KR101763714B1 - 흑도라지 열수 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 흑도라지(Black Platycodon grandiflorum) 열수 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 도라지를 밀폐 용기 에서, 별도의 물 또는 수증기를 가하지 않고, 70-75℃에서 10일 이상 가열, 건조시켜 제조한 흑도라지의 열수 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다. 본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 흑도라지 열수 추출물은, 본 명세서의 실시예를 통해 증명된 바와 같이, 밀폐용기에서 가열, 건조시켜 제조된 흑도라지 지하부를 열수 추출하여 제조된 열수 추출물 또는 상기 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올을 이용하여 순차적으로 분획하여 얻어지는 에틸아세테이트 분획물로 조제되며, 상기 열수 추출물 및 에틸아세테이트 분획물은 혈전 생성 관련 효소 저해 및 혈전 생성의 개시 역할을 수행하는 혈소판의 응집 저해 효과에 의한 강력한 항혈전 활성을 나타내며, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있는 뛰어난 효과가 있다. 특히, 흑도라지 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물은, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 항혈전 활성의 손실이 나타나지 않으면서 인간 적혈구에 대한 용혈 활성도 전혀 나타나지 않아, 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Description
본 발명은 흑도라지(Black Platycodon grandiflorum) 열수 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 도라지를 밀폐 용기 에서, 별도의 물 또는 수증기를 가하지 않고, 70-75℃에서 10일 이상 가열, 건조시켜 제조한 흑도라지의 열수 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다.
인체 구성성분으로 혈액은 산소, 영양분, 노폐물의 운반 기능과 완충 작용, 체온 유지, 삼투압 조절 및 이온 평형 유지, 수분 일정 유지, 액성 조절 작용, 혈압의 유지 및 조절, 생체 방어 등 다양한 중요 기능들을 가지고 있다. 정상적인 혈액 순환은 체내에서의 혈액 응고 반응계와 혈전 용해 반응계가 상호 보완적으로 조절되면서 혈액 순환을 용이하게 하며, 이들 중 혈액 응고 반응계의 기작은 혈관벽에 혈소판이 점착, 응집하여 혈소판 혈전을 형성한 후, 혈액 응고계가 활성화되어 혈소판 응집괴를 중심으로 피브린 혈전이 형성되는 것으로 보고되어 있다.
한편, 피브린 혈전의 생성은 수많은 혈액 응고 인자들의 여러 단계 반응을 거쳐 피브린 응고에 관여하는 트롬빈이 활성화되어, 최종적으로 피브리노겐으로부터 피브린 단량체를 생성하게 하며, 피브린 단량체들은 칼슘에 의해 중합되어, 혈소판과 내피세포에 결합하게 되며 XIII 인자에 의해 교차 결합된 피브린 폴리머를 형성하면서 영구적인 혈전을 생성하게 된다. 또한, 트롬빈은 혈소판, V 인자, VII 인자들을 활성화시켜 혈액 응고 반응을 촉진시키는 등 혈전 생성에 중추적 역할을 하게 된다. 따라서, 트롬빈의 활성 저해 물질은 과다한 혈액 응고 이상으로 발생하는 다양한 혈전성 질환에 매우 유용한 예방 및 치료제로 사용될 수 있다. 한편, 내인성 혈전 생성 경로에는 XII 인자, XI 인자, IX 인자, X 인자의 순차적 활성화에 이은 프로트롬빈의 활성화가 최종적으로 트롬빈을 활성화하는 것으로 알려져 혈액 응고 인자의 특이적 저해 역시 중요한 혈전성 질환 치료제의 개발 타겟이 되고 있다. 현재까지, 혈전성 질환의 예방과 치료에 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 유로키네이즈 등의 다양한 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제 등이 사용되고 있으나, 이들은 가격이 매우 높을 뿐 아니라, 출혈성 부작용과 위장 장해 및 과민 반응 등으로 그 사용이 한정되고 있는 실정이다.
도라지(Platycodon grandiflorum A. DC)는 초롱꽃과(Campanulaceae)의 다년생 식물로 주근이 10~15cm 내외이고, 지름은 1~3cm이며, 윗부분에는 불규칙한 줄기 자리가 있고, 회갈~유백색이며 세로 주름이 깊고, 가로로는 피목(皮目)과 주름이 있다. 질은 단단하나 비섬유성이어서 파절이 쉽고 약간의 냄새가 나며 맛은 아리다(육창수 등. 현대 생약학, 서울, 학창사, 460-461, 1993).
도라지의 뿌리는 "길경"이라 불리며, 식품뿐 아니라 유용한 한약재로 널리 사용되고 있으며(대한약전, 대한민국 보건사회부. 2007), 일반적으로 수분 85%, 단백질 1.8%, 지질 0.2%, 탄수화물 10.4%, 섬유소 2.4%가 함유되어 있으며, 섬유질이 많고 비타민과 미네랄이 풍부한 알카리성 건강식품으로 잘 알려져 있다. 도라지는 특유의 향과 쓴맛으로 인해, 거피 이후 물에 담구어 쓴맛을 제거한 후, 도라지 나물, 섭산적 및 생채 등으로 이용되고 있다(박종호, 2011, 중부대학교 석사논문). 도라지의 쓴맛 성분은 아직 확실히 밝혀지지 않았으나, 알칼로이드류와 배당체인 것으로 알려져 있다.
도라지의 알려진 주요 약리 성분은 트리테르페노이드계 사포닌(platyconsin A, C, D, D2, D3)으로써 뿌리의 약 3%를 차지하며, 이러한 사포닌은 진해, 거담 작용, 진정, 진통, 해열 효과, 급·만성 염증에 대한 함염증 작용, 항 궤양 및 위액 분비 억제 작용, 혈관을 확장하여 혈압을 낮추는 항 콜린작용, 혈당 강하 작용, 콜레스테롤 대사 개선 작용 등이 있는 것으로 밝혀져 있다(Chem. Phram. Bull, 20,1952, 1972; Chem. Pharm. Bull, 23, 2965, 1975; J. Chem Soc, Perkin transⅠ, 661, 1984; J. Pharm. Soc. Kor, 19, 164, 1975). 또한, 알파-스피나스테롤(α-spinasterol), 스티크마스트-7-엔올, 알파-스피나 스테롤 글루코시드 등과 같은 스테로이드계 화합물과 이눌린(inulin), 베툴린(betulin)과 같은 다당류도 도라지에서 알려져 있으며, 항당뇨 활성(한국식품과학회지, 39:701-707, 2007), 폐암 세포 성장 억제 활성(동의생리병리학회지 17: 183-189, 2003), 면역 증강 활성(약학회지 42: 382-387,1998), 간세포의 산화적 스트레스 보호 효과(약학회지 46: 466-471, 2002) 및 돌연변이 억제 효과(한국식품과학회지 33: 651-655, 2001) 등이 보고되어 있다.
최근에는, 도라지를 이용한 가공 식품이 개발되고 있는데, 대표적으로 도라지 양갱(동아시아식생활학회지 19: 78-88, 2009), 도라지를 이용한 캔디의 제조(농산물 저장유통학회지 8: 146-150, 2001), 도라지 차(한국식품영양과학회지 29: 752-757, 2000), 도라지 분말 첨가 설기떡(한국식생활문화학회지 22: 77-82, 2007), 도라지 정과(등록특허 제 10-0418853호) 등이 보고되어 있다.
한편, 도라지와 관련된 국내외 특허로는 대한민국 등록특허 제10-0643877호(2006-11-01) "장생도라지 추출물을 유효성분으로 함유하는 알코올성간질환의 억제, 치료용 약학적 조성물 및 알코올 대사촉진용 조성물", 등록특허 제10-0513125호(2005), "도라지 추출물을 유효성분으로 포함하는 간장의 항섬유화제" 등이 개시되어 있으며, 등록특허 제10-1251589호(2013-04-01)에는 "도라지 또는 도라지 추출물로부터의 순도 및 유효 사포닌 함량이 증가된 조사포닌 조성물의 제조방법", 등록특허 제10-1131108호(2012-03-21)에는 "도라지 막분리 추출물 또는 플라티코시드 E를 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물", 등록특허제10-1162710호(2012-06-28)에는 "도라지 추출물 또는 도라지 사포닌 화합물을 함유하는 C형 간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물", 등록번호 제10-0830236호(2008-05-09)에는 "도라지 추출물을 함유하는 전립선암 예방 및 치료용 조성물", 등록번호 제10-0657017호(2006-12-06)에는 "도라지 추출물을 함유하는 L-FABP 증강제 및 그 정제방법", 등록번호 제10-0495315호(2005-06-03)에는 "도라지 추출물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료용 또는 기억력 증진용 약학 조성물", 등록번호 제10-0315002호(2001-11-06)에는 "장생도라지 추출물을 포함하는 암 치료용 한방제제", 등록번호 제10-0315001호(2001-11-06)에는 "장생도라지 추출물을 포함하는 당뇨병 치료용 한방제제", 등록번호 제10-0640145호(2006-10-24)에는 "장생도라지 열수 추출물을 유효성분으로 함유하는 담배로 인한 폐암 억제 및 치료용 조성물", 등록번호 제10-0314999호(2001-11-06)에는 "장생도라지 추출물을 포함하는 항균성 및 염증성 질환 치료용한 방제제", 등록번호 제10-0315000호(2001-11-06)에는 "장생도라지 추출물을 포함하는 고지혈증 치료용 한방제제", 등록번호 제10-0761331호(2007-09-18)에는 "도라지 지상부 추출물, 이의 분획물 또는 그로부터 분리된 화합물을 함유하는 피부외용 조성물" 등이 개시되어 있으며, 대한민국 공개특허로는 제10-2015-0007810호(2015-01-21) "도라지 추출물을 유효성분으로 포함하는 항산화, 항암, 항당뇨 또는 항균 활성을 가지는 약학적 조성물"이 공개되어 있다.
한편, 본 발명과 관련된 도라지의 항혈전 활성 특허로는 대한민국 공개특허 제10-2015-0022251호에 "길경 추출물 또는 이의 분획물을 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물"이 공개되어 있으며, 상기 공개특허에는 도라지의 열수 추출물은 혈소판 응집 저해를 포함하는 항혈전 활성이 거의 없으며, 에탄올 추출물의 경우 0.3mg/ml 농도 이상에서 콜라겐으로 유도된 혈소판 응집을 효과적으로 저해하는 것으로 보고하고 있다. 그러나, 혈소판 응집은, 분석에 사용하는 실험 동물, 혈소판의 농도, 세포 상태 등의 실험 조건에 매우 크게 좌우되므로, 혈소판 응집 활성을 상대 평가할 수 있는 대조구(예, 아스피린 등의 활성이 알려진 항혈소판제)가 없는 상태에서는 그 활성을 짐작하기는 매우 어려운 바, 상기 공개특허에서의 도라지의 혈소판 응집 저해 활성을 추측하기는 실질적으로 어려운 실정이다.
한편, 도라지를 증숙하고 건조하는 과정을 수회 반복하거나, 10일 이상 장기간 건열로 가열하는 경우, 백색의 도라지가 점차 황색, 홍색 및 흑색으로 변화되어 흑도라지가 제조되는데, 이 경우 저장성과 관능성이 증대되며 사포닌의 가수분해에 의한 기능성의 증가가 기대된다. 국내외 흑도라지 관련 연구로는 도라지의 반복 증숙 건조 과정 중에 생성되는 갈변 물질들은 항산화작용, 항돌연변이원성 및 노화억제작용을 나타내며(이상훈 외, 2013. 한국식품영양과학회지 42: 1405-1411; 이수진 외, 2013. 한국식품저장유통학회지, 20: 510-517), 도라지보다 홍도라지 및 흑도라지에서 항산화 및 항당뇨 활성이 증가된다고 보고되어 있다(박종호, 2011, 중부대학교 석사논문, "추출과 숙성조건에 의한 홍도라지 추출액의 제조 및 품질특성"; 김은주, 2006. 경상대학교 석사논문, "장생홍도라지(紅桔)의 이화학적 특성 및 항당뇨 활성"; 이수진 외, 2013. 한국식품저장유통학회지, 20: 510-517).
한편, 흑도라지 관련 특허로는 등록번호 제10-0707345호(2007-04-06) "위장장애가 감소하며, 관능성이 증가된 증숙 및 건조단계를 반복한 증숙도라지 제조법"이 알려져 있으며, 등록특허 제10-0807496호(2008-02-19) "황토 지장수를 이용한 홍도라지 제조 방법과 그 제조방법으로 제조된 황토 홍도라지"에는 일반도라지를 황토 지장수가 들어 있는 증자 솥에 넣고, 100~120℃에서 3~5시간 동안 증자한 후 80℃에서 건조시키는 과정을 3회 이상 반복함으로 사포닌 성분 및 관능성이 증가됨을 특징으로 하는 홍도라지 제조방법이 개시되어 있고, 등록번호 제10-1540515호, "흑도라지, 사과 및 대추 추출물을 유효성분으로 포함하는 항산화 기능성 음료 조성물", 등록번호 제10-1352373호(2014-01-10) "흑도라지 추출물 및 그 제조방법", 등록번호 제10-0915860호에는 "사포닌 함량을 높이는 흑도라지 제조방법"이 알려져 있다. 한편, 공개특허 제10-2010-0012769호에는 "홍도라지와 흑도라지 및 그 제조방법"이, 제10-2010-0031087호에는 "흑도라지 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 피부 기능 증진용 조성물", 제10-2009-0013231호에는 "흑도라지 및 상황버섯 추출물을 유효성분으로 함유하는, 천식 개선에 도움이 되는 조성물"이 공개되어 있다.
그러나, 현재까지 밀폐된 스테인레스 용기에서 가열 및 건조 처리하여 제조되는 흑도라지에서 강력한 인간 혈액 응고 효소(혈전생성 관련효소) 저해 및 인간 혈소판 응집 저해에 따른 항혈전 활성과 관련된 문헌이나 특허는 보고된 바 없는 실정이다.
이상훈 외, 2013. 숙성온도와 기간에 따른 도라지의 이화학적 특성과 항산화 활성. 한국식품영양과학회지 42: 1405-1411
이수진 외, 2013. 흑도라지의 항산화 및 항균 활성. 한국식품저장유통학회지, 20: 510-517
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 밀폐용기에서 가열 및 건조시켜 제조된 흑도라지로부터 열수 추출물을 조제한 후, 이를 헥센, 에틸아세테이트, 부탄올을 이용하여 순차적 유기용매 분획하고, 이후 물 잔류물을 회수한 후, 각각의 분획에 대한 혈전 생성 관련 효소 저해 활성 및 혈소판 응집 저해 활성을 확인한 결과, 강력한 혈액 응고 효소 저해와 혈소판 응집 저해 활성을 나타내는 열수 추출물 및 에틸아세테이트 분획물을 확인하여, 상기 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 흑도라지(Black Platycodon grandiflorum) 열수 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 흑도라지는 도라지를 밀폐 용기에서, 물 또는 수증기를 첨가하지 않고, 70~75℃에서 10일 이상 건조 가열하여 제조되는 것이 바람직하다.
상기 흑도라지 열수 추출물은 흑도라지 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 얻어진 에틸아세테이트 분획물인 것이 바람직하다.
상기 흑도라지 열수 추출물은 트롬빈, 프로트롬빈, 혈액응고인자 저해에 의한 혈액 응고 저해 활성 또는 혈소판 응집 저해 활성인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 약학적 조성물의 유효 성분을 포함하는 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 흑도라지 열수 추출물은, 본 명세서의 실시예를 통해 증명된 바와 같이, 밀폐용기에서 가열, 건조시켜 제조된 흑도라지 지하부를 열수 추출하여 제조된 열수 추출물 또는 상기 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올을 이용하여 순차적으로 분획하여 얻어지는 에틸아세테이트 분획물로 조제되며, 상기 열수 추출물 및 에틸아세테이트 분획물은 혈전 생성 관련 효소 저해 및 혈전 생성의 개시 역할을 수행하는 혈소판의 응집 저해 효과에 의한 강력한 항혈전 활성을 나타내며, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있는 뛰어난 효과가 있다. 특히, 흑도라지 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물은, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 항혈전 활성의 손실이 나타나지 않으면서 인간 적혈구에 대한 용혈 활성도 전혀 나타나지 않아, 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 밀폐용기에 도라지를 첨가하고, 별도의 물 또는 수증기를 가하지 않고, 10일 이상 70~75℃에서 가열, 건조하여 제조된 흑도라지의 항혈전 효능을 검정하기 위하여, 일정 방법으로 수득한 흑도라지 열수 추출물 및 상기 열 추출물로부터 얻어진 에틸아세테이트 분획물을 항혈전 활성 성분으로 회수하였고, 이러한 성분은 열 안정성과 산 안정성이 우수한 특징을 가지면서 인간 적혈구에 대한 용혈 활성이 전혀 없음을 확인함으로써 상기 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물을 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품으로 활용하고자 하였다.
구체적으로, 본 발명자들은 현재까지 항혈전 활성이 보고된 바 없는 흑도라지를 이용하여 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 개발하기 위하여, 흑도라지 지하부의 열수 추출물을 조제하고, 이들의 항혈전 활성을 각각 인간 혈장과 인간 트롬빈에 대한 트롬빈 직접 저해(Thrombin Time), 프로트롬빈 저해(Prothrombin Time) 및 활성부분 트롬보플라스틴 타임(activated Partial Thromboplastin Time: aPTT)을 평가한 결과, 도라지 추출물에서는 나타나지 않는 항혈전 활성이 흑도라지 추출물에서 나타남을 확인하였다.
또한, 흑도라지 열수 추출물을 순차적 유기 용매 분획하여 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물 등을 수득하여 상기의 항혈전 활성을 평가한 결과, 에틸아세테이트 분획물에서 매우 강력한 트롬빈, 프로트롬빈, 혈액 응고 인자 저해 활성과 인간 혈소판 응집 저해 활성을 확인하였다.
놀라운 사실은, 생도라지 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물과 달리, 흑도라지 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물의 경우, 인간 적혈구에 대한 용혈 활성이 0.5mg/ml 농도까지 전혀 나타나지 않아, 안전성이 우수한 항혈전제로 개발 가능함을 확인하였다. 상기의 에틸아세테이트 분획물은 pH 2의 산처리, 100℃의 열처리 및 혈장 처리시에도 항혈전 활성의 손실이 나타나지 않음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이와 같은 효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 발명자들은 흑도라지 지하부 추출물 및 이로부터 순차적인 유기 용매 분획물을 제조하고, 이의 총 폴리페놀, 총 플라보노이드 등의 유용성분을 분석하고, 추출물 및 분획물의 인간 트롬빈 직접 저해 효과, 프로트롬빈 저해 효과, 혈액 응고 인자(VIII 인자, IX 인자, XI 인자 및 XII 인자) 저해에 의한 활성부분 트롬보플라스틴 타임 연장 효과 및 인간 혈소판 응집 저해능을 평가하여, 본 발명의 흑도라지 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물이 상업적으로 이용되고 있는 항혈전제인 아스피린(상품명: 프로텍트)보다 우수한 항혈전 활성을 가짐을 확인하고, 상기 물질의 혈장, 열 및 산 안정성을 조사하여 식품 가공적성 및 안정성이 우수함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 흑도라지 열수 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 제공한다.
바람직한 구체예로서, 상기 흑도라지 열수 추출물은 트롬빈, 프로트롬빈, 혈액응고인자 저해 활성과 혈소판 응집 저해 활성이 강력한 에틸아세테이트 분획물인 것이 바람직하다.
이하에서는, 본 발명의 흑도라지 열수 추출물 및 이의 항혈전 활성 분획물 제조 방법 및 효능 실험 등을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 흑도라지로부터 열수 추출물을 조제하는 단계; 흑도라지 열수 추출물로부터 헥센, 에틸아세테이트, 부탄올의 순차적 유기용매 분획물 조제 및 이후 얻어지는 물 잔류물의 조제 단계; 상기 추출물 및 분획물의 항혈전 활성 평가 단계 및 에틸아세테이트 분획물의 안정성 조사 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 "흑도라지 열수 추출물"은 3년근의 국내산 약도라지를 구매하여 이물질을 제거한 후 세척하는 단계, 밀폐용기에 넣고, 물 또는 수증기를 첨가하지 않은 상태에서, 70~75℃에서 10일 이상, 바람직하게는 10~15일 동안 가열하는 단계, 제조된 흑도라지를 4℃에서 1~2일간 저온 숙성하는 단계, 저온 숙성이 완료된 흑도라지를 열수로 24시간 추출하는 단계 및 상기 추출액을 0.06mm 이하의 여과망을 사용하여 여과하고, 이를 감압농축하는 단계에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에서는, 흑도라지 지하부의 열수 추출물을 5mg/ml의 농도로 하여 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임을 측정한 결과, 무첨가구에 비해 각각 1.19±0.04배. 1.26±0.06배, 1.21±0.03배 연장시키는 결과를 얻었다. 이러한 결과는, 대한민국 공개특허 제10-2015-0022251호에 기재된 도라지의 에탄올 추출물의 혈액 응고 효소 및 혈액 응고 인자 저해 활성에 대한 실험 결과와는 큰 차이가 있으며(실제 도라지의 에탄올 추출물은 동일 농도에서 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임이 무첨가구에 비해 각각 1.06±0.01배, 1.16±0.04배, 1.02±0.05배로 나타나 활성이 없음), 또한, 항혈전제로 임상에서 사용되는 아스피린이 1.5mg/ml 농도에서 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임이 무첨가구에 비해 각각 1.82±0.05배, 1.81±0.03배, 1.92±0.01배로 나타남을 고려한다면, 본 발명의 흑도라지 열수 추출물의 항혈전 활성은 유의미한 결과인 것으로 해석된다.
한편, 흑도라지 열수 추출물의 분획물 중, 물 잔류물에서는 트롬빈 타임 및 에이피티 타임이 미약하게 연장되는 항혈전 활성이 나타났으나, 에틸아세테이트 분획에서는 매우 강력한 트롬빈, 프로트롬빈, 혈액응고인자 저해가 나타났다. 즉, 5 mg/ml 농도에서 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임이 무첨가구에 비해 각각 15배 이상, 15배 이상 및 3.87±0.10배로 나타나, 아스피린에 필적하는 매우 강력한 항혈전 활성을 나타내었다. 이러한 결과는 일반 도라지 추출물에 비해 10배 이상 강력한 항혈전 활성이며, 흑도라지 지하부의 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 기존의 부작용 우려가 높은 아스피린과 같은 혈액 응고 저해 활성에 따른 항응고제를 대치할 수 있음을 의미한다.
한편, 인간 혈소판을 이용한 응집저해 활성을 평가한 결과, 흑도라지 추출물은 미약한 혈소판 응집 저해 활성을 나타내었지만, 추출물의 에틸아세테이트 분획에서는 0.25mg/ml 농도에서 87.4%의 응집도를 나타내었다. 동일농도에서 아스피린이 30.2%의 응집도를 나타냄을 고려할 때, 강력한 혈소판 응집저해 활성은 아니지만, 상기 분획물은 혈소판 응집 저해제로 이용 가능함을 확인하였다.
본 발명의 흑도라지 지하부 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물은 감압증류 및 동결건조, 또는 분무건조 등과 같은 통상적인 분말화 과정을 거쳐 분말로 제조될 수 있다. 이들은 혈장 내의 다양한 분해효소에 분해되지 않으며, 100℃의 열처리와 pH 2의 인체 위 내의 pH에서도 활성을 유지한다.
놀라운 사실은, 본 발명의 흑도라지 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물이 인간 적혈구에 대한 용혈 활성이 거의 나타나지 않았다는 점이다. 생도라지 열수 추출물의 유기 용매 분획물들 중 부탄올 분획물의 경우 혈소판 응집 저해 활성이 본 발명의 흑도라지 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물보다 다소 높게 측정되었지만, 생도라지 열수 추출물의 부탄올 분획물의 인간 적혈구 용혈 활성은 매우 높게 나타나 실제로 임상에 적용하는 것에 문제가 될 수 있는 점을 고려하면, 본 발명의 흑도라지 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물의 안정성은 놀라운 수준이다.
본 발명의 흑도라지 지하부 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물은 혈전증과 관련된 다양한 질환들의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 상기 질환들은, 예를 들어, 동맥 혈전증으로서, 급성 심근 경색증, 가슴 통증, 호흡 곤란, 의식 소실, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 두통, 운동 이상, 감각 이상, 성격 변화, 시력 저하, 간질 발작, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 하지 부종, 통증 및 급성 말초 동맥 폐쇄증 등을 들 수 있고, 정맥 혈전증으로서, 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 급성 신장정맥 폐쇄증, 뇌 정맥동 혈전증 및 중심 망막정맥 폐쇄 등을 들 수 있다.
본 발명의 흑도라지 지하부 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물을 포함하는 약학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이러한 약학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 흑도라지 지하부 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 약학적 조성물에서 흑도라지 지하부 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏ 당 1 내지 5,000mg, 바람직하게는 100 내지 3,000mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 "대상"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
또한, 본 발명의 건강 기능 식품은 혈전증의 예방 또는 개선에 효과적인 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 흑도라지 지하부 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물을 포함하는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 흑도라지 지하부 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100ml를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제, 예컨대, 천연 탄수화물 및 다양한 향미제 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예로는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토오스, 수크로오스 등의 이당류 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알코올이 있다.
상기 향미제로는 타우마틴, 레바우디오시드 A 또는 글리시르히진과 같은 스테비아 등의 천연 향미제 및 사카린, 아스파르탐 등의 합성 향미제를 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강 기능 식품 100ml당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g을 사용한다. 상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 흑도라지 지하부 추출물의 에틸아세테이트 분획물 100중량부 당 0.01 내지 약 20중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 일 구체예일 뿐이며, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 흑도라지 및 도라지 열수 추출물의 제조
도라지에 70℃ 이상의 열을 가하는 경우, 갈변 반응이 나타남과 함께 열에 약한 성분은 파괴되고 휘발되는 반면, 효소적/비효소적으로 새로운 물질들이 생성된다. 밀폐용기를 사용하지 않는 경우, 또는 증숙-건조를 반복하는 경우, 휘발성 물질들은 자연적으로 이러한 공정 중에 제거되게 된다. 따라서, 가열 및 건조된 흑도라지는 생도라지 특유의 알싸한 맛과 아린 맛이 사라지고, 관능성이 증대되게 된다. 흑도라지를 만드는 다양한 방법 중, 본 발명에서는 수세한 3년근[수퍼 약도라지]를 밀폐용기에 넣고, 물을 전혀 첨가하지 않은 상태에서 70~75℃로 11일간 가열하고, 이후 4℃에서 1일간 저온 숙성하여 흑도라지를 제조하였다. 밀폐용기 사용으로 휘발성 성분의 손실을 최소화 할 수 있으며, 가열 수증기로 찌는 대신 건조공기를 이용한 건식 가열방식을 사용하여 수용성 영양분 및 유용성분의 손실을 방지하였다. 또한, 11일간 밀폐상태를 유지함으로 인해, 기타의 제조시설에서 사용하는 증숙-건조의 반복으로 인해 나타나는 영양분 및 유용성분의 손실을 방지하였다. 이후 제조된 흑도라지 중량 대비 2.3배의 정제수를 가한 후, 100℃에서 24시간 열수 추출하여 흑도라지 열수 추출물을 조제하였다. 대조구로 사용된 생도라지 열수 추출물의 경우에도 상기와 동일하게, 생도라지 중량 대비 2.3배의 정제수를 가한 후 100℃에서 24시간 열수 추출하여 도라지 열수 추출물을 조제하였다.
실시예 2: 흑도라지 추출물의 이화학적 특성 검토
실시예 1의 방법으로 제조된 흑도라지 및 생도라지 열수 추출물의 pH, 산도, 당도를 측정하였다. 그 결과는 표 1에 나타내었으며, 생도라지에 비해 흑도라지는 산도는 약 3배 증가되었으며, 당도는 1.3배 정도 증가되었다. 흑도라지 추출액은 생도라지 추출액보다 상대적으로 낮은 명도와 높은 적색도, 황색도를 나타내었으며, 최종적으로 색차는 5.7이 증가된 상태였다.
[표 1] 도라지 및 흑도라지 열수 추출물의 이화학적 특성
한편, 흑도라지 및 생도라지 열수 추출물을 대상으로 유용성분을 평가한 결과는 표 2에 나타내었다. 이때, 총 폴리페놀 함량은 추출 검액 400μl에 50μl의 Folin-ciocalteau, 100μl의 Na2CO3 포화용액을 넣고, 실온에서 1시간 방치한 후 725nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 tannic acid를 사용하였다. 총 플라보노이드 함량은 각각의 시료를 18시간 메탄올 교반 추출하고, 여과한 추출 검액 400μl에 90% diethylene glycol 4ml를 첨가하고, 다시 1 N NaOH 40μl를 넣고 37℃에서 1시간 반응 후 420nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 rutin을 사용하였다. 환원당은 DNS법으로, 총당은 phenol-sulfuric acid법을 이용하여 정량하였다.
[표 2] 흑도라지 및 생도라지 열수 추출물의 유용 성분 분석 비교
표 2에 나타낸 바와 같이, 도라지가 흑도라지로 변화되는 과정 중에, 총 폴리페놀은 1.55배, 총 플라보노이드는 1.4배, 환원당은 12.71배 증가된 반면, 총당은 0.56배로 감소하였다. 이는 11일의 밀폐용기에서의 건열 가열공정 중, 총당의 감소와 함께 다양한 환원당, 유기산, 페놀성 화합물의 증가가 이루어졌음을 의미하며, 흑도라지는 도라지에 비해 맛과 향, 유용 성분이 증가되어 있다.
실시예 3: 흑도라지 및 생도라지의 열수 추출물의 항혈전 활성 평가
실시예 1의 방법으로 제조된 흑도라지 및 생도라지 열수 추출물의 항혈전 활성을 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임을 측정하여 평가하였다. 각각의 항혈전 활성은 기존에 보고된 방법에 준해 평가하였으며(Sohn et al., 2004. Kor. J. Pharmacogn 35. 52-61; Kwon et al., 2004. J. Life Science, 14. 509-513), 혈장은 시판 표준혈장(MD Pacific Technology, Co., Ltd, Huayun Industrial Area, China)을 사용하였다.
트롬빈 타임(Thrombin Time)
37℃에서 0.5U 트롬빈(Sigma Co., USA) 50μl와 20 mM CaCl2 50μl, 다양한 농도의 시료액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 혼합하여 2분간 반응시킨 후, 혈장 100μl를 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 대조로는 아스피린(Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 32.1초의 응고시간을 나타내었다. 트롬빈 타임은 3회 이상 반복 실험하여 평균치로 나타내었으며, 트롬빈 저해활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
프로트롬빈 타임(prothrombin time)
표준혈장 70μl와 다양한 농도의 시료액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온 후, 130μl의 PT reagent를 첨가하고 혈장이 응고될 때까지의 시간을 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었다. 대조로는 아스피린을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 18.1초의 응고시간을 나타내었다. 프로트롬빈 저해활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
aPTT (activated Partial Thromboplastin Time)
혈장 100μl와 다양한 농도의 시료액 10μl를 Amelung coagulometer KC-1A(Japan)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온한 후, 50μl의 aPTT reagent(Sigma, ALEXINTM)를 첨가하고 다시 37℃에서 3분간 배양하였다. 이후, 50μl CaCl2(35mM)을 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였으며, 이 경우 55.1초의 응고시간을 나타내었다. aPTT의 결과는 3회 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 혈액응고인자 저해활성은 시료 첨가시의 aPTT시간을 용매 대조구의 aPTT시간으로 나눈 값으로 나타내었다. 이때 대조구로는 아스피린을 사용하였다.
[표 3] 흑도라지 및 생도라지 추출물의 혈액 응고 저해 활성
표 3에 나타낸 바와 같이 생도라지 열수 추출물에 비해 흑도라지 열수 추출물은 아스피린보다는 미약하지만 통계적으로 의미 있는 항혈전 활성을 나타내었다.
실시예 4: 흑도라지 열수 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 조제 및 이들의 성분 분석
실시예 1의 방법으로 제조된 흑도라지 열수 추출물을 분말로 만든 후, 이를 소량의 물에 녹인 후 헥센, 에틸아세테이트, 부탄올로 순차적 분획하였으며, 최종적으로 물 잔류물을 회수하였다. 각각의 분획효율과 유용성분 분석결과는 표 4에 나타내었다.
[표 4] 흑도라지 추출물의 분획 효율 및 각 분획물의 성분 분석 비교
표 4에서와 같이, 흑도라지 추출물의 72.6%는 부탄올 분획으로 이행되었으며, 폴리페놀, 플라보노이드 성분이 가장 높은 에틸아세테이트 분획은 추출물의 3.4%를 차지하였다. 이는 100g의 흑도라지로부터 0.19g의 에틸아세테이트 분획을 회수할 수 있음을 의미한다. 한편, 총당 및 환원당 함량은 부탄올 분획 > 에틸아세테이트 분획 > 물 잔류물 > 헥센 분획 순으로 나타나, 일반적인 도라지나 천연식물의 경우와 다르게 나타났다(도라지나 기타 천연물의 경우 수용성 당류 함량의 경우 물 잔류물 > 부탄올 분획 > 에틸아세테이트 분획 > 헥센 분획 순이 일반적임).
실시예 5: 흑도라지 열수 추출물 및 순차적 유기용매 분획물의 혈액 응고 저해 활성 평가
실시예 4의 방법으로 제조된 흑도라지 열수 추출물의 분획물의 항혈전 활성 평가의 일환으로 혈액응고 저해활성을 평가한 결과는 표 5에 나타내었다. 흑도라지의 헥센 분획은 수율이 너무 낮아 활성 평가에서는 제외하였다.
[표 5] 흑도라지 열수 추출물의 순차적 유기용매 분획물 및 생도라지 에탄올 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 항혈전 활성
표 5에 나타낸 바와 같이, 흑도라지 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 5mg/ml 농도에서 트롬빈과 프로트롬빈 타임은 무첨가구에 비해 15배 이상 연장시켰으며, 에이피티 타임은 3.87배 연장시켰다. 한편, 대한민국 공개특허 제10-2015-0022251호에서 개시한 도라지의 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물의 경우에는 동일농도에서 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임, 에이피티 타임을 각각 1.22배, 1.46배, 1.49배 연장시키는 효과를 나타냄을 본 발명자들에 의하여 확인되었다. 이러한 결과는 흑도라지의 에틸아세테이트 분획물은 생도라지와 달리 매우 강력한 항혈전 활성으로, 위장 장해 등의 부작용을 나타내는 기존의 항혈전제인 아스피린 등을 대치할 수 있음을 제시하고 있다.
실시예 6: 흑도라지 열수 추출물 및 순차적 유기용매 분획물의 인간 혈소판 응집 저해 활성 평가
흑도라지 열수 추출물 및 이들의 분획물의 항혈전 활성 평가의 일환으로 혈소판 응집 저해활성을 평가한 결과는 표 6에 나타내었다. 혈소판은 다양한 혈구세포와 함께 혈관을 순환하는 원반형의 작은 세포로서, 핵이 없는 대신 혈관손상보호 및 혈소판 응집과 관련된 다양한 물질을 고농도로 포함하는 cytoplasmic granule을 가지고 있으며, 혈관내벽의 손상이 나타나는 경우 응집인자들을 분비하고, 내피세포의 손상으로 노출된 collagen 등과 결합하여 1차 지혈 플러그(primary hemostatic plug)를 형성하여 혈전생성을 개시하는 중요한 세포이다. 따라서, 혈소판 응집저해는 혈전 생성을 방지하는 매우 중요한 활성이다. 혈소판 응집저해 활성은 다음의 방법에 준해 평가하였다.
혈소판 응집저해 활성(Platelet aggregation inhibition activity)
혈소판은 안동대학교 기관생명윤리위원회의 승인하에 인간 농축혈소판을 사용하였으며, 이를 washing buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 1mM EDTA, pH 6.5)로 1회 세척하였다. 이후, suspending buffer(138mM NaCl, 2.7mM KCl, 12mM NaHCO3, 0.36mM NaH2PO4, 5.5mM Glucose, 0.49mM MgCl2, 0.25% gelatin, pH 7.4)에 재 현탁한 후, 3,000rpm에서 10분간 원심분리한 후 다시 suspending buffer에 재 현탁하였으며, 이때 혈소판 수는 4x109/ml이 되도록 조정하였다. 이후 1ml 현탁액에 2.5μl collagen을 가해 5분간 반응시키고, whole-blood aggregometer(Chrono-log, USA)를 사용하여 37℃에서 혈소판 응집을 측정하였다.
[표 6] 흑도라지 열수 추출물의 순차적 유기용매 분획물과 생도라지의 에탄올 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 혈소판 응집 저해 활성
표 6에 나타낸 바와 같이, 혈소판 응집저해제로 임상에서 사용되는 아스피린은 농도 의존적으로 혈소판 응집을 저해하였다. 한편, 흑도라지 분획물 중, 부탄올 분획물과 물 잔류물은 0.25mg/ml 농도에서 오히려 혈소판 응집 활성을 촉진한 반면, 에틸아세테이트 분획물에서는 혈소판 응집 저해 활성이 나타내었다. 이 경우, 에틸아세테이트 분획물은 0.25mg/ml 농도에서 87.4% 응집도를 나타내었다. 한편, 가열처리하지 않은 생도라지의 부탄올 분획물은 혈소판 응집 저해 활성을, 에틸아세테이트 분획에서는 혈소판 응집 촉진 활성을 나타내었다.
실시예 7: 흑도라지 열수 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 인간 적혈구 용혈 활성
흑도라지 열수 추출물 및 이들의 분획물의 안전성 평가의 일환으로 인간 적혈구에 대한 용혈 활성을 평가하였다. 그 결과 표 7에 나타낸 바와 같이, 상기 흑도라지 열수 추출물 및 분획물들은 0.5mg/ml 농도에서 전혀 용혈활성이 나타나지 않았다. 반면, 생도라지의 경우 에틸아세테이트 분획물에서는 약한 용혈 활성이, 부탄올 분획에서는 강력한 용혈활성이 나타났다. 상기 생도라지 열수 추출물의 부탄올 분획물의 경우는 비록 우수한 혈소판 응집 저해 활성을 나타내기는 하였지만, 인간 적혈구 용혈 활성이 매우 커서 실질적으로 임상에 적용시키기에는 문제점이 있을 것으로 예상된다. 따라서, 흑도라지 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획은 안전성이 뛰어나 항혈전제로서의 실제적 적용 가능성이 매우 높은 것으로 판단된다.
[표 7] 흑도라지 열수 추출물 및 순차적 유기용매 분획물의 인간 적혈구 용혈활성
실시예 8: 흑도라지 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물의 화학적 특성 및 안정성
실시예 5의 강력한 항혈전 활성을 나타내는 흑도라지 열수 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 대상으로 항혈전 활성에 대한 혈장 안정성, 열 안정성 및 산 안정성을 확인하였다. 에틸아세테이트 분획물은 100℃에서 1시간 열 처리, pH 2(0.01 M HCl)에서의 1시간 처리, 혈장에서 1시간 처리시에도 트롬빈, 프로트롬빈, 혈액응고인자 저해활성의 감소가 거의 나타나지 않아 다양한 조성물 제조과정 중에도 활성을 유지할 것으로 판단되었다.
Claims (5)
- 흑도라지(Black Platycodon grandiflorum) 열수 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 흑도라지는 도라지를 밀폐 용기에서, 물 또는 수증기를 첨가하지 않고, 70~75℃에서 10일 이상 건조 가열하여 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 흑도라지 열수 추출물은 흑도라지 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기 용매로 순차 분획하여 얻어진 에틸아세테이트 분획물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흑도라지 열수 추출물은 트롬빈, 프로트롬빈, 혈액응고인자 저해에 의한 혈액 응고 저해 활성 또는 혈소판 응집 저해 활성인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 유효 성분을 포함하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품.
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| KR1020160084295A KR101763714B1 (ko) | 2016-07-04 | 2016-07-04 | 흑도라지 열수 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
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|---|---|---|---|---|
| KR20190028582A (ko) * | 2017-09-08 | 2019-03-19 | 안동대학교 산학협력단 | 항산화 및 항당뇨 활성이 증가된 밀폐 열처리 생강 및 이의 제조 방법 |
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2016
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| KR101978507B1 (ko) * | 2017-09-08 | 2019-05-14 | 안동대학교 산학협력단 | 항산화 및 항당뇨 활성이 증가된 밀폐 열처리 생강 및 이의 제조 방법 |
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