KR101787775B1 - 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 안구 약물 전달 시스템 - Google Patents

인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 안구 약물 전달 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR101787775B1
KR101787775B1 KR1020127006138A KR20127006138A KR101787775B1 KR 101787775 B1 KR101787775 B1 KR 101787775B1 KR 1020127006138 A KR1020127006138 A KR 1020127006138A KR 20127006138 A KR20127006138 A KR 20127006138A KR 101787775 B1 KR101787775 B1 KR 101787775B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phospholipid
vegf
therapeutic agent
cholesterol
antibody
Prior art date
Application number
KR1020127006138A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120083316A (ko
Inventor
슈-팡 쉬
포-천 창
윤-롱 쳉
루크 에스 에스 구오
킬룽 홍
Original Assignee
타이완 리포좀 캄파니 리미티드
티엘씨 바이오파머슈티컬즈 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타이완 리포좀 캄파니 리미티드, 티엘씨 바이오파머슈티컬즈 인코포레이티드 filed Critical 타이완 리포좀 캄파니 리미티드
Publication of KR20120083316A publication Critical patent/KR20120083316A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101787775B1 publication Critical patent/KR101787775B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명은 안구 내의 약물 수명을 연장하기 위해 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 안구 약물 전달 시스템에 관한 것이다.

Description

인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 안구 약물 전달 시스템{OPHTHALMIC DRUG DELIVERY SYSTEM CONTAINING PHOSPHOLIPID AND CHOLESTEROL}
본 발명은 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 안구 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참고
본원은 2009년 8월 10일자로 출원된 미국출원 제12/538,435호에 기초하여 우선권을 주장한다. 상기 미국출원은 이의 전체 내용이 본원에 참고로서 혼입되어 있다.
안구는 느린 혈액 순환을 갖는 밀폐된 기관이므로, 대부분의 치료제는 전신 투여되는 경우 효과적인 양으로 안구에 도달할 수 없다.
이러한 문제를 해결하기 위하여, 치료제를 특히 안구의 후미, 예컨대 망막 및 맥락막으로 안구 전달하기 위해 유리체 내 주사가 채택되었다. 치료제가 전형적으로 제한된 기간 동안 안구 내에 머무르므로, 반복적인 유리체 내 주사가 목적하는 치료 효과를 달성하기 위하여 요구된다. 그러나, 침습성 접근법을 사용하는 빈번한 투여는 매우 바람직하지 않다.
치료에 요구되는 유리체 내 주사의 횟수를 감소시키기 위한, 안구 내의 치료제의 수명을 연장하는 약물 전달 시스템에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 약물 전달 시스템이 안구 내 아바스틴(Avastin)(혈관 내피 성장 인자에 특이적인 항체)의 수명을 상당히 연장하는 예기치 않은 발견을 기초로 한다.
따라서, 본 발명의 한 양상은 치료제(예컨대, 단백질, 핵산 또는 저분자) 및 인지질 및 콜레스테롤을 포함하는 전달 비히클을 함유하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 전달 비히클 중 콜레스테롤(예를 들어, 동결 건조된 형태)의 몰%는 5 내지 40%(예컨대, 10 내지 33% 또는 20 내지 25%)일 수 있다. 전달 비히클 및 치료제는 혼합되거나 분리된 것일 수 있다.
본 발명의 약물 전달 시스템에서, 치료제 중 50 내지 90%가 비-결합된 형태이고, 인지질 및 콜레스테롤 조합 대 치료제의 중량비가 5 내지 80 대 1이다. 하나의 예에서, 치료제는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 대한 항체이고, 항체의 60 내지 90%는 비-결합된 형태이고, 인지질 및 콜레스테롤 조합 대 항체의 중량비는 5 내지 40 대 1이다. 다른 예에서, 치료제는 항염증 분자(예컨대, 코르티코스테로이드)이다.
본원에 기술된 전달 시스템 내의 인지질은 2개의 인지질의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 인지질은 폴리에틸렌글리콜 다이스테아로일포스파티딜에탄올아민(PEG-DSPE) 또는 다이올렐포스파티딜글리세롤(DOPG)과 혼합된 2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DOPC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(POPC), 콩 포스파티딜콜린(SPC) 및 달걀 포스파티딜콜린(EPC) 중 하나일 수 있다. 인지질이 DOPC 및 DOPG의 혼합물인 경우, DOPC의 몰%는 29.5 내지 90%(예컨대, 50 내지 80%)일 수 있고, DOPG의 몰%는 3 내지 37.5%(예컨대, 3 내지 18.75%)일 수 있다. 하나의 예에서, 전달 비히클은 DOPC, DOPG 및 콜레스테롤을 56.25 내지 72.5:7.5 내지 18.75:20 내지 25의 몰% 비로 함유한다.
본 발명의 다른 양상은 치료제를 대상의 안구에 전달하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 (i) 상기 약물 전달 시스템(수성 현탁액 형태일 수 있음)을 제공하는 단계, 및 (ii) 상기 약물 전달 시스템을, 예를 들어 유리체 내 주사에 의해 이를 필요로 하는 대상의 안구에 투여하는 단계를 포함한다. 전달 시스템은 인지질, 콜레스테롤 및 하나 이상의 치료제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 상기 혼합물을 동결 건조하는 단계; 및 투여 전에 상기 혼합물을 수용액에 현탁하여 수성 현탁액을 제조하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 인지질 및 콜레스테롤을 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 상기 혼합물을 동결 건조하는 단계; 및 투여 전에 상기 혼합물을 하나 이상의 치료제와 함께 수용액에 현탁하여 수성 현탁액을 제조하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
또한, 치료제를 안구에 전달하고, 안구 질병의 치료용 약제를 제조하는데 있어서, 상기 전달 비히클의 용도가 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 하나 이상의 양태의 상세한 내용이 하기 설명된다. 본 발명의 다른 특징 또는 이점은 하기 도면 및 다양한 양태의 상세한 설명으로부터, 또한 첨부된 특허청구범위로부터 명백하다.
하기 도면이 먼저 기술된다.
도 1은 유리체 내 주사(ITV) 후 7, 21, 28, 35, 41 및 49일의 유리체 아바스틴 농도를 나타내는 차트이다. TLC 전달 비히클은 DOPC/콜레스테롤/DOPG를 67.5/25/7.5의 비로 함유하는 전달 비히클을 지칭한다. "*" 및 "**"는 각각 1 또는 2개의 토끼 안구가 조사된 시점을 나타낸다. 4개의 토끼 안구가 다른 시점에 조사되었다.
도 2는 유리체 내 주사(ITV) 후 7, 28, 49, 70, 91 및 112일의 유리체 아바스틴 농도를 나타내는 차트이다. TLC 전달 비히클은 DOPC/콜레스테롤/DOPG를 67.5/25/7.5의 비로 함유하는 전달 비히클을 지칭한다. "**" 및 "***"는 각각 2 또는 3개의 토끼 안구가 조사된 시점을 나타낸다. 4개의 토끼 안구가 다른 시점에 조사되었다.
도 3은 유리체 내 주사(ITV) 후 2시간, 1일, 4일, 8일, 15일 및 35일의 유리체 덱사메타손 나트륨 포스페이트(DSP) 농도를 나타내는 차트이다. TLC 전달 비히클은 DOPC/콜레스테롤/DOPG를 67.5/25/7.5의 비로 함유하는 전달 비히클을 지칭한다.
전달 시 안구(특히, 유리체) 내 연장된 수명을 나타내는 하나 이상의 치료제의 안구 투여를 위한 이로운 약물 전달 시스템이 본원에 기술된다.
전달 비히클
본원에 기술된 약물 전달 시스템은 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 전달 비히클을 포함한다. 인지질은 인지질, 바람직하게는 중성 인지질의 동족 집단, 또는 상이한 유형의 인지질의 혼합물일 수 있다. 전달 비히클을 만드는 인지질의 예는 비제한적으로 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 포스파티드산(PA), 포스파티딜이노시톨(PI), 달걀 포스파티딜콜린(EPC), 달걀 포스파티딜글리세롤(EPG), 달걀 포스파티딜에탄올아민(EPE), 달걀 포스파티딜세린(EPS), 달걀 포스파티드산(EPA), 달걀 포스파티딜이노시톨(EPI), 콩 포스파티딜콜린(SPC), 콩 포스파티딜글리세롤(SPG), 콩 포스파티딜에탄올아민(SPE), 콩 포스파티딜세린(SPS), 콩 포스파티드산(SPA), 콩 포스파티딜이노시톨(SPI), 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DOPC), 다이미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 다이팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 다이올렐포스파티딜글리세롤(DOPG), 다이미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 헥사데실포스포콜린(HEPC), 수소화된 콩 포스파티딜콜린(HSPC), 다이스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 다이스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 다이올레일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일스테아로일포스파티딜콜린(PSPC), 팔미토일스테아로일포스파티딜글리세롤(PSPG), 모노올레오일포스파티딜에탄올아민(MOPE), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(POPC), 폴리에틸렌글리콜 다이스테아로일포스파티딜에탄올아민(PEG-DSPE), 다이팔미토일포스파티딜세린(DPPS), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜세린(DOPS), 다이미리스토일포스파티딜세린(DMPS), 다이스테아로일포스파티딜세린(DSPS), 다이팔미토일포스파티드산(DPPA), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티드산(DOPA), 다이미리스토일포스파티드산(DMPA), 다이스테아로일포스파티드산(DSPA), 다이팔미토일포스파티딜이노시톨(DPPI), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜이노시톨(DOPI), 다이미리스토일포스파티딜이노시톨(DMPI), 다이스테아로일포스파티딜이노시톨(DSPI) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
