놉테린(aminopterin), 안트라사이클린(anthracyclines), 디메콜신(demecolcine), 에토포시드(etoposide), 미스라마이신(mithramycin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 빈블라스틴(vinblastine), 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin), 마크로마이신(macromycin), 알파-아마니틴(α-amanitin) 및 이들의 조합들 중 선택된다.
추가적으로, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 조성물은, 본 명세서에 개시된 독소와 결합된 항체, 또는 항체의 단편 또는 항체의 유도체를 포함할 수 있다. 독소의 예시들은, 럿셀사독(Russell's Viper Venom), 활성화된 인자 IX(activated Factor IX), 활성화된 인자 X(activated Factor X), 트롬빈(thrombin), 포스폴리파아제C(phospholipase C), 코르바 독 인자(cobra venom factor), 리신(ricin), 리신A 사슬(ricin A chain), 수도모나스 독소(Pseudomonas exotoxin), 디프테리아 독소(diphtheria toxin), 소 췌장 리보핵산분해효소(bovine pancreatic ribonuclease), 미국자리공 항바이러스 단백질(pokeweed antiviral protein), 아브린(abrin), 아브린A 사슬(abrin A chain), 겔로닌(gelonin), 사포린(saporin), 모데신(modeccin), 비스큐민(viscumin), 볼켄신(volkensin), 및 이들의 조합을 포함하되, 이것들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 개시된 발명 주제의 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같이 방사성요법제과 결합된 항체, 또는 항체의 단편 또는 항체의 유도체를 포함할 수 있다. 상기 방사성요법제의 예시들로는 47Sc, 67Cu, 90Y, 109Pd, 123I, 125I, 131I, 186Re, 188Re, 199Au, 211At, 212Pb, 212Bi, 32P, 33P, 71Ge, 77As, 103Pb, 105Rh, 111Ag, 119Sb, 121Sn, 131Cs, 143Pr, 161Tb, 177Lu, 191Os, 193 MPt, and 197Hg을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 대상 내 암 성장을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 몇몇 실시예들에서, 상기 방법은 암 투병 중인 환자에게 본 명세서에 개시된 발명 주제의 분리된 항체, 항체의 단편 또는 항체의 유도체의 효율적인 양을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시예들에서, 본 명세서의 개시된 발명 주제의 상기 항체, 항체의 단편 또는 항체의 유도체는 SEQ ID NOs: 1-3 내에서 존재하는 항원결정기와 결합한다. 몇몇 실시예들에서, 상기 종양은 췌장, 유방, 난소, 결장 또는 직장의 종양 그리고/또는 상기 종양으로부터 유도되고 선택적으로 MUC1, 변종K-ras 또는 이 둘 모두를 발현하는 전이 세포이다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는, 조합된 치료법들의 일부로서 본 명세서에 개시된 상기 조성물 및 방법을 적용하는 것을 포함한다. 본 명세서에 개시된 발명 주제는 몇몇 실시예들에서, 상기 대상에게 하나 이상의 추가적인 항암 치료법을 투여하는 것을 제공한다. 항암 치료제들의 예시들로는 방사선치료, 화학요법, 추가적인 면역치료, 항염증치료, 및 이들의 조합들을 포함하되, 이로 한정되는 것은 아니다.
예를 들면, 항염증치료는 상기 환자에게 소염제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 소염제는 비-스테로이드 소염제(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)를 포함하되, 이로 한정되지 않는다. NSAID의 예시들로는 사이클로옥시게나제 억제제들(예를 들면, 인도메타신, indomethacin), 특히, 사이클로옥시게나제-2-특이적 억제제들이며, 이들로 한정되지는 않는다. 사이클로옥시게나제-2-특이적 억제제들의 예는 셀레콕시브(celecoxib) 및 로페콕시브(rofecoxib)이며 이것으로 한정되지 않는다.
또한 조합 치료법은, 하나 이상의 추가적인 항암치료법-예컨대, 4-아미노-1-(2-디옥시-2,2-디플루오로-β-D-에리트로-펜토푸란노실)피리미딘 -2(1H)-on-2',2'-디플루오로-2'-디옥시사이티딘(4-amino-1-(2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimidin-2(1H)-on-2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine)인 젬시타빈(gemcitabine); 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide)인 셀레콕시브(celecoxib); 그들의 제약적으로 수용이 가능한 염류들, 그리고/또는 그들의 조합-을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
조합 치료법들은, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 조성물들의 투여 전에, 투여하는 동안 그리고/또는 투여 후에, 대상에게 이온화 방사선의 투여를 포함한다.
치료 장비들에 있어서, 상기 항체들, 항체의 단편들, 항체의 유도체들 그리고/또는 그들의 결합체들은 대상에게 예컨대, 제약적으로 수용 가능한 제형으로 투여될 수 있다. 그들은 한 회분의 양으로 또는 일정 기간 동안 지속적으로, 정맥으로, 근육으로, 피하로, 관절 내로, intrasynovial, 척추 강내로, 경구로, 국소적으로, 또는 흡입의 경로들로 투여될 수 있다. 상기 항체들 그리고/또는 결합체들은 또한 종양 내로, 종양 부근으로, 병소 내로, 또는 병소 부근의 경로들로 투여될 수 있어, 목적된 것과 같이, 시스템적인 치료 효과뿐만 아니라 지역적으로도 분투(치료)한다.
적합한 제약적으로 허용가능한 담체들, 희석액들 그리고/또는 약학 첨가제들은 clinical situation warrants로서 당해 기술에서 숙련된 자들에 의해 잘 알려져 있으며, 적용될 수 있다. 적합한 담체들, 희석액들 그리고/또는 약학 첨가제들의 예들은 (1) 둘베코의 인산 완충 식염수(Dulbecco's phosphate buffered saline), pH 약 7.4, 약 1 mg/ml 내지 25 mg/ml 인혈청 알부민(human serum albumin)을 포함함; (2) 0.9% 식염수 (0.9% w/v NaCl), 및 (3) 5% (w/v) 덱스트로오스(dextrose)을 포함한다.
수용성 제형일 때, 상기 항체는 냉동 건조되는 것보다는 일반적으로 약 0.1 mg/ml 내지 100mg/ml 양에서, 이러한 범위 외의 넓은 범위가 허용됨에도 불구하고, 형성될 수 있다.
제조 및 투여량에 관한 추가적인 설명에 대해서는, 미국등록특허번호 5,326,902; 미국등록특허번호 5,234,933; PCT 국제공개특허번호 WO 1993/25521; Gennaro, 1990; Goodman et al ., 1996; Berkow et al ., 1997; Speight et al ., 1997; Duch et al., 1998; Ebadi, 1998; Katzung, 2001; Gennaro, 2003을 참조한다.
본 명세서에 개시된 발명 주제의 조성물들 및 방법은 인 비트로(in vitro ), 인 비보(in vivo), 또는 익스 비보(ex vivo)에서 적용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 발명 주제의 상기 조성물들 및 방법은 MUC1 또는 변종된 K-ras 발현이 상승하는 암의 선별 그리고/또는 치료를 위하여 사용될 수 있다. 이러한 암들의 예들은, 난소, 유방, 폐, 췌장, 및 전립선의 종양을 포함하되, 이것으로 한정되지 않는다.
질병(암)을 치료하기 위하여, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 항체, 상기 항체의 단편 또는 상기 항체의 유도체 그리고/또는 그들의 조합들의 적절한 복용량은, 치료될 질병의 형태, 질병의 경중 및 병기, 상기 항체들 그리고/또는 조합들이 예방 목적으로 또는 치료 목적으로 투여되는지, 이전의 치료의 과정, 환자의 병력 및 상기 항체들 그리고/또는 조합들에 대한 반응, 및 담당 의사의 재량에 따라 결정될 수 있다. 본 명세서에 개시된 발명 주제의 상기 항체들 그리고/또는 조합들은 환자에게 한번에, 또는 몇몇 또는 많은 치료의 과정으로 투여될 수 있다.
V.암 세포와 암 줄기 세포의 검출, 정제 및 표적
본 명세서에 개시된 발명 주제는, 대상 내에서 또는 대상으로부터 분리된 암세포, 암줄기세포 또는 둘 다를, 본 명세서의 개시된 항체, 항체의 단편 또는 항체의 유도체를 사용하여, 검출하고, 정제하고, 표적하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 발명 주제는, 항체 또는 항체의 단편 또는 항체의 유도체가 종양을 가졌거나, 현재 가지고 있는 대상으로부터 분리된 생물학적 시료 내 존재하는 암세포, 암 줄기 세포 또는 둘 다와 결합하는 것을 검출함으로써, 암 세포 및 종양 줄기 세포 또는 둘 다를 검출하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 개시된 검출 가능한 표지가 채용하는 조성물은 이런 목적을 위해 적용될 수 있다.
추가적으로, 본 명세서에 개시된 발명 주제는 암 줄기 세포의 정제를 위한 방법을 제공한다. 몇몇 실시예들에서, 상기 방법은 (a) 암 줄기 세포를 포함하는 것으로 의심되는 세포 집단을 제공하는 단계; (b) 항체, 또는 상기 항체의 단편 또는 항체의 유도체와 결합하는 세포의 부-집단을 확인하는 단계, 상기 결합은 SEQ ID NOs: 1-3 내에 존재하는 항원 결정기와의 결합 (c) 세포 부-집단을 정제하는 단계를 포함한다. 정제 방법에 있어서, 몇몇 실시예들에서 세포의 집단은 종양을 가진 대상으로부터 분리된 순환 세포를 포함한다.
몇몇 실시예들에서, 상기 방법은, 상기 확인하는 단계 전에 세포 집합으로부터 양성 계열(lineage positive, lin+)을 제거하는 단계 또는, 정제된 부-집단으로부터 lin+를 제거하는 단계를 더 포함한다. 상기 세포 집단으로부터 lin+ 세포를 제거하는 방법은 당해 기술에서 알려져 있다. 실시예적인 방법은 하기와 같다:
단세포 부유액은 대상(예를 들면, 혈액, 림프액, 골수천자액, 등)로부터 분리되거나, 조직들로부터 준비된다. 조직들의 경우에서, 암 줄기 세포를 갖는 것으로 의심되는 조직의 부분들을 기계적으로 균질화시킬 수 있으며, 37℃에서 30분 동안 콜라겐분해효소 IV(collagenase IV) 및 DNA분해효소(DNase)을 가지고 분해시킬 수 있다. 상기 종양으로부터의 전혈과 단세포 부유액은, 예를 들면, Miltenyi Biotec사(독일의 베르기슈 글라트바흐)에서 파는 몇몇 종-특이 계통 세포 감손 키트들(species-specific Lineage Cell Depletion Kits) 중 하나를 사용함으로써, 계통 세포 감손(lineage cell depletion)을 받는다. 상기 종-특이 계통 세포 감손 키트들은 이하의 계통 항체(lineage antigen)로 발현하는 세포를 제거시킨다: 세포 부유액으로부터 CD2, CD3, CD11b, CD14, CD15, CD16, CD19, CD56, CD123, and CD235a. 그러고 나서, 음성 계열(lineage negative) 부-집단은 흘림 세포계측법(flow cytometry)을 사용하여, MUC1으로 발현하는 세포에 대하여, 예를 들면, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 단일 클론 항체 TAB-004를 사용하여, 선별될 수 있다. 다양한 선택들의 단계들은 다른 순서로도 수행될 수 있다는 것은 이해될 수 있다. 만약 원한다면, 줄기 세포 표지자들 CD133 (AC133) 그리고/또는 CD24+/CD44+에 직접적으로 대항하는 항체들이 또한 채용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 발명 주제는 대상 내 순환하는 암 줄기 세포에 활성 약물을 표적하기 위한 방법을 제공한다. 몇몇 실시예들에서, 상기 방법은, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 항체, 또는 상기 항체의 단편 또는 항체의 유도체를 포함하는 조성물과 활성 약물을 가지고, 암 줄기 세포(선택적으로, 순환하는 암 줄기 세포)을 접촉시키는 것을 포함한다. 그래서, 상기 조성물은 상기 활성 약물을 암 줄기 세포로 전달한다. 본 명세서에 개시된 활성 약물은, 본 명세서에 개시된 조성물들 및 방법을 채용하여, 암 줄기 세포에 표적될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 활성 약물은 요법제, 화학요법치료제, 독소, 방사성요법제, 또는 그들의 조합들을 포함한다.
예를 들면, 몇몇 실시예들에서 상기 요법제는 면역조절물질을 포함한다. 몇몇 실시예들에서, 상기 면역조절물질은 인돌아민 2,3-이산소화효소(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO) 억제제(예를 들면, 1-메틸-DL-트립토판(1-methyl-DL-tryptophan, 1MT)); EP2/EP4 수용체 대항제(EP2/EP4 receptor antagonist); CXCR4 대항제(CXCR4 antagonist); 혈관 내피 성장 인자 수용체 1 대항제(vascular endothelial growth factor receptor 1 antagonist), 셀리브렉스(Celebrex), TGFβR1 대항제, 및 가지세포활성 약물(dendritic cell activator)의 하나 이상일 수 있다. 이러한 면역조절물질들의 비-한정 예시들은 상기 도 3에 제공된다.
VI
.대상 내 암의 재발 그리고/또는 진행을 예지하는 방법
2010년, 유방암 및 췌장암은 각각 암 사망 원인의 3위 및 4위이다. 유방암은 여성들 사이에서 가장 일반적으로 진단되는 암이고, 반면 췌장암은 가장 드물지만 암 중에서 가장 예후가 좋지 않다. 췌장암에 연관된 좋지 않은 예후는, 초기 단계에서 질병을 진단하는 이른 검출 방법의 부족함으로부터 적어도 일부가 발생한다. 유방암에서는 유방 촬영술이 유방암의 이른 검진을 상당히 개선시켰으나, 그것은 단점이 아니지 않다. 유방암의 20%까지의 오진과 잘못된-양성 결과들은 불안감과 고비용의 추가적 테스트를 야기시킬 수 있다. 유방촬영 선별에서, 특이성의 결핍은 암이 있다는 "과-진단"과 불필요한 치료를 발생시킬 수 있다.
또 다른 근심은 환자 내 초기 암으로부터의 떨어진 부분으로의 전이의 존재이다. 상기 전이는 일반적으로 좋지 않은 예후와 연관성이 있으며, 환자들에게 투여되는 치료의 과정에 대단한 영향을 준다. 전이를 검출하기 위한 사용되는 최근의 방법은, 컴퓨터 단층촬영(computed tomography, CT), 양성자 방사 단층촬영(positron emission tomography, PET), 및 자기 공명 촬영(magnetic resonance imaging, MRI)를 포함한다. 이러한 장비들은 고가이며, 개인에 따라 위험하고, 특이성 및 민감성이 부족할 수 있으며, 일반적으로 소전이(micrometastase)의 검출이 불가능하다.
또한, 환자들 내에서 재발을 모니터링하는 것은 적합하게 맞춰진 특이한 약물 치료를 필요로 한다. 암 항체들- 예를 들면CA 19-9, CA 15-3, 및 CA 27-29을 포함하되 이로 한정되지 않으며-을 위한 혈액-기반 테스트들은 이러한 목적들을 위해 채용될 수 있다. 하지만 이러한 테스들은, 암 이외의 상황들이 상기 및 다른 임의의 "암-관련된 항제들"의 상승을 야기시켜, 종종 특이성이 부족하다. 또한 암 진행에서, 증후가 나타나기 전에 암을 검출할 만큼, 이러한 표지자들의 발현 레벨들은 종종 비효율적으로 높다. 소전이들 및 재발을 검출할 뿐 아니라, 초기 단계에서 암을 특이하게 검출하는 방법론들의 발전은 췌장 및 유방의 종양 환자들에게 개선된 결과들로 유익할 수 있다.
VI
.A.
암의 재발을 예지하는 방법
몇몇의 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 발명 주제는 대상에서 암의 재발을 예지하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시예들에서, 상기 방법은 (a) 암이 있는 대상으로부터 순환 세포를 포함하는 생체 시료를 분리하는 단계; (b) 상기 생체 시료를 본 명세서에 개시된 발명 주제의 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 항체의 유도체에 접촉시키는 단계; 그리고, (c) 상기 생체 시료에서 본 명세서에 개시된 발명 주제의 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 항체의 유도체에 결합한 하나 이상의 순환 세포를 확인하는 단계를 포함하며, 이로써 암의 재발이 상기 대상 내에서 예지된다. 이러한 방법에 대하여, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 항체들, 항체의 단편들 그리고/또는 항체의 유도체들에 결합된 순환 세포들을 확인하는 것은, 대상이 이전에 순환 세포에 대하여 음성이었을 때, 상기 대상의 암의 재발을 인지할 수 있다. 몇몇의 실시예들에서, 본 명세서에 개시된 발명 주제의 하나 이상의 항체들, 항체의 단편들 또는 항체의 유도체들과 결합한 순환 세포들의 존재는, 순환 세포에 대해 음성인 대상이 전이성 질병 위험이 높아진 시점이다.
VI
.B.
암의 진행을 예지하는 방법
본 명세서에 개시된 발명 주제은 또한 대상에서 암의 진행을 예지하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시예들에서, 상기 방법은 암이 있는 대상으로부터 순환 세포를 포함하는 생체 시료를 분리하는 단계; 상기 생체 시료를 본 명세서에 개시된 발명의 주제의 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체에 접촉시키되, 상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체가 상기 생체 시료에 존재한다면 존재하는 종양 그리고/또는 암세포에 존재하는 항원결정부에 결합하기에 충분한 조건하에서 접촉시키는 단계; 그리고, 상기 생체 시료에서 상기 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체에 결합한 하나 이상의 순환 세포를 확인하는 단계를 포함하여, 상기 대상에서 암의 진행은 예지될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 생체 시료는 혈액 시료, 림프 시료 또는 상기 시료의 부분을 포함한다. 몇몇 실시예들에서, 상기 암은 췌장암 또는 유방암이다.
몇몇 실시예들에서, 상기 항체는 ATCC(American Type Culture Collection)에 부다페스트 협상(Budapest Treaty)의 용어 하에서 접근 번호 PTA-11550로, 미국, 20110-2209, 버지니아주 마나사스 보우리바드 대학(University Boulevard, Manassas, Virginia, 20110-2209, United States of America), 2010년 12월 16일 기탁된 혼성세포주 TAB-004에 의해 생성된 단일클론 항체이다.
몇몇 실시예들에서, 상기 항체의 단편 또는 유도체들은 키메라 항체 또는 상기 키메라 항체의 단편 또는 유도체; 인간화 항체 또는 상기 인간화 항체의 단편 또는 유도체; 인간 항체 또는 상기 인간 항체의 단편 또는 유도체; 단일 사슬 항체 또는 상기 단일 사슬 항체의 단편 또는 유도체; 그리고, Fab 단편으로 구성된 그룹에서 선택되며, 상기 키메라 항체, 상기 인간화 항체, 상기 인간 항체, 상기 단일 사슬 항체, 또는 상기 Fab 단편은 단일클론 항체 TAB-004의 CDRs를 포함한다. 그리고,
몇몇 실시에들에서, 상기 단일클론 항체 TAB-004의 CRDs는 SEQ ID NO: 8을 포함하는 H 사슬 CDR1; SEQ ID NO: 9를 포함하는 H 사슬 CDR2; SEQ ID NO: 10을 포함하는 H 사슬 CDR3; SEQ ID NO: 11을 포함하는 L 사슬 CDR1; SEQ ID NO: 12를 포함하는 L 사슬 CDR2; 그리고, SEQ ID NO: 13을 포함하는 L 사슬 CDR3을 포함한다.
본 명세서에 개시된 발명 주제의 상기 항체 또는 상기 항체의 단편 또는 유도체는, 암 환자의 혈액 또는 다른 생체 시료에서 순환 암 세포(CTCs)의 존재를 검출하기 위하여 적용될 수 있는데, 이는 CTCs의 존재는 전이성 질병과 좋지 않은 예후의 가능성의 중요한 지표일 수 있기 때문이다. 최근, CellSearch® 시스템(Veridex, LLC, Raritan, New Jersey, United States of America)은 전이성 유방, 직장, 및 전립선 암에서 CTCs을 측정하는 FDA(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 유일한 방법이다. 이 시스템은 CTCs에서 상피 세포 표면 표지자 EpCAM의 검출을 기반으로 한다. 전이성 유방암에서, 일차 치료 초기 전 CTCs의 검출은 무진행 생존 및 전체 생존율의 높은 예측을 보인다. 기준선에서 및 첫 조치(4주)에서 혈액의 7.5ml 당 CTCs 5 이상을 갖는 환자들이, CTCs 5 이하를 갖는 환자들보다 더 좋지 않은 예후를 나타냈다(Cristofanilli et al ., 2005). 유사하게, 췌장암에서, 좋지 않은 예후에 연관된 혈액7.5ml당 CTCs은 1보다 크다(Kurihara et al ., 2008).
그러나, 실제로 전이성 병변으로 형성되는 CTCs의 능력은 의문으로 남는다. 상피-중간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition, EMT)라고 불리는 변형 과정에서, 암 세포는 침습 표현형을 갖는 암 세포가 몇몇의 상피 항체들을 상실하기 때문에, 최근에는 EpCAM-발현 CTCs이 전이를 예측하는데 있어서, 극히 작게 작용한다. 사실, 소전이에 의한 낮은 EpCAM 발현은 개시되었고, EpCAM에 대한 항체들을 사용하여 CTCs을 분리하기 위한 시도들은 현재까지 성공되지 못했다. MUC1-발현 셀들은 높은 전이 가능성을 가지며, MUC1는 CTCs 상에서 발현되는 것을 발견했기 때문에, 본 명세서에 개시된 항체들 및 상기 항체들의 단편들 및 상기 항체들의 유도체들은 TAB-004항체를 포함하되 이로 한정되지 않으며, 상기 항체들 및 상기 항체들의 단편들 및 상기 항체들의 유도체들은, EpCAM-발현 CTCs을 검출하기 위한 시도를 기반으로 하는 전략과 비교할 때, 매우 신뢰하고 개선된 전이의 예지자으로서 기능할 수 있다.
VII
.
Other
Uses
본 명세서에 개시된 발명 주제의 항체들은 직접 또는 간접적 샌드위치 측정, 및 면역침전 측정(Zola, 1987; Harlow & Lane, 1988을 참조)과 같은 다양한 측정법들에서 적용될 수 있으며, 이것들로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에 개시된 발명 주제의 항체들은 친화성 정제제로서 사용될 수 있다. 이 과정에서, 하나 이상의 항체들은, 당해 기술에서 잘 알려진 방법을 사용하여, 적당한 지지대(예를 들면, 세파덱스 수지 또는 필터 페이퍼, 이들로 한정되지 않음) 상에 고정된다.
실험예들
이하의 실험예들은 실례가 되는 실시예들을 제공한다. 본 명세서에서의 개시 및 당해 기술 분야의 일반적인 기술 수준을 고려하여, 통상의 지식을 가진 자들은 이하의 실험예들이 단지 예시적인 의도이며 다양한 변화들, 변형들 및 대안들이 본 명세서에서 개시된 주제의 범위를 벗어나지 않고 이용될 수 있음을 이해할 것이다.
실험예1
인간
MUC1
을 발현시키는 췌장
샘암종
마우스들(
mice
) 의 생성
인간MUC1을 발현시켰고 췌장 샘암종을 발생시키는 삼중의 형질전환 마우스 라인을 생성하기 위한 전략이 도 3에 도시된다. 요약하면, 발생부터 성체가 될 때까지 췌장에서 Cre 재조합효소를 발현시키는 P48Cre /+ 마우스들(Kawaguchi et al ., 2002)과, Cre를 발현하는 세포들내에서 활성화되는 전사적으로 비활성인 K-rasG12D 대립형질을 포함하는LSL-KrasG12D /+ 마우스들(Jackson et al ., 2001; Kawaguchi et al ., 2002)을 교배시켰다. P48Cre /+ 와LSL-KrasG12D /+ 모두에 양성이었던 자손들("PDA 마우스들"로 명명된)은, 인간 MUC1 전이 유전자를 운반했던 형질전한 마우스 라인(MUC1.Tg)과 짝을 이뤘고, 이형 접합체로서 유지되었다(도 3 참조).
MUC1.Tg 마우스들은 인간 MUC1을 발현시켰고, B-세포 및 T-세포 구획 내성(compartment tolerance)을 나타냈었고, 또한 전이유전자에 의해 암호화된 단백질과의 면역접종에 면역성이 있었다(Rowse et al ., 1998). 인간 MUC1 전이유전자가 이러한 마우스들 안에서 자신의 프로모터에 의해 구현됐었기 때문에, 그 발현 레벨들은 조직 특이적이었고 적절했다. 종양 내에서 단일 상피 조직의 낮은 레벨 내강 표면들과 증가된 발현이 관찰되었다.
P48Cre /+, LSL-KrasG12D /+ 및 인간 MUC1 (본 명세서에서 "PDA.MUC1.Tg" 마우스들로 언급된)에 양성이었던 마우스들은 3개의 전이유전자들을 운반했다. 모든 PDA x MUC1.Tg 마우스들은, PanIN-IA, PanIN-IB, PanIN-2, PanIN-3 및 샘암종을 포함하는 서로 상이한 병기의 췌장상피내종양(developedpancreatic intraepithelial neoplasia, PanINs)을 발생시켰다(Tinder et al ., 2008; Mukherjee et al ., 2009). PDA x MUC1.Tg 췌장의 다양한 시기들의 대표적인 절편들은 도 1B에 도시된다. 이러한 마우스들의 약 80%는 26주까지 샘암종을 발생시켰고, 그 마우스들의 거의 100%는 34주까지 샘암종을 발생시켰다.
인간 MUC1을 발현시키고, K-rasG12D 종양 항원들을 변종 시키는 PDA.MUC1.Tg 마우스들(도3)로부터, 삼중 형질전환 마우스들에 의해 발현된 종양관련항원들에 대한 항혈청을 생산하기 위하여 단백질 용해액들이 조제되었다. 간략하게, 5mg의 단백질 용해액은 불완전 프로인드 보강제(Incomplete Freund's Adjuvant, IFA)와 혼합 되었고 Balb/c 마우스를 면역화하는데 사용되었다. 융합세포들이 면역된 마우스의 비장 세포들과 골수종 세포들의 융합에 의해 생성되었고, 융합세포들의 선별에 의해TAB-004항체가 확인되었다. 이러한 단일클론항체는 IgG 동형(isotype)이 되도록 결정되었다. 정제된 항체는 종양-관련 글리코실레이트 MUC1(tumor-associated glycosylated MUC1)과 결합된다.
항원결정부 선별은 본 명세서에서 서술된 TAB-004 단일클론항체(mAb)가 SEQ ID NO: 3 내에서 존재하는 항원결정부위에 결합되는 것을 결정했다. 항체는 인간 췌장(도 1B) 및 인간 유방(도 2A 및 2B)으로부터 분리된 종양 조직과 강하게 반응했지만, 정상적인 췌장 또는 유방 조직(도 1A 및 2C 참조)에 눈에 띄게 결합하지 않았다.
흥미롭게도, TAB-004 항체는 변종 K-ras와 교차 반응했으며, K-ras돌연변이는 발현시키지만 인간 MUC1은 발현시키지 않는 종양 조직들이 항체와 양성 염색되는 것을 보여줬다. 모든 전이성 병변들은 양성 반응을 보였고, TAB-004가 변종 K-ras 폴리펩타이드 내에서 존재하는 항원결정부위에 결합될 수 있음을 보여줬다.
실험예2
종양 세포들의
FACS
분류
결합할 수 있는 능력을 결정하고, 상이한 환경에서 상이한 조건 하에서 존재하는 종양 세포들과 분류하기 위하여, 형광 활성 세포 분류법(Fluorescence Activating Cell Sorting, FACS)을 이용하여, TAB-004 항체를 다양한 시료들과 실험하였다.
제1 실험에서, TAB-004 항체로 CD133+ 및 CD24+/CD44+/EpCAM+의 정제된 집단으로부터 염색한 세포들을 사용하였다. 췌장 샘암종의 절편들은 37℃, 30분 동안의 콜라겐분해효소 IV (collagenase IV) 및 DNA분해효소(DNase)에서 기계적으로 동질화 및 동화된다. 종양으로부터의 전혈 및 단일 세포의 부유액(suspension)은, 계열 셀 감손 키트(Lineage Cell Depletion Kit, Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany, Catalogue No. 130-092-211)를 이용하여 계열 셀 감손을 수행하였으며, 그래서 하기의 계열 항원들이 발현하는 세포들을 제거한다: 세포 부유액으로부터의 CD2, CD3, CD11b, CD14, CD15, CD16, CD19, CD56, CD123, 및 CD235a. 췌장암에 걸린 환자들의 혈액 세포들 또는 종양 세포들로부터의 음성 계열(lin-) 세포들은, MUC1을 발현시키는 세포들을 위한 흐름세포측정법을 사용하고, TAB-004 항체 및 후속하는 췌장 줄기 표지자 CD133 (AC133) 또는 CD24+/CD44+를 이용하여 선별되었다.
도 7A 및 7B은 CD133+ (도 7A) 및 CD24+/CD44+/EpCAM+ (도 7B) 세포들의 형광 활성 세포 분류법(FACS)의 분류 및 본 명세서에서 개시하고 있는 TAB-004항체가 이러한 집단에 결합되는 정도의 히스토그램들이다.
FACS 분석은, 정상적 세포와, 췌장암 조직으로부터 분리된 췌장암 세포에서, TAB-004 항체를 이용하는 MUC1 발현과, 암 세포를 포함하는 세포들의 이동성과 연관된 폴리펩타이드 CXCR4의 발현을 비교하기 위해 사용되었다. 그 결과들이 도 8에 도시된다.
도 8에서, TAB-004 항체 대 CXCR4 항체로 염색된 조직학적으로 정상적인 췌장 조직(도 8C) 대 인접 췌장 샘암종 조직(도 8D)의 세포들의 분포가 비교되었다. 도시된 바와 같이, MUC1 또는 CXCR4에 양성인 세포들은 조직학적으로 정상인 인접 췌장 조직에서보다 췌장 샘암종 조직에서 더 풍부했다. 도 8A 및 8B들은 음성 조절들의 결과들(도 8A - 항체 없음; 도 8B-동형 통제 항체)을 보여준다.
그리고 마지막으로, TAB-004 항체가 상피성 종양들을 검출하는데 최근 사용되는 EpCAM 항체와 비교되었다. 도 9는 TAB-004 항체가 췌장암 환자들의 순환종양세포들을 검출하는 데에 있어 표준 EpCAM 항체보다 우수하다는 것을 보여주는 FACS 도표들의 시리즈를 제공한다.
먼저, 정상적인 통제 개체로부터의 전혈이 700ml의 혈액당 PANC1 췌장암 세포주 250 세포들에 있으며, PANC1 세포들은 TAB-004 항체를 이용하여 염색되었다. 0.1mg/ml 부터 0.004mg/ml의 범위 내 TAB-004 항체의 세 개의 다른 농도들에 상응하는, 완전 까만 검은색(right-most black), 옅은 회색(light gray) 및 중간 밝기의 회색(medium gray lines)의 라인들과, EpCAM 항체에 상응하는 짙은 회색(dark gray) 라인의 비교는 이와 같은 4가지 프레파라트들(preparations) 모두가 이러한 프레파라트들(preparations)의 PANC1 세포들을 매우 훌륭하게 검출할 수 있었음을 보여준다.
다음으로, 두 환자(각각 환자1, 환자2)의 혈액 내 존재하는 순환 종양 세포 존재를 검출하기 위한 TAB-004 및EpCAM 항체들의 능력이 테스트 되었다. 도 9B 및 9C들에 보여진 바와 같이, 환자 혈액 내에서 순환 종양 세포들을 검출하기 위한 TAB-004 항체와 EpCAM 항체 사이에 명확히 관찰할 수 있는 차이가 있었다. 특히, EpCAM-PE 항체(도 9B 및 9C의 짙은 회색 라인 참조)가 아닌 TAB-004-PE 항체(도 9B의 완전 까만 검은색 라인과 도 9C의 완전 까만 검은색 및 옅은 회색 라인들 참조)는 환자들 혈액의 순환 종양 세포들을 검출할 수 있었으며, 최근 이러한 목적에 일반적으로 사용되는 EpCAM 항체보다 TAB-004가 훨씬 더 우수하다는 것을 제시하였다.
실험예3
TAB
-004 접합체들의 생산
본 명세서에 개시된 발명 주제의 TAB-004 항체는 1-메틸-DL-트립토판(1-methyl-DL-tryptophan: 1MT); EP2/EP4 수용체 길항제; 및 수지상 세포 활성체로서의 기능을 하는 CpG 올리고디옥시뉴클레오티드(CpG ODN)에 접합되었다(Rothenfusser et al ., 2002). CpG ODN에 접합된 TAB-004 항체의 기능적 역할에 대한 데이터는 항체들의 기능성 및 본 명세서에 개시된 발명 주제의 접합체들의 비제한적인 예시와 함께 제공된다.
단독 또는 CpG ODN에 접합된 TAB-004 항체가 삼중 형질전환 PDA.MUC1.TG 마우스들로부터 생성된 종양 세포주(본 명세서에서 "KCM"으로 언급된; 도 3참조)에 결합되었다. 출원자들은 어떤 특정한 작동 원리에 의해 결합되는 것을 원하지 않는 반면에, 항체들은 자연 살해 세포들(NK 세포들) 및 KCM 세포주뿐만 아니라 YAC세포들과 같은 표적에 대한 NK 세포의 용균 활성을 더욱 강화시킨 CpG ODN과의 접합체를 활성화시킨 것으로 나타났다(도 4 참조).
실험예 4
TAB
-004-
CpG
ODN
복합체(
conjugate
)의
생체내
항종양 활동
열 마리의 마우스들로, 삼중 유전자도입 PDA.MUC1.Tg 마우스로부터 생성된 KCM 확립 췌장암 세포주를 주입시켰다. 도 5A 및 도 5B에는 처치 그룹들, 스케쥴, 및 투여량이 설명되었다. 간략히, 0번째 날에, 3 ⅹ106 의 KCM종양 셀이 마우스들(n=10)의 측면 영역에 피하 투여되었다. 4, 10, 및 16번째 날에는, 각 마우스에 50 μg의 TAB-004-CpG ODN 복합체가 종양에 직접 주입(보조제(adjuvant) 없이)되었다. 대조를 위하여, 항체 단독 그룹(복합되지 않은 TAB-004)에 같은 양의 항체가 주입되었다. 마우스들은 20번째 날에 죽여서 종양을 회수하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 복합화된 항체를 통한 처치는 확립된 종양의 성장을 중지시켜 완전한 제거에 이르렀다. 이와 같은 데이터는 심지어 처치의 중단 이후에도, TAB-004-CpG ODN 복합체 처치를 받은 마우스는 종양이 다시 커지지 않으며(도 5 참조), TAB-004-CpG ODN 복합체의 암-상피성 암, 특히 췌장암을 포함하나 이에 제한되지 않는-에 대한 백신으로의 사용을 뒷받침한다.
실험예 5
항체 복제,
제조합
항체 생산, 항원 결합 확인, 및
CDRs
의 염기서열결정
TAB-004 항체의 MUC1에의 결합 능력을 확인하고 CDRs의 아미노산 염기서열을 결정하기 위하여, RNA모두가 하이브리도마(hybridoma) 세포주 ATCC No. PTA-11550으로부터 추출되었고, 역전사 PCR(RT-PCR)이 면역 글로불린 중쇄 및 경쇄 특정 프라이머 세트들(immunoglobulin heavy- and light chain-specific primer sets) 및 QIAGEN® OneStep RT-PCR Kit을 이용하여 수행되었다. 각 세트들에 대하여, 다중의 경쇄 및 중쇄 RT-PCR 반응들이 다양한 영역들의 선도 서열(leader sequences)을 커버하는 축퇴성 포워드 프라이머 혼합물(degenerate forward primer mixtures)을 이용하여 수행되었다. 포워드 프라이머들은 다른 농도로 사용되었으며, 리버스 프라이머들(중쇄 또는 경쇄 유전자들의 불변 부위에 위치한)은 반응 당 50ng였다. 아래의 RT-PCR 조건이 이용되었다:
역전사: 50℃에서 30분;
최초 PCR 활성 단계: 95℃에서 15분
사이클링: 94℃에서 25초동안 20사이클
54℃에서 30초;
72℃에서 30초;
최종 연장: 72℃에서 10분.
다음으로, 제 2 라운드 반중첩 PCR이 사용되었다. 비록 각 프라이머의 양이 상술된 RT-PCR 조건에 비하여 두배였으나, 포워드 프라이머들은 제 1 라운드 RT-PCR에 사용된 것과 동일하였다. 중쇄 염기서열에 특화된 반중첩 리버스 프라이머들이 반응 당 100ng이 사용되었다. PCR 조건은 다음과 같다:
95℃에서 5분간 최초 변성;
사이클링 : 95℃에서 25초 동안 25 사이클;
57℃에서 30초 동안;
68℃에서 30초 동안;
최종 연장: 68℃에서 10분.
상기 PCR이 완결된 후, PCR 산출물은 시료가 아가로스겔 상에서 분리되었고, 산출물들은 시각화되었다. 몇몇 중쇄 및 경쇄 PCR 산출물들이 서브클론되었고, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역들이 염기서열되었다. 결과적인 인코딩된 뉴클레오티드 염기서열, 및 그의 아미노산 염기서열이 SEQ ID NOs: 4-7에 기재되고, 그로부터 추론된 CDRs의 아미노산 염기서열이 표 4에 요약되었다.
IgG 사슬 | CDR1 염기서열 | CDR2 염기서열 | CDR3 염기서열 |
중쇄 | GYTFTNYW (SEQ ID NO: 8) |
INPSSGYT (SEQ ID NO: 9) |
STYYGDYLFPY (SEQ ID NO: 10) |
경쇄 | QDIVYGNGNTY (SEQ ID NO: 11) |
KVS (SEQ ID NO: 12) |
FQGSHVPYT (SEQ ID NO: 13) |
다음으로, 재조합 항체들이 제조된다. 상기 재조합 항체들은 상술한 제 2 라운드 반중첩 PCR에 이어, 하이브리도마 세포주 ATCC No. PTA-11550로부터 분리된 모든 RNA의 RT-PCR 증폭을 하는 다른 라운드에 의하여 제조된다. 증폭된 중쇄 염기서열들 및 경쇄 염기서열들은 개별적으로 플라스미드 항체 발현 벡터들(expression vectos)로 서브클로닝된다.
다음으로, 상기 플라스미드들은 CHO 셀들에서 핵산전달감염(transfected)되고, 인간 lgG1 백본(backbone)을 갖는 재조합 lgG이 제조되었다. 핵산전달감염된 CHO 셀들로부터의 상청액(Supernatant)의 항원결합(antigen binding)이 96-웰 ELISA 포맷에서 테스트되었다. 상기 상청액 내의 재조합 lgG의 농도가 낮음(즉, 약 10ng/ml)에도 불구하고, 몇몇 상청액 시료들은 매우 강한 결합을 나타내었다. 상기 상청액 내의 항체의 상대적으로 낮은 농도 하에서, 상기 ELISA 결과는 재조합 항체들이 매우 강력하다는 것을 나타낸다.
재조합 항체 플라스미드들의 삽입 염기서열(sequences of the inserts)는DNA염기서열에 의해 결정되었다. 모든 것은 하나의 중쇄 염기서열 및 하나의 경쇄 염기서열에 부합하였다. 상기 중쇄 및 경쇄의 가변 영역들의 뉴클레오티드 및 아미노산 염기서열이 결정되고, 그로부터 추론된 CDR 염기서열이 SEQ ID NOs: 8-13에 기재되었다.
실험예 6
유방 및 췌장암들에 있어서, 다른 종양 항원-기반의 검출 전략에 대한
TAB
-004 항체의 성능 비교
유방암에 대한CA 15-3, CA 27-29 및 췌장암에 대한 CA 19-9을 포함하여, 종양 항원들에 대한 임상적인 혈액 기반의 테스트들이 최근에 가능하다. 암이 아닌(Non-cancerous) 조건들 및 양성 질환(benign disease)은 이 종양 항원들의 수치를 높일 수 있고, 따라서 암을 정확히 검출하는데 이용되는 이러한 항체의 능력에 부정적 영향을 미친다. 이와 같은 낮은 특이성의 결과에 따라, 이러한 테스트들은 중대한 진단적 가치를 가진다고 입증되지 않았다.
따라서, 환자의 플라즈마 내의 MUC1의 분비 레벨을 검출하는 TAB-004 의 능력이, 플라즈마 시료들 내의 이러한 항체들의 성능과 비교되었다. 효소면역측정(enzyme immunoassay: EIA)이, 순환계 내의 MUC1의 분비 레벨을 포착하고 검출하기 위한 TAB-004 항체를 사용하여, 최적화되었다. 간략히, 96-웰 ELISA 플레이트가 50μg/mL in PBS 에서 100μL 의 TAB-004 항체에 의하여 코팅되었고, 4℃에서 하루밤 동안 배양되었다. 배양 후, 과한 TAB-004 포착 항체는 플레이트로부터 제거되었다. 상기 플레이트는, 비-특이성 결합을 방지하기 위하여 PBS 내에서 1% 분유 200 μL을 가지고 차단되었고, 4℃에서 한 시간 동안 배양되었다. 상기 플레이트는 ELISA 플레이트 워셔를 이용하여 Tween®-20의 0.05%(v/v) 함량의 PBS 250 μL로 광범위하게(3차례) 세척되었다. MUC1 TR로부터 준비된 25-mer 폴리펩타이드를 사용하는 MUC1 스탠다드가, 0~2000 U/ml범위로 준비되었다. 테스트 플라즈마는 PBS의 0.1% 우유에서 1:2, 및 1:10으로 희석되었고, 100 μL가 적절한 웰에 세차례(in triplicate)에 걸쳐 첨가되었으며, 상기 플레이트들은 37℃에서 2시간 동안 배양되었다.
그 후, 플레이트들은 세척되고 다클론 래빗 항-MUC1 항체(Genway) 가 PBS내 0.1% 우유에서 1:300,000 농도로 희석되어 각 웰에 추가되었고, 플레이트는 37℃에서 한 시간 동안 배양되었다. 상기 다클론 항체는 웰들로부터 세척되었고 홍당무과산화효소(horse radish peroxidase)- 표지된 고트(goat) 항-래빗 lgG이 PBS 내 0.1% 우유에서 1:1,000로 희석되도록 추가되고 37℃에서 한 시간 동안 배양되었다. 플레이트들의 세척 이후, 각 웰들에 과산화효소 기질(peroxidase substrate, TMB)로 구성된 용액 100μL이 첨가되었고, 플레이트들은 실온의 암흑속에서 30분 동안 배양되었다. 반응은 4.0N의 황산 25μL의 첨가에 의하여 중지되고, SPECTRA-MAX 250 스펙트로미터를 이용하여 450nm의 파장에서 광학 밀도가 판독되었다. 미지의 시료들의 농도를 결정하기 위하여 회기 분석(regression analyses)으로 스탠다드 커브들이 생성되었다.
MUC1의 최초 표준 시료(referece standard)에 기초하여, 임의의 단위 (U)/ml 가 선택되었다. 선형 범위는 50-800 units/ml의 MUC1 항원으로 결정되었다. 테스트에 사용되는 장비, 연구자, 및 시약들이 예측된 것과 같이 작용하도록, 인트라 및 인터 측정(Intra-and inter-assay) 변이들은 정상 및 비정상 시료들을 포함시켜 통제되었다.
TAB-004 EIA 측정은 CA15-3(Abbot Laboratories, 애봇 파크, 일리노이, 미국) 유방암 시료들과 비교되었다. 유방암을 위한CA27-29 (Bayer Diagnostics, 테리타운, 뉴욕) 및 췌장암을 위한 CA19-9 (Panomics Inc, 레드우드 시티, 캘리포니아, 미국) 시료들(EIA 측정을 사용하는)과의 비교가 또한 수행되었다. TAB-004 EIA 와 상업적으로 통용되는 EIAs의 민감도 및 특이성을 비교 평가하기 위하여 통계학적 분석들이 수행되었다.
TAB-004 EIA는 36명의 유방암 환자들, 24명의 전립선암 환자들, 4명의 췌장암 환자들, 13명의 식도암 환자들, 12명의 정상인들, 3명의 췌장염 환자들 및 1명의 당뇨병 환자(췌장염 및 당뇨병은 CA 15-3, CA 27-29, 및 CA 19-9 항원들이 존재를 테스트하는 분석을 사용 시에 잘못된 양성으로 검출되는 두 가지 조건들임)로부터의 플라즈마를 사용하였다. 대부분의 암 시료들은 말기암들로부터 테스트되었다.
40U/ml이하의 절단값(cutoff value)는 12명의 정상인에 대한 예비적 데이터로부터 도출되었다. 플라즈마의 평균 편차 및 표준 편차 값들(17.42 및 7.07 units/ml) 각각이 도출되었다(도 10 참조). 본 연구에서, 우리는 40units/ml의 플라즈마보다 적은 값을 정상으로 볼 예정이다. 이는 정규 분포를 가정할 때, 99.8% 이상의 인구를 커버할 것이다. 우리는 우리의 기준 편차가 인위적으로 부풀려질 것 같은 예비적 데이터에 단지 12명의 시료들을 가졌다는 조건 하에서 본 연구의 일부로 절단값을 개선할 예정이다.
상기 40U/ml이하의 절단값에서 건강하지도 않고 췌장염 플라즈마가 양성이었고, 반면에, 암 시료들로부터의 모든 플라즈마는 40U/ml이상이었다(도 10 참조). 본 데이터는 CA 15-3 항원을 검출하기 위하여 디자인된 측정에 비교할 때, TAB-004 EIA 측정은 정상인 참여자들의 플라즈마와 유방암 환자들의 플라즈마에서 종양 항원을 더욱 특이적이로 더 높은 민감성으로 검출하는데 탁월하다는 것을 나타낸다. TAB-004에 있어서 오진된 양성이 없었지만, CA15-3에 기초한 측정(p=0.031, 단측 측정(one-tailed test) 사용; 31U/ml이하, CA15-3에 기초한 측정에 대하여 공포된 절단값)에서는 12명의 정상 환자들 중 5명에 대하여 오진의 양성 결과가 도출되었다. 모든 암 환자들의 플라즈마는 TAB-004에서 양성이었으나, CA-15-3(31U/ml이하)에서는 36개의 플라즈마 시료들 중 3개가 오진의 음성을 나타내었다. 전반적으로, 암의 플라즈마 및 정상 플라즈마 사이의 차이는 유방암 환자들에 있어서, CA15-3 테스트에 비교할 때, TAB-003에 대하여 훨씬 컸다. 또한 CA15-3 테스트가 사용될 때 정상 플라즈마 및 암 플라즈마 사이의 상당한 중첩이 있었으나, TAB-004 테스트가 사용될 때는 중첩이 없었다(도 10 참조).
질병의 병기에 접근하기 위한 TAB-004 항체 성능을 평가하기 위하여, TAB-004 EIA이 0기, 2기, 3기 및 4기의 췌장암 환자들 플라즈마 시료들 5개(n=5)에 대하여 수행되었다. 도 11은 TAB-004와 CA 15-3 측정들의 평균 차이가 모든 4 개의 종양 병기들(0기 p=0.049; 2기 p=0.008; 3기 p=0.017; 및 4기 p= 0.008)에 대하여 통계학적으로 의미가 있다는 것을 보여준다. TAB-004 측정은 모든 20 개의 시료들에서 CA 15-3보다 높은 값을 제공하였다. 또한, TAB-004 측정 레벨들은 종양 병기에 의존하며, 이는 0기, 2기 및 3기 사이의 차이를 예측할 수 없는 CA 15-3 측정과는 달리, 상기 레벨들이 질병의 진행에 따라 증가하기 때문이다. 도 10에서 발견된 통상 범위(40U/ml이하)로부터 수집된 단계(stage) 데이터를 비교하면, TAB-004가 2기 및 3기를 진단하는 데 있어서 CA-15-3에 비하여 월등했다. 모든 2기 및 3기의 환자들이 정상 범위를 넘는 TAB-004 측정 값들을 나타내는 반면, CA 15-3 측정에 대해서는 10개 중 단지 2개만이 정상 범위를 넘었다.
실험예 7
질병 진행 및 재발을 갖는 순환
MUC1
의 상관성 레벨
TAB-004는 질병의 재발 및 진행을 정확히 예측하는 잠재력을 평가하기 위하여 적용된다. II기 및 III/IV기의 유방암 환자들 100(n=100)의 플라즈마가 처치 전, 및 일반적인 케어 치료의 종료에서 6, 12, 및 18 개월이 지난 후 평가된다. 본 그룹에서 재발은 24개월 이후로 평가된다. 2기, 3기, 및 4기에 있는 췌장 환자들 50명(n=50)의 플라즈마가 처치 전, 일반적인 케어 치료 후 3, 6, 9, 및 12 개월에서 평가된다.
시료 수집. 플라즈마는 정기적인 후속 방문에 의하여 수집된다. 질병 병기는 병리학적 평가에 의하여 확인되며, 재발은 통상적인 영상화 기술들로 확인된다. 데이터베이스는 췌장암 환자들에게 수행된 어떠한 화학요법들 및 부가적인 치료들을 상세하게 유지시킨다.
