KR101732847B1 - 디하이드로페룰산을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
디하이드로페룰산을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 디하이드로페룰산을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 디하이드로페룰산은 뇌혈관질환으로 인해 나타나는 뇌경색의 크기가 유의적으로 억제되며, 항산화 유전자 또는 신경조절물질의 발현정도를 증가시키고, 뇌의 대뇌피질 또는 선조체 부위의 세포사멸을 억제하여 뇌혈관질환에 대한 예방 및 치료효과를 나타내므로 뇌손상을 치료하는 뇌보호제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 디하이드로페룰산을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
2005년 통계 기준으로, 우리나라에서 60세 이상의 남녀 모두 사망원인 1위를 차지하는 뇌졸중(stroke)은 뇌에 혈액을 공급하는 혈관이 막히거나 터짐으로써 그 부분의 뇌가 손상되어 나타나는 신경학적 증상을 일컫는 뇌혈관질환으로 단일 질환이라기보다는 다양한 원인에 의해서 발생하며 뇌경색, 뇌출혈, 지주막하 출혈 등 다양한 질환이 포함되어 있다. 이와 같은 뇌졸중은 발병원인이 다양하며 세포생물학적으로 혈액공급의 저하, 신경세포의 손상, 뇌염증세포인 대식세포(macrophage)와 뇌신경교세포(microglia)로부터 분비되는 염증물질, 이로 인한 신경세포사멸이 중요하며 특히 신경교세포의 활성조절과 신경세포보호는 뇌졸중의 예방, 조절 및 치료법 개발의 핵심표적이다.
국내, 외적으로 많은 연구진들이 이러한 신경세포의 사멸에 대한 기전을 연구함으로써 뇌질환을 막고자 하는 노력을 기울여 왔으나, 뇌졸중의 경우 현재 뚜렷한 치료제가 개발되어 있지 못하며, 지금까지 많은 연구진들이 흥분성 신경전달물질인 글루타민산 수용체에 대한 길항제(MK-801)나 항산화제(Edaravone)를 허혈성 뇌졸중 치료제로 개발하고자 하였으나 약효가 미미하고 약물의 독성으로 인하여 현재 사용되지 못하고 있다. 임상적으로는 뇌혈관에 생성된 혈전을 용해하기 위하여 사용되고 있는 tPA(tissue plasminogen activator)가 유일한 약물이지만 많은 임상 의사들이 뇌출혈 등의 심각한 부작용을 우려하여 사용을 꺼리고 있는 실정이다.
따라서 부작용이 없고 저렴하면서도 치료 효과가 우수한 새로운 뇌졸중 치료제 및 치료방법의 개발이 시급한 실정이다.
이에 본 발명자들은 미강 발효 추출물에서 분리한 디하이드로페룰산을 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로 사용할 경우, 뇌혈관질환으로 인해 나타나는 뇌경색의 크기가 유의적으로 억제되며, 항산화 유전자 또는 신경조절물질의 발현정도를 증가시키고, 뇌의 대뇌피질 또는 선조체 부위의 세포사멸을 억제하여 뇌혈관질환을 효과적으로 치료할 수 있다는 사실을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 디하이드로페룰산을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 디하이드로페룰산을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환의 예방 및 개선용 기능성 식품을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 디하이드로페룰산(Dihydroferulic acid)을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 디하이드로페룰산은 미강 발효 추출물에서 수득한 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 디하이드로페룰산은 0.1 ~ 75μM의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 뇌혈관질환은 뇌경색, 뇌허혈, 뇌졸중 및 혈관성 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 디하이드로페룰산은 신경세포 손상을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 디하이드로페룰산은 항산화 유전자인 PDI 및 Nrf2, 신경조절물질인 BDNF 및 NGF의 발현정도를 증가시킬 수 있다.
본 발명은 디하이드로페룰산(Dihydroferulic acid)을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환의 예방 및 개선용 기능성 식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 디하이드로페룰산은 0.1 ~ 75μM의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 디하이드로페룰산은 뇌혈관질환으로 인해 나타나는 뇌경색의 크기가 유의적으로 억제되며, 항산화 유전자 또는 신경조절물질의 발현정도를 증가시키고, 뇌의 대뇌피질 또는 선조체 부위의 세포사멸을 억제하여 뇌혈관질환에 대한 예방 및 치료효과를 나타내므로 뇌손상을 치료하는 뇌보호제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 페룰산 및 디하이드로페룰산 처리에 따른 신경세포 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 2는 디하이드로페룰산 처리 농도에 따른 신경세포 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 3은 페룰산 및 디하이드로페룰산 처리에 따른 항산화 유전자(PDI, Nrf2)와 신경조절물질(BDNF,NGF)의 발현정도를 확인한 결과이다.
도 4는 디하이드로페룰산 처리 양에 따른 뇌 경색 감소 정도를 확인한 결과이다.
도 5는 디하이드로페룰산 처리 양에 따른 뇌경색 동물모델의 행동테스트 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 디하이드로페룰산 처리 농도에 따른 신경세포 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 3은 페룰산 및 디하이드로페룰산 처리에 따른 항산화 유전자(PDI, Nrf2)와 신경조절물질(BDNF,NGF)의 발현정도를 확인한 결과이다.
도 4는 디하이드로페룰산 처리 양에 따른 뇌 경색 감소 정도를 확인한 결과이다.
도 5는 디하이드로페룰산 처리 양에 따른 뇌경색 동물모델의 행동테스트 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 디하이드로페룰산을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 뇌혈관질환을 예방 또는 치료할 수 있는 새로운 치료제를 개발하기 위해 연구하던 중 미강에 주목하였다.
미강 (米糠, rice bran)은 벼의 도정과정 중 발생하는 부산물로서 12 ~ 16%의 단백질과 20 ~ 25%의 셀룰로스(cellulose), 헤미셀룰로스 (hemicellulose) 등의 식이섬유와 16 ~ 22%의 지방을 함유하고 있고 그 밖에 비타민, 미네랄 등의 미량영양소가 풍부하게 함유되어 있으며, 이 외에도 인체에 유효한 폴리페놀(polyphenol) 등의 성분이 풍부하게 함유되어 영양적으로 가치가 매우 높은 것으로 알려져 있다.
최근 미강에 함유되어 있는 다양한 종류의 폴리페놀 (polyphenol) 성분과 헤미셀룰로스(hemicellulose), 베타글루칸(β -glucan), 아라비녹실란 (arabinoxylan) 및 펙틴(pectin) 등의 다당체 성분이 면역기능을 활성화 시켜주고 항암작용 등의 기능을 갖는다는 연구들이 발표되면서 미강의 가치가 새로이 조명되고 있으나 아직까지 미강을 뇌혈관질환의 치료에 사용한다는 연구는 없다.
본 발명자들은 상기와 같은 효과를 가지고 있는 미강의 발효 추출물에서 분리한 디하이드로페룰산을 뇌혈관질환의 예방 및 치료를 위한 용도로 사용할 수 있음을 최초로 규명하였는데, 즉 본 발명의 일실시예에 따르면 산화적 스트레스로 인한 세포사멸에서 디하이드로페룰산(dFA) 및 페룰산(FA)의 항산화효과를 확인하기 위해 생존율을 측정한 결과, 대조군에 비하여 페룰산(FA) 처리군에서도 세포 생존율이 억제되었지만, 본 발명의 디하이드로페룰산(dFA)의 경우 세포 생존율 억제 효과가 월등함을 알 수 있었다(도 1 참조).
또한, 본 발명자들은 산화적 스트레스로 인한 세포사멸에서 디하이드로페룰산(dFA) 농도 차이에 대한 항산화효과를 확인하기 위해 디하이드로페룰산을 6.25, 12.5, 25, 50, 75μM의 농도로 달리 처리하여 각 그룹별로 trypan blue assay를 이용하여 생존율을 측정한 결과 dFA 50, 75 μM에서 가장 적은 수의 세포가 사멸하였으며, 두가지 농도간 유의적 차이는 없었다. 따라서, 신경세포 억제 효과 및 가격적인 면을 모두 고려하였을 때 가장 최적의 디하이드로페룰산의 농도는 50μM임을 알 수 있었다(도 2 참조).
본 발명의 다른 일실시예에 따르면 디하이드로페룰산 처리에 의한 항산화, 신경회로 관련 유전자인 PDI, Nrf2, BDNF 및 NGF2의 발현정도를 확인한 결과, 페룰산에서도 PDI, Nrf2, BDNF 및 NGF2의 발현 정도가 증가하였으나, 본 발명의 디하이드로페룰산에서 상기 유전자의 발현이 가장 많이 증가하였음을 알 수 있었다(도 3 참조).
나아가 본 발명의 다른 일실시예에 따르면, 디하이드로페룰산 처리에 의한 뇌경색 크기 변화 및 행동 평가를 확인하기 위하여, TTC를 이용하여 뇌경색 크기를 측정한 결과 디하이드로페룰산(dFA)을 5 또는 10 mg/kg 복강투여하였을 때에는 대조군과 비교하여 뇌경색 크기가 많이 감소하지 않았으나, 20, 30 mg/kg 복강투여 하였을 때에는 22.56 ± 3.47%로 감소하였음을 확인하였다(도 4 참조).
또한, MCAO 시행 후 디하이드로페룰산(dFA)을 10 mg/kg 복강 투여 하였을 때 약 12.5점에서 약 5.2점으로 감소하였고 20 mg/kg 복강 투여하였을 때 약 12.3점에서 약 4.9점으로 감소하였음을 확인하였고, 20 mg/kg 복강 투여와 30 mg/kg 복강 투여에서는 유의적인 차이가 나타나지 않았다(도 5 참조).
따라서 상기의 결과로 미루어 보아 본 발명의 디하이드로페룰산은 뇌혈관질환 예방 또는 치료용 조성물로 사용할 수 있다.
본 발명의 디하이드로페룰산은 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
<화학식 1>
본 발명에서 상기 ‘뇌혈관질환’은 뇌경색, 뇌허혈, 뇌졸중 및 혈관성 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 상기 뇌혈관질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 상기 디하이드로페룰산 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 디하이드로페룰산 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다. 상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 특별히 한정되지 않지만, 성인의 경우, 본 발명의 약제학적 조성물을 1일 1회 내지 수회 투여시 1 내지 250㎎/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 이 투여량은 환자의 연령, 병태, 증상에 따라 적절히 증감(增減)하는 것이 바람직하다. 상기 1일량은 1일에 1회, 또는 적당한 간격을 두고 하루에 2~3회에 나눠 투여해도 되고, 수일(數日) 간격으로 간헐(間歇)투여해도 된다.
그러나 본 발명의 약제학적 조성물의 상기 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중, 환자의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되는 것이므로 상기 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 아니 된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구 내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 뇌혈관질환 예방 또는 치료용 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다.
본 발명의 뇌혈관질환 예방 또는 치료용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 및 유제품 등이 있다.
이때, 식품에 첨가되는 디하이드로페룰산의 양은 전체 식품 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량부가 바람직하다. 특히 식품이 음료류인 경우, 전체 음료 조성물 100㎖를 기준으로 0.001 내지 1g, 바람직하게는 0.1 내지 1g의 비율로 첨가할 수 있다. 첨가하는 양이 0.001g 미만인 경우 뚜렷한 뇌혈관질환 예방 또는 치료효과를 기대할 수 없으며, 첨가하는 양이 1g을 초과하는 경우 디하이드로페룰산의 맛이 강하여 식품 자체의 맛을 방해하게 될 뿐 아니라 단가가 올라가 경제적으로도 적합하지 않다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 디하이드로페룰산 이외에 통상의 보조제를 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기보조제로는 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 있다.
본 발명은 또한 디하이드로페룰산을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환 예방 또는 치료용 식품을 제공한다.
상기 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 및 유제품 등이 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<
실시예
1>
실험 방법
<1-1>
PC12 배양 및 처리
한국 세포주 은행에서 분양받은 PC12 세포를 RPMI-1640, 10% Heat-inactivated Horse Serum, 5% fetal bovine serum, 100 units/㎖ 스트렙토마이신(streptomycin), 페니실린(penicillin)이 첨가된 배지에서 37℃, 5% CO2조건에서 배양하였다. 계대배양은 0.25% Trypsin-EDTA를 이용하여 일주일에 1,2번하였으며 보통 CO2조건에서 하루 동안 배양한 후 하기 2가지 형태의 실험에 따라 24시간 동안 배양하였다.
실험 1: 대조군 (saline 처리), SCX/3, 페룰산, 50 μM 의 농도로 처리된 디하이드로페룰산
실험 2: 6.25, 12.5, 25, 50, 75 μM의 농도로 처리된 디하이드로페룰산
<1-2>
세포 생존력 측정
상기 실시예 <1-1>의 방법으로 처리된 배지에서 24시간동안 배양한 세포에 0.5nM H2O2를 30분간 처리하여 산화적 스트레스를 유발하여 세포사멸을 유도하였다. 과산화산소(H2O2) 처리 후 세포를 채취한 뒤 0.4% 트립판블루(trypan blue)를 세럼 프리 배지(serum free media)와 동량으로 섞어 5분 동안 처리하여 생존력을 측정하였다. 생존력은 National Institutes of Health Image software (ImageJ)를 이용하여 전체 세포 주에서 살아남은 세포의 수를 백분율로 계산하였다.
<1-3>
PC12 세포의 유전자 발현 분석법(RT-
PCR
)
상기 실시예 <1-1>의 방법으로 처리된 배지에서 24시간동안 배양한 세포에서 배지를 제거 후 채취하였다. total RNA를 분리, 추출하기 위해서 TRI reagent와 the acid guanidinium isothiocyanate-phenol-chloroform법을 이용하였고 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol)을 통해 침전시킨 후 RNA를 얻었다. 얻어진 2 ㎍의 RNA에 50U의 M-MLV 역전사 효소, 0.5㎍의 oligo dT primer와 10mM의 dNTP, 20U의 RNA Inhibitor로 역전사하여 상보적 DNA를 합성하였다. 합성한 DNA에 Taq DNA polymerase와 housekeeping gene (β-actin)과 항산화와 항신경성 인자 유전자인 PDI, Nrf2, BDNF 그리고 NGF를 프라이머로 증폭시켜 유전자 발현 양을 측정하였다.
<1-4>
흰쥐를 이용한 허혈성 뇌경색 동물 모델 제작
8주령의 Sprague-Dawley Rat (무게 240∼290g)을 7일간 검역/순화 과정을 거친 후 Middle Cerebral Artery Occlusion (MCAO)법을 이용하여 허혈성 뇌경색을 유도하였다. MCAO는 오른쪽 총경동맥을 노출시킨 후 미주신경과 분리하였으며, 외경동맥과 내경동맥을 분리한 후 외경동맥과 내경동맥의 연결 부위의 위쪽으로 외경동맥을 절단하여 실리콘으로 앞부분이 코팅된 4-0 blue nylon을 삽입하여 경동맥분기 방향에서 오른쪽 내경동맥방향으로 20mm정도 삽입하여 중간대뇌동맥의 혈류를 차단하였다. 1시간 후 재관류를 통해 허혈성 뇌경색을 유도하였다. 실험군은 총 대조군을 포함하여 4그룹으로 분류한 후 각각 0.5㎖/1day로 총 3일간 복강투여 하였다.
(1) 대조군(saline, 1 ml/kg) (n=5),
(2) dFA5 (dFA 5 mg/kg 처리군) (n=5),
(3) dFA10 group (dFA 10 mg/kg 처리군) (n=5),
(4) dFA20 group (dFA 20 mg/kg 처리군) (n=5).
<1-5>
뇌경색 부위 측정 및 행동평가
MCAO 시행 3일 후 각 그룹별로 쥐를 희생시켜 뇌 조직을 채취하였다. 채취한 뇌 조직은 metallic brain matrix를 이용하여 2mm 두께로 절단하였으며, 절단한 각각의 뇌 조직은 2% solution of 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (TTC)에 37℃의 온도에서 20분간 반응시켰다. National Institutes of Health Image software (Image J)을 이용하여 전체 면적에 대한 경색 부위를 백분율로 계산하였으며, MCAO 시행 후 각각 1일, 3일째 되는 날 modified neurological severity score (mNSS)를 통해 0점(정상) ∼ 18점(최대 결점점수)으로 시험하였다. 12점 이상 14점 이하 되는 동물을 뇌경색이 유도 된 동물모델로 분류한다.
<
실시예
2>
실험 결과
<2-1>
디하이드로페룰산
처리에 의한 신경세포 억제 효과 확인
산화적 스트레스로 인한 세포사멸에서 디하이드로페룰산(dFA) 및 페룰산(FA)의 항산화효과를 확인하기 위해 생존율을 측정한 결과, 대조군에 비하여 페룰산(FA) 처리군에서도 세포 생존율이 억제되었지만, 본 발명의 디하이드로페룰산(dFA)의 경우 세포 생존율 억제 효과가 월등함을 알 수 있었다(도 1 참조).
또한, 본 발명자들은 산화적 스트레스로 인한 세포사멸에서 디하이드로페룰산(dFA) 농도 차이에 대한 항산화효과를 확인하기 위해 디하이드로페룰산을 6.25, 12.5, 25, 50, 75μM의 농도로 달리 처리하여 각 그룹별로 trypan blue assay를 이용하여 생존율을 측정한 결과 dFA 50, 75 μM에서 가장 적은 수의 세포가 사멸하였으며, 두가지 농도간 유의적 차이는 없었다. 따라서, 신경세포 억제 효과 및 가격적인 면을 모두 고려하였을 때 가장 최적의 디하이드로페룰산의 농도는 50μM임을 알 수 있었다(도 2 참조).
<2-2>
디하이드로페룰산
처리에 의한
신경회로
관련 유전자 발현 증가 확인
디하이드로페룰산 처리에 의한 항산화, 신경회로 관련 유전자인 PDI, Nrf2, BDNF 및 NGF2의 발현정도를 확인한 결과, 페룰산에서도 PDI, Nrf2, BDNF 및 NGF2의 발현 정도가 증가하였으나, 본 발명의 디하이드로페룰산에서 상기 유전자의 발현이 가장 많이 증가하였음을 알 수 있었다(도 3 참조).
<2-3>
디하이드로페룰산
처리에 의한 뇌경색 크기 변화 및 행동 평가 결과 확인
본 발명자들은 디하이드로페룰산 처리에 의한 뇌경색 크기 변화 및 행동 평가를 확인하기 위하여, TTC를 이용하여 뇌경색 크기를 측정한 결과 디하이드로페룰산(dFA)을 5 또는 10 mg/kg 복강투여하였을 때에는 대조군과 비교하여 뇌경색 크기가 많이 감소하지 않았으나, 20, 30 mg/kg 복강투여 하였을 때에는 22.56 ± 3.47%로 감소하였음을 확인하였다(도 4 참조).
또한, MCAO 시행 후 디하이드로페룰산(dFA)을 10 mg/kg 복강 투여 하였을 때 약 12.5점에서 약 5.2점으로 감소하였고 20 mg/kg 복강 투여하였을 때 약 12.3점에서 약 4.9점으로 감소하였음을 확인하였고, 20 mg/kg 복강 투여와 30 mg/kg 복강 투여에서는 유의적인 차이가 나타나지 않았다(도 5 참조).
따라서, 본 발명은 발효 미강 추출물인 디하이드로페룰산에 뇌경색 동물모델에서 신경 손상을 억제하는 효과가 있고, 뇌손상 유도와 관련된 유전자를 억제시키는 활성이 있어 디하이드로페룰산을 허혈성 뇌경색 치료용 조성물로 사용하기 적합함을 실험으로써 규명하였다는 점에 기술적 특징이 있습니다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에 대한 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구 범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 40~60 μM의 디하이드로페룰산(Dihydroferulic acid)을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 디하이드로페룰산은 미강 발효 추출물에서 수득한 것을 특징으로 하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 뇌혈관질환은 뇌경색, 뇌허혈, 뇌졸중 및 혈관성 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 디하이드로페룰산은 신경세포 손상을 억제 또는 감소시키는 것을 특징으로 하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 디하이드로페룰산은 항산화 유전자인 PDI 및 Nrf2, 신경조절물질인 BDNF 및 NGF의 발현정도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 뇌혈관질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 40~60 μM의 디하이드로페룰산(Dihydroferulic acid)을 유효성분으로 포함하는 뇌혈관질환의 예방 및 개선용 기능성 식품.
- 삭제
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