하나의 예에서, 전달 비히클은 지방산(즉, 긴 비분지형 지방족 꼬리를 갖는 카복실산), 양이온성 지질(즉, 생리 pH에서 순 양전하를 갖는 지질), 및 점막접착성 중합체(예컨대, 카보폴(Carbopol) 934 P, 폴리악소머, 카보머 및 식물 렉틴)를 함유하지 않는다.
전달 비히클은 약학 산업 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예는 다음과 같다. 인지질, 콜레스테롤 및 다른 성분(존재하는 경우)은 증류수 또는 수용액에 현탁되어 현탁액을 형성한다. 이어서, 현탁액은 전통적인 방법, 예컨대 초음파처리, 진탕 또는 압출에 의한 균질화를 거친다. 멸균화된 후, 균질화된 비히클 현탁액은 용기에서 무균처리되어 위치하고, 이어서 동결 건조되어 분말을 형성할 수 있다.
치료제
안구 질병을 치료하기 위한 임의의 치료제(예컨대, 저분자, 단백질, 펩티드 또는 핵산)는 상기 전달 비히클과 혼합되어 대상의 안구에 투여될 수 있다. 하나의 예에서, 치료제는 항염증 약물, 예컨대 코르티코스테로이드 화합물이다. 용어 "코르티코스테로이드 화합물"은, 바람직하게는 수용성인, 천연-발생 스테로이드 호르몬(예컨대, 글루코코르티코이드) 및 이의 유도체를 지칭한다. 코르티코스테로이드의 예는 비제한적으로 코르티손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 플루시놀론, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트라이암시놀론, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 할시노나이드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-발러레이트, 아클로메타손 다이프로피온에이트, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 다이프로피온에이트, 프레드니카베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피온에이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트를 포함한다. 다른 예에서, 치료제는 VEGF에 특이적인 항체일 수 있는 VEFG 길항제, 가용성 VEGF 수용체, VEGF에 결합하는 핵산, 또는 VEGF와 이의 동족 수용체(cognate receptor) 사이의 상호 작용을 방해하고 VEGF 신호 경로를 차단하는 저분자이다. 본원에 사용된 용어 "항체"는 천연-발생 면역글로불린, 이의 작용성 단편, 예컨대 Fab, Fab', F(ab)2 또는 F(ab')2, 또는 유전적으로 개질된 면역글로불린, 예컨대 인간화된 항체, 키메라 항체, 다이어바디(diabody) 및 단일-쇄 항체를 지칭한다.
약물 전달 시스템
본 발명의 약물 전달 시스템은 상기 전달 비히클 및 하나 이상의 상기 치료제를 포함한다. 약물 전달 시스템은 동결 건조된 형태의 비히클-약물 혼합물을 함유할 수 있다. 하나의 예에서, 혼합물은, 비히클의 모든 성분을 물 또는 수용액에 현탁하여 현탁액을 제조하고, 현탁액을 균질화시키고, 균질화된 현탁액을 하나 이상의 치료제와 혼합하여 혼합물을 형성하고, 최종적으로 혼합물을 동결 건조함으로써, 제조된다. 다른 예에서, 혼합물은, 비히클의 모든 성분 및 하나 이상의 치료제를 물 또는 수용액에 현탁하여 현탁액을 형성하고, 이어서 현탁액을 동결 건조하여 동결 건조된 혼합물을 형성함으로써, 제조된다. 동결방지제(예컨대, 만니톨, 수크로스, 트레할로스 및 락토스)가 동결 건조 중에 비히클-약물 현탁액에 첨가될 수 있다. 만니톨이 사용되는 경우, 바람직한 농도 범위는 0.5 내지 5%(예컨대, 0.5 내지 2% 또는 1%)이다. 투여 전에, 동결 건조된 비히클-약물 혼합물은 수용액에 재현탁되고, 이어서, 대상의 안구에 전달될 수 있다.
이러한 약물 전달 시스템에서, 치료제의 50 내지 90%는 비-결합된 형태이다. 용어 "비-결합된 형태의 치료제"는 전달 시스템의 인지질/콜레스테롤 분획으로부터 겔 여과를 통해 분리가능한 치료제 분자를 지칭한다. 비-결합된 치료제의 백분율은 하기 실시예 7에 기술된 방법에 따라 측정된다.
선택적으로, 본 발명의 약물 전달 시스템은 약학적으로 허용되는 담체, 즉 시스템 내의 치료제와 상용가능한 담체, 바람직하게는, 치료제를 안정화시킬 수 있고 치료되는 대상에 무해한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약물 전달 시스템은 안구 질병을 치료하기 위하여, 예컨대 유리체 내 주사를 통해 대상의 안구에 투여될 수 있다.
더욱 고심하지 않고서도, 당업자가 상기 기재내용을 기초로 본 발명을 이의 완전한 정도까지 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 구체적인 하기 양태는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하고, 어떠한 방식으로든지 본원의 다른 개시내용을 제한하는 것이 아니다. 본원에 인용된 모든 공개 문헌은 본원에 참고로서 혼입된다.
실시예
실시예 1: 안구 내 약물 전달을 위한, 인지질-콜레스테롤-함유 조성물의 제조
인지질 DOPC 및 DOPG를 콜레스테롤과 다양한 몰비(즉, 67.5:7.5:25, 72:8:20 및 56.25:18.75:25)로 혼합하여 지질 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 클로로폼에 현탁하고, 회전 증발기에서 진공 하에 건조하였다. 각각의 건조된 혼합물을 탈이온된 H2O에 재현탁하고, 컵 호른 소니케이터(미소닉스 소니케이터(Misonix Sonicator) 3000)로 균질화시키고, 이어서, 멸균 필터를 사용하여 멸균화시켰다. 멸균화된 지질 혼합물을 바이알에 무균적으로 충전하고, 1% 만니톨과 혼합한 후, 동결 건조하였다. 각각의 동결 건조된 혼합물 내의 인지질의 총 농도를 인 분석에 의해 측정하였다. 안구에 전달하기 전에, 적합한 양의 상기 지질 혼합물을 적합한 양의 아바스틴과 혼합하고, 수용액에 현탁하여 수성 현탁액을 제조하였다.
실시예 2: 아바스틴을 안구에 전달하기 위한, DOPC/PEG-DSPE/콜레스테롤-함유 전달 비히클의 사용
DOPC, PEG-DSPE 및 콜레스테롤을 다양한 몰비로 함유하는 전달 비히클을 상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 각각의 상기 전달 비히클을 적합한 양의 아바스틴과 혼합하여 수성 현탁액을 제조하였다.
안구 내의 아바스틴의 수명을 연장하는 상기 전달 비히클의 효과를 문헌[Bakri et al., Ophthalmology, 2007, 114:5, 855-859]에 기술된 방법에 따라 조사하였다. 간략하게, 뉴질랜드 백색 토끼를 졸레틸(Zoletil; 15 mg/㎖) 및 롬푼(Rompun; 7 mg/㎖)을 함유하는 혼합물의 근육 내 주사에 의해 진정시켰다. 각각의 토끼의 양쪽 안구에 50 ㎕의 아바스틴(25 mg/㎖) 또는 하나의 상기 수성 현탁액(안구 당 1.25 mg의 아바스틴 투여량)을 30-게이지 주사 바늘을 사용하여 유리체 내 주사하였다. 토끼를 주사 후 7일 또는 21일에 희생시키고, 이의 안구를 신속하게 적출하였다. 유리체를 망막과 함께 각각의 안구로부터 단리하고, 아바스틴 농도를 다음과 같이 ELISA에 의해 측정하였다.
F96 맥시소르프(MaxiSorp; 상표) 눈크-이뮤노(NUNC-IMMUNO) 플레이트를 4℃에서 밤새 VEGF(PBS 중 10 ㎍/㎖, pH 7.4; 100 ㎕/웰)로 코팅하였다. VEGF-코팅된 플레이트를 PBS로 세척하고, 이어서, 실온에서 1시간 동안 차단 완충제(blocking buffer)(PBS 중 5% 탈지유)로 차단하였다. 상기 유리체/망막 샘플을 동일한 차단 완충제 중에서 희석하고, 잔류하는 희석제를 100 ㎕/웰로 VEGF-코팅된 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 항온배양한 후, 플레이트를 PBS 중 0.5% 탈지유 및 0.1% 트윈(Tween)-20으로 5회 세척하고, PBS로 추가로 5회 세척하였다. 이어서, 차단 완충제 중에 희석된, HRP-표지된 염소 항-인간 IgG(잭슨 이뮤노리서치 랩 인코포레이티드(Jackson ImmunoResearch Lab. Inc.))를 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 항온배양한 후, 플레이트를 광범위하게 세척하였다. 이어서, 테트라메틸 벤지딘-함유 시약을 발색을 위해 플레이트에 첨가하였다. 충분한 기간 후, 50 ㎕ 2 N HCl을 각각의 웰에 첨가함으로써, 반응을 종결시켰다. 각각의 웰의 450 nm에서의 흡광도(OD450)를 ELISA 판독기에 의해 측정하였다. 다양한 소정 아바스틴 농도(3.125 내지 25 ng/㎖)를 표준 아바스틴 농도/OD450 곡선을 작성하는데 사용하였다. 각각의 샘플 중 아바스틴 농도를 표준 곡선에 비추어 상기 OD450 값을 기초로 결정하였다.
이러한 연구로부터 수득된 결과를 하기 표 1에 제시한다:
Figure 112015005600304-pct00012
상기 표 1에 제시된 바와 같이, 아바스틴은, 아바스틴 단독으로 전달되는 경우에 비해, DOPC/PEG-DSPE/콜레스테롤-함유 비히클과 함께 전달되는 경우에 더욱 긴 시간 동안 안구 내에 머무른다. 이러한 결과는 또한 콜레스테롤이 안구 내에서의 아바스틴의 수명을 연장하는 전달 비히클의 효과를 위해 필수적이고, PEG-DSPE의 몰%가 이러한 효과에 영향을 주지 않음을 나타낸다.
실시예 3: 아바스틴의 안구 내 수명을 연장하기 위한, 다양한 인지질을 함유하는 전달 비히클의 사용
다양한 인지질 및 콜레스테롤을 상이한 몰비로 함유하는 전달 비히클을 상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 이러한 비히클을 아바스틴과 혼합하고, 생성된 혼합물을 뉴질랜드 토끼의 안구에 유리체 내 주사하였다. 주사 후 7 또는 21일에 토끼의 안구 내의 아바스틴 농도를 상기 실시예 2에 기술된 방법에 따라 조사하였다. 이에 따라 수득된 결과를 하기 표 2 및 표 3에 제시한다.
Figure 112015005600304-pct00013
Figure 112015005600304-pct00014
실시예 4: 아바스틴의 안구 내 수명을 연장하기 위한, 음이온성 인지질을 함유하는 전달 비히클의 사용
DOPG, 음이온성 인지질, PEG-DSPE 또는 DOPC를 함유하고, 콜레스테롤이 존재하거나 부재하는 전달 비히클을 상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 이러한 비히클을 아바스틴과 혼합하고, 생성된 혼합물을 뉴질랜드 토끼의 안구에 유리체 내 주사하였다. 주사 후 7 또는 21일에 토끼의 안구 내의 아바스틴 농도를 상기 실시예 2에 기술된 방법에 따라 조사하였다.
하기 표 4에 제시된 바와 같이, 음이온성 인지질 DOPG를 함유하는 전달 비히클은, DOPG를 함유하지 않는 전달 비히클과 비교하여, 주사 후 7일의 증가된 아바스틴 농도를 야기하였다.
Figure 112012018821232-pct00004
이러한 연구로부터 수득된 결과는 또한 콜레스테롤 및 DOPG를 함유하는 전달 비히클이 주사 후 21일의 유리체 아바스틴 농도를 상당히 증가시킴을 나타낸다. 하기 표 5를 참고한다.
Figure 112015005600304-pct00015
실시예 5: 아바스틴의 안구 내 수명을 연장하기 위한, 콜레스테롤을 다양한 몰%로 함유하는 전달 비히클의 사용
다양한 몰%의 콜레스테롤, DOPC 및 DOPG를 함유하는 전달 비히클을 상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 이러한 비히클을 아바스틴과 혼합하고, 생성된 혼합물을 뉴질랜드 토끼의 안구에 유리체 내 주사하였다. 주사 후 21일에 토끼의 안구 내의 아바스틴 농도를 상기 실시예 2에 기술된 방법에 따라 조사하였다. 이러한 연구로부터 수득한 결과를 하기 표 6에 제시한다.
Figure 112012018821232-pct00006
실시예 6: 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 비히클에 의해 유리체에 전달된 아바스틴의 약동학적 특성
토끼에게 아바스틴 단독(대조군 토끼) 또는 DOPC/콜레스테롤/DOPG를 67.5/25/7.5의 비로 함유하는 전달 비히클과 혼합된 아바스틴(시험군 토끼)을 주사하였다. 대조군 토끼의 유리체 아바스틴 농도를 주사 후 7, 21 및 28일에 ELISA로 조사하고, 시험군 토끼에 대해서는 주사 후 7, 21, 28, 35, 41 및 49일에 조사하였다.
단독으로 주사된 아바스틴의 유리체 농도는 전달 비히클과 함께 주사된 아바스틴의 유리체 농도에 비해 시간 경과에 따라 훨씬 신속하게 감소하였다(도 1 참고). 이러한 결과는 전달 비히클이 아바스틴의 안구 내 수명을 연장함을 증명한다.
유사한 연구에서, 유리체 아바스틴 농도를 유리체 내 주사 후 7, 28, 49, 70, 91 및 112일에 모니터링하였다. 대조군 토끼의 경우, 주사 후 28일의 유리체 아바스틴 농도는 13 ㎍/㎖인 반면에, 시험군 토끼의 경우, 동일한 시점에서 유리체 아바스틴 농도는 265 ㎍/㎖이었고, 이는 대조군 토끼보다 20배 높다(도 2 참고). 대조군 토끼에서 유리체 내 아바스틴의 반감기는 3.9일이다. 이와 달리, 시험군 토끼에서 유리체 내 아바스틴의 반감기는 각각 5.5일(t1/2α) 및 40.5일(t1/2β)의 초기 및 종결 반감기를 갖는 2-구획성 특징을 나타낸다. 시험군 토끼에서 7일부터 무한대까지의 아바스틴의 곡선 하 면적(AUC)(AUC(7-∞))은 대조군 토끼보다 6.8배 크고, 시험군 토끼의 아바스틴의 AUC(112-∞)는 대조군 토끼의 AUC(7-∞)보다 1.1배 크다(하기 표 7 참고).
Figure 112015005600304-pct00016
* t1 /2: 반감기
** t1/2α: 초기 반감기
Figure 112015005600304-pct00017
t1/2β: 종결 반감기
Figure 112015005600304-pct00018
AUC(7-112): 7일부터 112일까지의 곡선 하 면적
Figure 112015005600304-pct00019
AUC(112-∞): 112일부터 무한대까지의 곡선 하 면적
Figure 112015005600304-pct00020
AUC(7-∞): 7일부터 무한대까지의 곡선 하 면적
요컨대, 상기 논의된 결과는 전달 비히클이 안구 내 아바스틴의 수명을 상당히 연장시킴을 증명한다.
실시예 7: 다양한 치료제를 전달하기 위한 조성물의 제조
8.8/1/1.6의 중량비의 DOPC, DOPG 및 콜레스테롤을 클로로폼에 용해시키고, 이어서, 회전 증발기에서 진공 하에 증발시켰다. 이렇게 제조된 인지질 및 콜레스테롤의 건조된 혼합물을 탈이온수에 현탁하여 수성 현탁액을 제조하였다. 이어서, 현탁액을 컵 호른 소니케이터(미소닉스 소니케이터 3000)를 사용하는 초음파처리에 의해 균질화시키고, 여과에 의해 멸균화시키고, 바이알에 무균적으로 충전하고, 동결 건조하여 인지질-콜레스테롤-함유 전달 비히클을 제조하였다. 비히클 내 인지질 농도를 전통적인 인 분석에 의해 측정하여, 비히클이 적절한 총 양의 인지질을 함유함을 보장하도록 하였다.
이어서, 전달 비히클을 다양한 치료제, 즉 트립토판(10 mg/㎖), 티로신(10.4 mg/㎖), HFRRHLC 펩티드(10 mg/㎖), HWRGWVC 펩티드(10 mg/㎖), 단백질 W(13 mg/㎖), 소 혈청 알부민(50 mg/㎖), 아바스틴(25 mg/㎖) 및 덱사메타손 나트륨 포스페이트(6.7 mg/㎖)(이들 모두 50 mM 포스페이트 완충액(pH 6.2)에 용해됨)와 혼합하였다. 이와 같이 형성된 혼합물을 동일한 포스페이트 완충제에서 18 내지 100배 희석하고, 각각의 혼합물의 분취액(50 내지 200 ㎖)을 겔-여과하여 비-결합된 형태인 치료제의 백분율을 측정하였다. 간략하게, 혼합물의 분취액을 세파로스(Sepharose) 4B 컬럼(직경: 1.8 mm; 길이: 315 mm) 상에 적재하였다. 이어서, 혼합물 내 성분을 50 mM 포스페이트 완충제(pH 6.5)에 의해 용리하였다. 상이한 형태(즉, 인지질과 결합된 형태 또는 비-결합된 형태)의 치료제를 함유하는 분획을 수집하고, 이의 흡광도를 215 nm 및 254 nm에서 측정하였다. 각각의 분획 내의 치료제의 양을 OD215 및 OD254 값을 기초로 측정하였다. 이러한 값에 기초하여, 비-결합된 치료제의 백분율 및 약물에 대한 지질의 중량비를 측정하고, 하기 표 8에 제시한다.
Figure 112015005600304-pct00021
실시예 8: 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 비히클에 의해 유리체에 전달된 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 약동학적 특성
토끼에게 덱사메타손 나트륨 포스페이트(DSP) 단독(대조군 토끼) 또는 DOPC/콜레스테롤/DOPG를 67.5/25/7.5의 비로 함유하는 전달 비히클과 혼합된 DSP(시험군 토끼)를 유리체 내 주사하였다. 각각의 토끼의 양쪽 안구에 50 ㎕의 DSP, 또는 0.2 mg의 DSP 투여량을 갖는 DSP-전달 비히클 혼합물을 유리체 내 주사하였다. 대조군 토끼의 유리체 DSP 농도를 주사 후 2시간, 1, 4, 8 및 15일에 포토다이오드 어레이(PDA) 검출기를 갖는 초고성능 액체 크로마토그래피(액퀴티(ACQUITY) UPLC(상표))로 조사하고, 시험군 토끼에 대해서는 주사 후 2시간, 1, 4, 8, 15 및 35일에 조사하였다. 2개의 안구를 각각의 시점에 조사하였다.
도 3에 도시된 바와 같이, 단독으로 주사된 DSP의 유리체 농도는 주사 후 매우 빨리 감소한 반면에, 전달 비히클과 함께 주사된 DSP의 상당한 수준이 주사 후 35일에도 여전히 관찰되었다. 이러한 결과는 전달 비히클이 DSP의 안구 내 수명을 연장함을 증명한다.
다른 양태
본원에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본원에 개시된 각각의 특징은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징에 의해 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 개시된 각각의 특징은 단지 일반적인 일련의 동등하거나 유사한 특징의 예이다.
상기 기재내용으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 용례 및 조건에 맞춰 본 발명의 다양한 변화 및 개질을 수행할 수 있다. 따라서, 다른 양태가 또한 본 발명에 속한다.

Claims (33)

  1. (a) 인지질 및 콜레스테롤을 함유하되, 상기 인지질은 제 1 인지질 및 제 2 인지질의 혼합물이고, 상기 제 1 인지질은 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DOPC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(POPC), 콩 포스파티딜콜린(SPC) 또는 달걀 포스파티딜콜린(EPC)이고, 상기 제 2 인지질은 폴리에틸렌글리콜 다이스테아로일포스파티딜에탄올아민(PEG-DSPE) 또는 다이올렐포스파티딜글리세롤(DOPG)이고, 콜레스테롤의 몰 퍼센트가 10 내지 33%인 전달 비히클; 및
    (b) 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 특이적인 수용성 길항제 또는 수용성 코르티코스테로이드로부터 선택된 치료제를 포함하는 안구 약물 전달 시스템으로서,
    상기 치료제의 50 내지 90%가 비-결합된 형태이고, 상기 인지질 및 콜레스테롤 조합 대 상기 치료제의 중량비가 5 내지 80 대 1인 안구 약물 전달 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    VEGF에 특이적인 수용성 길항제가 VEGF에 특이적인 항체, 가용성 VEGF 수용체, VEGF에 결합하는 핵산, 또는 VEGF와 이의 동족 수용체(cognate receptor) 사이의 상호 작용을 방해하고 VEGF 신호 경로를 차단하는 저분자인, 안구 약물 전달 시스템.
  3. 제 2 항에 있어서,
    VEGF에 특이적인 항체가 천연-발생 면역글로불린, 이의 작용성 단편, 인간화된 항체, 키메라 항체, 다이어바디(diabody) 또는 단일-쇄 항체인, 안구 약물 전달 시스템.
  4. 제 2 항에 있어서,
    VEGF에 특이적인 항체가 아바스틴(Avastin)인, 안구 약물 전달 시스템.
  5. 제 2 항에 있어서,
    VEGF에 특이적인 항체가 Fab, Fab', F(ab)2 또는 F(ab')2 단편인, 안구 약물 전달 시스템.
  6. 제 1 항에 있어서,
    제 1 인지질이 DOPC이고, 제 2 인지질이 DOPG인, 안구 약물 전달 시스템.
  7. 제 1 항에 있어서,
    제 1 인지질이 POPC이고, 제 2 인지질이 PEG-DSPE인, 안구 약물 전달 시스템.
  8. 제 1 항에 있어서,
    제 1 인지질이 SPC이고, 제 2 인지질이 PEG-DSPE인, 안구 약물 전달 시스템.
  9. 제 1 항에 있어서,
    제 1 인지질이 EPC이고, 제 2 인지질이 PEG-DSPE인, 안구 약물 전달 시스템.
  10. 제 1 항에 있어서,
    DOPC:DOPG:콜레스테롤의 비가 몰%를 기준으로 56.25 내지 72.5 : 7.5 내지 18.75 : 20 내지 25인, 안구 약물 전달 시스템.
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서,
    치료제의 60 내지 90%가 비-결합된 형태이고, 인지질 및 콜레스테롤 조합 대 치료제의 중량비가 5 내지 40 대 1인, 안구 약물 전달 시스템.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서,
    수용성 코르티코스테로이드가 코르티손, 하이드로코르티손, 플루오시놀론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트라이암시놀론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안구 약물 전달 시스템.
  16. 제 1 항에 있어서,
    전달 비히클 및 치료제가 혼합되고 동결 건조된 형태인, 안구 약물 전달 시스템.
  17. 제 1 항에 있어서,
    전달 비히클 및 치료제가 분리된 것인, 안구 약물 전달 시스템.
  18. 제 17 항에 있어서,
    전달 비히클이 동결 건조된 형태인, 안구 약물 전달 시스템.
  19. (a) 인지질 및 콜레스테롤을 함유하되, 상기 인지질은 제 1 인지질 및 제 2 인지질의 혼합물이고, 상기 제 1 인지질은 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DOPC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(POPC), 콩 포스파티딜콜린(SPC) 또는 달걀 포스파티딜콜린(EPC)이고, 상기 제 2 인지질은 폴리에틸렌글리콜 다이스테아로일포스파티딜에탄올아민(PEG-DSPE) 또는 다이올렐포스파티딜글리세롤(DOPG)이고, 콜레스테롤의 몰 퍼센트가 10 내지 33%인 전달 비히클; 및
    (b) 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 특이적인 수용성 길항제 또는 수용성 코르티코스테로이드로부터 선택된 치료제를 포함하는, 유리체 내 주사용 약물 전달 시스템으로서,
    상기 치료제의 50 내지 90%가 비-결합된 형태이고, 상기 인지질 및 콜레스테롤 조합 대 상기 치료제의 중량비가 5 내지 80 대 1인,
    안구 질병의 치료를 위한, 유리체 내 주사용 약물 전달 시스템.
  20. 제 19 항에 있어서,
    VEGF에 특이적인 수용성 길항제가 VEGF에 특이적인 항체, 가용성 VEGF 수용체, VEGF에 결합하는 핵산, 또는 VEGF와 이의 동족 수용체 사이의 상호 작용을 방해하고 VEGF 신호 경로를 차단하는 저분자인, 약물 전달 시스템.
  21. 제 20 항에 있어서,
    VEGF에 특이적인 항체가 천연-발생 면역글로불린, 이의 작용성 단편, 인간화된 항체, 키메라 항체, 다이어바디 또는 단일-쇄 항체인, 약물 전달 시스템.
  22. 제 20 항에 있어서,
    VEGF에 특이적인 항체가 아바스틴인, 약물 전달 시스템.
  23. 제 20 항에 있어서,
    VEGF에 특이적인 항체가 Fab, Fab', F(ab)2 또는 F(ab')2 단편인, 약물 전달 시스템.
  24. 제 19 항에 있어서,
    제 1 인지질이 DOPC이고, 제 2 인지질이 DOPG인, 약물 전달 시스템.
  25. 제 19 항에 있어서,
    제 1 인지질이 POPC이고, 제 2 인지질이 PEG-DSPE인, 약물 전달 시스템.
  26. 제 19 항에 있어서,
    제 1 인지질이 SPC이고, 제 2 인지질이 PEG-DSPE인, 약물 전달 시스템.
  27. 제 19 항에 있어서,
    제 1 인지질이 EPC이고, 제 2 인지질이 PEG-DSPE인, 약물 전달 시스템.
  28. 제 19 항에 있어서,
    DOPC:DOPG:콜레스테롤의 비가 몰%를 기준으로 56.25 내지 72.5 : 7.5 내지 18.75 : 20 내지 25인, 약물 전달 시스템.
  29. 제 19 항에 있어서,
    치료제의 60 내지 90%가 비-결합된 형태이고, 인지질 및 콜레스테롤 조합 대 치료제의 중량비가 5 내지 40 대 1인, 약물 전달 시스템.
  30. 제 19 항에 있어서,
    수용성 코르티코스테로이드가 코르티손, 하이드로코르티손, 플루오시놀론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트라이암시놀론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물 전달 시스템.
  31. 제 19 항에 있어서,
    전달 비히클 및 치료제가 혼합되고 동결 건조된 형태인, 약물 전달 시스템.
  32. 제 19 항에 있어서,
    전달 비히클 및 치료제가 분리된 것인, 약물 전달 시스템.
  33. 제 32항에 있어서,
    전달 비히클이 동결 건조된 형태인, 약물 전달 시스템.
KR1020127006138A 2009-08-10 2010-01-29 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 안구 약물 전달 시스템 KR101787775B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/538,435 2009-08-10
US12/538,435 US8956600B2 (en) 2009-08-10 2009-08-10 Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol
PCT/US2010/022487 WO2011019410A1 (en) 2009-08-10 2010-01-29 Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177026172A Division KR101921852B1 (ko) 2009-08-10 2010-01-29 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 안구 약물 전달 시스템

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120083316A KR20120083316A (ko) 2012-07-25
KR101787775B1 true KR101787775B1 (ko) 2017-10-18

Family

ID=43534994

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127006138A KR101787775B1 (ko) 2009-08-10 2010-01-29 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 안구 약물 전달 시스템
KR1020177026172A KR101921852B1 (ko) 2009-08-10 2010-01-29 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 안구 약물 전달 시스템

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177026172A KR101921852B1 (ko) 2009-08-10 2010-01-29 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 안구 약물 전달 시스템

Country Status (18)

Country Link
US (4) US8956600B2 (ko)
EP (3) EP2464343B1 (ko)
JP (2) JP5816623B2 (ko)
KR (2) KR101787775B1 (ko)
CN (2) CN102573800B (ko)
AU (1) AU2010282983B2 (ko)
BR (1) BR112012002981B8 (ko)
CA (1) CA2769929C (ko)
CY (2) CY1121467T1 (ko)
DK (2) DK2464343T3 (ko)
ES (2) ES2699178T3 (ko)
HK (2) HK1172564A1 (ko)
NZ (2) NZ623450A (ko)
PT (2) PT2464343T (ko)
RU (1) RU2572213C2 (ko)
TW (1) TWI515008B (ko)
WO (1) WO2011019410A1 (ko)
ZA (1) ZA201201034B (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8956600B2 (en) * 2009-08-10 2015-02-17 Taiwan Liposome Co. Ltd. Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol
SG11201404230QA (en) * 2012-01-31 2014-10-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd Non-aqueous liquid composition
CA2862055C (en) * 2012-02-10 2020-03-10 Taiwan Liposome Company, Ltd. Pharmaceutical compositions to reduce complications of ocular steroid
JP6044920B2 (ja) * 2012-03-27 2016-12-14 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構 酸化ｌｄｌ受容体に作用するリポソーム
WO2014008469A2 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Taiwan Liposome Company, Ltd. Methods of treating arthritis
CA2878946A1 (en) * 2012-07-17 2014-01-23 Regents Of The University Of Michigan Non-surgical method of treatment for cataract
US11458199B2 (en) 2012-08-21 2022-10-04 Opko Pharmaceuticals, Llc Liposome formulations
HUE058912T2 (hu) * 2012-08-21 2022-09-28 Opko Pharmaceuticals Llc Liposzóma készítmények
EA022183B1 (ru) * 2012-12-24 2015-11-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения липосомальной формы цитохрома с
US10342846B2 (en) 2013-02-04 2019-07-09 University Of Notre Dame Du Lac Nanoparticle drug delivery systems
WO2014196621A1 (ja) * 2013-06-07 2014-12-11 Ｋｔｎバイオテック株式会社 抗癌剤
US9895312B2 (en) * 2014-04-08 2018-02-20 Pablo E. Vivas-Mejia Nanoliposomal c-MYC-siRNA inhibits in vivo tumor growth of cisplatin-resistant ovarian cancer
CA3010056A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Kodiak Sciences Inc. Antibodies and conjugates thereof
JP6697541B2 (ja) * 2016-01-07 2020-05-20 ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシーズ 膀胱癌処置のための処方物
JP2019515925A (ja) * 2016-04-29 2019-06-13 エンセラドゥス ファーマセウティカルス べー．フェー． 炎症性病変又は領域に局所注射するためのリポソーム化コルチコステロイド
IL264842B (en) * 2016-08-18 2022-08-01 Troy Bremer Delivery of urea to macular and retinal cells using liposome constructs
EP4041312A4 (en) 2019-10-10 2023-12-20 Kodiak Sciences Inc. METHOD FOR TREATING AN EYE DISORDER
CN110743035A (zh) * 2019-11-06 2020-02-04 广西大学 一种智能抗菌的水凝胶的制备方法及其应用
GB201917487D0 (en) * 2019-11-29 2020-01-15 Oxular Ltd Methods for the treatment of retinoblastoma
EP4301343A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 TLC Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with reduced side effect and methods of using the same

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US550960A (en) * 1895-12-10 Island
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
US4804539A (en) * 1986-07-28 1989-02-14 Liposome Technology, Inc. Ophthalmic liposomes
AU598958B2 (en) 1987-11-12 1990-07-05 Vestar, Inc. Improved amphotericin b liposome preparation
US4865846A (en) 1988-06-03 1989-09-12 Kaufman Herbert E Drug delivery system
BE1001869A3 (fr) 1988-10-12 1990-04-03 Franz Legros Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine.
ES2090966T3 (es) 1992-02-12 1996-10-16 Janssen Cilag S P A Formulaciones liposomicas con piroxicam.
TR199701683A2 (xx) 1997-12-18 2001-06-21 Eldem Türkan Oküler ve parenteral polimer kaplı lipozomal ilaç taşıyıcı sistemler.
NZ514918A (en) * 1999-04-28 2003-11-28 Univ Texas Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
US6248353B1 (en) 1999-12-10 2001-06-19 Dade Behring Inc. Reconstitution of purified membrane proteins into preformed liposomes
DE10032627A1 (de) 2000-07-07 2002-01-17 Km Europa Metal Ag Verwendung einer Kupfer-Nickel-Legierung
JP2005525992A (ja) 2001-06-25 2005-09-02 イサム・リサーチ・デベロツプメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシテイ・オブ・エルサレム 生物学的物質を充填した小胞の調製法およびそれらの様々な使用
US8946295B2 (en) * 2002-07-25 2015-02-03 Sunny Pharmtech Inc. Histone hyperacetylating agents for promoting wound healing and preventing scar formation
US20040224010A1 (en) 2002-11-15 2004-11-11 Optime Therapeutics, Inc. Ophthalmic liposome compositions and uses thereof
WO2004047800A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Gilead Sciences, Inc. Method of drug loading in liposomes by gradient
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
US20070072933A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Delivery of an ocular agent
ES2406764T3 (es) * 2006-06-16 2013-06-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea
US20080131497A1 (en) 2006-09-28 2008-06-05 Perkins Walter R Formulations of DNase and Methods of Use Thereof
US20080118500A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Taiwan Liposome Company Sustained releasing composition via local injection for treating eye diseases
US7973138B2 (en) 2007-09-26 2011-07-05 Genentech, Inc. Antibodies
US8956600B2 (en) * 2009-08-10 2015-02-17 Taiwan Liposome Co. Ltd. Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Retina 2009. 05., 29(5), 699-703.*

Also Published As

Publication number Publication date
EP2813229B1 (en) 2018-08-29
AU2010282983B2 (en) 2016-09-22
PT2464343T (pt) 2018-12-05
US20110033468A1 (en) 2011-02-10
CA2769929C (en) 2018-01-02
BR112012002981B1 (pt) 2020-12-01
ES2699249T3 (es) 2019-02-08
KR101921852B1 (ko) 2018-11-23
EP2464343A4 (en) 2013-01-23
CA2769929A1 (en) 2011-02-17
DK2464343T3 (da) 2019-01-02
CY1121472T1 (el) 2020-05-29
CN105148278B (zh) 2019-11-05
CY1121467T1 (el) 2020-05-29
BR112012002981B8 (pt) 2021-05-25
AU2010282983A1 (en) 2012-03-01
CN102573800A (zh) 2012-07-11
JP2015164961A (ja) 2015-09-17
NZ623450A (en) 2015-06-26
KR20170107106A (ko) 2017-09-22
BR112012002981A2 (pt) 2016-04-19
EP3275445A1 (en) 2018-01-31
KR20120083316A (ko) 2012-07-25
NZ598656A (en) 2014-04-30
US20180169248A1 (en) 2018-06-21
HK1172564A1 (zh) 2013-04-26
EP2464343B1 (en) 2018-08-29
JP5816623B2 (ja) 2015-11-18
JP2013501786A (ja) 2013-01-17
US10660960B2 (en) 2020-05-26
ZA201201034B (en) 2015-06-24
RU2012108888A (ru) 2013-09-20
CN105148278A (zh) 2015-12-16
US9987360B2 (en) 2018-06-05
US20150147320A1 (en) 2015-05-28
CN102573800B (zh) 2015-09-30
WO2011019410A1 (en) 2011-02-17
US20200289652A1 (en) 2020-09-17
HK1214946A1 (zh) 2016-08-12
PT2813229T (pt) 2018-11-30
US8956600B2 (en) 2015-02-17
ES2699178T3 (es) 2019-02-07
EP2464343A1 (en) 2012-06-20
TW201105350A (en) 2011-02-16
RU2572213C2 (ru) 2015-12-27
DK2813229T3 (en) 2018-12-17
JP6243874B2 (ja) 2017-12-06
TWI515008B (zh) 2016-01-01
US11771766B2 (en) 2023-10-03
EP2813229A1 (en) 2014-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101787775B1 (ko) 인지질 및 콜레스테롤을 함유하는 안구 약물 전달 시스템
KR102060210B1 (ko) 안용 스테로이드의 합병증을 감소시키기 위한 약학 조성물
JP6818264B2 (ja) 高密度リポタンパク質およびその細胞親和性ペプチドを融合した高密度リポタンパク質の点眼による後眼部薬物デリバリー
CA3036111C (en) Colloidal particles for use in medicine
US20240156839A1 (en) Pharmaceutical compositions with reduced side effect and methods of using the same
US20200262903A1 (en) Treatment of age-related macular degeneration
RU2806023C2 (ru) Способы уменьшения осложнений от внутрисуставного стероида

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant