KR101747245B1 - 귀뚜라미 분획물을 유효 성분으로 포함하는 트롬빈 활성 저해 항응고 조성물 및 식품조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 귀뚜라미 분획물을 유효 성분으로 포함하는 항응고 예방 및 치료용 조성물 또는 식품용 조성물에 관한 것으로서, 에칠아세테이트 분획 정제물은 분자식 C₁₄H₃₁N₂O₂NaP₂+Na, C₁₅H₃₃N₂O₂NaP₂+Na, C₂₁H₂₈N₂O, C₁₀H₈N₈O₂, C₁₃H₁₅N₅O₂, C₂₁H₂₈N₂O, C₂₂H₂₄N₂O₄이 동정되었고
부탄올 분획 정제물의 분자식은
C₁₀H₂₁NO₂, C₁₆H₂₀O₃, C₃₁H₅₃NO₆, C₈H₁₆O₆, C₁₃H₁₉NO₂ C₁₉H₂₀N₂O₆, C₂₀H₂₂N₂O₆, C₂₇H₄₁NO₂, C₁₀H₂₄N₂O₃, C₁₁H₂₅N₅O₄, C₂₂H₃₂N₆O₂, C₁₀H₈N₈O₂+Na, C₁₀H₁₃N₅O₄+Na, C₁₈H₃₉N₄O₃P+K의 총 14종이 동정되었고 그에 대한 세부 분획이 항응고 활성이 확인됨에 따라 귀뚜라미 에칠아세테이트 분획물과 부탄올 분획물을 항응고 활성조성물을 제공한다.

Description

귀뚜라미 분획물을 유효 성분으로 포함하는 트롬빈 활성 저해 항응고 조성물 및 식품조성물{ANTICOAGULANT COMPOSITION FOR INHIBITING THROMBIN ACTIVITY AND FOOD COMPOSITION COMPRISING EXTRACT OF CRICKET FRACTION AS EFFECTIVE COMPONENT}

본 발명은 귀뚜라미 분획물을 유효 성분으로 포함하는 트롬빈 활성 저해 항응고 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 귀뚜라미 에탄올 추출물을 용매에 따라 정제한 분획물을 유효성분으로 포함하는 트롬빈 활성 저해 항응고 예방 및 치료용 조성물에 관한 것일뿐 아니라, 간염예방 및 개선을 위한 식품 조성물에 관한 것이다.

귀뚜라미과(Gryllidae)에 속하는 귀뚜라미는 메뚜기목에 속하며 메뚜기가 하늘을 날아다닐 수가 있어 사육시 망을 쳐서 길러야하는 어려움이 있는 반면 메뚜기목에 속하지만 사육 귀뚜라미는 실내사육이 가능하고 아연, 키틴, 키토산, DHA, EPA 등을 함유하고 있으며, 다양한 무기질과 단백질 및 아미노산을 함유하며 식품원료인정을 위하여 사육체계를 개선하여 사료의 표준화, 사육환경의 청결화와 최적화를 통한 우수한 귀뚜라미를 외국에서 식품으로 사용하듯이 식품원료로 한시적 신청을 식약처에 하였다. 귀뚜라미는 현재 숙취해독과 간 보호효과가 있어 식품으로 이용하고자 하는 민원 해소차원에서 한시적 식품원료 인증 추진 중이다. 또한 곤충의 추출물을 헤파린의 대체 물질로 사용할 수 있다는 기존의 특허가 등록되어 있지만, 곤충 추출물의 어느 성분이 항응고 예방 및 치료의 효과를 가지고 있는지는 아직 보고된 바 없다.

본 발명의 목적은 귀뚜라미 에탄올 추출물을 용매분배에 의해 부탄올 분획물과 에칠아세테이트 분획에서 추가정제한 물질의 구조결과로서 상기 분획물이 트롬빈 활성 저해 항응고 예방 및 치료 효과를 나타냄으로서 상기 귀뚜라미 분획물의 다양한 유용성을 밝히는데 그 목적이 있다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 항응고(anticoagulant) 예방 및 치료용 조성물은 귀뚜라미 에탄올 추출물의 부탄올 분획물 및 에칠아세테이트을 분획물로 이루어진 군에서 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 것이 특징이다.

상기 부탄올 분획물은 2차 부탄올 분획을 다시 정제하여 시료를 100% methanol에 녹인 후 분석한 결과이며 실험은 Positive mode 로 진행되었다.

여러 개의 candidate compound 중에서는 IFS (isotope fine structure) 확인을 통해 어떤 것이 맞는지 확인하였다(도1 참조). 즉, 2차 부탄올 분획 실리카겔, LH-20 레진 두 단계 오픈 컬럼을 거쳐 정제한 정제물에 대해 2차 부탄올 분획물은: ①C₁₀H₂₁NO₂, ②C₁₆H₂₀O₃, ③C₃₁H₅₃NO₆, ④C₈H₁₆O₆, ⑤C₁₃H₁₉NO₂ ⑥C₁₉H₂₀N₂O₆, ⑦C₂₀H₂₂N₂O₆ ⑧C₂₇H₄₁NO₂, ⑨C₁₀H₂₄N₂O₃, ⑩C₁₁H₂₅N₅O₄, ⑪C₂₂H₃₂N₆O₂, ⑫C₁₀H₈N₈O₂+Na, ⑬C₁₀H₁₃N₅O₄+Na, ⑭C₁₈H₃₉N₄O₃P+K의 총 14종의 구조식을 가진 화합물을 확인할 수 있었고(자료는 error ppm ±1의 값을 기준으로 하였음), 에칠아세테이트 분획물은(EASi-1~15) : C₁₄H₃₁N₂O₂NaP₂+Na, C₁₅H₃₃N₂O₂NaP₂+Na, C₂₁H₂₈N₂O, C₁₀H₈N₈O₂, C₁₃H₁₅N₅O₂, C₂₁H₂₈N₂O, C₂₂H₂₄N₂O₄의 총 7종으로 이루어진 군에서 어느 하나이상 선택되는 것이 특징이다.

또한 본 발명의 트롬빈 활성 저해 항응고 예방 및 치료용 조성물은 귀뚜라미 에탄올 추출물의 부탄올분획물 및 에칠아세테이트 분획물 유래 정제물로 이루어진 군에서 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 것이 특징이다.

이상을 다시 언급하자면, 부탄올분획 정제 1차실험(Bsi-1~7)에서 실리카겔 open 컬럼을 통하여 시료를 stock solution으로하여 50% acetonitrile로 이를 희석한 시료를 실험한 결과이며 각각10배, 20배, 희석한 시료로 실험을 진행하였고, 이로부터 부탄올 분획물은 구조식 ①C₁₀H₂₁NO₂, ②C₁₆H₂₀O₃, ③C₃₁H₅₃NO₆, ④C₈H₁₆O₆, ⑤C₁₃H₁₉NO₂ ⑥C₁₉H₂₀N₂O₆, ⑦C₂₀H₂₂N₂O₆ ⑧C₂₇H₄₁NO₂, ⑨C₁₀H₂₄N₂O₃, ⑩C₁₁H₂₅N₅O₄, ⑪C₂₂H₃₂N₆O₂, ⑫C₁₀H₈N₈O₂+Na, ⑬C₁₀H₁₃N₅O₄+Na, ⑭C₁₈H₃₉N₄O₃P+K을 확인 할 수 있었다.

상기 에칠아세테이트 분획유래 정제물은 구조식 C₁₄H₃₁N₂O₂NaP₂+Na, C₁₅H₃₃N₂O₂NaP₂+Na, C₂₁H₂₈N₂O, C₁₀H₈N₈O₂, C₁₃H₁₅N₅O₂, C₂₁H₂₈N₂O, C₂₂H₂₄N₂O₄ 로 이루어진 군에서 어느 하나 이상 선택되는 것이 특징이다.

본 발명의 트롬빈 활성 저해 항응고 예방 및 개선효과를 나타내는 식품 조성물로 귀뚜라미 에탄올 추출물의 부탄올 분획물 및 에칠아세테이트 분획물에서 나오는 정제물로 이루어진 군에서 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 것이 특징이다.

또한 본 발명의 트롬빈 활성 저해 항응고 예방 및 개선효과를 나타내는 식품 조성물로 귀뚜라미 에탄올 추출물의 부탄올 분획물 및 에칠아세테이트 분획유래 정제물로 이루어진 군에서 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 상기 간염은 알콜성 간염인 것이 특징이다.

본 발명에 따른 귀뚜라미 분획물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 트롬빈 활성 저해 항응고 예방 및 치료용 조성물과 간염예방 및 개선을 위한 식품조성물을 제공한다.

도 1은 본 발명의 실시예1에 따른 귀뚜라미 추출물 유래 에칠아세테이트 분획 정제물 획득 도식을 나타낸 도면이다.
(용매구배조건: C: 클로르포름, M:메탄올, W: 3차 증류수)
도 2은 부탄올 분획의 실리카겔, LH-20 컬럼 정제물(BLH-1,2,4,6,7,8,9,10)의 개별 질량분석 프로파일을 나타낸 도면이다.
도 3은 에칠아세테이트 분획의 실리카겔, LH-20 컬럼 정제물(EASi-1,3,7,8,9,10, 11,12,13,14)의 개별 질량분석 프로파일을 나타낸 도면이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명하며, 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 상세한 설명은 생략한다.

본 발명은 귀뚜라미 추출물의 분획 정제물을 유효 성분으로 포함하는 항응고 조성물 또는 항응고용 조성물을 제공한다.

상기 귀뚜라미 추출물은 부탄올분획정제물, 에칠아세테이트분획정제물이 될 수 있다.

본 발명은 귀뚜라미를 에탄올로 추출한 후 상기 추출물을 헥산, 크로로포름, 에칠아세테이트, 부탄올 순으로 용매분배에 의해 순차적으로 반복 추출하여 얻어진 에칠아세테이트 분획에 대한 정제물 및 부탄올 분획에 대한 정제물을 제공한다.

에칠아세테이트 분획에 대한 정제물 및 부탄올 분획에 대한 정제물은 항응고 효과를 가진다.

상기 에칠아세테이트 분획에 대한 정제물 및 부탄올 분획에 대한 정제물은 피브리노젠에 대해 트롬빈이 작용을 억제하여 피브리노젠이 피브린으로 폴리머를 형성하여 응고하는 것을 방해시킴으로 항응고 예방 및 치료의 효과를 가진다.

상기 에칠아세테이트 분획 정제물은 구조식 C₁₄H₃₁N₂O₂NaP₂+Na, C₁₅H₃₃N₂O₂NaP₂+Na, C₂₁H₂₈N₂O, C₁₀H₈N₈O₂, C₁₃H₁₅N₅O₂, C₂₁H₂₈N₂O, C₂₂H₂₄N₂O₄ 로 이루어지나, 본 발명에서 밝혀진 구조만을 제한하지는 않는다.

상기 부탄올 분획 정제물 구조식은

C₁₀H₂₁NO₂, C₁₆H₂₀O₃, C₃₁H₅₃NO₆, C₈H₁₆O₆, C₁₃H₁₉NO₂ C₁₉H₂₀N₂O₆, C₂₀H₂₂N₂O₆, C₂₇H₄₁NO₂, C₁₀H₂₄N₂O₃, C₁₁H₂₅N₅O₄, C₂₂H₃₂N₆O₂, C₁₀H₈N₈O₂+Na, C₁₀H₁₃N₅O₄+Na, C₁₈H₃₉N₄O₃P+K의 총 14종으로 이루어진 군에서 어느 하나이상 선택되는 것이 특징이다. 본 발명에 따르는 항응고 치료용 조성물은 상기의 귀뚜라미 상기 분획 정제물만으로 구성될 수 있으며, 또한 기타의 다른 약물 및 통상의 약제학적 첨가제를 더 포함할 수도 있다.

또한, 본 발명은 임상적으로 투여시에 약제학적으로 허용되는 담체와 본 발명의 귀뚜라미 분획물을 배합하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약제학적 제제로 제형화시킨 조성물을 제조하여 투여할 수 있다. 상기 조성물의 적합한 제형으로는 정제, 당의정, 경질 또는 연질의 캡슐제, 용액제, 현탁제, 유화액제, 주사제 또는 좌약제 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 목적에 적합하게 사용할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 붕해제 등으로 작용할 수 있는 물질 중의 어느 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다.

본 발명의 귀뚜라미 분획정제물 이를 포함하는 항응고 조성물은 귀뚜라미 분획 정제물을 체중 kg당 건조분말로서 0.001∼0.20 g을 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 필요정도, 치료되어야 할 상태의 정도, 그리고 사용될 화합물에 따라 변할 수 있고, 필요에 따라 일정시간 간격으로 수회 투여할 수 있다.

상기 본 발명의 의약 조성물의 용도는 반드시 의약용으로 한정되는 것이 아니고, 스쿠왈렌, 알로에 등의 용법과 같은 건강 보조 식품으로도 사용할 수 있다.

상기 식품 조성물은 음료, 약술, 김치, 요구르트, 우유, 아이스크림, 빵, 떡 또는 국수 등이 바람직하며, 이에 제한되지는 않는다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

< 실시예 1> 귀뚜라미 분획물제조

1)실험방법

화성 귀뚜라미(배변한 것) 6 kg을 70% 에탄올에 침지 후 저온 초음파추출 3번 반복 후 감압증발농축으로 에탄올 추출물 약 3 kg을 얻었다. 이를 핵산과 물이 2:8로 이루어진 용액에 녹이고 헥산, 크로르포름, 에칠아세테이트, 부탄올 순으로 aqueous layer 와 각각의 크로르포름, 에칠아세테이트, 부탄올 순으로 1:1 동량으로 Seperatory funnel(분액깔대기)안에 넣고 혼합 후 흔들어 방치후 분리된 층을 분리하는 방법으로, 이들 용매에 대한 가용부로 순차적으로 분획을 정제하였다. 분획 절차는 도 1과 같다.

2)실험결과

귀뚜라미 3kg 기준으로 에탄올추출물 78.24 g, 헥산 23.23 g, 크로르포름 16.7 g, 에칠아세테이트 67.3 g, 부탄올 8.12 g, 부탄올 물분획 12.4 g을 얻었다. 또한, 귀뚜라미 냉동 10 kg으로부터 에탄올 70%( 물30%)를 부피 2: 1로 부어 익일 초음파 3번 (30분 초음파 30분 쉬고 )후 여과 잔사 3 kg에 알콜 70% 부어 상기방법 3반복 후 증발 농축하여 알콜 추출물 350g을 얻고 그 잔사에 아세톤 원액을 부어 용출하여 증발 농축하여 아세톤 추출액을 1.2 kg을 얻었다.

< 실시예 2> 귀뚜라미 분획정제물에 대한 항응고 활성도 효과

1)실험방법

수용성 추출물은 상기 실시예 1에서 준비한 것을 시료로 사용하였다.

건조추출물 농도가 1 ㎎/㎖ 되게 조제하여 시료로 사용하였다.

1) 활성된 부분 트롬보플라스틴 시간(Activated Partial Thromboplastine Time; APTT) 측정

APTT 시약을 37℃에서 가온한 후 플라즈마와 시료를 2:1로 섞어 APTT를 넣고 항온배양(incubation)한 후, 0.02M CaCl2 넣고 응고 시간을 측정하였다.

2) 트롬빈 시간(thrombin time; TT) 측정

피브리노겐 250㎕를 미리 가온 후, 트롬빈과 시료를 1:1로 섞어 37℃에서 반응시킨 후 피브리노겐에 넣고 응고 시간을 측정하였다.

비교물질로는 헤파린을 사용하였다.

결과는 표 1, 2, 3에 나타내었다.

혈장 중의 등은 혈청자동분석기(Hitachi 7060 automatic clinical analyzer)를 사용 로슈(Roche)진단시약을 사용하여 조사하였으며 재단법인 녹십자임상센터의 PT분석방법에 준하였다. 각각의 키트를 제조회사의 매뉴얼에 따라 실시하여 효과를 살펴보았다.

2) 실험결과

각 군의 귀뚜라미 분획물을 3일간 투여 후 항응고(Thrombin time)수치 변화를 표1, 2에 APTT(표에 PTT로 표시), 항응고 수치변화를 표3에 수치로 나타내었다,

도 1에서 7까지를 보면, 귀뚜라미 유래 부탄올 분획 세부정제물과 에칠아세테이트 분획 세부정제 질량분석기를 통한 Isotope fine structure를 알 수 있다.

귀뚜라미의 추출물을 에탄올 추출물과 비교하여 부탄올 분획과 에칠아세테이트 분획의 항응고 효과를 비교하였다. 에탄올 추출물로부터 분획된 부탄올 분획물과 에칠아세테이트 분획물은 단순 에탄올 추출물과 비교할 때 항응고 시간(thrombin time)이 증가되는 현저한 효과를 보이는 것을 확인하였고(표1), 각 부탄올 분획물과 에칠아세테이트 분획물의 첨가 용량에 따른 항응고 효과가 증가되는 것을 확인하였다(표2). 또한 컬럼을 통해서 분획된 각각의 분획물 가운데 효과가 탁월한 분획 번호를 확인하였다(표3).

이로부터 단순 귀뚜라미를 단순 에탄올로 추출하여 사용하는 것과 비교할 때 부탄올 분획물 및 에칠아세테이트 분획물을 사용하여 정제된 분획물을 사용한 실험구에서 뛰어난 항응고 효과를 보이는 것을 확인할 수 있다.

	Thrombin time(Sec)
Fraction	Control	BuOH ex 1mg	EA ex 1mg	Ethanol ex 1mg
	85.7±1.54	110.6±3.72	95.89±7.25	83.58±4.46

ex: extraction 또는 분획

Ethanol ex: 헥산 등으로 분획하기 전의 에탄올 추출물

ex: extract 또는 분획

EA번호 또는 BuOH번호: ethyl acetate 분획을 silicagel, Lipophilic

sephadex LH-20 resin open colum 2단계로 정제한 후 TLC band별 포집한 분획번호

< 실시예 3> 귀뚜라미 간 기능 개선 물질 동정 및 구명

1)실험방법

귀뚜라미 부탄올 분획과 에칠아세테이트 분획에 대한 ESI-MS chromatogram을 얻어 질량 프로파일 분석을 하였다. 질량분석기는 15T FT-ICR, Mode : ESI Positive, Injection Flow : 400/hr (with NanoMate), 분석조건은 Scan number : 20 scans, Data points : 4M byte이었다. 시료는 부탄올 LH 20 크로마토그라피 분획인 BLH1~10 (10개 분획)과 EA silicagel (3.3cm x 45cm) low pressure open colum으로 Chloroform : Methanol : Water (100:5:1→ 10:5:1)의 용매구배조건정제 후 다시 LH 20 (Lipophilic sephadex LH-20, Sigma Co., USA) 충진 오픈 컬럼(직경2.4cm x 20cm)으로 TLC spot 찍어 UV 램프발색 확인 후 포집한 분획 15개 (EASi-1~15로 명명)에 총 25개에 대하여 질량분석프로파일을 얻었다.

2)실험결과

에칠아세테이트 분획 정제물은 분자식 C₁₄H₃₁N₂O₂NaP₂+Na, C₁₅H₃₃N₂O₂NaP₂+Na, C₂₁H₂₈N₂O, C₁₀H₈N₈O₂, C₁₃H₁₅N₅O₂, C₂₁H₂₈N₂O, C₂₂H₂₄N₂O₄이 동정되었고

상기 부탄올 분획정제물 분자식은

C₁₀H₂₁NO₂, C₁₆H₂₀O₃, C₃₁H₅₃NO₆, C₈H₁₆O₆, C₁₃H₁₉NO₂ C₁₉H₂₀N₂O₆, C₂₀H₂₂N₂O₆, C₂₇H₄₁NO₂, C₁₀H₂₄N₂O₃, C₁₁H₂₅N₅O₄, C₂₂H₃₂N₆O₂, C₁₀H₈N₈O₂+Na, C₁₀H₁₃N₅O₄+Na, C₁₈H₃₉N₄O₃P+K의 총 14종이 동정되었다.

이는 여러 개의 candidate compound 중에서는 IFS (isotope fine structure) 확인을 통해 어떤 것이 맞는지 확인한 결과이며, 해석에는 각각의 시료 이름 종류에 따라 2가지 그룹으로 나눠 분석 하였다.

BLH-1~10 : 여러 화합물이 혼합된 복합물의 프로파일을 보이며, 몇몇 분획물에서는 동일한 성분의 화합물이 관찰됨. IFS 결과, C₁₀H₂₁NO₂, C₁₆H₂₀O₃, C₃₁H₅₃NO₆, C₈H₁₆O₆, C₁₃H₁₉NO₂ C₁₉H₂₀N₂O₆, C₂₀H₂₂N₂O₆, C₂₇H₄₁NO₂, C₁₀H₂₄N₂O₃, C₁₁H₂₅N₅O₄, C₂₂H₃₂N₆O₂, C₁₀H₈N₈O₂+Na, C₁₀H₁₃N₅O₄+Na, C₁₈H₃₉N₄O₃P+K의 총 14종의 화합물을 확인할 수 있었다.

EASi-1~15 : 역시 여러 화합물이 혼합된 복합물의 프로파일을 보임. C₁₄H₃₁N₂O₂NaP₂+Na, C₁₅H₃₃N₂O₂NaP₂+Na, C₂₁H₂₈N₂O, C₁₀H₈N₈O₂, C₁₃H₁₅N₅O₂, C₂₁H₂₈N₂O, C₂₂H₂₄N₂O₄의 총 7종의 화합물을 확인하였다.

※ C₁₀H₈N₈O₂는 BLH-8과 EASi-8 시료에서 동일하게 분석되었음

상기의 본 발명은 바람직한 실시예를 중심으로 살펴보았으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 본질적 기술 범위 내에서 상기 본 발명의 상세한 설명과 다른 형태의 실시예들을 구현할 수 있을 것이다. 여기서 본 발명의 본질적 기술범위는 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (5)

1. 귀뚜라미 에탄올 추출물의 에칠아세테이트 분획 정제물과 부탄올 분획 정제물로 이루어진 군에서 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 조성물이며, 트롬빈의 작용을 억제하여 피브리노젠이 피브린으로 폴리머를 형성하여 혈액이 응고하는 것을 방해하는 효과가 있는 트롬빈 활성 저해 항응고 조성물.
   
2. 제 1항에 있어서,
   상기 에칠아세테이트 분획물은 분자식 C₁₄H₃₁N₂O₂NaP₂+Na, C₁₅H₃₃N₂O₂NaP₂+Na, C₂₁H₂₈N₂O, C₁₀H₈N₈O₂, C₁₃H₁₅N₅O₂, C₂₁H₂₈N₂O, C₂₂H₂₄N₂O₄의 총 7종으로 이루어진 군에서 어느 하나 이상 선택되는 트롬빈 활성 저해 항응고 조성물.
   
3. 제1항에 있어서,
   상기 부탄올 분획 정제물은 분자식 C₁₀H₂₁NO₂, C₁₆H₂₀O₃, C₃₁H₅₃NO₆, C₈H₁₆O₆, C₁₃H₁₉NO₂ C₁₉H₂₀N₂O₆, C₂₀H₂₂N₂O₆, C₂₇H₄₁NO₂, C₁₀H₂₄N₂O₃, C₁₁H₂₅N₅O₄, C₂₂H₃₂N₆O₂, C₁₀H₈N₈O₂+Na, C₁₀H₁₃N₅O₄+Na, C₁₈H₃₉N₄O₃P+K의 총 14종으로 이루어진 군에서 어느 하나 이상 선택되는 트롬빈 활성 저해 항응고 조성물
   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 트롬빈 활성 저해 항응고 조성물을 포함하는 혈액 응고의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
   
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 트롬빈 활성 저해 항응고 조성물을 포함하는 것이 특징인 혈액 응고의 예방 또는 개선효과를 나타내는 식품 조성물.

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