KR101803187B1 - 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 IL-1β 관련질환 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents
돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 IL-1β 관련질환 예방 또는 치료용 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 IL-1β 관련질환 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 상기 돼지풀 추출물은 세포독성 없이 IL-1β 수용체 신호전달을 억제하는 효과가 우수한 것이 확인됨에 따라, 본 발명의 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 IL-1β와 관련된 염증 질환 및 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 또는 건강식품으로 제공될 수 있다.
Description
본 발명은 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 IL-1β 관련질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
자가면역질환 및 염증성 질환은 염증성 사이토카인의 만성적 발현이 특징적이다. 염증성 사이토카인 중 핵심적인 역할을 하는 IL-1β는 특이적 수용체와 결합하여 염증성 전사인자인 NF-κB등을 활성화시킴으로써 IL-1β를 포함하는 염증성 사이토카인들의 합성 및 분비를 유도하고, 분비된 염증성 사이토카인들은 면역세포들을 활성화시켜 염증 반응을 유도하고 지속시킨다. 따라서, IL-1β 등의 염증성 사이토카인은 자가면역질환 및 염증성 질환에서 증가되어 있으며, 이들의 양적 증가와 함께 IL-1β에 대한 과민성 반응이 문제가 된다.
류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 통풍(gout), 2형 당뇨병(type 2 diabetes), 허혈성 질환(ischemic disease), 다발골수종(smoldering myeloma), 크리오피린 관련 주기적 증후군(Cryopyrin Associated Periodic Syndromes; CAPS), 심막염(recurrent pericarditis), 가족성 지중해열(Familial Mediterranean fever; FMF), 종양괴사인자 수용체 관련 주기적 증후군(TNF receptor-associated periodic syndrome; TRAPS), 루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선(Psoriasis) 등의 면역질환에서 IL-1β를 중화시켰을 때나 특이적 수용체를 길항하였을 때 증상이 완화되는 것이 보고되었으며(Charles A. Dinarello. Blood. 2011.; Patrick J. Shaw, et al. Trends in Molecular Medicine. 2011.; Silvia Federici, et al. Frontiers in Immunology. 2013.; Dimitrios vassilopoulos et al. International journal of cardiology. 2012.; Mori F. et al. Neuromolecular medicine. 2014.; Viguier M. et al. Annals of internal medicine. 2010), 이 밖에 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease), 본태성 고혈압(essential hypertension), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 동맥경화(atherosclerosis), 알러지성 접촉성 피부염(contact allergic dermatitis), 크론병(Crohn’s disease), 애디슨병(Addison's disease), 비열대성 스프루(celiac disease) 등 대부분의 면역질환에서 관련 유전자가 변이되어 있거나, 병리 기전에 관여하는 등 IL-1β가 중심적인 역할을 함이 밝혀져 있다(Patrick J. Shaw, et al. Trends in Molecular Medicine. 2011.; Villani A.C. et al. Nature Genetics. 2009.).
현재 사용되는 IL-1β 수용체 길항제의 경우, 단백질 의약품으로 가격이 매우 높기 때문에 이러한 문제를 해결하기 위해 천연식물 유래 추출물을 사용하여 단가를 낮추고 생산량을 증가시킴으로써 더 많은 환자들에게 적용될 수 있다.
돼지풀(ambrosia artemisiifolia var. elatior)은 농촌이나 도시를 가리지 않고 우리나라 전역에서 흔하게 분포하는 국화과(Compositae) 식물로써, 돼지풀 추출물의 IL-1β 반응성 억제 등 면역질환에 대한 효과는 현재 보고된 바가 없다.
본 발명은 IL-1β 반응성 억제 효과를 나타내는 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물을 이용하여 IL-1β가 유도하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 예방하거나 치료할 수 있는 약학조성물 또는 건강식품을 제공하고자 한다.
본 발명은 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 IL-1β 관련질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 IL-1β 관련질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명에 따르면, 돼지풀 추출물은 세포독성 없이 IL-1β 수용체 신호전달을 억제하는 효과가 우수한 것이 확인됨에 따라, 본 발명의 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 IL-1β와 관련된 염증 질환 및 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 또는 건강식품으로 제공될 수 있다.
도 1은 IL-1β 신호 전달량 검출 세포주 모델에서 돼지풀 추출물의 IL-1β 신호 전달 저해 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 돼지풀 추출물의 세포 독성을 확인한 결과이다.
도 3은 IL-1β 관련 질환 류마티스성 관절염 모델에서 돼지풀 추출물의 부종 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 4는 류마티스성 관절염 모델에서 돼지풀 추출물의 관절 손상 완화 효과와 염증 세포 침윤 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 5는 류마티스성 관절염 모델에서 돼지풀 추출물의 독성이 없음을 확인한 결과이다.
도 2는 돼지풀 추출물의 세포 독성을 확인한 결과이다.
도 3은 IL-1β 관련 질환 류마티스성 관절염 모델에서 돼지풀 추출물의 부종 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 4는 류마티스성 관절염 모델에서 돼지풀 추출물의 관절 손상 완화 효과와 염증 세포 침윤 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 5는 류마티스성 관절염 모델에서 돼지풀 추출물의 독성이 없음을 확인한 결과이다.
본 발명은 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 IL-1β 관련질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공할 수 있다.
상기 돼지풀 추출물은 돼지풀 전초를 이용하여 물, C1 내지 C4의 알콜 또는 이들의 혼합 용매에 의해 추출된 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 메탄올 추출물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 IL-1β 관련질환은 염증성 질환 및 자가면역 질환으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 보다 상세하게는 상기 염증성 질환은 크리오피린 관련 주기적 증후군, 통풍, 제 2형 당뇨병, 허혈성 질환, 심막염, 가족성 지중해열, 동맥경화증, 염증성 장질환, 알러지성 접촉성 피부염 및 종양괴사인자 수용체 관련 주기적 증후군으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 자가면역 질환은 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 루푸스, 본태성 고혈압, 알츠하이머병, 애디슨병, 비열대성 스프루, 건선 및 다발성골수종으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일실시예에 따르면, IL-1β 신호 전달로 인하여, 전사인자 NF-kB 및 AP-1이 활성화될 때, 표지유전자인 SEAP(Secreted embryonic alkaline phosphatase) 유전자가 발현되도록 제작된 세포주에서 돼지풀 전초 추출물을 처리한 경우, 도 1과 같이 IL-1β가 처리된 실험군에서 IL-1β가 무처리된 실험군보다 SEAP 발현량이 약 2.5배 증가된 것을 확인하였으며, 돼지풀 전초 추출물이 처리된 실험군의 SEAP 발현량이 돼지풀 전초 추출물을 무처리한 실험군보다 약 45% 감소된 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 돼지출 추출물을 포함하는 조성물은 IL-1β에 의해 유도되는 염증질환 및 자가면역질환을 예방하거나 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 IL-1β 관련질환 예방 또는 치료용 약학조성물은 통상적인 방법에 따라 주사제, 과립제, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 IL-1β 관련질환 예방 또는 치료용 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 돼지풀 추출물의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 IL-1β 관련질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공할 수 있다.
상기 건강식품은 상기 돼지풀 추출물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 화합물의 유효용량은 상기 치료제의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<
실시예
1> 돼지풀
전초
추출물의
IL
-1β 신호 전달 억제 효과 확인
99.9% 메탄올로 추출된 돼지풀 전초 추출물(한국식물 추출물은행)을 구매하여 동결건조한 후 DMSO에 녹여 준비하고, IL-1β 신호 전달로 인하여 전사인자 NF-κB 및 AP-1이 활성화될 경우 표지 유전자인 SEAP(Secreted embryonic alkaline phosphatase) 유전자가 발현되도록 제작된 HEK-BlueTM IL-1β(Invivogen) 세포주를 배양한 후, 상기 돼지풀 전초 추출물을 40 μg/mL이 되도록 상기 세포에 처리하였다. 처리 한 시간 후, IL-1β를 1 ng/mL이 되도록 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
배양액 중 분비된 SEAP의 양을 검출하기 위해, 각 배양액을 수집하고 SEAP와 반응하여 색이 변하는 특이적 기질인 QUANTI-BlueTM를 첨가하여 30 분간 반응시킨 후 650 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 1과 같이 SEAP 발현량은 1 ng/mL IL-1β가 처리된 실험군에서 무처리된 실험군보다 약 2.5배 증가된 것을 확인하였으며, 돼지풀 전초 추출물 처리된 실험군의 SEAP 발현량이 돼지풀 전초 추출물 무처리된 실험군보다 약 45% 감소된 것을 확인할 수 있었다.
<
실시예
2> 돼지풀
전초
추출물의 세포 독성 확인
앞선 실험에서 확인된 SEAP 발현 억제 효과가 세포사멸에 의해 생긴 현상이 아님을 확인하기 위해, 상기 실시예 1의 배양액을 수집하고 각 세포 실험군에 CCK-8 용액(Dojindo)을 10%가 되도록 처리한 후, 한 시간 동안 배양하고, 살아있는 세포와 반응하여 발색된 정도를 450 nm 흡광도를 측정하여 확인하였다.
그 결과, 도 2와 같이 돼지풀 전초 추출물이 처리된 실험군의 세포생존도는 IL-1β이 처리된 실험군의 90% 정도로 세포 독성이 거의 없는 것이 확인되었다.
상기 결과로부터 돼지풀 전초 추출물은 세포 독성 없이 IL-1β에 대한 반응성을 저해시켰음이 확인되었다.
<
실시예
3>
류마티스성
관절염 모델 구축
IL-1β와 관련된 대표적인 질환인 류마티스성 관절염 질환 모델을 이용하여, 돼지풀 전초 추출물에 대한 효능 평가를 진행하였다.
6 주령 DA 랫드에 송아지혈청 타입 Ⅱ 콜라겐(bovine type Ⅱ collagen; Chondrex사)과 Incomplete Freund’Adjuvant(Chondrex사) 혼합물을 1회 꼬리 피하 주사하여 관절염을 유발하였다.
<실시예 4> 류마티스성 관절염 모델에서 돼지풀 추출물 투여에 따른 부종 정도 및 조직학적 변화 확인
관절염을 유도하지 않은 정상군(normal), 관절염 유도 하 약물의 vehicle인 PBS + 10% 에탄올(ethanol)만 처치한 대조군(control), 관절염 유도 하 스테로이드계 항염증치료제(양성 대조군) 덱사메타손(dexamethasone) 3 mg/kg 처치군 및 관절염 유도 하 돼지풀 전초 추출물 2 및 10 mg/kg 용량 처치군으로 각각 8마리씩 실험을 수행하였다.
시험물질은 콜라겐 투여 전날부터 처치 시작하여 일주일에 3번씩 복강 주사 하였으며(총 14회), 관절염이 나타나기 시작한 14일부터 후족부의 부종 정도(Edema score)를 0-4 까지 점수화하여 측정하였다.
그 결과, 도 3과 같이 콜라겐 투여 13일 이후부터 관절염의 징후인 부종이 생기기 시작했으며, 돼지풀 추출물 투여군에서 20일째부터 부종 억제 효과를 확인하였다.
또한, 후족부 관절에 대하여 파라핀 절편을 만들고, 이를 헤마톡실린&에오신 염색 방법(Hematoxylin and eosin stain)을 수행하여 조직학적 변화를 확인하였다.
그 결과, 도 4와 같이 돼지풀 추출물 투여군에서는 관절염 유도 대조군과 비교하여 관절의 손상이 완화되고, 염증세포의 침윤이 억제된 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 5> 류마티스성 관절염 모델에서 돼지풀 추출물 투여가 체중에 미치는 영향 확인
돼지풀 추출물 투여로 인한 독성이 없는지 확인하기 위해, 모든 군들의 체중을 측정하였다.
그 결과, 도 5와 같이 관절염 유도 대조군에 비해 스테로이드계 치료제인 dexamethasone 투여군의 경우 체중 감소가 관찰된 반면, 돼지풀 추출물 투여군의 경우 정상적인 체중증가에 대해서 영향이 없는 것을 확인하였다.
한편, 본 발명에 따른 돼지풀 추출물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에서는 본 발명에 따른 돼지풀 추출물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<
제제예
1> 약학조성물의
처방예
<제제예 1-1> 주사제의 제조
돼지풀 전초 추출물 10 mg, 소디움 메타비설파이트 3.0 mg, 메틸파라벤 0.8 mg, 프로필파라벤 0.1 mg 및 주사용 멸균증류수 적량을 혼합하고 통상의 방법으로 최종 부피가 2 ㎖이 되도록 제조한 후, 2 ㎖ 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조하였다.
<제제예 1-2> 정제의 제조
돼지풀 전초 추출물 10 mg, 유당 100 mg, 전분 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 1-3> 캡슐제의 제조
돼지풀 전초 추출물 10 mg, 유당 50 ㎎, 전분 50 ㎎, 탈크 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<
제제예
2> 건강식품의 제조
돼지풀 전초 추출물 0.5 ㎎, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B 1 0.13 ㎎, 비타민 B 2 0.15 ㎎, 비타민 B 6 0.5 ㎎, 비타민 B 12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎) 및 무기질 혼합물 적량(황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (6)
- 삭제
- 삭제
- 돼지풀 추출물을 유효성분으로 함유하며, 상기 돼지풀 추출물은 세포의 IL-1β 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 IL-1β 활성 억제용 시약조성물.
- 인간을 제외한 개체로부터 분리된 세포에 돼지풀 추출물을 처리하는 단계를 포함하는 세포의 IL-1β 활성 억제방법.
- 삭제
- 삭제
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Non-Patent Citations (2)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |