JP6243874B2 - リン脂質およびコレステロールを含む眼用薬物送達システム - Google Patents
リン脂質およびコレステロールを含む眼用薬物送達システム Download PDFInfo
- Publication number
- JP6243874B2 JP6243874B2 JP2015123515A JP2015123515A JP6243874B2 JP 6243874 B2 JP6243874 B2 JP 6243874B2 JP 2015123515 A JP2015123515 A JP 2015123515A JP 2015123515 A JP2015123515 A JP 2015123515A JP 6243874 B2 JP6243874 B2 JP 6243874B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phospholipid
- delivery system
- drug delivery
- cholesterol
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims description 116
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims description 80
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title claims description 59
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims description 52
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 title 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 65
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 58
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 31
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 21
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 21
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 21
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 8
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 7
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 claims description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 6
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 4
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 claims description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 claims description 3
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 3
- 108091008601 sVEGFR Proteins 0.000 claims description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 71
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 18
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 16
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 14
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 14
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 14
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 13
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 13
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 12
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 12
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N (2s)-2-amino-3-({[(2r)-2,3-bis(tetradecanoyloxy)propoxy](hydroxy)phosphoryl}oxy)propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N 0.000 description 6
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 6
- IBUKXRINTKQBRQ-KCKFLZCVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phospho-D-myo-inositol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O IBUKXRINTKQBRQ-KCKFLZCVSA-N 0.000 description 6
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 6
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 6
- OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 6
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 6
- PYVRVRFVLRNJLY-KTKRTIGZSA-N 1-oleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COP(O)(=O)OCCN PYVRVRFVLRNJLY-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N Dipalmitoylphosphatidylserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N 0.000 description 6
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 6
- FQZQXPXKJFOAGE-KICCZPNWSA-N [(2r)-3-[hydroxy-[(5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxy-2-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1C(O)C(O)C(O)[C@@H](O)C1O FQZQXPXKJFOAGE-KICCZPNWSA-N 0.000 description 6
- LYBDVVBIMGTZMB-HVIJGSDCSA-N [3-[hydroxy-[(2s,3r,5s,6s)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxy-2-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)[C@@H](O)[C@@H]1O LYBDVVBIMGTZMB-HVIJGSDCSA-N 0.000 description 6
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 6
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 6
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 6
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089814 Plant Lectins Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 101710188301 Protein W Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960005283 fluocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N fluocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N 0.000 description 1
- 229960003238 fluprednidene Drugs 0.000 description 1
- YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N fluprednidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003726 plant lectin Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
- A61K38/385—Serum albumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本出願は、2009年8月10日に出願された米国出願第12/538,435号の優先権を主張する。この出願の内容は、その全体が本明細書において参照として援用される。
眼は、遅い血液循環を有する囲まれた臓器であるので、ほとんどの治療薬は、全身的に投与された場合に有効な量でそこに到達できない。
本発明は、リン脂質およびコレステロールを含む薬物送達システムは眼におけるアバスチン(血管内皮増殖因子に特異的な抗体)の寿命を有意に延長するという、予期しない発見に基づく。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
薬物送達システムであって、
リン脂質およびコレステロールを含む送達ビヒクルと、
治療薬とを含み、
該治療薬の50〜90%が非結合形態であり、そして合わせたリン脂質およびコレステロール 対 該治療薬の重量比は5〜80対1である、
薬物送達システム。
(項目2)
上記送達ビヒクル中のコレステロールのモルパーセントは、5%〜40%である、項目1に記載の薬物送達システム。
(項目3)
上記送達ビヒクル中のコレステロールのモルパーセントは、20%〜25%である、項目2に記載の薬物送達システム。
(項目4)
上記リン脂質は、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルイノシトール(PI)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、卵ホスファチジルグリセロール(EPG)、卵ホスファチジルエタノールアミン(EPE)、卵ホスファチジルセリン(EPS)、卵ホスファチジン酸(EPA)、卵ホスファチジルイノシトール(EPI)、ダイズホスファチジルコリン(SPC)、ダイズホスファチジルグリセロール(SPG)、ダイズホスファチジルエタノールアミン(SPE)、ダイズホスファチジルセリン(SPS)、ダイズホスファチジン酸(SPA)、ダイズホスファチジルイノシトール(SPI)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DOPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ヘキサデシルホスホコリン(HEPC)、水素化ダイズホスファチジルコリン(HSPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC),ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)、パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール(PSPG)、モノオレオイルホスファチジルエタノールアミン(MOPE)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(POPC)、ポリエチレングリコールジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(PEG−DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルセリン(DPPS)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルセリン(DOPS)、ジミリストイルホスファチジルセリン(DMPS)、ジステアロイルホスファチジルセリン(DSPS)、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸(DOPA)、ジミリストイルホスファチジン酸(DMPA)、ジステアロイルホスファチジン酸(DSPA)、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール(DPPI)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルイノシトール(DOPI)、ジミリストイルホスファチジルイノシトール(DMPI)、ジステアロイルホスファチジルイノシトール(DSPI)、またはそれらの混合物である、項目1に記載の薬物送達システム。
(項目5)
上記リン脂質は、第一のリン脂質と第二のリン脂質との混合物であり、該第一のリン脂質は、DOPC、POPC、SPC、またはEPCであり、そして該第二のリン脂質は、PEG−DSPE、またはDOPGである、項目4に記載の薬物送達システム。
(項目6)
上記第一のリン脂質は、DOPCであり、そして上記第二のリン脂質は、DOPGである、項目5に記載の薬物送達システム。
(項目7)
上記送達ビヒクル中のDOPCのモルパーセントは、29.5%〜90%であり、そしてDOPGのモルパーセントは、3%〜37.5%である、項目6に記載の薬物送達システム。
(項目8)
DOPC:DOPG:コレステロールの比は、モルパーセント基準で、56.25〜72.5:7.5〜18.75:20〜25である、項目6に記載の薬物送達システム。
(項目9)
上記治療薬は、タンパク質、核酸、または低分子である、項目1に記載の薬物送達システム。
(項目10)
上記治療薬は、血管内皮増殖因子に特異的な抗体である、項目1に記載の薬物送達システム。
(項目11)
上記治療薬は、血管内皮増殖因子に特異的な抗体である、項目8に記載の薬物送達システム。
(項目12)
上記抗体の60〜90%は非結合形態であり、そして合わせた上記リン脂質およびコレステロール 対 該抗体の重量比は5〜40対1である、項目11に記載の薬物送達システム。
(項目13)
上記治療薬は抗炎症性分子である、項目1に記載の薬物送達システム。
(項目14)
上記抗炎症性分子は、コルチコステロイドである、項目13に記載の薬物送達システム。
(項目15)
上記コルチコステロイドは、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、およびベタメタゾンからなる群より選択される、項目14に記載の薬物送達システム。
(項目16)
上記送達ビヒクルおよび上記治療薬は、混合されており、凍結乾燥形態である、項目1に記載の薬物送達システム。
(項目17)
上記送達ビヒクルおよび上記治療薬は、別個である、項目1に記載の薬物送達システム。
(項目18)
上記送達ビヒクルは、凍結乾燥形態である、項目17に記載の薬物送達システム。
(項目19)
被験体の眼に治療薬を送達する方法であって、該方法は、治療薬と、リン脂質およびコレステロールを含む送達ビヒクルとを含む組成物を提供すること、ならびに
必要な被験体の眼に該組成物を投与することを含み、
該治療薬の50〜90%が非結合形態であり、そして合わせた該リン脂質およびコレステロール 対 該治療薬の重量比は5〜80対1である、
方法。
(項目20)
上記送達ビヒクル中のコレステロールのモルパーセントは、5%〜40%である、項目19に記載の方法。
(項目21)
上記送達ビヒクル中のコレステロールのモルパーセントは、20%〜25%である、項目20に記載の方法。
(項目22)
上記リン脂質は、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルイノシトール(PI)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、卵ホスファチジルグリセロール(EPG)、卵ホスファチジルエタノールアミン(EPE)、卵ホスファチジルセリン(EPS)、卵ホスファチジン酸(EPA)、卵ホスファチジルイノシトール(EPI)、ダイズホスファチジルコリン(SPC)、ダイズホスファチジルグリセロール(SPG)、ダイズホスファチジルエタノールアミン(SPE)、ダイズホスファチジルセリン(SPS)、ダイズホスファチジン酸(SPA)、ダイズホスファチジルイノシトール(SPI)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DOPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ヘキサデシルホスホコリン(HEPC)、水素化ダイズホスファチジルコリン(HSPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC),ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)、パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール(PSPG)、モノオレオイルホスファチジルエタノールアミン(MOPE)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(POPC)、ポリエチレングリコールジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(PEG−DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルセリン(DPPS)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルセリン(DOPS)、ジミリストイルホスファチジルセリン(DMPS)、ジステアロイルホスファチジルセリン(DSPS)、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸(DOPA)、ジミリストイルホスファチジン酸(DMPA)、ジステアロイルホスファチジン酸(DSPA)、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール(DPPI)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルイノシトール(DOPI)、ジミリストイルホスファチジルイノシトール(DMPI)、ジステアロイルホスファチジルイノシトール(DSPI)、またはそれらの混合物である、項目19に記載の方法。
(項目23)
上記リン脂質は、第一のリン脂質と第二のリン脂質との混合物であり、該第一のリン脂質は、DOPC、POPC、SPC、またはEPCであり、そして該第二のリン脂質は、PEG−DSPE、またはDOPGである、項目22に記載の方法。
(項目24)
上記第一のリン脂質は、DOPCであり、そして上記第二のリン脂質は、DOPGである、項目23に記載の方法。
(項目25)
上記送達ビヒクル中のDOPCのモルパーセントは、29.5%〜90%であり、そしてDOPGのモルパーセントは、3%〜37.5%である、項目24に記載の方法。
(項目26)
DOPC:DOPG:コレステロールの比は、モルパーセント基準で、56.25〜72.5:7.5〜18.75:20〜25である、項目24に記載の方法。
(項目27)
上記組成物は、硝子体内注射によって投与される、項目19に記載の方法。
(項目28)
上記治療薬は、タンパク質、核酸、または低分子である、項目19に記載の方法。
(項目29)
上記治療薬は、血管内皮増殖因子に特異的な抗体である、項目19に記載の方法。
(項目30)
上記抗体の60〜90%は非結合形態であり、そして上記リン脂質 対 該抗体の重量比は5〜40対1である、項目29に記載の方法。
(項目31)
上記治療薬は抗炎症性分子である、項目19に記載の方法。
(項目32)
上記組成物は、上記リン脂質、上記コレステロール、および上記治療薬を混合して混合物を形成すること、該混合物を凍結乾燥すること、ならびに投与の前に該混合物を水性溶液に懸濁させて水性懸濁液を形成することによって調製される水性懸濁液である、項目19に記載の薬物送達システム。
少なくとも1つの治療薬の眼への投与のための有利な薬物送達システムが本明細書中で記載され、それは送達時に眼内で、特に硝子体内で延長された寿命を示す。
本明細書中で記載されるこの薬物送達システムは、リン脂質およびコレステロールを含む送達ビヒクルを含む。そのリン脂質は、リン脂質、好ましくは中性リン脂質の同族の集団、または異なる型のリン脂質の混合物であり得る。送達ビヒクルを作製するためのリン脂質の例は、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルイノシトール(PI)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、卵ホスファチジルグリセロール(EPG)、卵ホスファチジルエタノールアミン(EPE)、卵ホスファチジルセリン(EPS)、卵ホスファチジン酸(EPA)、卵ホスファチジルイノシトール(EPI)、ダイズホスファチジルコリン(SPC)、ダイズホスファチジルグリセロール(SPG)、ダイズホスファチジルエタノールアミン(SPE)、ダイズホスファチジルセリン(SPS)、ダイズホスファチジン酸(SPA)、ダイズホスファチジルイノシトール(SPI)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DOPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(diolelphosphatidylglycerol)(DOPG)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ヘキサデシルホスホコリン(HEPC)、水素化ダイズホスファチジルコリン(HSPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(dioleylphosphatidylethanolamine)(DOPE)、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)、パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール(PSPG)、モノオレオイルホスファチジルエタノールアミン(MOPE)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(POPC)、ポリエチレングリコールジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(PEG−DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルセリン(DPPS)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルセリン(DOPS)、ジミリストイルホスファチジルセリン(DMPS)、ジステアロイルホスファチジルセリン(DSPS)、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸(DOPA)、ジミリストイルホスファチジン酸(DMPA)、ジステアロイルホスファチジン酸(DSPA)、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール(DPPI)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルイノシトール(DOPI)、ジミリストイルホスファチジルイノシトール(DMPI)、ジステアロイルホスファチジルイノシトール(DSPI)、およびそれらの混合物を含むがこれに限らない。
眼疾患を治療するためのあらゆる治療薬(例えば低分子、タンパク質、ペプチド、または核酸)は、上記で記載した送達ビヒクルと混合され得、そして被験体の眼に投与され得る。1つの例において、その治療薬は、コルチコステロイド化合物のような、抗炎症性薬物である。「コルチコステロイド化合物」と言う用語は、天然に存在するステロイドホルモン(グルココルチコイドを含む)およびその誘導体を指し、それは好ましくは水溶性である。コルチコステロイドの例は、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、チキソコルトールピバレート、フルオシノロン(flucinolone)、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−17−ブチレート、ヒドロコルチゾン−17−バレレート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(aclometasone)、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−17−ブチレート、クロベタゾール−17−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、フルオコルトロンピバレート、および酢酸フルプレドニデンを含むがこれに限らない。別の例において、その治療薬は、VEGFのアンタゴニストであり、それはVEGFに対して特異的な抗体、可溶性VEGF受容体、VEGFに結合する核酸、またはVEGFおよびその同族受容体の間の相互作用に干渉し、そしてVEGFシグナル伝達経路を阻害する低分子であり得る。本明細書中で使用される「抗体」という用語は、天然に存在する免疫グロブリン、Fab、Fab’、F(ab)2またはF(ab’)2のようなその機能的断片、またはヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、および1本鎖抗体のような、遺伝的に修飾された免疫グロブリンを指す。
本発明の薬物送達システムは、上記で記載した送達ビヒクルおよびこれも上記で記載した1つまたはそれより多くの治療薬を含む。それは、ビヒクル−薬物混合物を凍結乾燥形態で含み得る。1つの例において、その混合物を、ビヒクルの全ての成分を水または水溶液中に懸濁させて懸濁液を形成すること、その懸濁液を均質化すること、均質化した懸濁液を1つまたはそれより多くの治療薬と混合して混合物を形成すること、および最後にその混合物を凍結乾燥することによって調製する。別の例において、その混合物を、ビヒクルの全ての成分および1つまたはそれより多くの治療薬を、水または水溶液に懸濁させて懸濁液を形成し、そして次いでその懸濁液を凍結乾燥して凍結乾燥混合物を形成することによって調製する。凍結保護物質(例えばマンニトール、ショ糖、トレハロース、およびラクトース)を、凍結乾燥の間にそのビヒクル−薬物懸濁液に加え得る。マンニトールを使用する場合、好ましい濃度範囲は0.5〜5%(例えば0.5〜2%または1%)である。投与の前に、その凍結乾燥したビヒクル−薬物混合物を水溶液に再懸濁させ、それを次いで被験体の眼に送達し得る。
リン脂質DOPCおよびDOPGを、コレステロールと様々なモル比で(すなわち67.5:7.5:25、72:8:20、および56.25:18.75:25)、混合して脂質混合物を形成した。その混合物をクロロホルム中に懸濁させ、そして回転式エバポレータで、減圧下で乾燥した。乾燥混合物をそれぞれ脱イオン化H2Oに再懸濁させ、カップホーンソニケーター(Misonix Sonicator 3000)によって均質化し、そして次いで滅菌フィルターを用いて滅菌した。滅菌脂質混合物を、バイアルに無菌的に充填し、1%マンニトールと混合し、そして次いで凍結乾燥した。凍結乾燥混合物のそれぞれにおけるリン脂質の全濃度を、リンアッセイによって決定した。眼への送達の前に、上記で述べた適当な量の脂質混合物を、適当な量のアバスチンと混合し、そして水溶液に懸濁させて水性懸濁液を形成した。
様々なモル比でDOPC、PEG−DSPE、およびコレステロールを含む送達ビヒクルを、上記の実施例1で記載した方法に従って調製した。これらの送達ビヒクルをそれぞれ、適当な量のアバスチンと混合して水性懸濁液を形成した。
表1.硝子体内注射後7日目における、様々なモル比でDOPC/PEG−DSPE/コレステロールを含むビヒクルによって送達されたアバスチンの濃度
様々なリン脂質およびコレステロールを異なるモル比で含む送達ビヒクルを、上記の実施例1で記載した方法に従って調製した。そのビヒクルをアバスチンと混合し、そして生じた混合物をNew Zealandウサギの眼の硝子体内に注射した。注射後の7または21日目に、ウサギの眼のアバスチン濃度を、上記の実施例2で記載した方法に従って調べた。そのように得た結果を、下記の表2および3に示す:
表2.硝子体内注射後7日目における、異なるリン脂質およびコレステロールを含むビヒクルによって送達されたアバスチンの濃度
コレステロール有りまたは無しで、DOPG、アニオン性リン脂質、PEG−DSPEまたはDOPCを含む送達ビヒクルを、上記の実施例1で記載された方法に従って調製した。これらのビヒクルをアバスチンと混合し、そして生じた混合物をNew Zealandウサギの眼の硝子体内に注射した。注射後7または21日目に、ウサギの眼におけるアバスチン濃度を、上記の実施例2で記載された方法に従って調べた。
表4.注射後7日目における、アニオン性リン脂質を含むビヒクルによって送達されたアバスチンの硝子体内濃度
表5.注射後の21日目における、アニオン性リン脂質およびコレステロールを含むビヒクルによって送達されたアバスチンの硝子体内濃度
様々なモルパーセントのコレステロール、DOPC、およびDOPGを含む送達ビヒクルを、上記の実施例1で記載した方法に従って調製した。これらのビヒクルをアバスチンと混合し、そして生じた混合物をNew Zealandウサギの眼の硝子体内に注射した。注射後21日目に、ウサギの眼におけるアバスチン濃度を、上記の実施例2で記載した方法に従って調べた。この研究から得られた結果を、下記の表6に示す:
表6.注射後21日目における、コレステロールを含むビヒクルによって送達されたアバスチンの硝子体内濃度
アバスチン単独(コントロールウサギ)またはDOPC/コレステロール/DOPGを67.5/25/7.5の比で含む送達ビヒクルと混合したアバスチン(テストウサギ)のいずれかをウサギの硝子体内に注射した。コントロールウサギの硝子体内アバスチン濃度を、注射後7、21、および28日目にELISAによって調べ、そしてテストウサギのものを注射後7、21、28、35、41、および49日目に調べた。
表7.硝子体内アバスチンの薬物動態学的性質
8.8/1/1.6の重量比で、DOPC、DOPG、およびコレステロールを、クロロホルムに溶解し、それを次いで回転式エバポレータを用いて減圧下で蒸発させた。そのように生成したリン脂質およびコレステロールの乾燥混合物を、脱イオン水に懸濁させて水性懸濁液を形成した。その懸濁液を次いでカップホーンソニケーター(Misonix Sonicator 3000)を用いて超音波処理によって均質化し、ろ過によって滅菌し、バイアルに無菌的に充填し、そして凍結乾燥してリン脂質−コレステロール含有送達ビヒクルを形成する。ビヒクルにおけるリン脂質濃度を、従来のリンアッセイによって決定して、そのビヒクルが適当な全量のリン脂質を含むことを確認した。
表8.非結合薬物のパーセンテージおよび脂質 対 薬物の重量比
デキサメタゾンリン酸ナトリウム(DSP)単独(コントロールウサギ)またはDOPC/コレステロール/DOPGを67.5/25/7.5の比で含む送達ビヒクルと混合したDSP(テストウサギ)のいずれかをウサギの硝子体内に注射した。各ウサギの両方の眼に、50μlのDSPまたはDSP−送達ビヒクル混合物を、0.2mgのDSP投与量で、硝子体内に注射した。コントロールウサギの硝子体内DSP濃度を、光ダイオードアレイ(PDA)検出器を有する超高速液体クロマトグラフィー(ACQUITY UPLCTM)によって、注射後2時間、1日、4日、8日、および15日目に調べ、そしてテストウサギのものを、注射後2時間、1日、4日、8日、15日、および35日目に調べた。各時点で2つの眼を調べた。
本明細書中で開示された全ての特徴を、あらゆる組み合わせで組み合わせ得る。本明細書中で開示された各特徴を、同じ、等価な、または同様の目的に役立つ代替の特徴によって置き換え得る。従って、他に明確に述べなければ、開示された各特徴は、一般的な一連の等価なまたは同様の特徴の単なる例である。
Claims (16)
- 眼に投与するための薬物送達システムであって、該薬物送達システムは:
(a)リン脂質およびコレステロールを含む送達ビヒクルであって、該リン脂質は第一のリン脂質と第二のリン脂質との混合物であり、該第一のリン脂質は、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(DOPC)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン(POPC)、ホスファチジルコリン(SPC)、または卵ホスファチジルコリン(EPC)であり、そして該第二のリン脂質は、ポリエチレングリコールジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(PEG−DSPE)、またはジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)であり、そして該送達ビヒクル中のPEG−DSPEのモルパーセンテージが0.5〜5であり、DOPGのモルパーセンテージが7〜18.75であり、そしてコレステロールのモルパーセンテージが10〜33である、送達ビヒクルと;
(b)眼疾患を治療するための治療薬と
を含み;
ここで該眼疾患を治療するための治療薬の50〜90%が非結合形態であり、そして合わせた該リン脂質および該コレステロール 対 該眼疾患を治療するための治療薬の重量比は5〜80対1であり、前記非結合形態は、前記治療薬がリン脂質及びコレステロールからゲルろ過により分離可能であることを意味する、
薬物送達システム。 - 前記眼疾患を治療するための治療薬が、血管内皮増殖因子(VEGF)に対して特異的なアンタゴニストまたはコルチコステロイドである、請求項1に記載の薬物送達システム。
- 前記VEGFに対して特異的なアンタゴニストが、VEGFに対して特異的な抗体、可溶性VEGF受容体、核酸、または低分子である、請求項2に記載の薬物送達システム。
- 前記VEGFに対して特異的な抗体が、天然に存在する免疫グロブリン、その機能的断片、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、または1本鎖抗体である、請求項3に記載の薬物送達システム。
- 前記VEGFに対して特異的な抗体が、アバスチンである、請求項3に記載の薬物送達システム。
- 前記VEGFに対して特異的な抗体が、Fab、Fab’、F(ab)2またはF(ab’)2断片である、請求項3に記載の薬物送達システム。
- 前記コルチコステロイドが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、およびベタメタゾンからなる群より選択される、請求項2に記載の薬物送達システム。
- 前記送達ビヒクルおよび前記眼疾患を治療するための治療薬は、混合されており、凍結乾燥形態である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
- 前記送達ビヒクルおよび前記眼疾患を治療するための治療薬は、別個である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
- 前記送達ビヒクルは、凍結乾燥形態である、請求項9に記載の薬物送達システム。
- 前記眼疾患を治療するための治療薬の60〜90%は非結合形態であり、そして合わせた前記リン脂質および前記コレステロール 対 該眼疾患を治療するための治療薬の重量比は5〜40対1であり、前記非結合形態は、前記治療薬がリン脂質及びコレステロールからゲルろ過により分離可能であることを意味する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
- 前記第一のリン脂質がDOPCであり、そして前記第二のリン脂質がDOPGである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
- 前記第一のリン脂質がPOPCであり、そして前記第二のリン脂質がPEG−DSPEである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
- 前記第一のリン脂質がSPCであり、そして前記第二のリン脂質がPEG−DSPEである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
- 前記第一のリン脂質がEPCであり、そして前記第二のリン脂質がPEG−DSPEである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
- 前記第一のリン脂質がDOPCであり、そして前記第二のリン脂質がPEG−DSPEである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/538,435 US8956600B2 (en) | 2009-08-10 | 2009-08-10 | Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol |
US12/538,435 | 2009-08-10 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012524705A Division JP5816623B2 (ja) | 2009-08-10 | 2010-01-29 | リン脂質およびコレステロールを含む眼用薬物送達システム |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015164961A JP2015164961A (ja) | 2015-09-17 |
JP6243874B2 true JP6243874B2 (ja) | 2017-12-06 |
Family
ID=43534994
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012524705A Active JP5816623B2 (ja) | 2009-08-10 | 2010-01-29 | リン脂質およびコレステロールを含む眼用薬物送達システム |
JP2015123515A Active JP6243874B2 (ja) | 2009-08-10 | 2015-06-19 | リン脂質およびコレステロールを含む眼用薬物送達システム |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012524705A Active JP5816623B2 (ja) | 2009-08-10 | 2010-01-29 | リン脂質およびコレステロールを含む眼用薬物送達システム |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8956600B2 (ja) |
EP (3) | EP2813229B1 (ja) |
JP (2) | JP5816623B2 (ja) |
KR (2) | KR101921852B1 (ja) |
CN (2) | CN105148278B (ja) |
AU (1) | AU2010282983B2 (ja) |
BR (1) | BR112012002981B8 (ja) |
CA (1) | CA2769929C (ja) |
CY (2) | CY1121472T1 (ja) |
DK (2) | DK2464343T3 (ja) |
ES (2) | ES2699178T3 (ja) |
HK (2) | HK1172564A1 (ja) |
NZ (2) | NZ623450A (ja) |
PT (2) | PT2464343T (ja) |
RU (1) | RU2572213C2 (ja) |
TW (1) | TWI515008B (ja) |
WO (1) | WO2011019410A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201201034B (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8956600B2 (en) * | 2009-08-10 | 2015-02-17 | Taiwan Liposome Co. Ltd. | Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol |
IN2014DN06911A (ja) * | 2012-01-31 | 2015-05-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | |
JP6231995B2 (ja) * | 2012-02-10 | 2017-11-15 | タイワン リポソーム カンパニー リミテッド | 眼の疾患の合併症を低減するための薬学的組成物 |
JP6044920B2 (ja) * | 2012-03-27 | 2016-12-14 | 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構 | 酸化ldl受容体に作用するリポソーム |
SG10201610887WA (en) * | 2012-07-05 | 2017-02-27 | Taiwan Liposome Co Ltd | Methods of treating arthritis |
JP6209791B2 (ja) * | 2012-07-17 | 2017-10-11 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 白内障を処置するためのα−クリスタリン凝集の阻害剤 |
CA2879597C (en) * | 2012-08-21 | 2021-01-12 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Ophthalmic liposome formulations for treating posterior segment disease |
US11458199B2 (en) | 2012-08-21 | 2022-10-04 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Liposome formulations |
EA022183B1 (ru) * | 2012-12-24 | 2015-11-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения липосомальной формы цитохрома с |
EP2950785A4 (en) | 2013-02-04 | 2016-09-21 | Univ Notre Dame Du Lac | NANOPARTICLE-drug delivery systems |
JPWO2014196621A1 (ja) * | 2013-06-07 | 2017-02-23 | Ktnバイオテック株式会社 | 抗癌剤 |
US9895312B2 (en) * | 2014-04-08 | 2018-02-20 | Pablo E. Vivas-Mejia | Nanoliposomal c-MYC-siRNA inhibits in vivo tumor growth of cisplatin-resistant ovarian cancer |
AU2016381964B2 (en) * | 2015-12-30 | 2024-02-15 | Kodiak Sciences Inc. | Antibodies and conjugates thereof |
ES2863659T3 (es) * | 2016-01-07 | 2021-10-11 | Univ Western Health Sciences | Formulaciones para el tratamiento del cáncer de vejiga |
SG11201809490YA (en) * | 2016-04-29 | 2018-11-29 | Enceladus Pharmaceuticals B V | Liposomal corticosteroids for topical injection in inflamed lesions or areas |
EP3500312B1 (en) * | 2016-08-18 | 2024-04-10 | Troy Bremer | Delivery of urea to cells of the macula and retina using liposome constructs |
WO2021072265A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
CN110743035A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-02-04 | 广西大学 | 一种智能抗菌的水凝胶的制备方法及其应用 |
GB201917487D0 (en) * | 2019-11-29 | 2020-01-15 | Oxular Ltd | Methods for the treatment of retinoblastoma |
TW202302115A (zh) | 2021-03-05 | 2023-01-16 | 台灣微脂體股份有限公司 | 具有降低副作用的藥學組成物及其使用方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US550960A (en) * | 1895-12-10 | Island | ||
US2004A (en) * | 1841-03-12 | Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels | ||
US4804539A (en) * | 1986-07-28 | 1989-02-14 | Liposome Technology, Inc. | Ophthalmic liposomes |
AU598958B2 (en) | 1987-11-12 | 1990-07-05 | Vestar, Inc. | Improved amphotericin b liposome preparation |
US4865846A (en) | 1988-06-03 | 1989-09-12 | Kaufman Herbert E | Drug delivery system |
BE1001869A3 (fr) * | 1988-10-12 | 1990-04-03 | Franz Legros | Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine. |
JPH07503952A (ja) | 1992-02-12 | 1995-04-27 | ジヤンセン・シラグ・ソチエタ・ペル・アチオニ | リポソームピロキシカム組成物 |
TR199701683A3 (tr) | 1997-12-18 | 2001-06-21 | Eldem Tuerkan | Oküler ve parenteral polimer kapli lipozomal ilaç tasiyici sistemler. |
JP4926320B2 (ja) * | 1999-04-28 | 2012-05-09 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | Vegfの選択的阻害による癌処置のための組成物および方法 |
US6248353B1 (en) | 1999-12-10 | 2001-06-19 | Dade Behring Inc. | Reconstitution of purified membrane proteins into preformed liposomes |
DE10032627A1 (de) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Km Europa Metal Ag | Verwendung einer Kupfer-Nickel-Legierung |
IL159334A0 (en) | 2001-06-25 | 2004-06-01 | Yissum Res Dev Co | A method for preparation of vesicles loaded with biological material and different uses thereof |
US8946295B2 (en) * | 2002-07-25 | 2015-02-03 | Sunny Pharmtech Inc. | Histone hyperacetylating agents for promoting wound healing and preventing scar formation |
US20040224010A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-11-11 | Optime Therapeutics, Inc. | Ophthalmic liposome compositions and uses thereof |
AU2003298738A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Su-Ming Chiang | Liposomal formulations |
JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
US20070072933A1 (en) * | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Peyman Gholam A | Delivery of an ocular agent |
JP5216002B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2013-06-19 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 硝子体内投与に適したvegfアンタゴニスト製剤 |
US20080131497A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-06-05 | Perkins Walter R | Formulations of DNase and Methods of Use Thereof |
US20080118500A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Taiwan Liposome Company | Sustained releasing composition via local injection for treating eye diseases |
SI2200700T1 (sl) | 2007-09-26 | 2016-04-29 | Genentech, Inc. | Nova protitelesa |
US8956600B2 (en) * | 2009-08-10 | 2015-02-17 | Taiwan Liposome Co. Ltd. | Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol |
-
2009
- 2009-08-10 US US12/538,435 patent/US8956600B2/en active Active
-
2010
- 2010-01-29 NZ NZ623450A patent/NZ623450A/en unknown
- 2010-01-29 ES ES10808467T patent/ES2699178T3/es active Active
- 2010-01-29 EP EP14180435.1A patent/EP2813229B1/en active Active
- 2010-01-29 KR KR1020177026172A patent/KR101921852B1/ko active IP Right Grant
- 2010-01-29 ES ES14180435T patent/ES2699249T3/es active Active
- 2010-01-29 EP EP17191206.6A patent/EP3275445A1/en not_active Withdrawn
- 2010-01-29 PT PT10808467T patent/PT2464343T/pt unknown
- 2010-01-29 AU AU2010282983A patent/AU2010282983B2/en active Active
- 2010-01-29 DK DK10808467.4T patent/DK2464343T3/da active
- 2010-01-29 EP EP10808467.4A patent/EP2464343B1/en active Active
- 2010-01-29 JP JP2012524705A patent/JP5816623B2/ja active Active
- 2010-01-29 KR KR1020127006138A patent/KR101787775B1/ko active IP Right Grant
- 2010-01-29 BR BR112012002981A patent/BR112012002981B8/pt active IP Right Grant
- 2010-01-29 TW TW099102626A patent/TWI515008B/zh active
- 2010-01-29 CA CA2769929A patent/CA2769929C/en active Active
- 2010-01-29 CN CN201510461150.7A patent/CN105148278B/zh active Active
- 2010-01-29 CN CN201080035729.2A patent/CN102573800B/zh active Active
- 2010-01-29 NZ NZ598656A patent/NZ598656A/en unknown
- 2010-01-29 WO PCT/US2010/022487 patent/WO2011019410A1/en active Application Filing
- 2010-01-29 PT PT14180435T patent/PT2813229T/pt unknown
- 2010-01-29 RU RU2012108888/15A patent/RU2572213C2/ru active
- 2010-01-29 DK DK14180435.1T patent/DK2813229T3/en active
-
2012
- 2012-02-13 ZA ZA2012/01034A patent/ZA201201034B/en unknown
- 2012-12-28 HK HK12113499.5A patent/HK1172564A1/zh unknown
-
2014
- 2014-12-16 US US14/572,062 patent/US9987360B2/en active Active
-
2015
- 2015-06-19 JP JP2015123515A patent/JP6243874B2/ja active Active
-
2016
- 2016-03-14 HK HK16102901.6A patent/HK1214946A1/zh unknown
-
2018
- 2018-02-05 US US15/888,776 patent/US10660960B2/en active Active
- 2018-11-23 CY CY20181101244T patent/CY1121472T1/el unknown
- 2018-11-23 CY CY20181101245T patent/CY1121467T1/el unknown
-
2020
- 2020-04-30 US US16/862,668 patent/US11771766B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6243874B2 (ja) | リン脂質およびコレステロールを含む眼用薬物送達システム | |
JP2013501786A5 (ja) | ||
JP6231995B2 (ja) | 眼の疾患の合併症を低減するための薬学的組成物 | |
US20240156839A1 (en) | Pharmaceutical compositions with reduced side effect and methods of using the same | |
RU2806023C2 (ru) | Способы уменьшения осложнений от внутрисуставного стероида |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150619 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160602 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160831 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20160831 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160909 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20161014 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161101 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170426 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170725 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171017 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171110 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6243874 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |