KR101808615B1 - 해삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

해삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 해삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 해삼 추출물은 비강 점막 및 폐에 침투하여 호산구와 같은 면역세포의 침윤을 억제하고 알레르기 증상을 호전시키며, 기도세척액 및 폐 조직 주변 임파구 내 Th2 면역반응을 억제하는 등 면역 조절 효과가 우수한바, 천식을 비롯한 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약품 또는 식품으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

해삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating allergic respiratory disease comprising Sea Cucumber extracts}
본 발명은 해삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
천식, 비염 등 알레르기성 호흡기 질환은 점차 증가하는 추세이다. 특히 환경적인 요인의 대표적인 예로 알러젠에 대한 반복적인 노출에 의한 알레르기 반응이 가장 큰 원인이며, 최근 들어 우리나라 국민의 생활양식의 서구화로 인해 알러젠의 종류가 증가함에 따라 알레르기성 호흡기 질환 유병률이 지속적으로 증가하고 있다(Kim YK, et al. Clin Exp Allergy. 32:1706-12, 2002). 이러한 호흡기 질환은 호흡곤란, 기침 등의 증상을 유발하여 삶의 질을 떨어뜨리고 학습, 일 및 작업에 대한 능률을 떨어뜨리며, 생산성의 감소를 유발하여 사회경제적으로 중요한 문제가 되고 있다. 상기 알레르기성 호흡기 질환 중 천식(喘息, asthma)은 호흡곤란, 기침, 색색거리는 거친 숨소리(천명) 등의 증상이 반복적으로 발작적으로 나타내는 병증으로 천식환자의 약 30%는 생후 1년 이내에 처음 천식 증상을 나타낸다. 천식은 우리나라에서도 약 10% 내외의 발병율을 나타내고 있으며 심장천식과 기관지천식이 있다. 전자는 심장질환이나 고혈압 등에서 볼 수 있는 발작적 호흡 곤란이고, 폐울혈이나 조직울혈로 인한 호흡중추의 과민상태로 인해 일어나며 예후는 좋지 못하다. 후자는 기관지의 연축, 협소, 점막종창 때문에 호흡도가 좁아져 일어나는 발작적 호흡곤란으로서 천명을 발하는 오식성 호흡곤란이 주특징이고 예후는 좋다. 이 밖에도 호흡중추 영역의 장애로 인해 일어나는 뇌성 천식이나 신장병 환자에게 일어나는 요독증성 천식 등이 있다. 또한, 상기 알레르기성 호흡기 질환 중 기관지염은 급성과 만성으로 나누어지며, 원인별로는 알레르기성, 감염성, 외상성 등이 있고, 병리학적으로는 카타르성, 화농성, 폐색성, 궤양성, 침윤성 등이 있다. 원인은 세균, 바이러스, 진균(眞菌) 등의 감염에 의한 것이 가장 많고, 평소에 감염되지 않은 사람도 전신의 저항력이 약화되었을 때에 감염되기 쉽다. 알레르기에 의한 기관지염은 알러젠을 흡입함으로써 생기는 직접반응과 전신 알레르기 반응에 의한 부분증세가 있다. 외상에 의한 것은 염소나 아황산가스 따위의 화학적 자극에 의한 것, 먼지 등 물리적 자극에 의한 것이 있다. 대도시의 오염된 공기는 만성적으로 기관지에 자극을 주어 염증을 일으키기 쉽다. 병리학적으로는 급성의 경우 기관지점막에 발적, 종창, 건조 등이 있고, 기관지에서 점액성 또는 농성(膿性)의 분비물을 볼 수 있다. 보통은 합병증을 일으키는 일이 없이 회복되지만, 만성으로 이행되면 점막의 종창(腫脹), 비후(肥厚), 위축을 초래하는데, 오래되면 섬유의 증식이 생기고 기관지협착을 일으키거나 폐기종 등이 속발되기도 한다. 증세에서 가장 현저한 것은 기침과 객담이며, 그 원인이 감염에 의한 것인 때는 발열, 흉통을 볼 수 있고, 외상성에서는 입, 코, 눈 등의 점막에도 자극 증상이 나타난다. 치료에 있어서 기침은 일종의 방어 기구이므로 억지로 멈추려고 하는 것은 좋지 않다. 반드시 원인에 대한 치료를 병행해야 하며, 겨울철에는 실내온도를 높이고 소량의 코데인, 아트로핀, 에페드린, 항히스타민제 등을 쓴다. 염증 억제 목적으로 스테로이드 제제나 셀오필린 제제를 사용하지만 효과는 기대에 못미친다. 또한, 상기 알레르기성 호흡기 질환 중 알레르기 비염은 코 알레르기 또는 알레르기성 비염이라고도 하며, 증세는 갑자기 연속적으로 재채기를 하고, 수양성 비즙(맑은 콧물)이 다량으로 나오고 코가 막히며, 또한 동시에 머리가 무겁고 눈물이 나오기도 한다. 증세가 아주 비슷하면서 항원이 분명하지 않은 것을 혈관운동신경성 비염이라 한다. 즉, 하루로 보면 아침에 일어나서 몸이 일시적으로 식었을 때에 앞에서 말한 바와 같은 증세가 일어났다가 수시간 만에 낫는 것도 있으며, 1년 중 환절기라든지 추운 계절에 많다. 흔히 코감기로 혼동되는데 감기와는 다르며, 천식이나 두드러기를 합병하는 수가 많다. 알레르기성 비염의 알레르기 반응은 일종의 항원-항체 과민반응으로 비만세포와 호염구의 세포막에서 히스타민이 유리되고, 아라키돈산(arachidonic acid)이 유리되어 싸이클로옥시케나제(COX)와 5-리포옥시게나제(5-LO)에 의해 프로스타글란딘류와 루코트리엔을 생성시켜, 항원 노출 2 ~ 90분 사이에 나타나는 초기 반응과 4 ~ 8시간 후에 나타나는 후기 반응을 매개한다. 초기 반응은 주로 매개물질에 의해, 후기반응은 주로 세포의 침윤에 의해 나타난다. 또한, 알레르기성 및 비알레르기성 비염은 모두 천식 발병의 위험인자로서 작용한다. 최근 면역학 및 분자유전학의 발전에 따라 기관지천식의 병태생리에 대한 이해와 이에 따른 새로운 치료제의 개발에도 불구하고 기관지천식으로 인한 유병률은 증가하고 있는 실정이다. 특히, 기존의 치료약제로 사용되는 스테로이드제 또는 기관지확장제는 질병의 근본적인 치유가 아닌 증상의 조절 및 예방을 위한 약제로 평생 사용해야 하고 이로 인해 개인 및 사회의 경제적 부담은 상당하다. 약물요법은 기본적인 치료지만 약제 중단 시 재발이 흔하고 심각한 부작용을 일으킬 수 있으며, 면역요법은 유일하게 변형된 면역체계를 원상회복시키는 근본치료가 될 수 있지만 수년간의 치료가 필요하고 과민반응과 비용이 문제가 될 수 있다(Wheeler AW, et al.,Expert Rev Vaccines 5:27-31, 2006).
한편, 해삼은 해삼강에 속하는 해삼류의 총징으로, 극피동물과 같이 부드러운 형체를 가지고 있다(De Moncerrat liguez-Martines et al., 2005). 해삼은 아시아 전역에서 중요한 음식으로 각광 받고 있으며, 일부 지역에서는 고혈압, 류마티스, 빈혈, 동울혈에 있어 치료제로 사용하기도 한다(Fredalina et al., 1999: Zhong et al.,2007). 또한, 해삼에 많이 함유되어있는 오메가(EPA)성분은 손상된 조직의 복구나 상처회복에 뛰어난 효과가 있다고 알려져있다(Frealina et al.,1999: Hankenson et al., 2000). 해삼에서 분리한 화합물은 항균, 항암, 용혈, 세포증식의 억제, 산화방지, 면역반응의 조절 등 많은 생물학적 작용을 하는 것으로 알려져 있으며 (Dang et al.,2007; Han et al.,2008; Mamelona ea al.,2007; Zhang et al.,2006; Zhong et al,2007). 해삼은 약 900종의 종이 밝혀져 있다(Whitehouse and Fairlie, 1994). 이 중 우리나라에서 자라는 해삼의 종 중 하나로 극피동물문에 속해있는 청해삼(학명-Stichopus japonicas green)이 있다.
알레르기 질환의 면역학적 발생기전은 주로 "hygiene hypothesis(위생가설, Th1/Th2 반응의 불균형)"으로 설명되고 있다. 정상적으로 Th1 반응과 Th2 반응은 서로 길항작용을 하면서 균형을 유지하고 있지만, 기관지천식을 포함하는 알레르기 질환이 발생하기 위해서는 Th1 반응이 감소되고, Th2 반응이 항진되는 면역체계의 불균형이 발생하는 것이 핵심적인 요인이다(Mosmann TR, et al., J Immunol. 136:2348-57.1986). 천식에서 Th2 세포 매개에 의한 염증이 증가된다는 것은 여러 연구에서 밝혀졌는데, 천식 환자의 기관지폐포 세척액에서 Th2 세포에서 분비되는 IL-3, 4, 5의 발현 정도가 정상인보다 증가되어 있으며(Robinson DS, et al., N Engl J Med 326:298-304, 1992; Walker C, et al., Am J Respir Crit Care Med 150:1038-48, 1994), 알레르기성 호흡기 질환에서 호산구는 IL-3, 5, GM-CSF에 의해 조절되어 생산되고, 기도상피세포의 손상에 관여하여 기도과민성을 증가시키며 비만세포의 탈과립화를 유발함으로써 천식 발병에 중요한 역할을 한다.
현재까지 알레르기 비염과 천식이 Th2 세포에 의한 염증성 질환임이 알려진 후 스테로이드 등의 항염증제가 약물치료의 중심이 되고 있다. 하지만, 근본적인 치료를 위해서는 기존의 항염증제나 기관지확장제로는 부족하며 알러젠에 대한 면역반응과 면역세포에서 분비되는 사이토카인에 의한 만성염증을 조절하는 새로운 치료제가 필요한 실정이다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 알레르기성 호흡기 질환의 치료제를 개발하기 위하여 연구 노력한 결과, 해삼 추출물이 알레르기성 호흡기 질환 모델에서 면역조절 효과와 항염증 효과가 우수함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 해삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 해삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 해삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 해삼 추출물은 비강 점막 및 폐에 침투하여 호산구와 같은 면역세포의 침윤을 억제하고 알레르기 증상을 호전시키며, 기도세척액 및 폐 조직 주변 임파구 내 Th2 면역반응을 억제하는 등 면역 조절 효과가 우수한바, 천식을 비롯한 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약품 또는 식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 알레르기성 호흡기 염증 유도 마우스 모델의 제조과정 및 동물실험 디자인을 모식도로 나타낸 도이다.
도 2는 해삼 추출물을 마우스에 7번 경구투여 후 마우스내의 조절 T 세포의 변화를 보기 위해, 유세포측정법을 통한 조절 T 세포의 발현량을 측정한 것으로, (가)는 비장세포, (나)는 장간막림프절 및 (다)는 주변부의 림프절에서 조절 T 세포의 발현량을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 해삼 추출물을 농도별로 마우스의 비장세포에 처리한 후 독성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 알레르기성 호흡기 염증 유도 마우스에서 해삼 추물물이 (가) 기도저항성 및 (나) 기도세척액 내 염증세포의 침윤 정도에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 해삼 추출물 처리 후 알레르기성 호흡기 염증 유도 마우스의 폐림프절에서의 IL-13의 분비량을 ELISA 분석을 통해 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 해삼 추출물 처리 후 알레르기성 호흡기 염증 유도 마우스의 폐림프절에서의 IL-4의 분비량을 ELISA 분석을 통해 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 해삼 추출물 처리 후 알레르기성 호흡기 염증 유도 마우스의 폐림프절에서의 IL-10의 분비량을 ELISA 분석을 통해 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 해삼 추출물이 알레르기성 호흡기 염증 유도 마우스의 폐 내에서 TGF-β의 발현량에 미치는 영향을 실시간 PCR을 통해 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 해삼 추출물이 알레르기성 호흡기 염증 유도 마우스의 폐 내에서 IL-10의 발현량에 미치는 영향을 실시간 PCR을 통해 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 해삼 추출물이 알레르기성 호흡기 염증 유도 마우스의 폐 내에서 IL-13의 발현량에 미치는 영향을 실시간 PCR을 통해 측정한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 해삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "유효성분"은 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명의 유효성분에 사용되는 "해삼(sea cucumber)"은 극피동물 해삼강에 속하는 해삼류의 총칭으로 대부분 암수의 구별이 있으나, 겉모습으로는 구별하기 힘들다. 해삼은 세계적으로 약 1천5백종이 분포하며, 한국에서 생산되는 해삼은 온대산 참해삼인 홍해삼, 청해삼, 흑해삼 등 4과 14종이 있다. 해삼 표면의 색깔에 따라 홍해삼, 청해삼, 흑해삼, 해파리해삼 등으로 구분하며, 홍해삼(Stichopus japonicas green)과 청해삼(Stichopus japonicas green) 사이에는 유의한 유전적 차이가 있다.
본 발명의 유효성분인 해삼은, 바람직하게는 청해삼(Stichopus japonicas green)이다.
본 발명에서 해삼 추출물은 통상적인 추출 및 분획 방법에 의해 얻을 수 있다. 본 발명에서, 사용되는 용어, "추출물"은 추출 방법을 불문하고 추출 대상인 해삼을 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 C1-C4 알코올, 아세톤, 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 얻어진 추출물과 그 추출물을 상기 열거된 용매로 분획한 분획물을 포함하는 의미로서 이해되며, 바람직하게는 해삼을 물, C1-C4 알코올, 아세톤 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 얻어진 것을 의미하며, 가장 바람직하게는 물 또는 에탄올 용매로 추출하여 얻어진 것을 의미하나, 이에 제한되지 않는다. 추출 방법을 불문하므로, 추출 대상을 추출 용매에 침지시키는 단계를 통하여 추출되는 한, 추출 방법은 냉침, 환류, 가온, 초음파 방사 등 임의의 방식이 모두 적용될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 일 실시예에서는, 하기와 같은 방법으로 해삼 추출물을 수득하였다. 먼저 청해삼(Stichopus japonicas green)을 물에 넣고 끓인 후 찌꺼기를 제거하고 수분을 증발시켜 고농축된 자숙액을 수득한다. 수득한 해삼 자숙액을 원심분리한 후, 생성된 상층액을 에탄올에 희석시킨 후 일정시간 반응시킨다. 에탄올에 희석된 상기 자숙액을 다시 원심분리하여 최종적으로 해삼 추출물(침전물)을 수득한다.
또한 상기 "추출물"은 여과 등을 통하여 정제된 형태의 추출물, 추출 용매가 제거된 액상의 농축된 추출물 그리고 추출 용매가 제거된 고형상의 추출물을 포함한다.
본 발명의 해삼 추출물은 기도저항성 및 폐 조직의 염증세포 침윤 정도를 감소시키고, Th2 면역반응을 감소시키며 동시에 Treg 면역 세포의 활성을 증가시킴으로써 알레르기성 호흡기 질환을 예방 또는 치료하는 효과가 뛰어나다.
본 발명에서 알레르기성 호흡기 질환은, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 부비강염, 하기도 감염증 및 상기도 감염증으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는 천식일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 상기 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 알레르기성 호흡기 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는, 상기 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물은 해삼 추출물과 함께 알레르기성 호흡기 질환에 대하여 예방 또는 치료의 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리 에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지 및 글리 세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있으며, 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 예컨대, 유효성분 함량 기준으로 1일 투여량이 0.001 내지 500㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 200㎎/㎏일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 액제, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형으로 경구 투여되거나, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 직장, 정맥, 복강, 경막, 근육 또는 피하 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 해삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품의 형태일 수 있으며, "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 식품 조성물은 식품 첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품 안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 추출물이 포함된 식품으로는 빵, 떡류, 건과류, 캔디류, 초콜릿류, 츄잉껌, 쨈류와 같은 과자류 아이스크림류, 빙과류, 아이스크림 분말류와 같은 아이스크림 제품류 우유류, 저지방 우유류, 유당분해 우유, 가공유류, 산양유, 발효유류, 버터유류, 농축유류, 유크림류, 버터유, 자연치즈, 가공치즈, 분유류, 유청류와 같은 유가공품류 식육가공품, 알가공품, 햄버거와 같은 식육제품류 어묵, 햄, 소세지, 베이컨 등의 어육가공품과 같은 어육제품류 라면류, 건면류, 생면류, 유탕면류, 호화건먼류, 개량숙면류, 냉동면류, 파스타류와 같은 면류 과실음료, 채소류음료, 탄산음료, 두유류, 요구르트 등의 유산균음료, 혼합음료와 같은 음료 간장, 된장, 고추장, 춘장, 청국장, 혼합장, 식초, 소스류, 토마토케첩, 카레, 드레싱과 같은 조미식품 마가린, 쇼트닝 및 피자를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 해삼 추출물을 포함한 음료 조성물은 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, (예를 들어, 포도당, 과당 등); 디사카라이드, (예를 들어 말토스, 슈크로스 등); 및 폴리사카라이드, (예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등)과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 조성물을 제조하는 과정에서 음료를 포함한 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 추출물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다. 예컨대, 전체 식품 중량의 0.01 내지 50 중량%로 가할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 비율로 가할 수 있다. 또한 음료 조성물은 100㎖을 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.1 내지 5g의 비율로 가할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해할 수 있도록 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 해삼 추출물의 제조
본 발명자들은 해삼 추출물을 수득하기 위해 청해삼(Stichopus japonicas green)의 내장을 제거한 후, 청해삼 1kg당 2L의 물을 넣고 끓인 후 찌꺼기를 제거하였다. 찌거기 제거 후 마이크로파를 이용하여 40%까지 수분을 증발시켜 고농축된 자숙액을 수득한 뒤 수득한 해삼 자숙액을 원심분리하였다. 원심분리 후 생성된 상층액을 에탄올에 5배 희석시키고 24시간 동안 반응시킨 후, 자숙액을 원심분리하여 생성된 해삼 추출물(침전물)을 수득하였다. 수득한 해삼 추출물은 증류수에 녹여 해삼 추출물(80mg/ml)을 수득하였다.
실시예 2. 알레르기성 호흡기 질환 마우스 모델 제조
난알부민(ovalbumin, OVA)을 이용하여 알레르기성 호흡기 질환 마우스 모델을 제조하였다. 보다 구체적으로, OVA를 마우스에 투여하여 천식을 유도하였으며, 실험군의 경우, OVA 투여 전 실시예 1에서 수득한 해삼 추출물을 7번 경구 투여하였다. 상기 알레르기성 호흡기 질환 유도 마우스 모델의 제조과정 및 동물실험 디자인을 도 1에 모식도로 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 천식 유도 전, 실험군(TEST)에는 100mg/ml의 해삼 추출액을 1마리의 마우스당 200μl씩 2일 간격으로 7번 경구투여 하였다. 경구투여 1일 후, 75μg OVA와 2μg의 백반(alum)을 복강내 주사를 통해 1일 1회씩 2일동안 주사하고 6일 뒤 다시 1일 1회씩 2일동안 같은 용량의 OVA와 백반을 복강내 주사하였다. 주사 한 날로부터 6일 뒤, 50μg의 OVA를 비강 내 투여를 통해 1일 1회씩 2일동안 투여하고 6일 뒤 다시 같은 용량의 OVA를 1일 1회씩 2일동안 비강 내 투여하여 천식을 유도하였다. 천식 유도 여부를 확인하기 위해, 메타콜린을 이용하여 기도저항성을 측정하고, 마우스를 희생시켰다.
실험예 1. 해삼 추출물이 조절 T 세포(Regulatory T cell, Treg)인 Foxp3의 발현에 미치는 영향 확인
해삼 추출물이 조절 T 세포에 작용하는지 여부를 확인하기 위해, 상기 실시예 2에서 해삼 추출물을 7번 경구투여한 마우스를 개복하여 비장세포(spleen), 장간막림프절(MLN) 및 주변부의 림프절(LN)을 획득하여 세포를 분리 후 유세포 분석을 통해 조절 T 세포인 Foxp3의 발현을 확인하였다. 구체적으로, 비장, 장간막림프절 및 주변부의 림프절을 셀 스트레이너(cell strainer)에 분쇄한 뒤, ACK 버퍼를 이용하여 적혈구(red blood cell, RBC)를 제거하였다. 적혈구 제거 후, CD3가 코팅된 24 웰 플레이트에 각 조직당 1x106씩 세포을 넣어 상기 분쇄물과 3시간 동안 반응시킨 뒤, GolgiPlug 단백질을 1μg/ml의 농도로 각 웰에 넣어주고 1시간 동안 반응시켜 세포벽을 허물어 준 후 얻어진 수득물을 foxp3의 항체를 이용하여 염색하였다. 염색된 상기 수득물을 유세포분석기를 통하여 foxp3의 발현 정도를 확인한 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 해삼 추출물 투여(TEST)군은 대조군에 비해 장간막림프절(MLN)에서 Foxp3의 발현이 증가하였다.
이를 통해, 해삼 추출물이 장간막림프절에서 Foxp3의 발현을 증가시킴으로써 과도한 면역 반응을 억제시키는 효과가 있음을 확인하였다.
실험예 2. 해삼 추출물의 독성 평가
마우스의 비장세포에 상기 실시예 1에서 제조된 해삼 추출물을 농도별로 처리하여 독성을 측정하였다. 구체적으로, 적혈구가 제거된 비장세포를 96 웰 플레이트에 1x105씩 분주한 후, 상기 실시예 1에서 제조된 해삼 추출물을 각각 10x, 1x, 1/10x 농도별로 처리하여 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 후, Cyto-X (LPS solution)를 각 웰당 10μl씩 넣고 37℃에서 3시간 동안 배양 후, 450nm의 조건에서 흡광도를 측정한 결과를 도 3에 나타내었다.
Cyto-x는 죽은세포와 반응하여 오렌지색 수용성의 포르마잔(formazan)을 생성하며. 따라서 죽은 세포가 많을수록 흡광도가 높게 나타나며, 이는 세포에 독성이 있음을 의미한다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 해삼 추출물을 처리한 군(10x, 1x, 1/10x)이 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide, LPS)를 처리한 군에 비해 모든 농도에서 세포독성 정도가 유의하게 낮게 나타나는 것을 확인하였다.
이를 통해, 해삼 추출물이 약학 조성물 또는 식품 조성물로서 생체 안정성을 가지고 있음을 확인하였다.
실험예 3. 해삼 추출물이 기도저항성 및 기도세척액 내 염증세포의 침윤 정도에 미치는 영향 확인
상기 실시예 2에서 제조된 알레르기성 호흡기 질환 마우스의 기도저항성 및 기도세척액 내 염증세포 침윤 정도를 비교하였다. 구체적으로, 마우스에 메타콜린을 0 mg/ml, 12.5 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml의 농도로 낮은 농도에서 높은 농도 순으로 마우스에 에어로졸을 통해 투여한 후, OCP를 통해 기도저항성을 측정하였다. 기도저항성의 값이 높을수록 천식의 정도가 높다고 볼 수 있으며, 그 결과를 도 4(가)에 나타내었다.
한편, 실시예 2에서 희생된 마우스를 카테터를 이용해 폐 내로 생리식염수를 주입한 뒤 기도세척액에서 세포를 얻었다. 그 후, 기도세척액에서 얻은 세포를 1x105씩 셀-스핀(cell-spin)을 이용하여 슬라이드 글라스에 부착하고 슬라이드에 부착된 상기 세포를 diff-quick 염색법을 이용하여 염색한 후 커버글라스로 덮어 관찰한 결과를 도 4(나)에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 해삼 추출물의 투여 없이 알레르기성 호흡기 을 질환을 유도한 군(OVA)에 비해 OVA 투여 전 해삼 추출물을 투여한 군(TEST)에서 기도저항성 값이 낮게 나타났으며(가), 기도세척액 내 전체 염증세포 수 특히, 호산구(eosinophil) 수가 유의하게 감소함(나)을 확인하였다.
이를 통해, 해삼 추출물이 알레르기성 반응에 의한 호산구 수 증가를 유의적으로 억제하는 효과가 있음을 확인하였다.
실험예 4. 해삼 추출물의 항염증 활성 평가
해삼 유래 추출물의 Th2 반응 조절 메커니즘을 확인하기 위하여, 상기 실시예 2에서 제조된 알레르기성 호흡기 질환 마우스의 폐림프절에서의 사이토카인 분비를 ELISA 분석을 통해 확인하였으며, 그 결과를 도 5 내지 도 7에 나타내었다.
도 5 내지 7에 나타낸 바와 같이, 해삼 추출물의 투여 없이 알레르기성 호흡기 질환을 유도한 군(OVA)에 비해 OVA 투여 전 해삼 추출물을 투여한 군(TEST)의 폐림프절에서 Th2 면역 반응과 관련된 사이토카인인 IL-13과 IL-4가 유의하게 감소하였고, 항염증성 사이토카인인 IL-10이 유의하게 증가한 것을 확인하였다.
또한, RNA 수준에서 해삼 추출물의 항염증 활성을 확인하기 위해, 상기 실시예 2에서 제조된 알레르기성 호흡기 질환 마우스의 폐를 적출하여 폐에서의 염증성 및 항염증성 사이토카인 발현 정도를 실시간 PCR법을 통해 측정하였으며, 그 결과를 도 8 내지 도 10에 나타내었다.
도 8 내지 도 10에 나타낸 바와 같이, 해삼 추출물의 투여 없이 알레르기성 호흡기 염증을 유도한 군(OVA)에 비해 OVA 투여 전 해삼 추출물을 투여한 군(TEST)에서 TGF-beta와 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인의 발현 정도는 유의하게 증가하고, IL-13과 같은 염증성 사이토카인의 발현 정도는 유의하게 감소됨을 확인하였다.
종합적으로, 해삼 추출물은 염증성 사이토카인 발현을 억제하고, 항염증성 사이토카인의 발현을 증가시키는 효과를 가짐으로써, 알레르기성 반응을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다.
상기 실험 결과를 통하여, 본 발명에 따른 해삼 추출물은 기도저항성 및 폐 조직의 염증세포 침윤 정도를 감소시키고, Th2 면역반응을 감소시키며 동시에 Treg 면역 세포의 활성을 증가시킴으로써 알레르기성 호흡기 질환을 예방 또는 치료하는 효과가 뛰어남을 확인하였다.
이하 본 발명의 해삼 추출물을 함유하는 알레르기성 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 식품 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
해삼 추출물 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
2. 정제의 제조
해삼 추출물 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
3. 캡슐제의 제조
해삼 추출물 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
4. 주사제의 제조
해삼 추출물 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
5. 액제의 제조
해삼 추출물 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 2. 식품 제제의 제조
1. 건강식품의 제조
해삼 추출물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 g
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 g
비타민 C 10 mg
비오틴 10 g
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 g
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2. 건강음료의 제조
해삼 추출물 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (7)

  1. 해삼 자숙액을 유효성분으로 포함하고,
    상기 해삼 자숙액은
    (1) 해삼에 물을 첨가하여 끓인 후 수분을 증발시키는 단계;
    (2) 상기 (1) 단계를 통해 제조한 물질을 원심분리하여 상층액만을 분리하는 단계; 및
    (3) 상기 (2) 단계를 통해 분리한 물질을 에탄올과 반응시켜 침전물을 얻는 단계;를 포함하는 방법으로 제조한 것을 특징으로 하는 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 해삼은 청해삼(Stichopus japonicas green)인 것을 특징으로 하는 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 해삼 자숙액을 유효성분으로 포함하고,
    상기 해삼 자숙액은
    (1) 해삼에 물을 첨가하여 끓인 후 수분을 증발시키는 단계;
    (2) 상기 (1) 단계를 통해 제조한 물질을 원심분리하여 상층액만을 분리하는 단계; 및
    (3) 상기 (2) 단계를 통해 분리한 물질을 에탄올과 반응시켜 침전물을 얻는 단계;를 포함하는 방법으로 제조한 것을 특징으로 하는 천식의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 해삼은 청해삼(Stichopus japonicas green)인 것을 특징으로 하는 천식의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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