유방암에 있어서, 일반적으로 재발율은 췌장암에 비하여 많이 낮으며, 따라서 췌장암 환자들(아래에 통계적으로 정의된)보다 적은 수가 적용되었다. 표준적인 후속 방문 시간이 다르기 때문에, 플라즈마를 수집하는 시간도 또한 유방암과 췌장암 사이에 차이가 있다.
췌장암 환자들에 있어서, 3기 및 4기 환자들의 일부는 통상적으로 6개월에서 1년까지 더 생존하며, 따라서 진단 이후의 높은 사망률에 기인하여 치료의 종료까지 기다리는 것이 불가능하다. 시료들은 환자들이 치료를 받는 중에 수집된다. 수술을 받는 환자들의 경우, 시료들은 치료 요법에 관계 없이 수술 이전 및 수술 후 3, 6, 9, 및 12 개월에 수집된다. 절제 불가능한 암을 가지는 환자들에 있어서, 시료들은 치료 요법에 관계 없이 치료의 시작 이전 진단 시, 및 진단 후 3, 6, 9, 12개월에 수집된다. 대부분의 환자들이 1년 이내의 재발이 예상되기 때문에, 시도는 12개월에 종료된다. 유방암의 경우, III/IV기만이 2년 이내에 재발될 것으로 통상적으로 예상된다. 그러나 비교를 위하여 II기의 환자들도 포함된다. 플라즈마는 치료 이전, 및 치료의 종료 후 6, 12, 및 18개월에 수집된다.
분석 및 통계: 분석은 TAB-004 측정의 유방암 환자들의 재발 그리고/또는 사망을 예측하는 능력을 결정하기 위하여 수행된다. 환자들은 연구 기간 동안 재발되는 환자와, 재발되지 않은 환자로 양분된다. 재발을 예측하는 것에 있어서 TAB-004의 자연적 차단점(natural cut point)이 있는지 결정하기 위하여, 반응자 작용 커브(Receiver Operating Curves, ROCs)가 구성된다. 재발한 환자의 경우, TAB-004 이전의 레벨이 분석에 사용되며, 최종 TAB-004 값들은 재발이 없는 경우에 사용된다. 예를 들면, 재발이 15개월에 발생한다면 12개월의 TAB-004 레벨이 사용된다. Cox 비례 위험 모형(Cox proportional hazard model)은 재발 시간(시점)을 종속(결과) 변수로써 수행된다. 상기 Cox 모델은 정확하게 후속 및 삭제된(검열된) 데이터들의 소실을 설명하는 다변수의 과정이다. 나이, 종양 병기, 및 암 등급, 및 TAB-004 값은 독립적인 예측 변수로 입력된다. 만일 ROC가 재발을 예측하는데 있어 자연적인 차단점을 결정한다면, 이러한 양분된(차단점의 위 또는 아래) 변수가 TAB-004의 실제 값을 대신하여 다른 Cox 모델에 사용된다. TAB-004 변수에 대해 통계학적으로 중용한 p-value 는 환자의 나이, 종양 병기, 및 종양의 등급을 조정할 경우 TAB-004가 재발에 대한 독립적인 예측변수라는 것을 나타낸다. 이전의 분석들의 세트가 재발 또는 사망을 종속 변수로 시간에 따라 반복된다. 0기, I기, 및 II기의 암을 가진 환자들에서, 이와 같은 접근은 III/IV (전이성)기의 암으로 가는 시간을 예측하는데 사용된다.
이와 같은 세트의 분석은 췌장암을 갖는 환자들로부터의 데이터에 또한 수행된다. 췌장암의 극도로 높은 사망률 때문에, 재발까지의 또는 4기 질병까지의 시간을 예측하는 경우, Cox 모델에서 안정적인 계수들을 획득하는 것은 어려울 수 있다. 따라서, 암이 재발하는 몇몇 경우들 또는 환자들이 2기 또는 3기에서 전이성 암인 4기로 진행하는 몇몇 경우들이 연구 기간 동안 발생할 것이다.
실험예
8
질병
예후을
갖는
TAB
-004-
positive
CTCs
의 상관 레벨 및
TAB
-004 혈장 레벨, 그리고
TAB
-004을 가지며 분리된
CTCs
대
EpCAM
항체의 비교 수 및 전이 가능성
순환 암 세포들(CTCs)은 혈류 내 암 세포로서 정의된다. 최근 베리덱스 셀 서치® 시스템(Veridex Cell Search® system)은 전이성 유방, 직장 및 췌장 암 환자 내 CTCs를 측정하기 위한 FDA가 승인한 유일한 방법이다. 이 시스템을 사용하면, 췌장 암 환자들 내 CTCs<1 및 생존 사이에 연관을 보였다. 흥미롭게도, 본 실험예에서, CTCs의 존재가 종양 항체CA 19-9의 혈청 레벨이 증가와 연관됨을 보였고, 종양 항체의 혈청 레벨은 순환계에서 종양 세포가 있음을 예측할 수 있다. 전이성 유방암 환자들에서, 5와 같거나 작은 CTCs은 무진행 생존 및 전체 생존의 독립적인 예지자이었다. 게다가, 전이성 유방 암 환자에서, CTC 레벨은, 최근의 영상화 방법들보다 더 빠르고 더 재현가능한, 질병 상태의 징후이다.
CTC 평가에 대한 승인된 방법은, 혈액으로부터 EpCAM-발현 세포를 분리하는 것과, 그러고 나서 염색한 상피-특이성 세포각질의 존재, 염색한 적합한 핵의 존재, 그리고 백혈구-특이성 CD45 부재를 가지고 CTCs로서 상기 세포를 확증하는 것을 수반한다. 상기 방법에서 주의사항은 EpCAM 발현 세포에 대한 규제이다. 연구들은 이주 표현형을 획득한 세포가 그 상피성 특성들을 상실하고 간엽성 특성을 획득한다는 것을 제안하며, 표현형적으로 악성 암 진행을 담당하는 세포들로 간주된다. CTCs의 EpCAM 분리는 가장 강한 CTCs를 "상실"할 수 있다-간엽성의 표현형을 가진 CTCs.
유방 및 췌장의 원발성 및 전이성 종양들 모두는 본 실시예들의 TAB-004 항체로 인식되는 종양-관련 MUC1의 높은 레벨로 발현한다. 그러므로, 상기 환자들에서 CTCs는 TAB-004 항체에 의해 인식될 수 있다. 초기 실험들에서, MUC1의 레벨은 TAB-004 항체를 사용하는 것으로 평가되었다. 첫째, 7.5ml 혈액 시료(인간 시료와 유사한)를 사용하는 MUC1-발현 CTCs를 측정하기 위하여 베리덱스 셀 서치® 시스템을 사용하는 재량은 PANC1 세포를 첨가하였고, 그것은 인간의 췌장 암 세포주를 실험하는 것이다. CTCs (EpCAM+ cells)의 약 90%가 MUC1를 발현시켰다. 더욱이, 환자들 시료들이 수집되었고, TAB-004이 약 33% 내지 100% 효율까지 CTCs으로 인식하는 것을 확인했다. 그러므로 TAB-004항체를 사용하는 것이 췌장 및 유방의 암 환자들에서 소전이를 정확하게 검출하는 것을 나타낸다.
[서열리스트]
SEQ ID NO : 1:
TSSNHSTSPQLSTGVSFFFLSFHISNLQFNSSLEDPSTDYYQELQRDISEMFLQIYKQGGFLGLSNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRYNLTISDVSVSDVPFPFSAQSGAGVPGWGIALLVLVCVLVALAIVYLIALAVCQCRRKNYGQLDIFPARDTYHPMSEYPTYHTHGRYVPPSSTDRSPYEKVSAGNGGSSLSYTNPAVAAASANL
SEQ ID NO : 2:
MTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEKMSKDGKKKKKKSKTKCVIM
SEQ ID NO : 3: STAPPVHNVTSAPDTRPAPGSTAPP
SEQ ID NO : 4:
gaggtccagctgcagcagtctgggggtgaacgggcaacacctggggcctcagtgaagatgtcctgcaagacttctggctacacctttactaactactggatgcactgggtaaaacagaggcctggacagggtctggaatggattggatacattaatcctagcagtggttatactcagtacaatcagaagttcaaggacaaggccacattgactgcagacaaatcctccagcacagcctacatacaactaagcagcctgacatctgaagactctgcagtctattactgttcaacctactatggtgactacttgtttccttactggggccaagggactctggtcactgtctctgca
SEQ ID NO : 5:
EVQLQQSGGERATPGASVKMSCKTSGYTFTNYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTQYNQKFKDKATLTADKSSSTAYIQLSSLTSEDSAVYYCSTYYGDYLFPYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO : 6:
gatgttttgatgacccaaactccactctccctgcctgtcagtcttggagatcaagcctccatctcttgcagatctagtcaggacattgtatatggtaatggaaacacctatttagaatggtacctgcagaaaccaggccagtctccaaagctcctgatctacaaagtttccaaccggttttctggggtcccagacaggttcagtggcagtggatcagggacagatttcacactcaagatcagcagagtggaggctgaggatctgggagtttattactgctttcaaggttcacatgttccgtacacgttcggaggggggaccaagctggaaataaaacgg
SEQ ID NO : 7:
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQDIVYGNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPYTFGGGTKLEIKR
SEQ ID NO : 8: GYTFTNYW
SEQ ID NO : 9: INPSSGYT
SEQ ID NO : 10: STYYGDYLFPY
SEQ ID NO : 11: QDIVYGNGNTY
SEQ ID NO : 12: KVS
SEQ ID NO : 13: FQGSHVPYT
본 명세서에 개시된 발명 주제의 다양한 상세한 설명은 본 명세서에 개시된 발명 주제에 범위로부터 벗어나지 않으면 변경될 수 있다. 더욱이, 상기의 기재는 단순히 설명의 목적으로 사용되며, 한정의 목적으로 사용되지 않는다.
SEQUENCE LISTING
<110> The University of North Carolina at Charlotte
Mukherjee, Pinku
<120> TUMOR SPECIFIC ANTIBODIES AND USES THEREFOR
<130> 1276/5 PCT
<150> US 12/924,952
<151> 2010-10-08
<160> 13
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Val Leu Thr Val Val Thr Gly Ser Gly His Ala Ser Ser Thr Pro Gly
20 25 30
Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala Thr Gln Arg Ser Ser Val Pro Ser Ser
35 40 45
Thr Glu Lys Asn Ala Val Ser Met Thr Ser Ser Val Leu Ser Ser His
50 55 60
Ser Pro Gly Ser Gly Ser Ser Thr Thr Gln Gly Gln Asp Val Thr Leu
65 70 75 80
Ala Pro Ala Thr Glu Pro Ala Ser Gly Ser Ala Ala Thr Trp Gly Gln
85 90 95
Asp Val Thr Ser Val Pro Val Thr Arg Pro Ala Leu Gly Ser Thr Thr
100 105 110
Pro Pro Ala His Asp Val Thr Ser Ala Pro Asp Asn Lys Pro Ala Pro
115 120 125
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
130 135 140
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
145 150 155 160
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
165 170 175
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
180 185 190
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
195 200 205
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
210 215 220
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
225 230 235 240
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
245 250 255
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
260 265 270
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
275 280 285
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
290 295 300
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
305 310 315 320
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
325 330 335
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
340 345 350
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
355 360 365
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
370 375 380
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
385 390 395 400
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
405 410 415
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
420 425 430
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
435 440 445
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
450 455 460
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
465 470 475 480
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
485 490 495
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
500 505 510
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
515 520 525
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
530 535 540
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
545 550 555 560
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
565 570 575
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
580 585 590
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
595 600 605
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
610 615 620
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
625 630 635 640
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
645 650 655
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
660 665 670
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
675 680 685
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
690 695 700
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
705 710 715 720
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
725 730 735
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
740 745 750
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
755 760 765
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
770 775 780
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
785 790 795 800
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
805 810 815
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
820 825 830
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
835 840 845
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr
850 855 860
Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser
865 870 875 880
Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His
885 890 895
Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala
900 905 910
Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg Pro Ala Pro
915 920 925
Gly Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Asn
930 935 940
Arg Pro Ala Leu Gly Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val Thr Ser
945 950 955 960
Ala Ser Gly Ser Ala Ser Gly Ser Ala Ser Thr Leu Val His Asn Gly
965 970 975
Thr Ser Ala Arg Ala Thr Thr Thr Pro Ala Ser Lys Ser Thr Pro Phe
980 985 990
Ser Ile Pro Ser His His Ser Asp Thr Pro Thr Thr Leu Ala Ser His
995 1000 1005
Ser Thr Lys Thr Asp Ala Ser Ser Thr His His Ser Ser Val Pro
1010 1015 1020
Pro Leu Thr Ser Ser Asn His Ser Thr Ser Pro Gln Leu Ser Thr
1025 1030 1035
Gly Val Ser Phe Phe Phe Leu Ser Phe His Ile Ser Asn Leu Gln
1040 1045 1050
Phe Asn Ser Ser Leu Glu Asp Pro Ser Thr Asp Tyr Tyr Gln Glu
1055 1060 1065
Leu Gln Arg Asp Ile Ser Glu Met Phe Leu Gln Ile Tyr Lys Gln
1070 1075 1080
Gly Gly Phe Leu Gly Leu Ser Asn Ile Lys Phe Arg Pro Gly Ser
1085 1090 1095
Val Val Val Gln Leu Thr Leu Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn
1100 1105 1110
Val His Asp Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys Thr Glu Ala
1115 1120 1125
Ala Ser Arg Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser Val Ser Asp
1130 1135 1140
Val Pro Phe Pro Phe Ser Ala Gln Ser Gly Ala Gly Val Pro Gly
1145 1150 1155
Trp Gly Ile Ala Leu Leu Val Leu Val Cys Val Leu Val Ala Leu
1160 1165 1170
Ala Ile Val Tyr Leu Ile Ala Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg
1175 1180 1185
Lys Asn Tyr Gly Gln Leu Asp Ile Phe Pro Ala Arg Asp Thr Tyr
1190 1195 1200
His Pro Met Ser Glu Tyr Pro Thr Tyr His Thr His Gly Arg Tyr
1205 1210 1215
Val Pro Pro Ser Ser Thr Asp Arg Ser Pro Tyr Glu Lys Val Ser
1220 1225 1230
Ala Gly Asn Gly Gly Ser Ser Leu Ser Tyr Thr Asn Pro Ala Val
1235 1240 1245
Ala Ala Ala Ser Ala Asn Leu
1250 1255
<210> 2
<211> 188
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys
165 170 175
Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met
180 185
<210> 3
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized peptide
<400> 3
Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg
1 5 10 15
Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro
20 25
<210> 4
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinantly generated IgG with TAB-004 CDRs - heavy chain
sequence
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(354)
<400> 4
gag gtc cag ctg cag cag tct ggg ggt gaa cgg gca aca cct ggg gcc 48
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Glu Arg Ala Thr Pro Gly Ala
1 5 10 15
tca gtg aag atg tcc tgc aag act tct ggc tac acc ttt act aac tac 96
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
tgg atg cac tgg gta aaa cag agg cct gga cag ggt ctg gaa tgg att 144
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
gga tac att aat cct agc agt ggt tat act cag tac aat cag aag ttc 192
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
aag gac aag gcc aca ttg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
ata caa cta agc agc ctg aca tct gaa gac tct gca gtc tat tac tgt 288
Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
tca acc tac tat ggt gac tac ttg ttt cct tac tgg ggc caa ggg act 336
Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Tyr Leu Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
ctg gtc act gtc tct gca 354
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 5
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 5
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Glu Arg Ala Thr Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Gln Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Tyr Leu Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 6
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Recombinantly generated IgG with TAB-004 CDRs - light chain
sequence
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(339)
<400> 6
gat gtt ttg atg acc caa act cca ctc tcc ctg cct gtc agt ctt gga 48
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gat caa gcc tcc atc tct tgc aga tct agt cag gac att gta tat ggt 96
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asp Ile Val Tyr Gly
20 25 30
aat gga aac acc tat tta gaa tgg tac ctg cag aaa cca ggc cag tct 144
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
cca aag ctc ctg atc tac aaa gtt tcc aac cgg ttt tct ggg gtc cca 192
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
gac agg ttc agt ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctc aag atc 240
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
agc aga gtg gag gct gag gat ctg gga gtt tat tac tgc ttt caa ggt 288
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
tca cat gtt ccg tac acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 336
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
cgg 339
Arg
<210> 7
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 7
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asp Ile Val Tyr Gly
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR1 sequence from heavy chain of TAB-004 antibody
<400> 8
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp
1 5
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR2 sequence from heavy chain of TAB-004 antibody
<400> 9
Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr
1 5
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR3 sequence from heavy chain of TAB-004 antibody
<400> 10
Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Tyr Leu Phe Pro Tyr
1 5 10
<210> 11
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR1 sequence from light chain of TAB-004 antibody
<400> 11
Gln Asp Ile Val Tyr Gly Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 12
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR2 sequence from light chain of TAB-004 antibody
<400> 12
Lys Val Ser
1
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR3 sequence from light chain of TAB-004 antibody
<400> 13
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
Claims (60)
- 단일클론항체 TAB-004의 상보성결정영역들(CDRs)을 포함하는 분리된 항체 또는 상기 항체의 결합 특성과 기능상 동일한 상기 항체의 단편으로서,
상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편은 다중클론항체 또는 단일클론항체이고,
상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편은, 상기 단일클론항체 TAB-004의 상보성 결정영역인 SEQ ID NO: 8을 포함하는 H 사슬 CDR1; SEQ ID NO: 9를 포함하는 H 사슬 CDR2; SEQ ID NO: 10을 포함하는 H 사슬 CDR3; SEQ ID NO: 11을 포함하는 L 사슬 CDR1; SEQ ID NO: 12를 포함하는 L 사슬 CDR2; 그리고, SEQ ID NO: 13을 포함하는 L 사슬 CDR3을 포함하고; 또는,
상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편은 SEQ ID NO: 5를 포함하거나, SEQ ID NO: 4를 포함하는 핵산분자에 의해 코딩되는 H 사슬 변이영역 그리고 SEQ ID NO: 7을 포함하거나, SEQ ID NO: 6을 포함하는 핵산분자에 의해 코딩되는 L 사슬 변이영역을 포함하는 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편. - 제1항에 있어서,
상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편은:
ATCC(American Type Culture Collection)에 접근 번호 PTA-11550로 2010년 12월 16일 기탁된 혼성세포주 TAB-004에 의해 생성된 단일클론 항체; 키메라 항체 또는 상기 키메라 항체의 단편; 인간화 항체 또는 상기 인간화 항체의 단편; 인간 항체 또는 상기 인간 항체의 단편; 단일 사슬 항체 또는 상기 단일 사슬 항체의 단편; 그리고, Fab 단편으로 구성된 그룹에서 선택되며,
상기 키메라 항체, 상기 인간화 항체, 상기 인간 항체, 상기 단일 사슬 항체, 또는 상기 Fab 단편은 단일클론 항체 TAB-004의 상보성결정영역을 포함하는 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편. - 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편; 그리고 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 종양 또는 암의 검출 또는 치료용 조성물.
- 활성 약물에 접합한 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편을 포함하는 종양 또는 암의 검출 또는 치료용 조성물.
- 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편; 그리고 그 사용 설명서를 포함하는 키트로서 상기 키트는: 종양 또는 암 세포의 검출, 암 줄기 세포의 표적화 및 상기 단일클론 항체 TAB-004에 결합하는 항원결정기의 존재의 검출 중 적어도 하나의 용도로 사용되는 키트.
- 종양 세포로 활성 약물을 표적 전달하는 데 사용하는 전달 매개체로서,
상기 전달 매개체는 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편을 포함하는 표적화 약제를 포함하는 전달 매개체. - 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편을 생성하는 분리된 세포.
- 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편을 생성하는 혼성 세포로서,
상기 혼성 세포는 부다페스트 조약에 따라 ATCC(American Type Culture Collection)에 2010년 12월 16일 기탁된 혼성세포주 ATCC 접근 번호 PTA-11550인 혼성 세포. - 생체 시료에서 단일클론 항체 TAB-004에 결합하는 항원결정기의 존재를 검출하는 방법으로,
상기 방법은:
(a) 상기 생체 시료를 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편에 접촉시키고; 그리고,
(b) 상기 생체 시료에서 단일클론 항체 TAB-004에 결합하는 항원결정기의 존재를 검출함을 포함하는 방법. - 항체 또는 상기 항체의 단편을 제조하는 방법으로,
상기 방법은:
(a) 제7항의 분리된 세포 또는 제8항의 혼성 세포를 상기 항체 또는 상기 항체의 단편이 발현하는 조건하에서 배양하고; 그리고,
(b) 제7항의 분리된 세포 또는 제8항의 혼성 세포로부터 또는 제7항의 분리된 세포 또는 제8항의 혼성 세포가 성장하는 환경으로부터 상기 항체 또는 상기 항체의 단편을 회수함을 포함하는 방법. - 종양 또는 암세포를 검출하는 방법에 사용하기 위한, 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편을 포함하는 조성물로서,
상기 방법은:
(a) 대상에서 생체 시료, 혈액 시료 또는 상기 혈액 시료의 부분을 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편을 포함하는 조성물에 접촉시키되, 상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편이 상기 생체 시료, 혈액 시료 또는 상기 혈액 시료의 부분에 존재한다면 존재하는 종양 또는 암세포에 존재하는 항원결정부에 결합하는 조건하에서 접촉시키고; 그리고,
(b) 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편이 상기 항원결정부에 결합한 것을 검출함을 포함하며,
상기 검출은 종양 또는 암 세포의 존재를 가리키는 조성물. - 화학요법제, 독소, 방사성요법제, 또는 이들의 조합을 포함하는 활성 약물에 접합하며, 종양의 치료에 사용하기 위한, 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편은 종양의 성장의 억제를 위한 방법에 사용되고 상기 방법은 유효량의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편을 대상에 투여함을 포함하는 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편. - 제13항에 있어서,
상기 방법은 하나 이상의 항종양 요법을 상기 대상에 적용함을 더 포함하는 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편. - 암 줄기 세포를 정제하는 방법으로,
상기 방법은:
(a) 암 줄기 세포를 포함하는 것으로 의심되는 세포 집단을 제공하고:
(b) 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편에 결합하는 세포 부-집단을 확인하고; 그리고,
(c) 상기 세포 부-집단을 정제함을 포함하는 방법. - 제12항에 있어서,
상기 조성물은 순환하는 암 줄기 세포에 대한 활성 약물의 표적화 방법에 사용되고, 상기 방법은 상기 순환하는 암 줄기 세포에 상기 조성물을 접촉함을 포함하는 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 활성 약물은 요법제, 화학요법제, 독소, 방사성요법제, 면역조절제, 인돌아민 2, 3-이산소화효소(IDO) 억제제, 1-메틸-DL-트립토판(1MT), EP2/EP4 수용체 길항제, 수지상 세포 활성화제, CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드(CpG ODN), 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편은 암 치료를 받은 대상에서 암의 재발을 또는 진행을 예지하는 방법에 사용되고,
상기 방법은:
(a) 암이 있는 대상으로부터 순환 세포를 포함하는 생체 시료를 분리하고;
(b) 상기 생체 시료를 제1항 또는 제2항의 항체 또는 상기 항체의 단편에 접촉시키되, 상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편이 상기 생체 시료에 존재한다면 존재하는 종양 또는 암세포에 존재하는 항원결정부에 결합하는 조건하에서 접촉시키고; 그리고,
(c) 상기 생체 시료에서 제1항 또는 제2항의 항체 또는 상기 항체의 단편에 결합한 하나 이상의 순환 세포를 확인함을 포함하며 분리된 항원 또는 상기 항원의 단편. - SEQ ID ID NO: 4 및 SEQ ID ID NO: 6 중 하나를 포함하거나 SEQ ID NO: 5 및 7 중 하나를 인코딩하는 분리된 핵산 분자.
- 제19항에 있어서,
상기 분리된 핵산 분자는 벡터 내에 존재하는 분리된 핵산 분자. - 종양 또는 암세포를 생체외에서 검출하는 방법으로,
상기 방법은:
(a) 대상으로부터 분리된 생체 시료, 혈액 시료 또는 상기 혈액 시료에서 유도된 부분을 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편을 포함하는 조성물에 접촉시키되, 상기 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편이 상기 생체 시료, 혈액 시료 또는 상기 혈액 시료에서 유도된 부분에 존재한다면 존재하는 종양 또는 암세포에 존재하는 항원결정부에 결합하는 조건하에서 접촉시키고; 그리고,
(b) 제1항의 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편이 상기 항원결정부에 결합한 것을 검출함을 포함하며,
상기 검출은 종양 그리고/또는 암 세포의 존재를 가리키는 방법. - 제3항에 있어서,
상기 약리학적으로 허용가능한 담체는 인간에의 사용이 허용되는 종양 또는 암의 검출 또는 치료용 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 활성 약물은 방사성 분자, 방사성핵종, 증감제 분자, 영상 시약, 방사성 동위원소, 독소, 세포독소, 항혈관생성제, 항종양제, 화학요법제, 면역조절제, 사이토카인, 리포터 그룹 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 종양 또는 암의 검출 또는 치료용 조성물. - 제23항에 있어서,
상기 방사성 동위원소는 10B, 211At, 212Pb, 212Bi, 125I, 131I, 35S 및 3H 로 이루어진 그룹에서 선택되거나,
상기 면역조절제는, 인돌아민 2, 3-이산소화효소(IDO) 억제제, 1-메틸-DL-트립토판(1MT), EP2/EP4 수용체 길항제, 고리형 산소화효소 억제제, 수지상 세포 활성화제, CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드(CpG ODN)로 이루어진 그룹에서 선택되는 종양 또는 암의 검출 또는 치료용 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 활성 약물은 방사성 분자, 방사성핵종, 증감제 분자, 영상 시약, 방사성 동위원소, 독소, 세포독소, 항혈관생성제, 항종양제, 화학요법제, 면역조절제, 사이토카인, 리포터 그룹 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 전달 매개체. - 제9항에 있어서,
상기 항원결정기는 MUC1 뮤신(MUC1) 폴리펩타이드 또는 K-ras 폴리펩타이드에 존재하는 방법. - 제11항에 있어서,
상기 종양 또는 암세포는 췌장, 유방, 난소, 결장 또는 직장의 종양이거나 상기 종양으로부터 유도되고 MUC1, 변종 K-ras 또는 이 둘 모두를 발현하는 전이세포이거나;
상기 항체 또는 상기 항체의 단편은 상자성 이온, 방사성 이온 및 형광 발생 이온으로 구성된 그룹에서 선택되는 영상 시약을 포함하는 검출가능한 라벨에 접합되는 조성물. - 제27항에 있어서,
상기 방사성 이온의 영상 시약은 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 77Br, 81Rb/81MKr, 87MSr, 99MTc, 111In, 113In, 123I, 125I, 127Cs, 129Cs, 131I, 132I, 197Hg, 203Pb 및 206Bi로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 화학요법제는 항종양 약물, 사이토카인, 대사 길항제, 알킬화제, 호르몬, 메토트렉세이트, 독소루비신, 다우노루비신, 시토신, 아라비노사이드, 5-플루오로우라실, 멜팔란, 클로람부실, 질소머스타드, 시클로포스파미드, 시스-플라티넘, 빈데신, 빈카 알칼로이드, 미토마이신, 블레오마이신, 푸로티오닌, 마크로마이신, 1,4-벤조퀴논 유도체, 트레니몬, 스테로이드, 아미노프테린, 안트라사이클린, 데메콜신, 에토포시드, 미트라마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 빈블라스틴, 네오카르지노스타틴, 마크로마이신, 알파-아만틴 및 그 조합으로 구성된 그룹에서 선택되거나,
상기 독소는 럿셀사독, 활성화된 인자 IX, 활성화된 인자 X, 트롬빈, 인지질분해효소, 코브라 독 인자, 리신, 리신 A 사슬, Pseudomonas 내독소, 디프테리아 독소, 소 췌장 리보핵산분해효소, 미국자리공 항바이러스 단백질, 아브린, 아브린 A 사슬, 겔로닌, 사로핀, 모데신, 비스큐민, 볼켄신 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되거나,
상기 방사성요법제는 47Sc, 67Cu, 90Y, 109Pd, 123I, 125I, 131I, 186Re, 188Re, 199Au, 211At, 212Pb, 212Bi, 32P, 33P, 71Ge, 77As, 103Pb, 105Rh, 111Ag, 119Sb, 121Sn, 131Cs, 143Pr, 161Tb, 177Lu, 191Os, 193MPt, 197Hg 로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물. - 제14항에 있어서,
상기 하나 이상의 항종양 요법은 방사성요법, 화학요법, 면역요법, 항염증요법, 그리고 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편. - 제30항에 있어서,
상기 하나 이상의 항종양 요법은 고리형 산소화효소 억제제, 젬시타빈(4-아미노-1(2-데옥시 2,2-디플루오로-β-D-에리쓰로-펜토퓨라노실)피리미딘-2(1H)-온-2',2'-디플루오로-2'-데옥시시티딘), 쎄리콕시브(4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤젠술폰아미드), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합을 적용함을 포함하는 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편. - 제15항에 있어서,
상기 세포 집단은 종양, 암 또는 이들 둘 모두를 가진 대상으로부터 분리된 순환 세포들을 포함하는 방법. - 제15항에 있어서,
양성 계열(lineage-positive:lin+) 세포를, 상기 확인하는 단계 이전에, 또는 상기 정제하는 단계 이후에, 또는 상기 확인하는 단계 이전과 상기 정제하는 단계 이후 모두에서 제거하는 단계를 더 포함하는 방법. - 제18항에 있어서,
상기 생체 시료는 혈액 시료, 림프 시료 또는 상기 혈액 시료 또는 림프 시료의 부분을 포함하거나,
상기 암은 췌장암 또는 유방암인 분리된 항체 또는 상기 항체의 단편. - 제20항에 있어서,
상기 벡터는 발현 벡터이고, 상기 분리된 핵산 분자는 상기 발현 벡터 내에 존재하며,
상기 분리된 핵산 분자는 상기 발현 벡터를 적절한 숙주에 도입하면 SEQ ID NO: 5 및 7 중 하나 이상을 포함하는 온전한 재조합 항체 또는 상기 항체의 단편이 상기 숙주에 의해 발현되도록, 상기 항체의 부-서열을 인코딩하는 하나 이상의 추가 핵산 서열에 동작상 연결되는 분리된 핵산 분자. - 제21항에 있어서,
상기 종양 또는 암세포는 췌장, 유방, 난소, 결장 또는 직장의 종양이거나 상기 종양으로부터 유도되고 MUC1, 변종 K-ras 또는 이 둘 모두를 발현하는 전이세포이거나;
상기 항체 또는 상기 항체의 단편은 상자성 이온, 방사성 이온 및 형광 발생 이온으로 구성된 그룹에서 선택되는 영상 시약을 포함하는 검출가능한 라벨에 접합되는 방법. - 제36항에 있어서,
상기 방사성 이온의 영상 시약은 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 77Br, 81Rb/81MKr, 87MSr, 99MTc, 111In, 113In, 123I, 125I, 127Cs, 129Cs, 131I, 132I, 197Hg, 203Pb 및 206Bi로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/924,952 | 2010-10-08 | ||
US12/924,952 US8518405B2 (en) | 2009-10-08 | 2010-10-08 | Tumor specific antibodies and uses therefor |
PCT/US2011/037972 WO2012047317A2 (en) | 2010-10-08 | 2011-05-25 | Tumor specific antibodies and uses therefor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20140009172A KR20140009172A (ko) | 2014-01-22 |
KR101883280B1 true KR101883280B1 (ko) | 2018-08-30 |
Family
ID=44062214
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137011650A KR101883280B1 (ko) | 2010-10-08 | 2011-05-25 | 종양 특이 항체 및 그 사용 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8518405B2 (ko) |
EP (1) | EP2624866B1 (ko) |
JP (2) | JP5886299B2 (ko) |
KR (1) | KR101883280B1 (ko) |
CN (1) | CN103492417B (ko) |
AU (1) | AU2011312830B2 (ko) |
BR (1) | BR112013008480A2 (ko) |
CA (1) | CA2813814C (ko) |
DK (1) | DK2624866T3 (ko) |
ES (1) | ES2927050T3 (ko) |
IL (1) | IL225545A0 (ko) |
MX (1) | MX346973B (ko) |
RU (1) | RU2595403C2 (ko) |
WO (1) | WO2012047317A2 (ko) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8518405B2 (en) * | 2009-10-08 | 2013-08-27 | The University Of North Carolina At Charlotte | Tumor specific antibodies and uses therefor |
US9845362B2 (en) | 2010-10-08 | 2017-12-19 | The University Of North Carolina At Charlotte | Compositions comprising chimeric antigen receptors, T cells comprising the same, and methods of using the same |
WO2014047278A1 (en) * | 2012-09-20 | 2014-03-27 | Viracor-Ibt Laboratories | A method for determination of cellular immune response to therapeutic vaccines |
US9416395B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-08-16 | City Of Hope | Methods, compositions, and kits for detection of aspergillosis |
US11554181B2 (en) | 2014-09-05 | 2023-01-17 | The University Of North Carolina At Charlotte | Tumor specific antibody conjugates and uses therefor |
WO2017120525A1 (en) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | The University Of North Carolina At Charlotte | Compositions comprising chimeric antigen receptors, t cells comprising the same and methods of using the same |
BR112017012366A2 (pt) * | 2014-12-12 | 2018-04-24 | Commw Scient Ind Res Org | desalojamento e liberação de hsc usando antagonista de alfa-9-integrina e antagonista de cxcr4. |
WO2017030506A1 (en) * | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Agency For Science, Technology And Research | Method for detecting circulating tumor cells and uses thereof |
ES2924071T3 (es) * | 2015-09-02 | 2022-10-04 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd | Anticuerpos específicos para inmunoglobulina de células T humanas y dominio ITIM (TIGIT) |
JP7062647B2 (ja) | 2016-06-17 | 2022-05-06 | マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッド | Cd117+細胞を枯渇させるための組成物及び方法 |
KR20230149857A (ko) | 2016-07-07 | 2023-10-27 | 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 | 항체-애쥬번트 접합체 |
EP3380843B1 (en) * | 2016-10-21 | 2020-02-12 | Zelda Therapeutics Operations Pty Ltd | Prognostic method and kits useful in said method |
MX2019008205A (es) | 2017-01-20 | 2020-01-23 | Magenta Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para el agotamiento de células cd137+. |
KR102127421B1 (ko) * | 2017-03-21 | 2020-06-26 | 주식회사 펩트론 | Muc1에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
KR102058150B1 (ko) * | 2017-05-12 | 2019-12-20 | (주)온코태그디아그노스틱 | 담도 세포에서 메티오닐-티알엔에이 합성효소를 이용한 담도암 진단 방법 |
GB201709203D0 (en) * | 2017-06-09 | 2017-07-26 | Autolus Ltd | Antigen-binding domain |
CN107118276B (zh) * | 2017-06-23 | 2020-12-04 | 苏州博聚华生物医药科技有限公司 | 一种靶向人肿瘤干细胞的单克隆抗体及其应用 |
RU2670656C9 (ru) * | 2017-08-30 | 2018-12-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования роста опухоли в эксперименте |
EP3731861A1 (en) * | 2017-12-29 | 2020-11-04 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft | T cell receptors for tumor specific proteasome splice variants and uses thereof |
EP3586852B8 (en) | 2018-01-11 | 2021-04-28 | Innovative Cellular Therapeutics Inc. | Modified cell expansion and uses thereof |
CA3118081A1 (en) * | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Macrogenics, Inc. | Bispecific cd123 x cd3 diabodies for the treatment of hematologic malignancies |
EP3937984A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-01-19 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting her2 |
CN111718957A (zh) * | 2019-03-22 | 2020-09-29 | 南京安锐生物科技有限公司 | 一种嵌合抗原受体重组腺相关病毒颗粒及其应用 |
AU2020266770A1 (en) * | 2019-05-01 | 2021-10-14 | Universidade De Santiago De Compostela | Intracellular delivery of anti-KRAS antibodies formulated into nanocapsules |
WO2021045728A1 (en) * | 2019-09-03 | 2021-03-11 | The University Of North Carolina At Charlotte | Tumor specific antibody conjugates and uses therefor |
CN115212308B (zh) * | 2021-04-15 | 2023-10-20 | 中国医学科学院基础医学研究所 | Gasdermin e通路的靶向剂在治疗胰腺癌中的应用 |
WO2023278391A1 (en) * | 2021-06-29 | 2023-01-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibodies specific to nell2 and methods of use |
WO2023240135A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional chelators and conjugates |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010050528A1 (ja) | 2008-10-28 | 2010-05-06 | 塩野義製薬株式会社 | 抗muc1抗体 |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3223885A1 (de) | 1982-06-26 | 1983-12-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Makroporoese, hydrophile traeger fuer enzyme |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5651991A (en) | 1987-10-28 | 1997-07-29 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Drug carriers |
US5994392A (en) | 1988-02-26 | 1999-11-30 | Neuromedica, Inc. | Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid |
DE68913658T3 (de) | 1988-11-11 | 2005-07-21 | Stratagene, La Jolla | Klonierung von Immunglobulin Sequenzen aus den variablen Domänen |
US6291158B1 (en) | 1989-05-16 | 2001-09-18 | Scripps Research Institute | Method for tapping the immunological repertoire |
US5088499A (en) | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5314995A (en) | 1990-01-22 | 1994-05-24 | Oncogen | Therapeutic interleukin-2-antibody based fusion proteins |
GB9007408D0 (en) | 1990-04-02 | 1990-05-30 | Nycomed As | Compositions |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5147631A (en) | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
US5234933A (en) | 1991-10-31 | 1993-08-10 | Board Of Governors Of Wayne State University And Vanderbilt University | Cyclic hydroxamic acids |
DE4210332C1 (ko) | 1992-03-30 | 1993-07-15 | Gruenenthal Gmbh, 5100 Aachen, De | |
US5238832A (en) | 1992-06-08 | 1993-08-24 | Board Of Governors Of Wayne State University | Aryl aliphatic acids |
KR940003548U (ko) | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
WO1994019376A1 (en) | 1993-02-26 | 1994-09-01 | Drug Delivery System Institute, Ltd. | Polysaccharide derivative and drug carrier |
JP3191489B2 (ja) | 1993-05-27 | 2001-07-23 | 三菱化学株式会社 | ハロゲン化無水フタル酸の製造法 |
US5922545A (en) | 1993-10-29 | 1999-07-13 | Affymax Technologies N.V. | In vitro peptide and antibody display libraries |
ES2104518T1 (es) | 1994-03-07 | 1997-10-16 | Dow Chemical Co | Conjugados dendrimeros bioactivos y/o directores hacia diana. |
JP3631755B2 (ja) | 1994-03-23 | 2005-03-23 | 明治製菓株式会社 | ポリオキシエチレン含有脂質二本鎖誘導体 |
ZA955642B (en) | 1994-07-07 | 1997-05-06 | Ortho Pharma Corp | Lyophilized imaging agent formulation |
JP3699141B2 (ja) | 1994-09-24 | 2005-09-28 | 伸彦 由井 | 超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体及びその調製方法 |
US5490840A (en) | 1994-09-26 | 1996-02-13 | General Electric Company | Targeted thermal release of drug-polymer conjugates |
DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
US6548643B1 (en) | 1994-11-16 | 2003-04-15 | Austin Research Institute | Antigen carbohydrate compounds and their use in immunotherapy |
US6071890A (en) | 1994-12-09 | 2000-06-06 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy |
US5707605A (en) | 1995-06-02 | 1998-01-13 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
EP0838472A4 (en) | 1995-06-21 | 2000-02-02 | Asahi Chemical Ind | LOW DENSITY LIPOPROTEIN BINDING PEPTIDES |
US6106866A (en) | 1995-07-31 | 2000-08-22 | Access Pharmaceuticals, Inc. | In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites |
CA2230228C (en) | 1995-08-24 | 2006-11-14 | Purdue Research Foundation | Fluorescence lifetime-based imaging and spectroscopy in tissues and other random media |
US7241568B2 (en) | 1996-04-03 | 2007-07-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anti-fibroblast growth factor-8 monoclonal antibody |
US5928627A (en) | 1996-04-19 | 1999-07-27 | The Dow Chemical Company | Fluorescent chelates as visual tissue specific imaging agents |
CA2217134A1 (en) | 1996-10-09 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sustained release formulation |
US6080384A (en) | 1997-03-25 | 2000-06-27 | American Biogenetic Sciences, Inc. | Methods for radionuclide-labeling of biomolecules and kits utilizing the same |
US6245318B1 (en) | 1997-05-27 | 2001-06-12 | Mallinckrodt Inc. | Selectively binding ultrasound contrast agents |
US6193659B1 (en) | 1997-07-15 | 2001-02-27 | Acuson Corporation | Medical ultrasonic diagnostic imaging method and apparatus |
US6083486A (en) | 1998-05-14 | 2000-07-04 | The General Hospital Corporation | Intramolecularly-quenched near infrared fluorescent probes |
US6167297A (en) | 1999-05-05 | 2000-12-26 | Benaron; David A. | Detecting, localizing, and targeting internal sites in vivo using optical contrast agents |
US6254852B1 (en) | 1999-07-16 | 2001-07-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents |
US7183388B2 (en) | 2001-03-30 | 2007-02-27 | The Regents Of The University Of California | Anti-MUC-1 single chain antibodies for tumor targeting |
US7105171B2 (en) | 2002-03-07 | 2006-09-12 | The Regents Of The University Of California | Porin B (PorB) as a therapeutic target for prevention and treatment of infection by Chlamydia |
CN1675245B (zh) * | 2002-06-14 | 2011-01-12 | 免疫医疗公司 | 人源化单克隆抗体hPAM4 |
DE10303664A1 (de) | 2003-01-23 | 2004-08-12 | Nemod Immuntherapie Ag | Erkennungsmoleküle zur Behandlung und Detektion von Tumoren |
JP2007525195A (ja) | 2003-06-02 | 2007-09-06 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ヒト慢性リンパ球性白血病に関連する細胞表面タンパク質 |
MX2007000105A (es) | 2004-07-06 | 2007-07-18 | Bioren Inc | Mutagenesis look-through para crear polipeptidos alterados con propiedades mejoradas. |
CA2601858A1 (en) | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Glycart Biotechnology Ag | Antigen binding molecules directed to mcsp and having increased fc receptor binding affinity and effector function |
EP1876236B9 (en) | 2005-04-08 | 2015-02-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody substituting for function of blood coagulation factor viii |
LT5414B (lt) * | 2005-04-13 | 2007-04-25 | Biotechnologijos Institutas | Monokloninių antikūnų gavimo būdas, hibridomos, gautos šiuo būdu ir rekombinantinės chimerinės į virusus panašios dalelės su įterptais kitų baltymų fragmentais kaip imunogenai hibridomų gavimui šiuo būdu |
KR20080080639A (ko) | 2005-12-16 | 2008-09-04 | 제넨테크, 인크. | 항-ox40l 항체 및 그의 사용 방법 |
JP2010505775A (ja) * | 2006-10-04 | 2010-02-25 | クーベンハヴンス・ユニヴェルシテット | Muc1に対する癌特異的な免疫反応の産生及び癌特異的muc1抗体 |
CN101652469B (zh) * | 2006-12-06 | 2014-04-16 | 米纳瓦生物技术公司 | 用于鉴定和操作细胞的方法 |
DK2199390T3 (en) | 2007-08-30 | 2017-04-03 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ANTI-EphA2 ANTIBODY |
US10421819B2 (en) | 2008-10-06 | 2019-09-24 | Minerva Biotechnologies Corporation | MUC1* antibodies |
JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
CN102448991B (zh) | 2009-03-30 | 2016-09-14 | 安迪穆生物科技有限公司 | 分离的激动剂型抗edar单克隆抗体的制备 |
EP2281844A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-09 | Glycotope GmbH | MUC 1 antibodies |
US8518405B2 (en) * | 2009-10-08 | 2013-08-27 | The University Of North Carolina At Charlotte | Tumor specific antibodies and uses therefor |
FR2962450B1 (fr) | 2010-07-07 | 2014-10-31 | Commissariat Energie Atomique | Procede de preparation d'un materiau composite, materiau ainsi obtenu et ses utilisations |
-
2010
- 2010-10-08 US US12/924,952 patent/US8518405B2/en active Active
-
2011
- 2011-05-25 ES ES11831066T patent/ES2927050T3/es active Active
- 2011-05-25 RU RU2013120483/10A patent/RU2595403C2/ru active
- 2011-05-25 KR KR1020137011650A patent/KR101883280B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-25 DK DK11831066.3T patent/DK2624866T3/da active
- 2011-05-25 AU AU2011312830A patent/AU2011312830B2/en active Active
- 2011-05-25 CA CA2813814A patent/CA2813814C/en active Active
- 2011-05-25 WO PCT/US2011/037972 patent/WO2012047317A2/en active Application Filing
- 2011-05-25 CN CN201180059040.8A patent/CN103492417B/zh active Active
- 2011-05-25 EP EP11831066.3A patent/EP2624866B1/en active Active
- 2011-05-25 BR BR112013008480A patent/BR112013008480A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-05-25 US US13/877,582 patent/US9090698B2/en active Active
- 2011-05-25 MX MX2013003825A patent/MX346973B/es active IP Right Grant
- 2011-05-25 JP JP2013532795A patent/JP5886299B2/ja active Active
-
2013
- 2013-04-03 IL IL225545A patent/IL225545A0/en unknown
- 2013-07-23 US US13/948,580 patent/US20140010759A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-07-27 US US14/810,209 patent/US20150368356A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-25 JP JP2015229461A patent/JP6050466B2/ja active Active
-
2016
- 2016-05-13 US US15/154,596 patent/US20160319031A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010050528A1 (ja) | 2008-10-28 | 2010-05-06 | 塩野義製薬株式会社 | 抗muc1抗体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Molecular Urology, 1999,3(3):163-167. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20140009172A (ko) | 2014-01-22 |
CA2813814C (en) | 2023-04-11 |
AU2011312830B2 (en) | 2016-03-24 |
US9090698B2 (en) | 2015-07-28 |
US20150368356A1 (en) | 2015-12-24 |
IL225545A0 (en) | 2013-06-27 |
BR112013008480A2 (pt) | 2016-08-09 |
JP5886299B2 (ja) | 2016-03-16 |
EP2624866A4 (en) | 2014-03-05 |
CN103492417B (zh) | 2016-09-28 |
MX346973B (es) | 2017-04-07 |
DK2624866T3 (da) | 2022-09-05 |
US20130336886A1 (en) | 2013-12-19 |
US20160319031A1 (en) | 2016-11-03 |
RU2013120483A (ru) | 2014-11-20 |
JP2016053581A (ja) | 2016-04-14 |
WO2012047317A3 (en) | 2012-05-31 |
CA2813814A1 (en) | 2012-04-12 |
US20140010759A1 (en) | 2014-01-09 |
MX2013003825A (es) | 2013-09-02 |
US20110123442A1 (en) | 2011-05-26 |
CN103492417A (zh) | 2014-01-01 |
JP6050466B2 (ja) | 2016-12-21 |
RU2595403C2 (ru) | 2016-08-27 |
EP2624866B1 (en) | 2022-07-06 |
US8518405B2 (en) | 2013-08-27 |
WO2012047317A2 (en) | 2012-04-12 |
AU2011312830A1 (en) | 2013-05-02 |
EP2624866A2 (en) | 2013-08-14 |
ES2927050T3 (es) | 2022-11-02 |
JP2013544503A (ja) | 2013-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101883280B1 (ko) | 종양 특이 항체 및 그 사용 | |
US9845362B2 (en) | Compositions comprising chimeric antigen receptors, T cells comprising the same, and methods of using the same | |
US20180043038A1 (en) | Tumor specific antibody conjugates and uses therefor | |
JP5847755B2 (ja) | 細胞を検出する方法、およびこれに有用な薬剤 | |
US20180134802A1 (en) | Compositions comprising chimeric antigen receptors, t cells comprising the same, and methods of using the same | |
US20090022722A1 (en) | Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of CD59 | |
US11427648B2 (en) | Anti-CD146 antibodies and uses thereof | |
JP2019505784A (ja) | 胃癌の検出および治療のための組成物および方法 | |
WO2017120525A1 (en) | Compositions comprising chimeric antigen receptors, t cells comprising the same and methods of using the same | |
US11554181B2 (en) | Tumor specific antibody conjugates and uses therefor | |
WO2021045728A1 (en) | Tumor specific antibody conjugates and uses therefor | |
US20230049618A1 (en) | Tumor specific antibody conjugates and uses therefor | |
Class et al. | Patent application title: TUMOR SPECIFIC ANITBODY CONJUGATES AND USES THEREFOR Inventors: Pinku Mukherjee (Waxhaw, NC, US) Juan Luis Vivero-Escoto (Charlotte, NC, US) | |
Kirwan | A protease resistant insulin like growth factor binding protein 4 as a treatment for prostate cancer | |
TW200936609A (en) | Cancerous disease modifying antibodies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |