KR101607347B1 - 살충 조성물 - Google Patents

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아네트 브라운
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Abstract

본원에 개시된 본 발명은 살충제 및 해충 조절에서의 그들의 용도 분야에 관한 것이다. 아래의 구조를 갖는 화합물이 개시된다.

Description

살충 조성물{PESTICIDAL COMPOSITIONS}
<관련된 출원의 상호참조>
본 출원은 전체 내용이 참조로 도입된 2008년 2월 12일 출원된 미국 가특허출원 일련 번호 제61/065,475호의 우선권을 주장한다.
<기술 분야>
본원에 개시된 발명은 살충제 및 해충 방제에서의 그들의 용도 분야에 관한 것이다.
해충으로 인해 해마다 전 세계에서 수백만의 인간이 사망한다. 아울러, 농업 손실을 야기하는 1만 종을 초과하는 해충이 있다. 이러한 농업적 손실은 해마다 수십억 미국 달러에 달한다. 흰개미류는 주택과 같은 다양한 구조물에 피해를 준다. 이들 흰개미류에 의한 피해 손실은 해마다 수십억 미국 달러에 달한다. 마지막으로, 많은 저장 식품 해충은 저장 식품을 섭취하고 그의 질을 떨어뜨린다. 이러한 저장 식품 손실은 해마다 수십억 미국 달러에 달하지만, 보다 중요하게는 사람에게서 필요한 식품을 빼앗는다.
신규한 살충제가 시급히 요구되고 있다. 곤충류는 현용되는 살충제에 대해 내성이 생기고 있다. 수백 종의 곤충류는 1종 이상의 살충제에 대해 내성이 있다. 구 살충제 중 일부, 예컨대 DDT, 카르바메이트 및 유기포스페이트에 대한 내성의 생성은 널리 공지되어 있다. 그러나, 심지어는 새로운 살충제의 일부에 대해서 조차 내성이 생기고 있다. 따라서, 새로운 살충제, 특히 새로운 작용 모드를 갖는 살충제가 필요하다.
치환기 (비-한정적 열거)
치환기에 대해 주어진 예들(할로는 제외함)은 비-한정적인 것으로, 본원에 개시된 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"알케닐"이란 탄소 및 수소로 이루어진 비환식, 불포화(하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합), 분지형 또는 비분지형 치환기, 예를 들면, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐을 의미한다.
"알케닐옥시"란 추가로 탄소-산소 단일 결합으로 이루어진 알케닐, 예컨대 알릴옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 헵테닐옥시, 옥테닐옥시, 노네닐옥시 및 데세닐옥시를 의미한다.
"알콕시"란, 추가로 탄소-산소 단일 결합으로 이루어진 알킬, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 1-부톡시, 2-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 2-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 노녹시 및 데콕시를 의미한다.
"알킬"이란, 탄소 및 수소로 이루어진 비환식 포화 분지형 또는 비분지형 치환기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 의미한다.
"알키닐"이란 탄소 및 수소로 이루어진 비환식 불포화(하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의의 이중 결합) 분지형 또는 비분지형 치환기, 예를 들어 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐을 의미한다.
"할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"할로알콕시"란 추가로 탄소-산소 단일 결합으로 이루어진 할로알킬, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로-2-브로모에톡시 및 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시를 의미한다.
"할로알킬"이란, 추가로 1개 내지 최대 가능한 수의 동일하거나 상이한 할로로 이루어진 알킬, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로메틸, 트리클로로메틸 및 1,1,2,2-테트라플루오로에틸을 의미한다.
"할로페닐옥시"란 1 이상의 동일 또는 상이한 할로를 갖는 페닐옥시를 의미한다.
"히드록시알킬"은 1 이상의 히드록시기를 갖는 알킬을 의미한다.
본 발명의 화합물은 아래의 화학식을 갖는다:
Figure 112010059058406-pct00001
상기 식에서,
(a) Ar1은
(1) 푸라닐, 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐 또는
(2) 치환된 푸라닐, 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐 또는 치환된 티에닐이고,
상기 치환된 푸라닐, 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐 및 치환된 티에닐은 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C3-C6 히드록시시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로시클로알콕시, C3-C6 히드록시시클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6 알킬)NRxRy, C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)O(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C3-C6 시클로알킬), C(=O)(C2-C6 알케닐), C(=O)O(C2-C6 알케닐), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), 페닐, 페녹시, 치환된 페닐 및 치환된 페녹시(상기 치환된 페닐 및 치환된 페녹시는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C3-C6 히드록시시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로시클로알콕시, C3-C6 히드록시시클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6 알킬)NRxRy, C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)O(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C3-C6 시클로알킬), C(=O)(C2-C6 알케닐), C(=O)O(C2-C6 알케닐), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), 페닐 및 페녹시에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 가짐)에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고;
(b) Het는 질소, 황 또는 산소에서 독립적으로 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이고 Ar1 및 Ar2는 서로 오르토가 아니며(그러나 5원 고리에서 1,3 및 6원 고리에서 1,3 또는 1,4와 같이 메타 또는 파라일 수 있음) 상기 헤테로시클릭 고리는 또한 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C3-C6 히드록시시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로시클로알콕시, C3-C6 히드록시시클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6 알킬)NRxRy, C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)O(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C3-C6 시클로알킬), C(=O)(C2-C6 알케닐), C(=O)O(C2-C6 알케닐), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), 페닐, 페녹시, 치환된 페닐 및 치환된 페녹시(상기 치환된 페닐 및 치환된 페녹시는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C3-C6 히드록시시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로시클로알콕시, C3-C6 히드록시시클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6 알킬)NRxRy, C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)O(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C3-C6 시클로알킬), C(=O)(C2-C6 알케닐), C(=O)O(C2-C6 알케닐), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), 페닐 및 페녹시에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 가짐)에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
(c) Ar2는
(1) 푸라닐, 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐 또는
(2) 치환된 푸라닐, 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐 또는 치환된 티에닐이며
상기 치환된 푸라닐, 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐 및 치환된 티에닐은 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C3-C6 히드록시시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로시클로알콕시, C3-C6 히드록시시클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6 알킬)NRxRy, C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)O(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C3-C6 시클로알킬), C(=O)(C2-C6 알케닐), C(=O)O(C2-C6 알케닐), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), 페닐, 페녹시, 치환된 페닐 및 치환된 페녹시(상기 치환된 페닐 및 치환된 페녹시는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C3-C6 히드록시시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로시클로알콕시, C3-C6 히드록시시클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6 알킬)NRxRy, C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)O(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C3-C6 시클로알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C2-C6 알케닐), C(=O)O(C2-C6 알케닐), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), 페닐 및 페녹시에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 가짐)에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고;
(d) J는 O, N, NR5, CR5, C=O이거나 또는 J 및 Ar2가 예컨대 아래의 구조식과 같은 인단 또는 인돌과 같은 3, 4, 5 또는 6원 고리를 형성하고;
Figure 112010059058406-pct00002
(e) L은 단일 또는 이중 결합이고;
(f) K는 CR5, C=O, N, NR5 또는 C=S이고;
(g) Q는 O 또는 S이고;
(h) R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐옥시, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알콕시), OC(=O)(C1-C6 알킬), OC(=O)(C3-C6 시클로알킬), OC(=O)(C1-C6 할로알킬), OC(=O)(C2-C6 알케닐) 또는 NRxRy이고;
(i) R2는 H, OH, F, Cl, Br, I, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐옥시, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알콕시), OC(=O)(C1-C6 알킬), OC(=O)(C3-C6 시클로알킬), OC(=O)(C1-C6 할로알킬), OC(=O)(C2-C6 알케닐) 또는 NRxRy이고;
(j) R3은 H, OH, F, Cl, Br, I, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐옥시, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알콕시), OC(=O)(C1-C6 알킬), OC(=O)(C3-C6 시클로알킬), OC(=O)(C1-C6 할로알킬), OC(=O)(C2-C6 알케닐) 또는 NRxRy이고;
(k) R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐옥시, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)이며;
(l) R5는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C3-C6 히드록시시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로시클로알콕시, C3-C6 히드록시시클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6 알킬)NRxRy, C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)O(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C3-C6 시클로알킬), C(=O)(C2-C6 알케닐), C(=O)O(C2-C6 알케닐), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), 페닐, 페녹시이고,
상기 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 시클로알콕시, 할로시클로알콕시, 히드록시시클로알콕시, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 페닐 및 페녹시 각각은 임의로 OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C3-C6 히드록시시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로시클로알콕시, C3-C6 히드록시시클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6 알킬)NRxRy, C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)O(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C3-C6 시클로알킬), C(=O)(C2-C6 알케닐), C(=O)O(C2-C6 알케닐), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), 페닐 및 페녹시에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 치환되며;
(m) n=0, 1 또는 2이고;
(n) Rx 및 Ry은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C3-C6 히드록시시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로시클로알콕시, C3-C6 히드록시시클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)O(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C3-C6 시클로알킬), C(=O)(C2-C6 알케닐), C(=O)O(C2-C6 알케닐), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬), 페닐, 및 페녹시로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(a) Ar1은 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 티에닐, 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜 또는 치환된 티에닐이고, 상기 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜 및 치환된 티에닐이 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬), 및 페녹시(상기 치환된 페녹시는 F, Cl, Br 또는 I에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖는다)에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(a) Ar1은 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜이며, 상기 치환된 페닐 및 치환된 피리딜은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬) 및 페녹시(상기 치환된 페녹시는 F, Cl, Br 또는 I에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖는다)에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(a) Ar1은 치환된 페닐이며, 상기 치환된 페닐은 F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(b) Het는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸릴, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴, 치환된 1,3,4 옥사디아졸릴, 치환된 옥사졸리닐, 치환된 옥사졸릴, 치환된 피페라지닐, 치환된 피페리디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 피라졸리닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐, 치환된 피롤릴, 치환된 테트라졸릴, 치환된 티아디아졸릴, 치환된 티아졸리닐, 치환된 티아졸릴, 치환된 1,2,3-트리아지닐, 치환된 1,2,4-트리아지닐, 치환된 1,3,5-트리아지닐, 치환된 1,2,3-트리아졸릴 및 치환된 1,2,4-트리아졸릴이며, 상기 치환된 기들은 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C3-C6 히드록시시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로시클로알콕시, C3-C6 히드록시시클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6 알킬)NRxRy, C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C3-C6 시클로알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C2-C6 알케닐), C(=O)O(C2-C6 알케닐), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C2-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬) 페닐, 페녹시, 치환된 페닐 및 치환된 페녹시 (상기 치환된 페닐 및 치환된 페녹시는 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C3-C6 히드록시시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C3-C6 할로시클로알콕시, C3-C6 히드록시시클로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6 알킬)NRxRy, C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C3-C6 시클로알킬), C(=O)O(C3-C6 시클로알킬), C(=O)(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C2-C6 알케닐), C(=O)O(C2-C6 알케닐), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬) 페닐 및 페녹시에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖는다)에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(b) Het는 이미다졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴, 치환된 피페라지닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 피리미디닐 및 치환된 1,2,4-트리아졸릴이고, 상기 치환된 기는 F, Cl, Br, I, CN, NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬) 및 (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(b) Het는 이미다졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피라졸릴 및 치환된 1,2,4-트리아졸릴이며, 상기 치환된 기는 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C(=O)O(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(c) Ar2는 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 티에닐, 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜 또는 치환된 티에닐이고, 상기 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜 및 치환된 티에닐은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬) 및 페녹시(상기 치환된 페녹시는 F, Cl, Br 또는 I에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는다)에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(c) Ar2는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜이며, 상기 치환된 페닐 및 치환된 피리딜은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐, S(=O)n(C1-C6 알킬), S(=O)n(C1-C6 할로알킬), OSO2(C1-C6 할로알킬), C(=O)(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬) 및 페녹시(상기 치환된 페녹시는 F, Cl, Br 또는 I에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는다)에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(c) Ar2는 치환된 페닐이며 상기 치환된 페닐은 F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(d) J는 NR5, CR5, 또는 C=O이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(f) K는 C=O, N, NR5, 또는 C=S이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(h) R1은 H 또는 C1-C6 알콕시이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(i) R2는 H, C1-C6 알콕시 또는 C2 -C6 알케닐옥시이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(j) R3은 C1-C6 알콕시이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(k) R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(l) R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐, C(=O)(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬) 및 C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬)이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(l) R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(a) Ar1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐 또는 치환된 피리딜이며,
상기 치환된 페닐은 F, Cl, Br, I, CN, CH3, C3H7, C4H9, OCH3, OC4H9, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, OCH2CF3, OCF2CHF2, SCF3, SCH3, S(=O)CF3, S(=O)2CF3, OPhCl 및 C(OH)C2H5에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고;
상기 치환된 피리다지닐은 1 이상의 Cl을 갖고,
상기 치환된 피리딜은 F, Cl, I, CF3, OCF3, OCF2CHFCF3 및 OCH2CF3에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(b) Het는 이미다졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피라지닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 티아졸릴, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 치환된 피라졸리닐, 치환된 피리미디닐 또는 치환된 1,2,4-트리아졸릴이고.
상기 치환된 피라졸릴은 H, CH3, C3H7, C(=O)OCH3, C(=O)OC2H5 및 C(=O)OC4H9에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고,
상기 치환된 피리미디닐은 CF3 및 C3F7에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고,
상기 치환된 1,2,4-트리아졸릴은 CH3 및 옥소에서 선택된 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(c) Ar2는 페닐, 티에닐 또는 치환된 페닐이고,
상기 치환된 페닐은 F, Cl, OCH3 및 CF3에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(d) J는 NH, CH, CCH3, 또는 C=O이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(h) R1은 OCH3 또는 OC2H5이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(i) R2는 OCH2CH=CH2, OCH3, OC2H5, OC3H7 또는 OC4H9이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(j) R3은 OH, OCH3, OC2H5 또는 OC3H7이고;
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(k) R4는 CH3 또는 CH2OCH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서:
(a) Ar1은 푸라닐, 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 치환된 푸라닐, 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐 또는 치환된 티에닐이며, 상기 치환된 푸라닐, 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐 및 치환된 티에닐은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, S(=O)nC1-C6 알킬, S(=O)nC1-C6 할로알킬, OSO2C1-C6 할로알킬, C(=O)OC1-C6 알킬, C(=O)C1-C6 알킬, C(=O)C1-C6 할로알킬, 페닐, 페녹시, 할로페녹시 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고;
(b) Het는 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이고 Ar1 및 Ar2는 서로 오르토가 아니며(그러나 각각 5원 고리에서 1,3 및 6원 고리에서 1,3 또는 1,4와 같이 메타 또는 파라일 수 있음) 상기 헤테로시클릭 고리는 또한 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, S(=O)nC1-C6 알킬, S(=O)nC1-C6 할로알킬, OSO2C1-C6 할로알킬, C(=O)OC1-C6 알킬, C(=O)C1-C6 알킬, C(=O)C1-C6 할로알킬, 페닐, 페녹시, 할로페녹시 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
(c) Ar2은 푸라닐, 페닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 치환된 푸라닐, 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐 또는 치환된 티에닐이며, 상기 치환된 푸라닐, 치환된 페닐, 치환된 피리다지닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐 및 치환된 티에닐은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, S(=O)nC1-C6 알킬, S(=O)nC1-C6 할로알킬, OSO2C1-C6 할로알킬, C(=O)OC1-C6 알킬, C(=O)C1-C6 알킬, C(=O)C1-C6 할로알킬, 페닐, 페녹시, 할로페녹시 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고;
(d) J가 O, N, NR5, CR5 또는 C=O이고;
(e) L이 단일 또는 이중 결합이고;
(f) K가 CR5, C=O, N, NR5 또는 C=S이고;
(g) Q가 O 또는 S이고;
(h) R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, 옥소, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알콕시, H, OH, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐옥시이고;
(i) R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, 옥소, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알콕시, H, OH, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐옥시이고;
(j) R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, 옥소, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알콕시, H, OH, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐옥시이고;
(k) R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, H, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐옥시이고;
(l) R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
(m) n=0, 1 또는 2이다.
이들 실시양태를 나타냈으나, 다른 실시양태 및 이들 나타내진 실시양태와 다른 실시양태의 조합이 가능하다.
피라노스-중간체의 제조
본 발명의 화합물을 제조하는데 다양한 종류의 피라노스(구조적 형태가 상이함, 예컨대 D 및 L)를 사용할 수 있다. 예컨대, 아래의 피라노스들의 비-한정적인 목록을 사용할 수 있다: 리보스, 아라비노스, 크실로스, 라이조스, 리불로스, 크실룰로스, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 아이도스, 갈락토스, 탈로스, 사이코스, 프럭토스, 소르보스, 타가토스, 푸코스, 마이카로스, 퀴노보스, 올레안드로스, 람노스 및 파라토스. 아래 실시예의 대부분에서, 피라노스-중간체를 제조하는데 L-람노스가 사용된다.
일반적으로, 피라노스-중간체는 아래와 같이 제조할 수 있다(예시로서 L-람노스를 사용함). 5 ℃ 내지 15 ℃에서 무수 디메틸 술폭사이드(DMSO) 중 알킬 요오드화물 및 분말 수산화칼륨을 사용해 상업적으로 입수가능한 L-람노스 또는 L-람노스 수화물로부터 O-알킬화된 람노스 유도체를 제조할 수 있다. 그 후 헥산으로 디메틸 술폭사이드 용액을 추출하고 진공 하에서 헥산 층을 농축하여 완전히 알킬화된 생성물을 단리한다. 그 후 이 중간 알킬 피라노시드를 HCl 수용액 또는 다른 산 수용액으로 직접 처리하고, 이는 보통 α- 및 β-아노머의 혼합물로서 자유 히드록시 당을 생성한다.
별법으로, 에버멕틴 B2로부터 메틸 올레안드로시드의 단리에 대해 기술된 것(문헌 [Loewe et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 7870])과 유사한 조건을 사용하여 스피노사드 또는 다른 트리-(O-알킬)람노실화된 천연 생성물의 가수분해에 의해 과-알킬화된 L-람노스를 단리할 수 있다. 따라서, 무수 메탄올(MeOH) 내 과량의 농축된 황산으로의 공업용 스피노사드의 처리는 람노스 당의 가수분해 및 메틸 피라노시드로의 전환을 불러온다. 그 후 헥산 또는 다른 탄화수소 용매로의 철저한 추출에 의해 반응 매질로부터 순수한 메틸 피라노시드를 제거할 수 있다. 그 후 순수 람노피라노시드를 진공 하에서 미가공 액의 증류에 의해 약 65-75 %의 총 수득률로 단리할 수 있다.
3-O-에틸-2,4-디-O-메틸 람노스는 스피네토람에서 출발하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 적절히 관능화된 스피노소이드 유도체로 시작하여 다른 알킬화된 유도체 역시 제조할 수 있고, 스피노소이드 유도체는 미국특허 제6,001,981호(DeAmicis et al.,1999)에 기술된 조건을 사용하여 람노스에 부착된 1 이상의 자유 히드록실기를 갖는 임의의 스피노신 인자(예컨대, 스피노신 J)로부터 제조된다.
Figure 112010059058406-pct00003
C3에서 더 큰 치환기로 선택적으로 알킬화된 람노스 전구체가 기술되었다(예컨대, 문헌 [Pozsgay et al. Can. J. Chem. 1987, 65, 2764] 참조). 주석 시약의 사용을 회피하는 대안적인 경로를 아래에 기술한다. 물의 제거를 허용하는 조건 하에서 L-람노스의 메틸 피라노시드와 1 당량의 페닐보론산 또는 트리페닐보록솔의 반응은 보론 아세탈의 형성을 불러온다. 0 ℃ 내지 110 ℃에서, 디메틸 포름아미드와 같은 극성 비양자성 용매 내에서 이 아세탈의 알킬 할로겐화물 및 산화은으로의 처리는 C3-OH에서 선택적인 알킬화를 야기하고, 3-O-알킬 메틸 피라노시드를 생성한다. 그 후 상기한 조건을 사용하여 이 물질을 2-OH 및 4-OH 위치에서 메틸 요오드화물로 추가로 메틸화할 수 있다. 그 후 완전히 알킬화된 람노스를 상기한 바와 같이 가수분해하여 2,4-디-O-메틸-3-O-알킬-L-람노스를 생성할 수 있다.
Figure 112010059058406-pct00004
이와 같은 피라노스-중간체 제조의 도시를 실시예에 제공한다.
히드록실아미노 피라노스-중간체 또한 제조할 수 있다. 예컨대, 그들은 생성된 물이 공비적으로 제거되는 조건 하에서 상응하는 람노스 유도체 및 N-히드록시 숙신이미드(NHS)로부터 제조되어 N-숙신이미도일 히드록실아민 첨가물을 형성할 수 있다. 일 실시양태에서, 이들 조건은 람노스와 NHS를 톨루엔 또는 벤젠 내에서 합치고, 촉매량의 p-톨루엔술폰산(TsOH)와 같은 산을 첨가하고, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)이 장착된 장치 내에서 가열 환류시키는 것을 수반한다. 메탄올(MeOH) 또는 에탄올(EtOH)과 같은 알콜성 용매 내에서 숙신이미도일 첨가물의 과량의 히드라진 수화물 또는 무수 히드라진으로의 처리로 자유 히드록실아민 중간체로의 전환을 달성한다. 상온 내지 환류에서 EtOH 또는 다른 저급 알콜 용매를 사용하는 O-람노실 히드록실아민과 알데히드 또는 케톤의 반응은 O-람노실 옥심을 생성한다.
Figure 112010059058406-pct00005
트리아릴-중간체의 제조
공유 연결기 J[L]KQ(상기 정의함)에 의해 상기한 피라노스를 트리아릴 중간체, Ar1-Het-Ar2에 연결함으로써 본 발명의 화합물을 제조한다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 다양한 트리아릴 전구체를 사용할 수 있고, 단, 그들은 공유 연결기를 형성하기 위해 피라노스 중간체가 부착될 수 있는 적절한 관능기를 Ar2 위에 함유한다. 적절한 관능기는 아미노, 옥소알킬, 포르밀 또는 카르복실산기를 포함한다. 이들 트리아릴-중간체는 화학 문헌에 종전에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 방법 중 몇몇을 아래에 기술한다.
스즈키(Suzuki) 아릴화 조건 하에서 할로- 또는 알킬티오- 치환된 피리딘, 피리미딘 또는 피라진을 아릴 보론산 또는 보레이트 에스테르와 커플링 시킴으로써 'Het'가 이치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리디진인 중간체를 제조할 수 있다. 예컨대, 아래를 참조.
피리딘에 대해: 문헌 [Couve-Bonnaire et al. Tetrahedron 2003, 59, 2793] 및 [Puglisi et al. Eur, J. Org. Chem. 2003, 1552].
피라진에 대해: 문헌 [Schultheiss and Bosch Heterocycles 2003, 60, 1891].
피리미딘에 대해: 문헌 [Qing et al. J. Fluorine Chem. 2003, 120, 21] 및 [Ceide and Montalban Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4415].
2,4-디아릴 피리미딘에 대해: 문헌 [Schomake rand Delia, J. Org. Chem. 2001, 66, 7125].
따라서, 아래 반응식에 도시된 바와 같이 4-포르밀페닐 보론산 및 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산을 사용한 연속하는 팔라듐-촉매된 아릴화는 사실상 임의의 특정한 치환 패턴을 생성할 수 있다:
Figure 112010059058406-pct00006
유사하게, 동일한 프로토콜을 사용하여 이할로겐화된 피리딘 및 피라진 및 다른 이할로겐화된 헤테로시클릭 방향족 화합물로부터 디아릴 피리딘 및 피라진 및 다른 이할로겐화된 헤테로시클릭 방향족 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112010059058406-pct00007
할로- 또는 알킬티오-피리미딘 및 피리딘 전구체들은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기술된 경로로 합성할 수 있다(문헌 [Rorig and Wagner U.S. Paten 3,149,109, 1964; Kreutzberger] 및 [Tesch Arzneim.-Forsch. 1978, 28, 235]).
'Het'가 1,3-디아릴-6-퍼플루오로알킬 피리미딘인 화합물은 아래의 반응식에 따라 제조할 수 있다. 2-메틸티오 치환된 피리미딘은 수정된 스즈키 조건(문헌 [Liebeskind and Srogl Org. Lett. 2002, 4, 979]) 하에서 아릴화되어 2-페닐 피리미딘을 생성하고, 이는 그 후 예컨대, 수소 분위기 하에서 EtOH 중 Pd/C 촉매를 사용해 상응하는 아닐린으로 환원되었다.
Figure 112010059058406-pct00008
아래의 반응식 중 하나에 따라 'Het'가 1,3-이치환된 1,2,4-트리아졸인 중간체 화합물을 제조할 수 있다.
경로 A: 이미다졸의 N-아릴화에 대한 공지된 경로(문헌 [Lin et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160])를 따라 상응하는 NH 3-아릴 1,2,4-트리아졸로부터 1,3-디아릴 1,2,4-트리아졸을 제조했다. 열적 또는 바람직하게는 마이크로웨이브 조건 하에서(문헌 [Antilla et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 5578]) 1,2,4-트리아졸의 아릴 할로겐화물에의 커플링을 수행했다. (DIBAL은 디이소부틸알루미늄 수소화물임)
Figure 112010059058406-pct00009
경로 B: 히드라존의 브롬화 후 브로모히드라존의 테트라졸로의 처리는 1,3-디아릴 1,2,4-트리아졸의 형성을 불러온다(문헌 [Butler and Fitzgerald J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1988, 1587]).
Figure 112010059058406-pct00010
경로 C. 아래의 반응식에 따라 5-위치가 알킬 또는 치환된 알킬기로 추가로 치환되는 1,2,4-트리아졸 화합물을 제조할 수 있다(문헌 [Paulvannan and Hale Tetrahedron 2000, 56, 8071]):
Figure 112010059058406-pct00011
아래의 반응식 중 하나에 따라 'Het'가 이미다졸인 화합물을 제조할 수 있다.
경로 A(단계 1: 문헌 [Lynch et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11030]. 단계 2: 문헌 [Liu et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 10135]).
Figure 112010059058406-pct00012
경로 B. 역시 니트로 또는 시아노와 같은 활성화기를 함유하는 할로-아릴기에 대해, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 극성 비양자성 용매 중 탄산칼륨과 같은 염기를 사용한, 아릴 할로겐화물의 이미다졸로의 대체는 아래의 방법에 따라 달성할 수 있다(문헌 [Bouchet et al., Tetrahedron 1979, 35, 1331]):
Figure 112010059058406-pct00013
경로 C: 문헌 [Porretta et al., Farmaco, Edizione Scientifica 1985, 40, 404]에 최초로 기술된 공정에 따라, 산성 매질(HCl) 내에서 N-페나실 아닐린을 칼륨 티오시아네이트로 처리하고 그 후 결과로 얻은 2-머캅토 이미다졸을 아세트산 내 질산으로 처리하여 탈황된 디아릴 이미다졸로 전환시킨다.
Figure 112010059058406-pct00014
경로 D. 마이크로웨이브 조사 조건(경로 A, 단계 2) 하에서 4-브로모이미다졸의 N-아릴화는 중간체 1-아릴-4-브로모이미다졸을 제공했고, 이는 팔라듐-촉매된 조건 하에서 아릴 보론산으로의 처리에 의해 트리아릴-중간체로 전환되었다.
Figure 112010059058406-pct00015
아래의 반응식에 따라 'Het'가 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸인 화합물을 제조할 수 있다(문헌 [Feldman et al. Org Lett. 2004, 6, 3897]):
Figure 112010059058406-pct00016
아래의 반응식에 따라 'Het'가 3,5-이치환된 1,2,4-트리아졸인 화합물을 제조할 수 있다(문헌 [Yeung et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3429]):
Figure 112010059058406-pct00017
아래의 반응식에 따라 'Het'가 1,3-이치환된 1,2,4-트리아졸린-5-온인 화합물을 제조할 수 있다(문헌 [Pirrung and Tepper J. Org. Chem. 1995, 60, 2461] 및 [Lyga Synth. Commun. 1986, 16, 163]). (DPPA는 디페닐 포스포릴 아지드임):
Figure 112010059058406-pct00018
아래의 반응식에 따라 'Het'가 1,3-디아릴 피라졸린인 화합물을 제조할 수 있다. 테레프탈알데히드의 모노히드라존을 i-PrOH 중 NCS로 처리하고 결과로 얻은 클로로히드라존 중간체를 직접 염기 및 치환된 올레핀으로 처리해 피라졸린을 생성한다:
Figure 112010059058406-pct00019
아래의 반응식에 따라 'Het'가 3,5-이치환된 이속사졸인 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112010059058406-pct00020
아래의 반응식에 따라 'Het'가 1,3-이치환된 피라졸인 화합물을 제조할 수 있다. 상기 경로 A 단계 2의 문헌 [Liu et al.,]에 기술된 마이크로웨이브 조건을 사용하여 피라졸의 할로겐화된 방향족에의 커플링을 달성했다. (DMA는 디메틸 아세탈임)
Figure 112010059058406-pct00021
에탄올과 같은 양자성 용매 내에서 티오아미드의 α-할로 아세토페논과의 축합에 의해 'Het'가 2,4-이치환된 티아졸인 화합물이 제조된다(예컨대, 문헌 [Potts and Marshall J. Org. Chem. 1976, 41, 129]).
Figure 112010059058406-pct00022
아래의 반응식에 따라 'Het'가 1,4-이치환된 1,2,4-트리아졸린-5-온인 화합물이 제조된다(두 단계가 약간 수정된 문헌 [Henbach DE 2724819 Al, 1978]).
Figure 112010059058406-pct00023
아래의 반응식에 따라 α-브로모아세토페논에서 출발하여 'Het'가 2,4-이치환된 옥사졸린인 화합물이 제조된다(문헌 [Periasamy et al. Synthesis 2003, 1965] 및 [Liu et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5834]).
Figure 112010059058406-pct00024
아래의 반응식에 따라 'Het'가 2,5-이치환된 옥사졸린인 화합물이 제조된다(문헌 [Favretto et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2581] 및 [Liu et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5834]):
Figure 112010059058406-pct00025
아래의 반응식에 따라 'Het'가 1,4-이치환된 피페라진인 화합물이 제조된다(문헌 [Evans et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937]):
Figure 112010059058406-pct00026
아래의 반응식에 도시된 바와 같이 β-디메틸아미노 프로피오페논에 아릴 히드라진의 첨가로 'Het'가 1,3-이치환된 피라졸린인 화합물이 제조되고, 이는 문헌 [Linton et al. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1993] 및 [Wheatley et al. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4490]에 기술된다. 피라졸린 외에, 소량의 비스-첨가는 상응하는 디메틸아미노메틸 피라졸린을 생성한다. 이들 물질은 크로마토그래피적으로 분리될 수 있다.
Figure 112010059058406-pct00027
아래의 반응식에 따라 'Het'가 3,5-이치환된 1,2,4-트리아진인 화합물이 제조된다(문헌 [Reid et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2455] 및 [Saraswathi and Srinivasan Tetrahedron Lett. 1971, 2315]):
Figure 112010059058406-pct00028
아래의 반응식에 따라 'Het'가 2-케토피페라진 또는 2,5-디케토피페라진인 화합물이 제조된다. 클로로아세틸 클로라이드를 사용해 니트로페닐 글리신 에스테르를 아실화시킬 수 있고, 중간체 N-클로로아세틸화된 글리신 에스테르는 아닐린으로의 처리에 의해, 120 내지 180 ℃에서 치환 및 고리 폐쇄되어 디케토피페라진을 형성한다. 별법으로, 가수분해 및 고리 폐쇄에 의해 아래의 아세탈 중간체로부터 모노케토 포화 또는 불포화 피페라진을 형성할 수 있다.
Figure 112010059058406-pct00029
옥심-연결된 화합물의 제조
옥심-연결된 화합물은 0 내지 100 ℃의 온도에서 MeOH 또는 EtOH와 같은 유기 용매 중에서 상응하는 2-히드록실아미노 당과의 반응에 의해 상응하는 아릴 알데히드 또는 케톤으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112010059058406-pct00030
(티오)카르바메이트-연결된 화합물의 제조
카르바메이트- 또는 티오-카르바메이트 연결된 화합물은 상응하는 아릴 아민으로부터 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 p-니트로페닐 카르바메이트로의 전환 후 0 내지 100 ℃의 온도에서 적합한 용매 예컨대 테트라히드로푸란(THF) 내에서 적절한 알콜(ROH) 및 유기 또는 무기 염기로의 처리에 의해 제조할 수 있다.
별법으로, 이소시아네이트 중간체는 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)와 같은 아지드원으로의 처리에 의해 카르복실산으로부터 제조할 수 있다. 그 후 톨루엔 내에서 110 ℃로 가열함으로써 아실 아지드가 커티우스 자리옮김반응(Curtius rearrangement)을 하도록 할 수 있고 결과로 얻은 이소시아네이트는 상기한 바와 같이 적절한 당 및 염기로 처리되어 카르바메이트를 생성한다.
Figure 112010059058406-pct00031
이들 반응에서, 소량의 β-아노머도 형성되나, 통상적으로 람노스 잔기의 Cl에서의 α-배위가 주요 생성물이다. 이들 두 이성질체는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있거나 또는 그들은 혼합물로 사용될 수 있다.
후술할 바와 같이 카르바메이트 또한 니트로페닐 카르보네이트를 통해 제조할 수 있다. 피리미디닐아닐린을 우선 리튬 또는 칼륨 헥사메틸디실아지드(HMDS)와 같은 강염기로 처리하고 니트로페닐 카르보네이트로 처리하는 것이 바람직하다. p-니트로페닐 카르보네이트는 피리딘/디옥산 내에서 트리-O-메틸람노스 헤미-아세탈과 p-니트로페닐 클로로포르메이트의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112010059058406-pct00032
티오-카르바메이트 유도체는 S-알킬 람노스로부터 제조할 수 있고, 이는 라웨슨(Lawesson) 시약으로의 처리에 의해 람노실 피라노시드로부터 생성된다(문헌 [Bernardes et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4007]). 글리코실 티올의 이소시아네이트 또는 p-니트로페닐 카르바메이트 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민으로의 처리는 티오카르바메이트를 생성한다.
Figure 112010059058406-pct00033
히드록사메이트-연결된 화합물의 제조
히드록삼산 에스테르-연결된 화합물은 산 염화물의 히드록실아민 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민으로의 처리에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112010059058406-pct00034
본 발명의 범위 내의 화합물의 제조는 피라노스-중간체에의 부착을 위한 산, 알데히드, 케톤 또는 아미노 관능기를 함유하는 적절한 트리아릴 중간체의 합성에 의해 수행할 수 있다.
<실시예>
이들 실시예는 예시를 목적으로 한 것으로, 본원에 개시된 발명을 개시된 실시양태만으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: (3R,4R,5S,6S)-2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸-테트라히드로피란(화합물 E-I)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00035
무수 디메틸 술폭사이드 450 mL 중 L-람노스 수화물(40 g, 0.22 mol) 용액을 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 넣고 분말 KOH(75 g, 1.34 mol)를 한번에 첨가하며 기계적으로 교반했다. 이 용액에 요오도메탄(187 g, 1.32 mol)을 용액의 온도가 30 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가했다. 이 온도를 유지하기 위해 드라이 아이스-아세톤 조를 간헐적으로 사용했다. 첨가가 완료된 후(약 2 시간), 용액을 추가로 3 시간 교반하였고, 그 후 밤새 상온에 두었다. 그 후 이 투명 용액을 헥산 4 X 500 mL로 추출하고 합친 헥산 용액을 염수로 세척하고 건조하고 용매를 증발시켰다. 밝은 주황색 용액 44 g(92 %)를 얻었다. 증류하여 무색의 오일(끓는점 150 ℃(0.5 mm Hg)) 40 g을 얻었다.
실시예 2: (3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-올(화합물 E-2)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00036
300 mL의 2 N 염산 중 E-1 35.7 g(0.162 mol) 용액을 98 ℃에서 5 시간 동안 가열하고, 그 후 실온으로 냉각하고 170 mL 디클로로메탄(DCM)으로 네 번 추출했다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 목탄으로 탈색했다. 농축하여 24.7 g(74 %)의 표제 화합물을 점성 오일로 얻었다. 미가공 생성물의 일부(960 mg)를 쿠겔로(Kuhgelrohr) 장치를 사용해 진공 증류하여 145-155 ℃에서 890 mg을 모았다(1-2 mm).
실시예 3: (3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-2,3,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란(화합물 E-3)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00037
4L 깔때기 삼각플라스크 내의 교반된 2.5 L 메탄올 용액에 황산(300 mL, 98 %, 5.6 mol)을 천천히 첨가했다. 용액이 상온으로 냉각되었을 때, 3'-OEt 스피노신 J/L(350 g, 0.47 mol, 미국특허 제6,001,981호(DeAmicis et al.,1999)에서와 같이 제조됨)을 첨가하고 결과로 얻은 용액을 6 시간 동안 가열 환류했다. 냉각된 용액을 4L 분리용 깔때기로 옮기고 3 x 1 L의 헥산으로 추출했다. 합친 유기 용액을 진공하에 건조 및 농축시킨 후, 쿠겔로 장치를 사용해 증류했다. 65 g(60 %)의 끓는점 165 ℃(10 mTorr)의 무색 오일을 얻었다.
실시예 4: (2R,3R,4R,5S,6S)-2,3,5-트리메톡시-6-메틸-4-프로폭시-테트라히드로피란(화합물 E-5)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00038
단계 1. (2R,3R,4R,5R,6S)-2-메톡시-6-메틸-4-프로폭시-테트라히드로피란-3,5-디올. 메틸 α-L-푸코피라노시드의 3,4-보로네이트 에스테르의 제조를 위한 문헌 [Aoyama et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5001]에 기술된 과정에 따라, 메틸 α-L-람노피라노시드를 2,3-보로네이트 에스테르로 전환시켰다. 미가공 에스테르(10.0 g, 37.7 mmol)를 150 mL의 톨루엔에 용해시키고 요오도프로판(8.0 g, 47 mmol), 은산화물(21.8 g, 94.3 mmol) 및 트리에틸아민(4.77 g, 47.1 mmol)으로 처리했다. 용액을 100 ℃로 가열하고 밤새 교반했다(16 시간). 냉각 및 여과 후, 용액을 점성 오일로 농축하고 EtOAc-헥산 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5.9 g의 순수한 생성물을 얻었다.
단계 2. 실시예 1에 기술된 조건 하에서 단계 1로부터의 물질을 MeI 및 KOH를 사용해 메틸화하여 화합물 E-4를 얻었다.
표 1에 나열된 피라노스-중간체(화합물 E-1 내지 E-22)를 상기 및 실시예 1-4에서 도시한 경로에 의해 제조했다.
2-O-숙신이미도일 피라노스-중간체의 제조예를 아래에 기술한다.
실시예 5: 1-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일옥시)-피롤리딘-2,5-디온(화합물 E-23)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00039
50 mL 벤젠 중 2,3,4-트리-O-메틸-L-람노스(6.5 g, 31.5 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드(5.4 g, 47 mmol)의 교반된 용액에 50 mg(촉매)의 p-톨루엔술폰산을 첨가했다. 용액을 가열 환류하고 딘-스타크 트랩을 사용해 물을 모았다. 4 시간 후, 용액을 냉각하고 소량의 불용성 검으로부터 상청액 톨루엔 층을 분리했다. 유기층을 20 mL의 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조하고 고체로 농축했다. 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 4.95 g(52 %)의 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다.
실시예 6: 1-((2S,3R,4R,5S,6S)-5-히드록시-3,4-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일옥시)-피롤리딘-2,5-디온(화합물 E-24)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00040
100 mL 벤젠 중 (2R,3R,4R,5S,6S)-5-벤질옥시-3,4-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-올(10.5 g, 26.6 mmol, 문헌 [Wu et al. Carbohydr. Res. 1998, 306, 493]에 따라 제조), N-히드록시숙신이미드(5.0 g, 50 mmol) 및 TsOH (250 mg, 촉매) 용액을 딘-스타크 트랩을 사용해 물을 제거하면서 24 시간 동안 가열 환류했다. 갈색 용액을 냉각하고, 여과하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 농축했다. 점성 오일을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하고, 70:30 헥산:아세톤으로 용리시켰다. 그 후 순수 O-숙신이미드(7.5 g, 14.5 mmol)를 500 mL 파르(Parr) 수소화 장치로 옮기고 75 mL EtOH 중 Pd(OH)2/C 0.95 g을 사용해 탈벤질화시켰다. 그 후 24 시간 동안 19 psi의 수소를 흡수한 용액을 여과하고 농축해 EtOH로부터 재결정화되어 3.25 g의 백색 고체를 생성하는 고체 잔류물을 남겼다.
표 2에 나열한 O-숙신이미딜 피라노스-중간체(화합물 E-23 내지 E-29)를 상기 및 실시예 5 및 6에 도시한 경로로 제조했다.
상응하는 O-숙신이미도일 피라노스-중간체로부터의 2-히드록실아미노 피라노스-중간체의 제조예를 다음에 기술한다.
실시예 7: O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-히드록실아민(화합물 E-30)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00041
실시예 5에 따라 제조한 2,3,4-트리-O-메틸-N-숙신이미딜 람노스 유도체 E-23(0.50 g, 1.6 mmol)를 5 mL의 무수 EtOH에 용해시키고 과량의 히드라진 수화물(0.4 g, 8 mmol)로 처리했다. 용액을 상온에서 60 분 동안 교반시켰고 이로써 부피가 큰 백색 침전물이 생성되었다. 추가로 5 mL의 EtOH를 첨가했고 용액을 밤새 상온에서 교반했다. 용액을 여과 및 농축시킨 후 크로마토그래피(100 % EtOAc)로 정제하여 E-30를 결정성 고체로 얻었다.
표 3의 피라노스-중간체(화합물 E-30 내지 E-38)를 상기 및 실시예 7에 도시한 경로로 제조했다.
실시예 8-63는 본 발명의 다양한 실시양태의 제조에 유익한 추가적인 분자의 제조를 도시한다.
실시예 8: 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피롤-3-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00042
단계 1. 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피롤. 문헌 [ Colotta et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 6015]에 따라 화합물을 제조했다. 빙초산(20 mL) 중 4-트리플루오로메톡시페닐 아민(500 mg, 2.82 mmol, 1.00 eq) 및 2,5-디에톡시 테트라히드로푸란(452 mg, 2.82 mmol, 1.00 eq) 용액을 90 ℃로 1 시간 동안 가열하고 실리카겔 위로 건조했다. 그 후 잔류물을 환류 헥산 내로 슬러리화 시키고, 고온 여과하고 농축 건조시켜 바람직한 중간체(519 mg, 81 %)를 얻었다.
단계 2. 3-브로모-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피롤. 문헌 [Bray et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 6317]에 따라 화합물을 제조했다. -78 ℃의 TΗF(250 mL) 중 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피롤(519 mg, 2.29 mmol, 1.00 eq) 용액에 TΗF 중 N-브로모숙신이미드(408 mg, 2.29 mmol, 1.00 eq) 0.05 M 용액을 45 분 동안 첨가했다. 용기를 실온으로 천천히 가온한 뒤 농축하여 미가공 브로모피롤을 얻었고, GC/MS에 의해 이는 55 %의 바람직한 중간체로 구성된 것으로 나타났다. 물질은 추가의 정제 없이 후속하는 반응에 사용하였다.
단계 3. 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피롤-3-일]-벤즈알데히드. 미가공 3-브로모-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피롤 (356 mg, 1.26 mmol, 1.00 eq), 4-포르밀페닐보론산(283 mg, 1.89 mmol, 1.50 eq), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(27 mg, 0.04 mmol, 0.03 eq), 2 M Na2CO3(aq)(1.26 mL, 2.52 mmol, 2.0 eq) 및 1,4-디옥산(5 mL)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 용기 내에서 45 분 동안 150 ℃로 가열하였다. 그 후 냉각된 용액을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 셀라이트(Celite)® 상에서 여과하고 농축 건조시키고 크로마토그래피(2:2:1, 헥산:EtOAc:아세톤)를 통해 정제해 바람직한 중간체(79 mg, 21 %)를 얻었다.
실시예 9: 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00043
단계 1. 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피라졸리딘-3-온: 문헌 [Rees and Tsoi Chem Commun. 2000, 415]에 따라 화합물을 제조했다. TΗF(20 mL) 중 (4-트리플루오로메톡시페닐)-히드라진 히드로클로라이드(300 mg, 1.32 mmol, 1.00 eq), 3-클로로프로피오닐 클로라이드(167 mg, 1.32 mmol, 1.00 eq) 및 PS-DIEA(1.30 g, 5.28 mmol, 4.00 eq) 현탁액을 상온에서 12 시간 동안 교반했다. 그 후 용액을 여과, 농축 건조하고 크로마토그래피(2:2:1, 헥산: EtOAc: 아세톤)를 통해 정제해 바람직한 중간체(120 mg, 37 %)를 얻었다.
단계 2. 3-클로로-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸: 일반적인 과정은 문헌 [Wang et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2631]에서 가져왔다. 톨루엔 (20 mL) 중 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피라졸리딘-3-온(120 mg, 0.49 mmol, 1.00 eq) 용액에 포스포릴 클로라이드(22.5 mg, 1.47 mmol, 3.00 eq)을 천천히 첨가했다. 그 후 혼합물을 80 ℃로 1 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각한 뒤 H2O(10 mL)로 켄칭했다. 용기를 N2 분위기 하에 8 시간 동안 교반했고 생성물을 EtOAc(200 mL) 내로 추출하고 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축했다. GC/MS는 88 %의 바람직한 중간체 형성을 보였고, 이는 추가적인 정제 없이 후속하는 반응에 사용되었다.
단계 3. 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-벤즈알데히드: 3-클로로-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸(114 mg, 0.43 mmol, 1.00 eq), 4-포르밀페닐보론산(97 mg, 0.65 mmol, 1.50 eq), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(10 mg, 0.01 mmol, 0.03 eq), 2 M Na2CO3 (aq)(0.43 mL, 0.86 mmol, 2.0 eq) 및 1,4-디옥산(5 mL)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응 용기 내에서 45 분 동안 150 ℃로 가열했다. 그 후 냉각된 용액을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고 셀라이트® 상에서 여과하고 농축 건조하고 크로마토그래피(2:2:1, 헥산:EtOAc:아세톤)를 통해 정제해 바람직한 중간체(50 mg, 0.15 mmol, 31 %)를 얻었다.
실시예 10: 4-[1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00044
단계 1. 4-[1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴. 문헌 [Liu et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 10135]에 따라 화합물을 제조했다. 4-(1H-이미다졸-4-일)-벤조니트릴 (75 mg, 0.44 mmol, 문헌 [Lynch et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11030]의 방법을 사용해 4-(2-브로모-아세틸)-벤조니트릴로부터 제조), 4-브로모-1-클로로-2-요오도벤젠(169 mg, 0.532 mmol), Cs2CO3(577 mg, 1.77 mmol), CuI(3 mg, 0.013 mmol), 8-히드록시퀴놀린(2 mg, 0.013 mmol) 및 DMF/H2O(2 mL 10:1 용액)를 자석 교반 바가 장착된 10 mL CEM 마이크로웨이브 반응 용기 내에서 합쳤고 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브를 조사했다. 그 후 내용물을 여과 및 농축 건조하여 중간체 5-브로모-2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤조니트릴(68 mg, 43 %)을 얻었다.
단계 2. 4-[1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤즈알데히드. -78 ℃의 DCM(3 mL) 중 니트릴(68 mg, 0.19 mmol) 현탁액에 톨루엔(0.48 mL, 0.475 mmol) 중 디이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL)을 천천히 첨가했다. 그 후 얼음조를 제거하고 온도가 0 내지 10 ℃로 가온되도록 하고 2 시간 동안 유지했다. 내용물을 다시 -78 ℃로 냉각하고 1 N HCl(aq)로 천천히 산성(pH=6)으로 만들었다. 밤새 플라스크를 상온으로 가온하고 여과를 통해 잔류 알루미늄염을 제거했다. 그 후 여과물을 H2O(5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고 건조하고(Mg2SO4) 농축 건조하여 중간체 1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤즈알데히드(33 mg, 48 %)를 얻었다.
실시예 11: 4-[5-(4-프로필페닐)-이속사졸-3-일]-벤즈알데히드의 제조,
Figure 112010059058406-pct00045
단계 1. 4-(히드록시이미노메틸)-벤조니트릴. 문헌 [Biasotti et al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2247]에 따라 화합물을 제조했다. MeOH(50 mL) 내의 4-포르밀벤조니트릴(500 mg, 3.81 mmol, 1.00 eq), 히드록실아민 히드로클로라이드(290 mg, 4.19 mmol, 1.10 eq) 및 나트륨 아세테이트(1.56 g, 19.05 mmol, 5.00 eq) 현탁액을 70 ℃로 4 시간 동안 가열하고 농축 건조했다. 잔류물을 Et2O 내에 슬러리화시키고 여과하고 농축하여 바람직한 중간체(496 mg, 3.39 mmol, 89 %)를 얻었다.
단계 2. 4-(히드록시이미노-브로모메틸)-벤조니트릴. 문헌 [Tanaka et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, 57, 2184]에 따라 화합물을 제조했다. DCM 중 N-브로모숙신이미드(724 mg, 4.07 mmol, 1.20 eq) 0.05 M 용액을 0 ℃의 DCM(50 mL) 중의 4-(히드록시이미노메틸)-벤조니트릴(496 mg, 3.39 mmol, 1.00 eq) 용액에 적가했다. 용액을 실온으로 가온하고 두 개의 상이한 반응 바이알 사이에 용적으로 분배했다. 그 후 각 바이알을 농축하고 미가공 잔류물을 추가의 정제 없이 사용했다.
단계 3. 4-[5-(4-프로필페닐)-이속사졸-3-일]-벤조니트릴. 톨루엔(20 mL) 중 4-(히드록시이미노-브로모메틸)-벤조니트릴(381 mg, 1.70 mmol), 트리에틸아민(0.71 mL, 5.10 mmol, 3.0 eq) 및 1-에티닐-4-프로필벤젠(1.23 g, 8.50 mmol, 5.0 eq) 용액을 100 ℃로 1 시간 동안 가열하고 농축 건조하고 보통의 상 크로마토그래피로 정제해 바람직한 중간체(108 mg, 22 %)를 얻었다. 니트릴의 상응하는 알데히드로의 환원은 상기한 DIBAL 과정에 따라 수행했다.
실시예 12: 4-{1-[4-(1-히드록시프로필)-페닐]-1H-피라졸-3-일}-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00046
단계 1. 3-(4-시아노페닐)피라졸. 기계적 교반 바 및 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 p-시아노아세토페논(5 g, 34.44 mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(40 mL)을 첨가했다. 혼합물을 5 시간 동안 교반 환류하고 감압 하에 농축하여 미가공 디메틸아미노-아크릴로일벤조니트릴 중간체를 얻었다. 그 후 잔류물을 최소 부피의 EtOH(-20 mL) 내에 현탁하고 히드라진 일수화물(1.67 mL, 34.4 mmol)로 충전하고 80 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 농축하여 후속하는 반응에 사용하기에 충분한 순도의 미가공 3-(4-시아노페닐)피라졸 물질(5.59 g, 33 mmol, 96 %)를 얻었다.
단계 2. 4-[1-(4-프로피오닐-페닐)-1H-피라졸-3-일]-벤조니트릴. 4-(1H-피라졸-3-일)-벤조니트릴(100 mg, 0.591 mmol), 1-(4-브로모페닐)-프로판-1-온(126 mg, 0.591 mmol), Cs2CO3(770 mg, 2.364 mmol), CuI(4 mg, 0.018 mmol), 8-히드록시퀴놀린(3 mg, 0.018 mmol) 및 DMF/Η2O(2 mL 10:1 용액)를 자석 교반 바가 장착된 10 mL CEM 마이크로웨이브 반응 용기 내에서 합쳤고 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브를 조사했다. 그 후 내용물을 여과 및 농축 건조하여 니트릴(158 mg, 0.508 mmol, 86 %)을 얻었다. 니트릴의 상응하는 알데히드로의 환원은 상기한 DIBAL 과정에 따라 수행했다.
실시예 13: 5-(4-포르밀페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,4-디히드로-2H-피라졸-3,4-디카르복실산 디에틸 에스테르의 제조.
Figure 112010059058406-pct00047
단계 1. 4-[(4-트리플루오로메톡시페닐)-히드라조노메틸]-벤즈알데히드. 문헌 [Paulvannan et al. Tetrahedron. 2000, 56, 8071]에 따라 화합물을 제조했다. i-PrOH(250 mL) 중 벤젠-1,4-디카르브알데히드(1.50 g, 11.2 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 4-트리플루오로메톡시)페닐히드라진 히드로클로라이드(2.55 g, 11.2 mmol, 1.0 eq)를 5 분 동안 나누어 첨가했다. 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하고 농축 건조 및 크로마토그래피(2:2:1, 헥산:EtOAc:아세톤)를 통해 정제해 중간체(2.48 g, 72 %)를 얻었다.
단계 2. 클로로-히드라존 합성. 문헌 [Lokanatha Rai and Hassner Synth. Commun. 1989, 19, 2799]에 따라 중간체를 제조했다. i-PrOH(100 mL) 중 4-[(4-트리플루오로메톡시페닐)-히드라조노메틸]-벤즈알데히드(2.48 g, 8.05 mmol, 1.00 eq) 및 N-클로로숙신이미드(1.61 g, 12.08 mmol, 1.5 eq) 용액을 80 ℃로 1 시간 동안 가열했다. 그 후 용액을 냉각하고 여섯 개의 상이한 반응 용기 내에 각각이 1.34 mmol의 중간체를 수용하도록 용적으로 고르게 분배했다.
단계 3. 피라졸린 합성. 문헌 [Paulvannan et al. Tetrahedron 2000, 56, 8071]에 따라 화합물을 제조했다. 각 반응 용기에 트리에틸아민(0.56 mL, 4.02 mmol, 3.00 eq) 및 각각의 아크릴레이트 (6.70 mmol, 5.00 eq)를 첨가했다. 그 후 용기를 70 ℃로 90 분 동안 가열한 후 농축 건조 및 크로마토그래피(2:2:1, 헥산:EtOAc:아세톤)를 통해 정제했다. 니트릴의 상응하는 알데히드로의 환원은 상기한 DIBAL 과정에 따라 수행했다.
실시예 14: 4-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-1H-이미다졸-4-일}-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00048
4-(2-브로모아세틸)-벤조니트릴(58 mg, 0.21 mmol) 및 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐아민(50 mg, 0.21 mmol)을 자석 교반 바가 장착된 100 mL 깔때기 삼각플라스크 내에서 합쳤다. 내용물을 1 mL의 EtOH 내 용해시켰고 2 시간 동안 상온에서 교반했다. 그 후 미가공 중간체를 KSCN(21 mg, 0.21 mmol) 및 농축 HCl (18 uL, 0.21 mmol)을 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 용기를 80 ℃로 1 시간 동안 가열하고 그 내용물을 1:1 H2O/NH4OH 용액 5 mL 내로 부었다. 용액을 24 시간 동안 두었고 그 후 고체를 여과 및 에테르로 세척하여 중간체 이미다졸티올(32 mg, 0.086 mmol, 33 %)을 얻었다. 그 후 2 mL 아세트산 내의 이미다졸티올 현탁액에 HNO3(1.35 mL, 0.387 mmol) 및 KNO3(1 mg, 0.003 mmol)의 수용액을 10 분 동안 적가했다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 부순 얼음 내로 붓고 0.1 N NaOH(aq)으로 중화시켰다(pH = 7). 중간체 니트릴을 진공 여과로 단리하고 45 ℃ 진공 오븐 내에서 12 시간 동안 건조했다(23 mg, 78 %), (녹는점 179 ℃). 상응하는 알데히드로의 환원은 상기한 조건 하에서 DIBAL을 사용해 수행했다.
실시예 15: 4-[1-(4-프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00049
5 mL DMF 중 4-시아노페나실 브롬화물(2.20 g, 10 mmol) 용액에 4-프로필아닐린(2.70 g, 20 mmol)을 적가했다. 그 후 이 용액을 5 분 동안 20 mL의 뜨거운(180 ℃) 포름알데히드 용액에 첨가하고 이 용액을 180 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 후 냉각된 용액을 100 mL의 얼음 위로 부었고 에테르 2 x 75 mL로 추출했다. 건조 및 농축한 후, 결과로 얻은 어두운 오일을 크로마토그래피(3:1:2 헥산:EtOAc:DCM)로 정제했다. 첫 번째 생성물(510 mg)은 4-(5-프로필-1H-인돌-3-일)-벤조니트릴(녹는점 140 ℃)로 확인되었다. 두 번째 부분(275 mg)은 바람직한 이미다졸로 확인되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 녹는점 133 ℃; ESIMS 288.1 (M+H).
상응하는 알데히드로의 환원은 상기한 조건 하에서 DIBAL을 사용하여 수행하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESIMS 291.1 (M+H); 녹는점 97 ℃.
실시예 16: 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00050
5 mL DMF 중 4-시아노페나실 브롬화물(1.50 g, 6.7 mmol) 용액에 4-트리플루오로메톡시아닐린(2.20 g, 12.4 mmol)을 적가했다. 그 후 이 용액을 5 분 동안 20 mL의 뜨거운(180 ℃) 포름알데히드 용액에 첨가하고 이 용액을 180 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 후 냉각된 용액을 100 mL의 얼음 위로 부었고 에테르 2 x 75 mL로 추출했다. 건조 및 농축한 후, 결과로 얻은 반고체를 MeOH/H2O로부터 결정화시켰다. MeOH/H2O로부터의 두 번째 재결정화는 극미량의 포름아닐리드 불순물을 제거했고 200 mg의 순수 생성물(녹는점 155 ℃)을 생성했다. 분석. C17H1OF3N3O에 대한 계산치: C, 62.01; H, 3.06; N, 12.76. 측정치: C, 61.53; H, 3.13; N, 12.55. 상응하는 알데히드로의 환원은 상기한 조건 하에서 DIBAL을 사용하여 수행하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 8.05-7.90 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 2H); MS 333.0 (M+H); 녹는점 112 ℃.
실시예 17: 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤조산의 제조.
Figure 112010059058406-pct00051
EtOH(5 mL) 및 물(2 mL) 중의 니트릴(1.1 g, 3.3 mmol) 용액을 1 g의 NaOH(20 mmol)로 처리하고 용액을 6 시간 동안 가열 환류했다. 그 후 이것을 냉각시키고 1 N HCl로 산성으로 만든 후 결과로 얻은 백색 고체를 여과 및 통기-건조시켜 밝은 회색 고체로서 1.1 g의 산을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.4 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 녹는점 230 ℃.
실시예 18: 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00052
4-트리플루오로메틸페닐 이미다졸(4.0 g, 19 mmol), 4-플루오로벤조니트릴 (1.2 g, 8.5 mmol) 및 탄산칼륨(1.5 g, 10.9 mmol)을 15 mL의 DMSO 내에서 합쳤고 100 ℃로 6 시간 동안 가열했다. 그 후 냉각된 용액을 100 mL의 물 위로 붓고 결과로 얻은 고체를 여과하고 통기-건조해 4.65 g의 이미다졸 니트릴을 백색 고체로서 얻었다: 녹는점 252 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.85 (d, 2 H), 7.72 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H); MS 314.1 (M+H). 분석. C16H10F3N3O2에 대한 계산치: C, 65.18; H, 3.22; N, 13.41. 측정치: C, 64.49; H, 3.23; N, 13.08. 니트릴의 일부(3.8 g)를 상기한 조건 하에서 DIBAL 존재하에 환원시켜 2.41 g의 상응하는 알데히드를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (m, 4H); MS 317.1 (M+H); 녹는점 141 ℃.
실시예 19: 4-브로모-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸의 제조.
Figure 112010059058406-pct00053
둥근 바닥 플라스크에 4-브로모이미다졸(1.15 g, 7.81 mmol), CuI(0.07 g, 0.36 mmol), 8-히드록시퀴놀린(0.05 g, 0.36 mmol), 탄산세슘(3.39 g, 10.4 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시요오도벤젠(1.50 g, 5.21 mmol)을 충전했다. DMF(15 mL) 및 H2O(1.5 mL)의 1O:1 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 130 ℃로 4 시간 동안 가열했다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물, 염화암모늄(포화), 물 및 중탄산나트륨으로 순차적으로 세척했다. 유기물은 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 역상 칼럼 상에서 정제하여 820 mg의 이미다졸을 백색 고체로서 얻었다. MS 308.0 (M+H); 녹는점 139-141 ℃.
실시예 20: 4-메톡시-2-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00054
4-브로모-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸(100 mg, 0.326 mmol), 2-포르밀-5-메톡시페닐보론산(73 mg, 0.41 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(2 mg, 0.003 mmol), 중탄산나트륨(49 mg, 0.59 mmol) 및 1:1 DME/H2O(8:8 mL)를 합하고 마이크로웨이브 용기에 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 교반하며 100 ℃로 12 분 동안 가열하였다. 마이크로웨이브는 100 ℃에 도달하는데 5 분이 걸렸고, 100 ℃에서 12 분 동안 유지되었으며 그 후 냉각되었다. TLC(1:1 EtOAc:시클로헥산)은 출발물질의 존재를 보여주었고, 따라서 샘플을 추가로 8 분 동안 100 ℃로 가열했다. 냉각에 의해 침전물이 형성되었다: 이것을 여과하고 물로 세척해 86 mg의 회색 고체를 얻었다. ESIMS 363.0 (M+H).
아래의 중간체들도 이 방법을 사용해 제조하였다. .
실시예 21: 2-플루오로-4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일] -벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00055
ESIMS 351.0(M+H)
실시예 22: 1-{4-플루오로-3-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-에타논의 제조.
Figure 112010059058406-pct00056
4-브로모-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸(200 mg, 0.651 mmol), 5-아세틸-2-플루오로페닐보론산(178 mg, 0.977 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(7 mg, 0.007 mmol), 탄산칼륨(0.651 mL)의 2 N 수용액 및 디옥산 (8 mL)을 합하고 마이크로웨이브 용기에 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 교반하며 150 ℃로 20 분 동안 가열하였다. LC-MS는 88 %의 예상 생성물을 나타냈고; TLC(1:1 헥산:EtOAc)은 출발물질 및 3 개의 다른 물질의 존재를 보여주었다. 반응 혼합물에 EtOAc 및 물을 첨가했다. EtOAc로 수성층을 추출하고 유기 추출물은 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 진공 농축시켰다. 미가공 생성물을 구배 용리(100 % 헥산에서 100% EtOAc)를 갖는 크로마토그래피로 정제해 90 mg의 회백색 고체를 생성시켰다. ESIMS 265.0 (M+H); 녹는점 129 ℃.
실시예 23: 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00057
단계 1. 4-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조니트릴. 3-(4-니트로페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸의 제조에 대한 문헌 [Lin et. al., J. 0rg. Chem.1979, 44, 4163]에 약술된 일반적인 과정을 사용했다. DMF-DMA(100 mL)에 4-시아노벤즈아미드(21.63 g, 0.148 mol)를 용해시키고 N2하에 8 시간 동안 교반 환류 했다. 혼합물을 농축 건조하고 50 mL의 AcOH 내에 현탁시켰다. 그 후 용기를 히드라진 일수화물(7.18 mL, 0.148 mmol)로 충전하고 1 시간 동안 교반 환류한 후 농축했다. 바람직한 4-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조니트릴을 Et2O로의 연화후 여과로 98 % 순도로 얻었다(12.17 g, 0.072 mol, 48 %).
단계 2. 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조니트릴. 트리아졸(70 mg, 0.41 mmol), 1-요오도-4-트리플루오로메톡시벤젠(142 mg, 0.493 mmol), Cs2CO3(535 mg, 1.644 mmol), CuI(3 mg, 0.012 mmol), 8-히드록시퀴놀린(2 mg, 0.012 mmol) 및 DMF/Η2O(2 mL 10:1 용액)를 자석 교반 바가 장착된 10 mL CEM 마이크로웨이브 반응 용기 내에서 합치고 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 조사했다. 그 후 내용물을 여과하고 농축 건조해 1,3-디페닐 트리아졸 중간체(18 mg, 13 %)를 얻었다.
단계 3. 4-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드. 상기한 조건 하에서 니트릴을 DIBAL로 환원시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ESIMS 334.2 (M+H); 녹는점 137-140 ℃.
실시예 24: 4-[1-(4-펜타플루오로에틸술파닐페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00058
단계 1. 1-브로모-4-펜타플루오로에틸술파닐벤젠. 문헌 [Popov et. al. J. Fluorine Chem. 1982, 21, 365]에 최초로 기술된 퍼플루오로알킬화 조건을 사용해 표제 화합물을 제조했다. 0 ℃ 10 mL의 1:1 Et2O/NaOH4(25 % aq) 중 4-브로모벤젠티올(500 mg, 2.64 mmol, 1.00 eq) 및 트리에틸벤질 염화암모늄(60 mg, 0.26 mmol, 0.10 eq) 용액에 1,1,1,2,2-펜타플루오로-2-요오도에탄 기체를 30 분 동안(> 5eq) 버블링시켰다. 동시에, 얼음조의 간헐적인 사용에 의해 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 UV 램프를 반응 용기를 향하게 했다. 그 후 내용물을 실온으로 가온하고, Et2O(300 mL) 내로 추출하고, 건조하고(MgSO4) 감압하에 농축했다. 이 미가공 물질 일부를 추가의 정제 없이 후속하는 반응에서 사용하였다(200 mg 잔류물: 120 mg 생성물, 0.39 mmol, 1.2 eq).
단계 2. 4-[1-(4-펜타플루오로에틸술파닐페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]- 벤조니트릴. 상기한 바와 같은 4-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조니트릴과의 커플링은 4-[1-(4-펜타플루오로에틸술파닐페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조니트릴을 생성했다: 70 mg, 46 %. 상기한 바와 같은 DIBAL로의 환원은 상응하는 알데히를 생성했다.
실시예 25: 4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00059
단계 1. 50 mL의 9:1 DMF/Η2O 중 3-p-톨릴-1H-[1,2,4]트리아졸(4.85 g, 30.5 mmol), 4-브로모페닐 펜타플루오로에틸 에테르(10.0 g, 34.4 mmol), Cs2CO3(25 g, 77 mmol), CuI (1.25 g, 6.5 mmol) 및 8-히드록시퀴놀린(0.35 g, 2.4 mmol) 용액을 격렬히 교반하고 130 ℃(내부 온도)로 20 시간 동안 가열했다. 그 후 용액을 냉각하고, 물에 붓고, 2 N HCl으로 pH 2로 산성화시켰다. 그 후 에테르(250 mL)를 첨가하고 용액을 진탕하고 여과한 후 층을 분리시켰다. 유기층을 건조 및 농축시키고 결과로 얻은 점성 고체를 100 mL의 헥산과 함께 가열했다. 불용성 잔류물로부터 뜨거운 헥산층을 경사분리시키고 결과로 얻은 용액을 0 ℃로 냉각하고 침전된 고체를 여과하고 통기-건조시켜 7.0 g(출발 트리아졸을 기준으로 61 %)의 1-(4-펜타플루오로에틸옥시-페닐)-3-p-톨릴-1H-[1,2,4]트리아졸을 회백색 고체로서 얻었다, 녹는점 130-132 ℃; ESIMS 370.8 (M+Η).
단계 2. 단계 1로부터의 생성물(7.0 g, 18.7 mmol)을 200 mL의 아세토니트릴에 용해시키고 60 mL의 물 중 세륨 암모늄 질산염(32 g, 58 mmol)을 10 분 동안 여러번 나누어 첨가하면서 상온에서 교반하였다. 그 후 용액을 4 시간 동안 가열 환류하고, 냉각하고 200 mL의 물로 희석시켰다. 용액을 2 x 200 mL의 에테르로 추출하고 합쳐진 유기층을 건조하고 농축시켜 주황색 오일을 얻었다. 이 물질을 40 mL의 디옥산에 용해시키고 20 mL의 물 중 KOH(5 g, 90 mmol) 용액으로 처리했다. 용액을 2 시간 동안 가열 환류한 후 냉각시키고 100 mL의 물로 희석시켰다. 알데히드가 침전되었고 여과에 의해 수집되었다. MeOH/H2O로부터의 재결정화로 순수 알데히드를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H); ESIMS 384.2 (M+H); 녹는점 137-144 ℃.
실시예 26: 4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조산의 제조.
Figure 112010059058406-pct00060
50 mL의 아세토니트릴 중 4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드(1.7 g, 4.4 mmol), 나트륨 브로메이트(2.1 g, 13.9 mmol) 및 나트륨 비술페이트(0.53 g, 4.5 mmol)를 5 시간 동안 가열 환류하였고, 도중에 큰 부피의 침전물이 형성되었다. 그 후 용액을 냉각하고 100 mL의 물에 부었으며 여과하고 건조하여 1.67 g의 산을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.1(s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85(d, J= 9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H); ESIMS 399.2 (M+H+); 녹는점 225 ℃.
실시예 27: 4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조일 아지드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00061
10 mL의 무수 t-BuOΗ 중 4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조산(1.67 g, 4.2 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(1.26 g, 4.58 mmol) 및 트리에틸아민(0.5 g, 5 mmol) 용액을 75 ℃로 90 분 동안 가열하여 출발 산을 용해시키고 이어서 아지드를 침전시켰다. 그 후 냉각된 용액을 10 g의 얼음 위로 부었고, 결과로 얻은 혼합물을 여과하고 건조시켜 0.80 g의 아지드를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H); ESIMS 399.2 (M+H); 녹는점 175 ℃ dec.
실시예 28: 4-[1-(4-부틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00062
단계 1. 4-[1-(4-부틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조니트릴. 15 mL의 i-PrOH 중 4-n-부틸 페닐 히드라진(1.0 g, 5 mmol) 및 4-시아노벤즈알데히드(0.8 g, 6.0 mmol) 용액을 증기조 위에서 2 시간 동안 가열한 후 냉각하고 5 mL의 물로 희석시켰다. 결과로 얻은 주황색 고체를 여과하고 통기-건조시켜 1.30 g의 히드라존을 노란색 고체(녹는점 107 ℃)로서 얻었다. 20 mL i-PrOH 중의 이 히드라존(1.1 g, 4.0 mmol) 및 NCS(0.67 g, 5 mmol) 용액을 2 시간 동안 상온에서 질소 하에 교반시켰고, 도중에 원래의 고체가 용해되었으며 새로운 고체가 생성되었다. 그 후 결과로 얻은 오렌지색 용액을 테트라졸(0.45 g, 6.4 mmol) 및 트리에틸아민(960 μL, 7.0 mmol)으로 처리했다. 오렌지-갈색 용액을 2 시간 동안 가열 환류했다. 그 후 용액을 냉각하고 25 mL의 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고, 건조하고, 농축하고 크로마토그래피(바이오테이지(Biotage), 4:1 Hex:EtOAc)로 정제하여 0.42 g(35 %)의 트리아졸을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESIMS 303.1; 녹는점 124 ℃.
단계 2. 4-[1-(4-부틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드.
상기한 바와 같이 DIBAL로 환원시켜 상응하는 알데히드를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.58 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESIMS 306.1; 녹는점 124 ℃.
실시예 29: 4-[1-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00063
단계 1. 1-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-3-p-톨릴-1H-[1,2,4]트리아졸.
펜타플루오로에틸 요오드화물(521 mg, 2.12 mmol)을 1-브로모-4-요오도벤젠(300 mg, 1.06 mmol), 구리(0) 분말(135 mg, 2.12 mmol) 및 DMSO(5 mL)를 수용하는 바이알 내로 응축시켰다. 그 후 바이알을 밀봉하고 150 ℃에서 60 분 동안 마이크로웨이브를 조사했다. GC/MS는 출발 물질의 소비가 1-브로모-4-펜타플루오로에틸벤젠 및 1-요오도-4-펜타플루오로에틸-벤젠 중간체 둘 다를 생성함을 증명했다. 혼합물(1.06 mmol)을 250 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 3-p-톨릴-1H-[1,2,4]트리아졸(169 mg, 1.06 mmol), Cs2CO3(1.38 g, 4.24 mmol), CuI(202 mg, 1.06 mmol), 8-히드록시퀴놀린(2 mg, 0.011 mmol) 및 DMF/Η2O(12 mL 10:1 용액)을 첨가하고 용액을 160 ℃에서 6 시간 동안 환류시켰다. 완료 후, 냉각된 내용물을 H2O 내로 붓고 1 시간 동안 침전시켰다. 진공 여과로 침전물을 수집하고 45 ℃ 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다. 미가공 1-(4-펜타플루오로에틸페닐)-3-p-톨릴-1H-[1,2,4]트리아졸 중간체는 단계 2에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 알데히드로 산화. 암모늄 세륨(IV) 질산염(3.32 g, 4.24 mmol) 및 단계 1로부터의 중간체를 아세토니트릴 및 물(20 mL, 1:1)이 있는 둥근 바닥 플라스크 내에서 합쳤다. 용액을 110 ℃에서 4 시간 동안 교반 환류시켜 3-(4-니트로옥시메틸-페닐)-1-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 및 4-[1-(4-펜타플루오로에틸-페닐)-1Η-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 중간체의 혼합물을 얻었다. 진공 하에서 아세토니트릴을 제거하고 미가공 중간체 침전물을 여과에 의해 수집했다. 그 후 물질을 디옥산 및 물(10 mL, 1:1) 중의 분말 KOH(178 mg, 3.18 mmol)와 합쳤고 105 ℃에서 90 분 동안 교반 환류한 후 진공 하에서 디옥산을 제거하여 물로부터 중간체가 침전되도록 했다. 4-[1-(4-펜타플루오로에틸페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 중간체를 여과에 의해 수집하였다(35 mg, 0.095 mmol, 4-톨릴 트리아졸로부터 총 9 %).
실시예 30: 트리플루오로메탄술폰산 4-[3-(4-포르밀-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐 에스테르의 제조.
Figure 112010059058406-pct00064
단계 1. 앞의 실시예의 단계 1에 기술된 조건 하에서 3-p-톨릴-1H-[1,2,4]트리아졸과 4-요오도아니솔을 커플링시킴으로써 1-(4-메톡시페닐)-3-p-톨릴-1H-[1,2,4]트리아졸을 제조했다. 그 후 문헌 [Hitchcock et al. Synlett 2006, 2625]에 기술된 조건을 사용하여 물질을 탈메틸화시켰다. N2 하에서 0 ℃의 DCM(10 mL) 중의 1-(4-메톡시페닐)-3-p-톨릴-1H-[1,2,4]트리아졸(300 mg, 1.28 mmol) 용액에 삼브롬화붕소(헥산 내 1 M 용액; 1.67 mL, 1.67 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 용기를 상온으로 가온한 뒤 40 ℃에서 6 시간 동안 환류했다. 그 후 냉각된 내용물을 H2O로 켄칭한 후 DCM을 제거하고 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축 및 크로마토그래피(3:1:1, 헥산:EtOAc:아세톤)로 정제해 4-(3-p-톨릴-[1,2,4]트리아졸-1-일)-페놀 중간체(219 mg, 0.872 mmol, 68 %)를 얻었다. N2 하에서 0 ℃의 DCM(10 mL) 중의 페놀 및 4-t-부틸-2,6-디메틸피리딘(142 mg, 0.872 mmol) 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.16 mL, 0.96 mmol)을 적가하였다. 용기를 상온으로 가온한 후 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물은 크로마토그래피(2:2:1, 헥산:EtOAc:아세톤)로 정제하여 트리플루오로메탄술폰산 4-(3-p-톨릴-[1,2,4]트리아졸-1-일)-페닐 에스테르 중간체(304 mg, 0.794 mmol, 91 %)를 얻었다.
단계 2. 앞의 실시예의 단계 2에 기술된 조건 하에서 암모늄 세륨(IV) 질산염을 사용하여 상기 4-메틸 중간체의 상응하는 알데히드로의 산화를 수행했다.
실시예 31: 4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00065
테레프탈로니트릴(115 mg, 0.90 mmol), 4-트리플루오로메틸벤조산 히드라지드(92 mg, 0.450 mmol), K2CO3(31 mg, 0.225 mmol) 및 n-부틸 알코올(~2 mL)을 자석 교반 바가 장착된 10 mL CEM 마이크로웨이브 반응 바이알 내에서 합치고 150 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브를 조사했다. 그 후 내용물을 여과하고 농축 건조했다. 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)시켜 1,2,4-트리아졸 니트릴(72 mg, 0.230 mmol, 51 %)을 얻었다. 그 후 DIBAL로 환원시켜 상응하는 알데히드를 생성시켰다.
실시예 32: 4-[1-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00066
단계 1. 4-시아노페닐-옥소-아세트산. 기계적 교반기 및 환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 p-시아노아세토페논(5 g, 34.44 mol), SeO2(9.55 g, 86.1 mmol) 및 피리딘(~100 mL)으로 충전시켰다. 혼합물을 6 시간 동안 교반 환류시킨 후 여과에 의해 침전물을 제거하고 여과물을 10 % HCl(aq)(20 mL)로 충전시켰다. 여과물을 EtOAc(3 X 50 mL) 내로 추출하고 합친 유기층을 거의 포화된 NaHCO3내로 추가로 추출했다. 그 후 농축 HCl로 수성층을 조심스럽게 산성으로(pH=1) 만들어 바람직한 생성물의 소량의 산물을 얻었다. EtOAc내로 추출하고, 건조하고(MgSO4) 농축시켜(1.69 g, 28 %) 나머지 옥소 아세트산을 얻었다
단계 2. 4-[1-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조니트릴. 25 mL 반응 바이알 내의 4-시아노페닐-옥소-아세트산(100 mg, 0.571 mmol), (3,4-디클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드(122 mg, 0.571 mmol), 12.1 N HCl(5 uL, 0.057 mmol) 및 H2O의 현탁액을 상온에서 24 시간 동안 격렬히 교반했다. 진공 여과로 히드라존을 얻고 자석 교반 바가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 위치시켰다. 그 후 플라스크를 트리에틸아민(0.08 mL, 0.571 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(157 mg, 0.571 mmol) 및 톨루엔(20 mL)으로 보충하고 110 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 내용물을 냉각한 후 10 % NaOH(aq)로 켄칭하고 농축 HCl로 산성으로 만들었다(pH 1). 15 분 동안 침전되도록 한 후 진공 여과에 의해 중간체를 얻고 45 ℃ 진공 오븐 내에서 밤새 건조했다(16 mg, 8 %). 상기한 조건 하에서 DIBAL를 사용해 니트릴을 알데히드로 환원시켰다.
실시예 33: 4-[1-(4-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00067
문헌 [Feldman et al., Org Lett. 2004, 6, 3897]에 공개된 공정에 따라, DMSO(1.5 mL) 중의 4-에티닐벤조니트릴(50 mg, 0.393 mmol), 1-클로로-4- 요오도벤젠(94 mg, 0.393 mmol), L-프롤린(9 mg, 0.079 mmol), 아스코르브산(7 mg, 0.039 mmol), NaN3(31 mg, 0.472 mmol), CuSO4(3 mg, 0.020 mmol) 및 Na2SO4(11 mg, 0.079 mmol)의 현탁액을 65 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각한 후 H2O로 희석하고 상온에서 30 분 동안 교반했다. 그 후 큰 부피의 H2O 및 20 % NH4OH(~20 mL)로 세척한 뒤 진공 여과하여 중간체 4-[1-(4-클로로-페닐)-1H[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤조니트릴(54 mg, 48 %)을 얻었다. 그 후 상기한 조건 하에서 알데히드로의 환원을 수행하였다.
실시예 34: 4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라졸-2-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00068
4-트리플루오로메틸벤즈알데히드로부터 문헌 [Roppe et al. J. Med Chem. 2004, 47, 4645]에 기술된 경로를 따라 이 알데히드를 제조했다.
실시예 35: 4-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00069
단계 1. 3,5-디브로모피리딘(4.4 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산(5.1 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.04 mmol), 2 M 탄산칼륨(8.44 mmol) 및 디옥산(21 mL)을 바이알 내에서 합치고 마이크로웨이브로 10 분 동안 150 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 에테르 내에 녹이고 염수로 세척했다. 에테르층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 용매를 제거했다. 미가공 혼합물을 실라카겔 크로마토그래피로 정제하여 130 mg의 3-브로모-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (m, 2H), 8.00 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H); EIMS 317 m/z(M+).
단계 2. 단계 1의 생성물의 4-포르밀페닐 보론산으로의 팔라듐-촉매된 아릴화로 본 화합물을 제조하였다.
실시예 36: 4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00070
단계 1. 2-클로로-4-요오도피리딘의 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산으로의 팔라듐-촉매된 아릴화로 본 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-클로로-4-요오도피리딘을 출발물질로 하는 2-클로로-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리딘(0.55 mmol), 4-포르밀페닐 보론산(0.82 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.005 mmol), 2 M 탄산칼륨(0.55 mL) 및 디옥산(3 mL)를 바이알 내에서 합치고 15 분 동안 150 ℃에서 마이크로웨이브를 조사했다. 반응 혼합물을 EtOAc 내로 녹이고 염수로 세척했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 120 mg의 회백색 고체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H); EIMS 343 m/z (M+).
실시예 37: 4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00071
단계 1. 문헌 [Puglisi et al. Eur. J. Org. Chem 2003, S, 1552-1558.]에서와 같이 4-(6-브로모피리딘-2-일)-벤즈알데히드(0.31 mmol)를 제조했다.
단계 2. 4-[6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드. 4-(6-브로모-피리딘-2-일)-벤즈알데히드(0.31 mmol), 4-트리플루오로메톡시 보론산(0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.003 mmol), 2 M 탄산칼륨(0.31 mL) 및 디옥산(2 mL)을 바이알 내에서 합치고 10 분 동안 150 ℃에서 마이크로웨이브를 조사했다. 반응 혼합물을 에테르 내로 녹이고 염수로 세척했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 80 mg의 생성물을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H); EIMS 343 m/z (M+); 녹는점 109-112 ℃.
실시예 38: 4-[6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리미딘-4-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00072
단계 1. 4,6-디클로로피리미딘 및 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산의 팔라듐-촉매된 아릴화로 4-클로로-6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘을 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H); EIMS 274 m/z (M+).
단계 2. 단계 1의 생성물의 4-포르밀페닐 보론산으로의 팔라듐-촉매된 아릴화로 본 화합물을 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 9.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
실시예 39: 4-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리미딘-4-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00073
단계 1. 4-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리미딘. 2,4-디클로로피리미딘 및 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산의 팔라듐-촉매된 아릴화로 표제 화합물을 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2, 0.9 Hz, 2H); EIMS 274 m/z (M+); 녹는점 70-73 ℃.
단계 2. 단계 1의 생성물의 4-포르밀페닐 보론산으로의 팔라듐-촉매된 아릴화로 본 화합물을 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 8.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
실시예 40: 4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00074
단계 1. 4-(4-클로로피리미딘-2-일)-벤즈알데히드. 2,4-디클로로피리미딘 및 4-포르밀페닐 보론산의 팔라듐-촉매된 아릴화로 본 화합물을 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H); EIMS 218 m/z (M+).
단계 2. 단계 1의 생성물의 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산으로의 팔라듐-촉매된 아릴화로 본 화합물을 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.91 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
실시예 41; 4-[6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피라진-2-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00075
단계 1. 2-클로로-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피라진. 2,6-디클로로피라진 및 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산의 팔라듐-촉매된 아릴화로 본 화합물을 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H); EIMS 274 m/z (M+); 녹는점 58-60 ℃.
단계 2. 단계 1의 생성물의 4-포르밀페닐 보론산으로의 팔라듐-촉매된 아릴화에 의해 본 화합물을 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
실시예 42: 4-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리미딘-5-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00076
단계 1. 4-(2-클로로피리미딘-5-일)-벤즈알데히드. 2,5-디클로로피리미딘 및 4-포르밀페닐 보론산의 팔라듐-촉매된 아릴화에 의해 본 화합물을 제조했다.
단계 2. 4-(2-클로로피리미딘-5-일)-벤즈알데히드(0.92 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산(1.10 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.01 mmol), 2 M 탄산 칼륨(0.92 mL) 및 디옥산(5 mL)을 바이알 내에 합치고 10 분 동안 150 ℃에서 마이크로웨이브를 조사했다. 반응 혼합물로부터의 유기층을 실리카 위로 직접 로딩하고 진공 하에 건조시켰다. 실라카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 140 mg의 백색 고체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
실시예 43: 4-[5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00077
단계 1. 2-클로로-5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리미딘. 2,5-디클로로피리미딘의 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산으로의 팔라듐-촉매된 아릴화에 의해 본 화합물을 제조했다.
단계 2. 2-클로로-5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리미딘(4.22 mmol), 4-포르밀페닐 보론산(5.1 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.05 mmol), 2 M 탄산칼륨(4.2 mL) 및 디옥산 (21 mL)를 바이알 내에 합치고 20 분 동안 150 ℃에서 마이크로웨이브를 조사했다. 반응 혼합물로부터의 유기층을 실리카 위로 직접 로딩하고 진공 하에 건조시켰다. 실라카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 75 mg의 백색 고체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
실시예 44: 4-헵타플루오로프로필-6-(4-니트로-페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘의 제조.
Figure 112010059058406-pct00078
단계 1. 4-헵타플루오로프로필-6-(4-니트로페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘. 4-헵타플루오로프로필-2-메틸술파닐-6-(4-니트로페닐)-피리미딘(1.20 g, 2.90 mmol, 1-(4-니트로페닐-4,4,5,5,6,6,6-헵타플루오로헥산-1,3-디온으로부터 제WO 200138311 A2호(Green et al.)에 따라 제조함), 4-트리플루오로메틸페닐보론산(0.608 g, 3.2 mmol), 트리푸릴포스핀(114 mg, 0.49 mmol) 및 구리 (II) 2-티오펜카르복실레이트(750 mg, 3.9 mmol) 용액을 15 mL의 무수 THF 내에서 합치고 50 ℃로 가열했다. 그 후 촉매 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물(60 mg, 촉매)을 3 시간 동안 3 회에 걸쳐 첨가했고 그 후 용액을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 농축 및 크로마토그래피(바이오테이지, 5:1 헥산/DCM)시켜 0.6 g(40 %)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. EIMS 514.0 (M+H); 녹는점 191 ℃.
단계 2. 4-헵타플루오로프로필-6-(4-아미노페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘. 3:1 EtOH/물 중의 4-헵타플루오로프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-니트로페닐)-피리미딘(0.18 g, 0.35 mmol), 철 분말(0.20 g, 3.5 mmol), 황산제이철 암모늄(0.15 g, 0.3 mmol) 용액을 증기조 상에서 3 시간 동안 가열했다. 그 후 이것을 냉각하고, 50 mL의 Et2O로 희석시키고 셀라이트®를 통해 여과하고 농축하여 본 아닐린을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.20 (s, 2H).
실시예 45: 4-트리플루오로메틸-6-(4-아미노페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘의 제조.
Figure 112010059058406-pct00079
단계 1. 4-트리플루오로메틸-6-(4-니트로페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐) -피리미딘. 4-트리플루오로메틸-2-메틸술파닐-6-(4-니트로페닐)-피리미딘(1.25 g, 4.0 mmol, 1-(4-니트로페닐-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온으로부터 제WO 200138311 A2호(Green et al.)에 따라 제조함), 4-트리플루오로메틸페닐보론산(0.95 g, 5.0 mmol), 트리푸릴포스핀(140 mg, 0.60 mmol) 및 구리 (II) 2-티오펜카르복실레이트(1.05 g, 5.0 mmol) 용액을 25 mL의 무수 THF 내에서 합치고 52 ℃로 가열했다. 그 후 촉매 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물(100 mg)을 3 시간 동안 3 회에 걸쳐 첨가했고 그 후 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 농축 및 크로마토그래피(바이오테이지, 4:1 헥산/DCM)시켜 0.67 g(41 %)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.41 (s, 4H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 2H); EIMS 414.1 (M+H); 녹는점 162 ℃.
단계 2. 4-트리플루오로메틸-6-(4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘. 30 mL의 3:1 EtOH-물 중의 4-트리플루오로메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-6-(4-니트로페닐)-피리미딘(0.50 g, 1.2 mmol), 철 분말(0.50 g, 9 mmol), 황산제이철 암모늄(0.5 g, 1.0 mmol) 용액을 증기조 위에서 3 시간 동안 가열했다. 그 후 이것을 냉각하고, 50 mL의 디에틸 에테르로 희석시키고 셀라이트?를 통해 여과하고 농축하였다. 미가공 아민을 바이오테이지 칼럼(4:1:1 헥산/EtOAc/DCM)으로 정제해 0.22 g의 순수 아닐린을 얻었다. 이 물질을 상응하는 카르바메이트의 형성에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H).
실시예 46: 4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00080
단계 1. 4-(4-니트로페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘. 3 mL의 무수 EtOH에 용해된 82.7 mg(3.60 mmol)의 나트륨 금속에 938 mg(3.60 mmol)의 4-트리플루오로메틸벤자미딘 히드로클로라이드 이수화물을 첨가하고 그 후 4 mL의 EtOH를 첨가했다. 30 분 후, 498 mg(2.26 mmol)의 3-디메틸아미노-1-(4-니트로페닐)-프로페논을 첨가하고, 혼합물을 대략 66 시간 동안 가열 환류하고 냉각시켰다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 하에서 연화된 황갈색 고체로 농축했다. 고체를 수집하고 통기 건조시켜 937 mg을 얻었다. 그 후 이것을 클로로포름/EtOAc에 녹이고 7:3 클로로포름/EtoAc로 용리하는 실리카겔 위로 통과시켜 710 mg(91 %)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR δ 9.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H) 8.43 (s, 4H) 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H); EIMS 345 (M+, 100), 299(57); 녹는점 175-176.5 ℃. 분석. C17H10F3N3O2에 대한 계산치: C, 59.13; H, 2.92; N, 12.17. 측정치: C, 58.82; H, 2.63; N, 11.98.
단계 2. 4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-페닐아민. 30 mL의 EtOH 중의 670 mg(1.94 mmol)의 니트로벤젠 4-(4-니트로페닐)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘 및 75 mg의 10 % Pd/C의 혼합물을 실온에서 40 psi 수소 기체의 파르 진탕기 위에 위치시켰다. 7 시간 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 진공 하에서 EtOH를 제거했다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하고 유기상을 건조시켰다(MgSO4). 농축시켜 고체를 얻고 EtOAc 내에 용해시키고 실리카겔 플러그를 통해 여과시켰다. 농축시켜 500 mg(82 %)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR δ 8.75 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.03 (br s, 2H); MS (API-ES+) 316 ([M+H]+, 100); 녹는점 166-167 ℃. 분석. C17H12F3N3에 대한 계산치: C, 64.76; H, 3.84; N, 13.33. 측정치: C, 64.37; H, 3.71; N, 13.08.
실시예 47: 2-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00081
단계 1. 1-(3-클로로-4-니트로페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸. 주사기로 디메틸 황화물(110 mg, 1.8 mmol)을 첨가하면서 4 mL의 CH2Cl2 중의 NBS(180 mg, 1 mmol) 용액을 0 ℃에서 질소 하에 교반하였다. 그 후 백색 고체를 형성하는 용액을 -20 ℃로 냉각하고 4 mL DCM 중의 (N-(3-클로로-4-니트로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸-벤질리덴)-히드라진(200 mg, 0.58 mmol)을 첨가했다. 용액을 상온으로 가온되게 하고 2 시간 동안 교반했다. 그 후 결과로 얻은 주황색 용액을 25 mL의 DCM으로 희석시키고 물 및 염수로 세척한 후 건조 및 농축시켰다. 그 후 결과로 얻은 주황색 고체 히드라조닐 브로마이드(150 mg)를 5 mL의 무수 EtOH 중의 테트라졸(25 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민(50 μL, 0.35 mmol)으로 직접 처리했다. 결과로 얻은 주황색-갈색 용액을 2 시간 동안 가열 환류하였다. TLC는 최초의 브로마이드가 우선 두 개의 노란색 중간체로 전환되고 이는 그 후 사라지며 단일의, 무색 점으로 대체되었음을 보여주었다. 그 후 주황색 용액을 10 mL의 물로 희석시키고 황갈색-황색 고체를 얻고 이를 여과, 통기-건조 및 톨루엔으로부터 재결정화시켜 60 mg의 노란색-황갈색 고체를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2Hz, 1H); EIMS 368.9; 녹는점 185 ℃. 분석. C15H8ClF3N4O2에 대한 계산치: C, 48.86; H, 2.19; N, 15.20. 측정치: C, 48.39; H, 2.61; N, 14.91.
단계 2. 2-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐아민. 7 mL의 MeOH 및 3 mL의 물 중의 니트로페닐 유도체(0.75 g, 2.0 mmol) 용액을 철 분말(0.7 g, 12.5 mmol) 및 황산제일철 암모늄(헥사수화물; 0.7 g, 1.8 mmol)으로 처리했다. 용액을 증기조 위에서 3 시간 동안 가열했고, 그로써 TLC는 더 극성이고, 형광인 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다. 용액을 냉각시키고 여과시켰으며, 여과물을 진공 하에서 농축하고 실리카겔의 짧은 플러그(7:2:1 헥산/EtOAc/DCM)를 통해 정제해 0.55 g의 아민을 밝은 황갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 8.4 Hz, 1H); EIMS 340.4, 342.3 (M+H); 녹는점 148 ℃. 분석. C15H10ClF3N4에 대한 계산치: C, 53.19; H, 2.98; N, 16.83. 측정치: C, 52.90 H, 3.10; N, 16.83.
실시예 48: 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00082
단계 1. 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸. 주사기로 디메틸 황화물(0.40 g, 6.5 mmol)을 첨가하면서 25 mL의 CH2Cl2 중의 NBS(0.70 g, 3.9 mmol) 용액을 0 ℃에서 질소 하에 교반하였다. 그 후 백색 고체를 형성하는 용액을 -20 ℃로 냉각하고 10 mL DCM 중의 N-(4-니트로벤질리덴)-N'-(4-트리플루오로메톡시페닐)-히드라진(0.70 g, 2.15 mmol)을 첨가했다. 용액을 상온으로 가온되게 하고 2 시간 동안 추가로 교반했다. 그 후 결과로 얻은 주황색 용액을 25 mL의 DCM으로 희석시키고 물 및 염수로 세척한 후 건조 및 농축시켰다. 그 후 결과로 얻은 주황색 고체 히드라조닐 브로마이드(0.9 g)를 5 mL의 무수 EtOH 중의 테트라졸(154 mg, 2.2 mmol) 및 트리에틸아민(280 μL, 0.23 mmol)으로 직접 처리했다. 결과로 얻은 주황색-갈색 용액을 2 시간 동안 가열 환류하였다. TLC는 최초의 브로마이드가 우선 두 개의 노란색 중간체로 전환되고 이는 단일의, 무색 점으로 대체되었음을 보여주었다. 그 후 주황색 용액을 농축하고 크로마토그래피(2:1:2 헥산/EtOAc/DCM)로 정제하여 0.3 g의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H); EIMS 350 (M+, 100), 299 (57); 녹는점 147 ℃.
단계 2. 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐아민. 수소 분위기 하에 EtOH 내에서 Pd/C 촉매를 사용한 촉매적 환원으로 상응하는 아닐린을 밝은 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.9 (br s, 2H); EIMS 321; 녹는점 160 ℃.
실시예 49: 4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00083
단계 1. 1-(4-펜타플루오로에틸옥시페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸. 3-(4-니트로페닐) 트리아졸(11.4 g, 60 mmol), 1-요오도-4-펜타플루오로에톡시벤젠(20 g, 60 mmol), 탄산세슘(39.0 g, 120 mmol), CuI(3.5 g, 18 mmol), 8-히드록시퀴놀린(2.0 g, 13.8 mmol) 및 155 mL의 9:1 DMF-H2O의 슬러리를 150 ℃에서 5 시간 동안 가열한 후 냉각하고 내용물을 150 mL의 물 위로 붓고 2 x 100 mL의 Et2O로 추출했다. 유기층을 건조 및 농축하고 고체 잔류물을 MeOH 및 물로부터 재결정화하여 11.8 g(49 %)의 니트로트리아졸을 황갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 5.2 Hz, 8 Hz, 2H); EIMS 400 (M+); 녹는점 170-175 ℃.
단계 2. 4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐아민. 수소 분위기 하에 EtOH 내에서 Pd/C 촉매를 사용한 촉매적 환원으로 상응하는 아닐린을 밝은 황갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.9 (br s, 2H); EIMS 371; 녹는점 160 ℃.
실시예 50: 4-[1-(4-헵타플루오로프로필옥시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00084
단계 1. 1-(4-헵타플루오로프로필옥시페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸. 40 mL의 9:1 DMF-H2O 중 3-(4-니트로페닐)트리아졸(1.0 g, 5.2 mmol), 1-요오도-4-헵타플루오로프로필옥시벤젠(6.1 g, 15.8 mmol), 탄산세슘(10.0 g, 30.7 mmol), CuI(900 mg, 4.7 mmol) 및 8-히드록시퀴놀린(500 mg, 3.4 mmol)의 슬러리를 150 ℃에서 12 시간 동안 가열한 후 냉각하고 내용물을 50 mL의 물 및 50 mL의 농축 NH4OH 위로 부었다. 파란색 용액을 100 mL의 에테르로 추출하고 유기층을 분리하고 여과하여 몇몇 불용성 물질을 제거한 후 건조 및 농축시켰다. 고체 잔류물을 MeOH/물로부터 재결정화하여 4.69 g의 니트로페닐 트리아졸을 밝은 황갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.40 (m, 4H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H); EIMS 450.1 (M+); 녹는점 114-116 ℃.
단계 2. 4-[1-(4-헵타플루오로프로필옥시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐아민. 상기한 조건 하에서 촉매적 환원으로 상응하는 아닐린을 밝은 황갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.9 (br s, 2H); EIMS 421.3 (M+l); 녹는점 181-183 ℃.
실시예 51: 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-이미다졸-1-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00085
단계 1. 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일]-니트로벤젠. 4-트리플루오로메틸페닐 이미다졸(1.43 g, 6.7 mmol), 4-플루오로 니트로벤젠(1.2 g, 8.5 mmol) 및 탄산칼륨(1.5 g, 10.9 mmol)을 15 mL의 DMF 내에서 합치고 100 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 그 후 냉각된 용액을 100 mL의 물 위로 붓고 결과로 얻은 고체를 여과 및 통기-건조해 1.0 g의 표제 이미다졸을 담황색 고체로 얻었다(녹는점 197 ℃). 분석. C16H10F3N3O2에 대한 계산치: C, 57.66; H, 3.02; N, 12.61. 측정치: C, 57.69; H, 3.01; N, 12.48.
단계 2. 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-이미다졸-1-일]-페닐아민. 수소 분위기 하에 EtOH 내에서 Pd/C 촉매를 사용한 촉매적 환원으로 상응하는 아닐린을 밝은 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.8 (br s, 2H); EIMS 302.0; 녹는점 142-143 ℃.
실시예 52: 4-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00086
단계 1. 4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일]-니트로벤젠. 앞의 실시예의 단계 1과 같이 제조했다.
단계 2. 4-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]-페닐아민. 수소 분위기 하에 EtOH 내에서 Pd/C 촉매를 사용한 촉매적 환원으로 상응하는 아닐린을 밝은 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.8 (br s, 2H); EIMS 304.0; 녹는점 191 ℃. 분석. C16H12F3N3에 대한 계산치: C, 63.36; H, 3.99; N, 13.85. 측정치: C, 63.14; H, 4.07; N, 13.52.
실시예 53: 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00087
단계 1. 4-(4-니트로페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸. 문헌 [Porretta et al. Farmaco, Edizione Scientifica 1985, 40, 404]에 기술된 조건을 사용해 4-트리플루오로메톡시아닐린(5.3 g, 30 mmol) 및 α-브로모-4-니트로아세토페논(3.7 g, 15 mmol)을 2.1 g(총 수득률 41 %)의 이미다졸로 전환시켰다.
단계 2. 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-페닐아민. 수소 분위기 하에 EtOH 내에서 Pd/C 촉매를 사용한 촉매적 환원으로 상응하는 아닐린을 밝은 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.5 (br s, 2H); EIMS 320; 녹는점 167 ℃. 분석. C16H12F3N3O에 대한 계산치: C, 60.19; H, 3.79; N, 13.16. 측정치: C, 59.91; H, 3.67; N, 13.03.
실시예 54: 4-(4-아미노페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조.
Figure 112010059058406-pct00088
단계 1. 4-(4-니트로페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온. 세 개 단계를 변형하여, 문헌 [Henbach, DE 2724891 Al, 1978]의 공정에 따라 표제 화합물을 제조했다: 아닐린 외에, 3,5-디클로로아닐린 대신 4-니트로아닐린을 사용하였고 톨루엔 대신 무수 THF를 용매로 사용하였다. 트리아졸리논 고리 형성에서, 포스겐 대신 트리포스겐 (0.65 당량)을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 2H); ESIMS 367 (M+H); 녹는점 136-140 ℃.
단계 2. 4-(4-아미노페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온. N2 하에 무수 EtOH(1 mL)에 니트로페닐 트리아졸리논(0.037 g, 0.10 mmol)을 용해시켰다. 여기에 주석(II) 클로라이드 이수화물(0.114 g, 0.51 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반 환류하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 얼음-H2O(25 mL)에 붓고 수성 혼합물을 1 N NaOH로 pH 9-10으로 만들었다. 혼합물을 Et2O(3 x 25 mL)로 추출하고 합친 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 여과 및 농축하여 추가의 정제 없이 사용된 흑갈색 고체(0.0297 g, 87 %)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.85 (br, 2H); ESIMS 336 (M+); 녹는점 115-120 ℃.
실시예 55: 4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00089
단계 1. {4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-페닐}-카르밤산 t-부틸 에스테르. 1.7 mL의 클로로포름 중의 N-클로로숙신이미드(57 mg, 0.424 mmol) 및 피리딘(3 μL)의 교반된 용액에 4-N-t-BOC-아미노벤즈알데히드 옥심(100 mg, 0.424 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 4-트리플루오로메틸스티렌(78 μL, 0.53 mmol)을 첨가하고 온도를 45 ℃로 올렸다. 이 용액에 0.5 mL의 CHCl3에 용해시킨 트리에틸아민(62 μL, 0.445 mmol)을 적가했다. 반응물을 45 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 냉각된 용액을 클로로포름(10 mL)으로 희석시키고 물(2 x 5 mL)로 세척했다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 이속사졸린(100 mg, 58 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.83 (m, 8H), 6.60 (bs, 1H), 5.76 (dd, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 16.5, 11.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H); EIMS 406 (M+).
단계 2. 4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-페닐아민. CH2Cl2(2.5 mL) 중 N-BOC 이속사졸린(단계 1에서 제조)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(6.16 mmol, 0.46 mL)을 첨가하고 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 5 mL의 포화 KHCO3 용액에 녹이고 30 분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 예상한 아닐린(68 mg, 90 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.63 (m, 6H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.72 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.78 (dd, J = 16.7, 10.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 16.7, 7.6 Hz, 1H); EIMS 306 (M+).
실시예 56: 4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00090
2.5 mL의 클로로포름 중 N-클로로숙신이미드(0.634 mmol, 85 μL) 및 피리딘(4 μL)의 교반된 용액에 p-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 옥심(130 mg, 0.634 mmol)을 첨가했다. 반응물을 50 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 그 후 4-아미노스티렌(0.793 mmol, 93 μL)을 첨가한 후 0.5 mL의 CHCl3에 용해된 트리에틸아민 용액(0.666 mmol, 93 μL)을 적가했다. 반응물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 냉각된 용액을 클로로포름(15 mL)으로 희석시키고 물(2 x 10 mL)로 세척했다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 2:1 헥산/EtOAc 용액을 용리제(Rf= 0.18)로 사용하는 방사 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제해 4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-페닐아민(125 mg; 61 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.65 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 1H), 3.55-3.75 (bs, 2H), 3.67 (dd, J = 16.8, 10.9 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 16.8, 8.9 Hz, 1H); EIMS 322 (M+).
실시예 57: 1-(4-아미노페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,3-디히드로-이미다졸-2-온. 이들 화합물은 약간 변형된, 제WO 2003057220 A1호(Bromidge et al.)에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
Figure 112010059058406-pct00091
단계 1. (2,2-디메톡시에틸)-(4-트리플루오로메톡시페닐) 아민. 37 mL의 EtOH 중 4-트리플루오로메톡시아닐린(1 mL, 7.46 mmol) 및 글리옥스알데히드 디메틸 아세탈(물 중 60 % v/v, 8.95 mmol, 1.6 mL)의 교반된 용액에 300 mg의 10 % 탄소상 팔라듐을 첨가했다. 혼합물을 배기시키고 질소로 3 회 플러싱시켰다. 그 후 수소를 풍선 장치에 첨가하고 혼합물을 1 atm의 수소 하에 31 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과시키고 패드를 EtOH(25 mL)로 세척했다. 감압하에 에탄올을 제거하고 30 mL의 CH2Cl2로 희석시켰다. 층을 분리시켰고 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (2,2-디메톡시에틸)-(4-트리플루오로메톡시페닐) 아민(1.7 g, 86 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.42(s, 6H); EIMS 265 (M+).
단계 2. 1-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-우레아. 32 mL의 CH2Cl2에 용해된 (2,2-디메톡시에틸)-(4-트리플루오로메톡시페닐) 아민(3.2 mmol, 0.85 g)의 교반된 용액에 p-니트로페닐 이소시아네이트(3.53 mmol, 0.58 g)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고 NaHCO3(30 mL) 및 염수(30 mL)로 순차적으로 세척했다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 2:1 헥산/EtOAc 용액을 용리제(Rf= 0.32)로 사용하는 방사 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제해 1-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-우레아를 얻었다(0.87 g, 63 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.02 (bs, 1H), 4.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H); EIMS 429 (M+).
단계 3. 1-(4-니트로페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-온. 28 mL의 톨루엔에 용해된 1-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-니트로페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-우레아(0.23 g, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 농축 HCl 2 방울을 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반 환류시켰다. 냉각된 용액을 EtOAc(75 mL)로 희석시키고 포화 NaHCO3(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척했다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 2:1 헥산/EtOAc 용액을 용리제(Rf= 0.28)로 사용하는 방사 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제해 1-(4-니트로페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-온(134 mg, 71 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H); EIMS 365 (M+).
단계 4. 1-(4-아미노페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3-디히드로-이미다졸-2-온. 3.5 mL의 EtOAc 중 1-(4-니트로페닐)-3-(4-트리플루오로-메톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-온(120 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 주석 디클로라이드 (371 mg, 1.64 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반 환류하였다. 냉각된 용액을 얼음(15 mL) 위에 붓고 10 % NaHCO3의 첨가로 pH를 pH 7-8로 조절했다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 염수(10 mL)로 세척하였다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-(4-아미노-페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3-디히드로-이미다졸-2-온을 얻었다. (102 mg, 92 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H); EIMS 335 (M+).
실시예 58: 1-(4-아미노페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-이미다졸리딘-2-온의 제조.
Figure 112010059058406-pct00092
40 mL의 EtOH 중 1-(4-니트로페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-온(144 mg, 0.395 mmol) 용액에 100 mg의 10 % 탄소상 팔라듐을 첨가했다. 혼합물을 배기하고 질소로 3 회 플러싱했다. 파르 용기를 수소 45 psi로 가압하고 5 시간 동안 진탕했다. 감압된 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 패드를 EtOH(25 mL)로 세척했다. 감압 하에 에탄올을 제거하여 표제 생성물을 얻었다(114 mg, 95 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.61 (bs, 2H); EIMS 307 (M+).
실시예 59: 4-[6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리다진-3-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00093
단계 1. 3-클로로-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리다진. 11 mL의 무수 1,4-디옥산에 용해된 3,6-디클로로피리다진(0.3 g, 2.01 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐-보론산(0.50 g, 2.42 mmol) 및 2 M K2CO3(2 mL, 4.03 mmol)을 함유하는 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(14 mg, 0.02 mmol)을 첨가했다. CEM 디스커버(Discover) 마이크로웨이브를 사용하여 혼합물을 190 ℃에서 30 분 동안 방사선 조사했다. 혼합물을 100 mL의 에테르로 희석하고 염수(30 mL)로 세척했다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축했다. 3:1 헥산/EtOAc 용액을 용리제로 사용하는 방사 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제했다. 두 분획이 단리되었다. 첫 번째 분획(Rf = 0.63)은 비스-스즈끼(Suzuki) 생성물(95 mg, 12 %)인 것으로 확인되었다. 두 번째 단리된 분획(Rf= 0.34)은 3-클로로-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리다진(174 mg, 32 %)으로 확인되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H); EIMS 274 (M+).
단계 2. 4-[6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리다진-3-일]-페닐아민. 3.5 mL의 무수 1,4-디옥산에 용해된 3-클로로-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리다진(157 mg, 0.57 mmol), 4-아미노페닐보론산(118 mg, 0.86 mmol) 및 2 M K2CO3(0.57 mL, 1.14 mmol)을 함유하는 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(4 mg, 0.006 mmol)를 첨가했다. CEM 디스커버 마이크로웨이브를 사용하여 혼합물을 190 ℃에서 30 분 동안 방사선 조사했다. 혼합물을 100 mL의 에테르로 희석하고 염수(30 mL)로 세척했다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축했다. 97:3 CHC13/CH3OH 용액을 용리제(Rf = 0.26)로 사용하는 방사 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제해 표제 화합물을 얻었다(105 mg, 56 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30-7.45 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.96 (bs, 2H) EIMS 331 (M+)
실시예 60: 4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-5-디히드로-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤즈알데히드의 제조.
Figure 112010059058406-pct00094
약간 변형된, 문헌 [Srivastava et al. J. Heterocycl. Chem.1987, 24, 101]의 일반적인 공정에 따라 화합물을 제조했다. 1.4 mL의 아세트산에 용해된 4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드옥심(아크로스(Acros))(300 mg, 1.36 mmol)의 교반된 용액에 1,4-테레프트알데히드(1.1 g, 8.18 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 CHCl3(20 mL)에 용해시킨 후 헵탄을 10 mL 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 농축시켰다. 이 과정을 2 회 반복하였다. 99:1 CHCl3/CH3OH 용액을 용리제로 사용하는 방사 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제했다. 두 분획이 단리되었다. 첫 번째 단리된 분획(Rf = 0.30)은 출발물질인 것으로 보였다(20 mg). 두 번째 단리된 분획(Rf= 0.17)은 표제 화합물인 것으로 보였다(23 mg, 5 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J= 4.3 Hz, 1H); EIMS 336 (M+).
실시예 61: 4-[5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐아민의 제조.
Figure 112010059058406-pct00095
단계 1. {4-[5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 t-부틸 에스테르. 2.5 mL의 아세트산에 용해된 t-부틸-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐카르바메이트(에이스 신테시스(Ace Synthesis)(500 mg; 1.99 mmol)의 교반된 용액에 4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(1.7 mL; 11.94 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl3(20 mL)로 희석하고 셀라이트® 패드를 통해 여과했다. 패드를 CHCl3(20 mL)로 세척했다. 그 후 헵탄(20 mL)를 용액에 첨가하고 감압하에 용액을 농축했다. 이 과정을 2 회 반복하였다. 3:1 헥산/EtOAc 용액을 용리제로 사용하는 방사 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제했다. 두 분획이 단리되었다. 첫 번째 단리된 분획(Rf = 0.42)은 표제 화합물인 것으로 보였다(127 mg; 15 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 1.54 (s, 9H); EI/MS 421 [M]+ . 두 번째 단리된 분획(Rf= 0.11)은 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸인 것으로 보였다(96 mg; 11 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.22-7.31 (m, 3 H), 6.87 (s, 1 H), 1.54 (s, 9 H); EI/MS 423 [M]+.
단계 2. 4-[5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐아민. CH2Cl2(4.7 mL) 중 {4-[5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 t-부틸 에스테르(198 mg; 0.47 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(11.76 mmol; 0.87 mL)을 첨가하고 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 10 mL의 포화 KHCO3 용액에 녹이고 30 분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 그 후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-[5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐아민(127 mg; 84 %)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.40-3.80 (bs, 2H); EI/MS 321 [M]+.
실시예 62: 1-(4-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-2,5-디온의 제조.
Figure 112010059058406-pct00096
단계 1. 4-니트로페닐아미노 아세트산, 메틸 에스테르. 100 mL의 DMF 중의 에틸 브로모아세테이트(60 g, 0.36 mol) 및 4-니트로아닐린(5 g, 0.036 mol) 용액에 NaHCO3(60 g, 0.71 mol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오드화물(500 mg, 촉매)을 첨가했다. 용액을 90 ℃로 16 시간 동안 가열한 후 냉각하고 300 mL의 물 위로 부었다. 생성된 황색 고체를 여과하고 통기-건조시켰다. MeOH로부터 재결정화시켜 5 g의 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.42 (2, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 2H); 녹는점 179-182 ℃.
단계 2. [(2-클로로아세틸)-(4-트리플루오로메톡시페닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르. 30 mL 톨루엔 중 4-니트로페닐아미노 아세트산, 메틸 에스테르(3.0 g, 14.2 mmol)의 현탁액에 클로로아세틸 클로라이드(3 mL, 과량)를 첨가했다. 용액을 80 ℃로 1 시간 동안 가열하고 그로써 고체를 용해시켰다. 그 후 용액을 냉각하고 농축한 후 잔류 고체를 MeOH로부터 재결정화하여 3.5 g의 에스테르를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.42 (2, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); MS 286 (M+); 녹는점 106-109 ℃.
단계 3. 1-(4-아미노페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피페라진-2,5-디온. 단계 2의 생성물(0.6 g, 2.3 mmol)을 4-트리플루오로메톡시아닐린(0.81 g, 4.6 mmol)과 합치고 물질들을 140 ℃로 90 분 동안 가열하였다. 잔류 고체를 50 mL의 DCM과 함께 교반하고 여과하여 아닐린의 히드로클로라이드 염을 제거한 후 나머지를 농축하고 정제했다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산으로 용리)하여 0.44 g의 니트로페닐 피페라진디온을 백색 고체(녹는점 223-224 ℃)로 얻었다. 상기한 조건 하에서 Pd/C 촉매를 사용하여 니트로기를 환원시켜 표제 아민을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.4 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.5 (s, 2H), 4 45 (s, 2H); MS 366.2 (M+H+); 녹는점 250 ℃(dec).
실시예 63: 5-(4-아미노페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온의 제조.
Figure 112010059058406-pct00097
문헌 [Reimlinger, et al, in Chemische Berichte 1970, 103, 1934]에 기술된 조건을 사용해 상응하는 4-니트로벤조산, N'-(4-트리플루오로메틸페닐)-히드라지드를 포스겐으로 처리하여 5-(4-니트로페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-온을 제조하였다. 그 후 EtOH 내에서 수소 및 Pd/C로의 처리로 니트로기를 아민으로 환원시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.1 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.1 (br s, 2H); MS 322.6 (M+H+); 녹는점 160-163 ℃.
실시예 64: 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤즈알데히드 O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-옥심(화합물 26)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00098
4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤즈알데히드(50 mg, 0.15 mmol) 및 O-(2S,3R,4S,5S,6S)-(3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-히드록실아민(45 mg, 0.20 mmol)을 5 mL의 무수 EtOH 내에서 합치고 용액을 N2 분위기 하에서 12 시간 동안 가열 환류하였다. 결과로 얻은 용액을 진공하에 농축시키고 크로마토그래피(바이오테이지 1:1:1 헥산/EtOAc/DCM)로 정제하여 35 mg(44 %)의 화합물 26을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 3.2, 2.0Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 9.6, 6.2Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.21 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3 H); MS 536.1 (M+H); 녹는점 178 ℃. 분석. C16H10F3N3O2에 대한 계산치: C, 59.01; H, 5.50; N, 7.65. 측정치: C, 58.86; H, 5.58; N, 7.63.
표 4의 본 발명의 화합물은 상기 및 실시예 64에 도시한 경로로 제조하였다.
실시예 65: 2,2,2-트리플루오로-1-{4-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-에타논, O-((2S,3R,4R,5S,6S) 4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-옥심(화합물 169)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00099
상기 실시예에 기술한 조건을 사용해 상응하는 트리플루오로메틸아세토페논으로부터 옥심을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.30 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 3.79-3.61 (m, 4H), 3.57(s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 9.31, 3.36 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 9.48 Hz, 1H), 1.36-1.23 (m, 6H); MS 602 ([M+H]+).
표 5의 본 발명의 화합물은 상기 및 실시예 64 및 65에 도시한 경로로 제조하였다.
실시예 66: 5-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-인단-1-온 O-((2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-옥심(화합물 170)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00100
실시예 64에 기술한 조건을 사용해 상응하는 2-인단온으로부터 옥심을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 2H), 5.63 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 3.79-3.61 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 9.31, 3.36 Hz, 1H), 3.22-3.18 (m, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 6H); MS 576 ([M+H]+).
실시예 67: 4-{1-[5-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로폭시)-피리디닐]-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-벤즈알데히드 O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-℃테트라히드로피란-2-일)-옥심(화합물 94)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00101
플루오로알킬화 조건은 문헌 [Timperley et al. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 249]에 기초한다. N2 분위기 하의 10 mL 무수 DMF/THF (1:1) 중 4-[1-(5-히드록시-피리딘-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-옥심 용액을, 과량의 헥사플루오로프로필렌 기체를 15 분에 걸쳐 첨가하며 0 ℃에서 냉각시켰다. 첨가 후, 트리에틸아민(15 uL, 0.109 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온으로 가온한 뒤 농축 건조시켰다. 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1:1)하여 화합물 94(16 mg, 24 %)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.63 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 3.28, 1.99 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 9.31, 3.36 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 9.48 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.26 Hz, 3H); EIMS 619 m/z (M+).
실시예 68: 4-[1-(4-트리플루오로메탄술피닐페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-옥심(화합물 103)
및
4-[1-(4-트리플루오로메탄술포닐페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-옥심(화합물 104)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00102
DCM(10 mL) 내의 4-[1-(4-트리플루오로메틸술파닐페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드 O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-옥심(100 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(124 mg, 0.72 mmol, 4.0 당량) 용액을 대기 조건 하에서 48 시간 동안 교반했다. 그 후 용액을 포화 NaHSO3(aq)로 세척하고, DCM(100 mL) 내로 추출하고 농축 건조하고 크로마토그래피(2:2:1, 헥산/EtOAc/아세톤)를 통해 정제하여 55 mg의 술폭사이드(54 %) 및 술폰(5.6 mg, 5 %)를 얻었다.
술폭사이드(화합물 103)에 대해: 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 3.28, 1.99 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 9.31, 3.36 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 9.48 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.26 Hz, 3H); EIMS 568 m/z (M+).
술폰(화합물 104)에 대해: 1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 5H), 8.15 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 3.28, 1.99 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 9.31, 3.36 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 9.48 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.26 Hz, 3H); EIMS 584 m/z(M+).
실시예 69: 4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤즈알데히드, O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4-디메톡시-6-메틸-5-프로폭시-테트라히드로피란-2-일)-옥심(화합물 113)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00103
화합물 111(60 mg, 0.1 mmol)을 1 mL의 브로모프로판에 용해시키고 50 mg의 분말 KOH 및 5 mg의 분말 Bu4NI(과량)로 처리했다. 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반한 후 10 mL의 무수 Et2O로 희석시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 짧은 실리카 칼럼을 통해 용리해 25 mg의 화합물 113을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.8-3.6 (m, 3H), 3.60-3.55 (m, 8H), 3.30 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H); EIMS 615.0 m/z (M+); 녹는점 121-128 ℃.
실시예 70: 4-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드, O-((2S,3R,4R,5S,5S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-옥심(화합물 132)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00104
단계 1. 2-클로로-4-요오도피리딘(1.6 mmol), 4-시아노페닐 보론산(2.5 mmol), 2 M 탄산칼륨 (3.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.01 mmol) 및 디옥산(8 mL)을 바이알 내에서 합치고 마이크로웨이브로 150 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 결정화된 생성물을 여과하고 이어서 진공 하에서 건조하여 250 mg의 4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤조니트릴을 황색 침으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H); EIMS 214 m/z (M+).
단계 2. 상기한 조건 하에서 DIBAL로 4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤조니트릴(4.65 mmol)을 환원시켜 알데히드를 황갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H); EIMS 217 m/z(M+).
단계 3. 화합물 26의 제조에서 상기한 조건 하에서 4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤즈알데히드(1.5 mmol) 및 O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-히드록실아민(1.5 mmol)을 EtOH 내에서 합쳐 옥심을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 3.1, 2.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.21 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H); EIMS 420 m/z (M+).
단계 4. 4-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리딘-4-일]-벤즈알데히드 O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-옥심. 4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤즈알데히드 O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일)-옥심(0.24 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산(0.36 mmol), (Ph3P)4Pd(0)(0.002 mmol), 2 M K2CO3(0.475 mmol) 및 디옥산(1 mL)을 바이알 내에서 합치고 마이크로웨이브로 10 분 동안 150 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 에테르에 녹이고 염수로 세척하였다. 에테르층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하였다. 미가공 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제해 48 mg 화합물 132을 황갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H) 3.22 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H); EIMS 546 m/z (M+).
실시예 71: {4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-4-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 232).
Figure 112010059058406-pct00105
단계 1. 탄산 4-니트로페닐 에스테르 (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르. 얼음조 내에서 냉각된 2 mL의 디옥산 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 509 mg(2.52 mmol) 용액에 3 mL 피리딘 중 0.50 g(2.42 mmol)의 3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-올 용액을 주사기로 적가했다. 내용물을 실온으로 점진적으로 가온되게 하였고 밤새 교반했다. 상온에서 진공하에 피리딘을 제거하고 잔류물을 에틸 에테르로 연화시켰다. 혼합물을 여과하고 여과물을 건조했다(MgSO4). 농축하여 840 mg의 오일을 얻고 이를 3:2 헥산/EtOAc을 용리제로 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제해 더 높은 Rf 성분으로서 α-아노머성 카르바메이트를 337 mg(37 %); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 및 더 낮은 Rf 성분으로서 β-아노머성 카르바메이트를 157 mg(17 %) 얻었다; 1HNMR NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 녹는점 113-116 ℃.
단계 2. 얼음조 내에서 냉각된 1 mL의 무수 톨루엔 중 4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-4-일]-페닐아민 126 mg(0.40 mmol)의 혼합물에 톨루엔 중 칼륨 헥사메틸디실아지드의 0.5 M 용액 1.6 mL(0.80 mmol)을 10-15 분 기간 동안 주사기로 적가했다. 그 후 이 혼합물에 2 mL의 톨루엔 중 148 mg(0.400 mmol)의 탄산 4-니트로페닐 에스테르 3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르 용액을 적가했다. 내용물을 상온으로 점진적으로 가온되게 하였고 밤새 교반하고 차가운 포화 중탄산나트륨에 첨가했다. 혼합물을 클로로포름으로 2 회 추출하고 합친 추출물을 건조시켰다(MgSO4). 농축하여 130 mg을 얻었고 이를 9:1 DCM/EtOAc를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 64 mg(29 %)의 화합물 232를 얻었다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, 2H), 6.86 (br s, 1H), 6.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.24 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (API-ES+) 549 ([M+H]+, 10), 358 (100); 녹는점 176-179 ℃.
실시예 72: {4-[2-(4-메톡시페닐)-피리미딘-4-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 234)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00106
얼음조 내에서 냉각된 1.5 mL의 무수 THF 중 112 mg(0.404 mmol)의 4-[2-(4-메톡시페닐)-피리미딘-4-일]-페닐아민 112 mg(0.404 mmol) 혼합물에 톨루엔 중 칼륨 헥사메틸디실아지드의 0.5 M 용액 0.81 mL(0.40 mmol)을 10-15 분 기간 동안 주사기로 적가했다. 그 후 이 용액을 얼음조 내에서 냉각된 2 mL THF 중 탄산 4-니트로페닐 에스테르 3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르 126 mg(0.386 mmol)용액에 주사기로 적가했다. 내용물을 상온으로 점진적으로 가온되게 하였고 밤새 교반하고 차가운 포화 중탄산나트륨에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 에테르로 2 회 추출하고 합친 추출물을 건조했다(MgSO4). 농축하여 적색 오일을 얻고 이를 1:1 헥산/EtOAc를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제해 16 mg(8 %)의 화합물 234를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS (API-ES+) 510 ([M+H]+, 100).
실시예 73: {2-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(α-아노머, 화합물 189) 및 {2-클로로-4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐}-카르밤산 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(β-아노머, 화합물 190))의 제조.
Figure 112010059058406-pct00107
무수 THF(5 mL) 중 아닐린(0.45 g, 1.3 mmol) 용액을 2 mL의 톨루엔(4 mmol) 중 포스겐의 20 % 용액으로 처리했다. 용액을 캡핑하고 18 시간 동안 저장한 뒤 농축하고 5 mL의 무수 THF 중에 재-용해시켰다. 완전히 용해되지 않은 이 용액을 트리-O-메틸람노피라노시드(0.3 g, 1.45 mmol) 및 트리에틸아민(0.2 mL, 1.6 mmol)으로 처리하고 용액을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. TLC는 두 개의 새로운, 더 극성인 생성물의 형성을 보여주었다. 용액을 진공하에 농축시킨 후 바이오테이지 칼럼에 직접 적용하고 EtOAc/헥산/DCM의 1:1:1 용액으로 용리시켰다. 두 개의 새로운 생성물이 단리되었고 농축되어 75 mg의 α-아노머(화합물 189) 및 110 mg의 β-아노머(화합물 190)을 생성했다. α-아노머: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.8-3.65 (m, 2H), 3.65-3.5 (m, 10H), 3.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 녹는점 175 ℃. β-아노머: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H, NH), 5.72 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 74: {4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 191)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00108
아닐린(0.15 g, 0.47 mmol)을 5 mL의 DCM에 녹이고 디-t-부틸 트리카보네이트(0.15 g 0.57 mmol)로 처리했다. 용액을 1 시간 동안 자기적으로 교반되도록 한 후 진공 하에서 농축시키고 무수 THF 내에 재용해시켰다. 이 용액에 트리-O-메틸람노피라노시드(0.13 g, 0.63 mmol) 및 트리에틸아민(0.1 g, 1 mmol)을 첨가하고 용액을 1 시간 동안 가열 환류한 후 냉각시키고 농축하고 크로마토그래피(1:1:1 헥산/EtOAc/DCM)로 정제하여 160 mg의 화합물 191을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS 553.0 (M+H); 녹는점 186-188 ℃.
실시예 75: {4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르 및 {4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2R,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르 (화합물 201 및 202)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00109
p-니트로페닐 클로로포르메이트(0.60 g, 3 mmol)를 한 번에 첨가하며 8 mL의 무수 THF 중 4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐아민(1.0 g, 2.7 mmol) 용액을 교반하고 용액을 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 결과로 얻은 고체를 여과하고 통기-건조한 후 15 mL의 건조 THF 내에 재-현탁시켰다. 3'-O-에틸 람노스(0.6 g, 2.7 mmol) 및 그 후 0.12 g의 60 % NaH(2.7 mmol)를 첨가했다. 그 후 용액을 30 분 동안 가열 환류한 후 당량의 NaH를 다시 첨가하고 다시 60 분 동안 가열을 시작했다. 혼합물을 냉각하고 50 mL의 얼음/물 위로 붓고 에테르 내로 추출하고 건조 및 농축했다. TLC는 약 90:10의 α- 및 β-아노머 비를 보여주었고, 이는 실리카겔 크로마토그래피(30 % 헥산 내 아세톤)로 분리되었다. α-아노머(화합물 201): 1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.80-3.52 (m, 11H), 3.20 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.33 (m, 6H); EIMS 617.0 m/z (M+); 녹는점 192- 193 ℃. β-아노머(화합물 202): 1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.0 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.80-3.20 (m, 12H), 1.33 (m, 6H); EIMS 617.0 m/z (M+).
실시예 76: {4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-프로폭시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 207).
Figure 112010059058406-pct00110
150 mL의 무수 톨루엔 중 4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조일 아지드(실시예 27에 기술함)(12.5 g, 29.5 mmol) 용액을 110 ℃로 90 분 동안 가열한 뒤, 실온으로 냉각하고 3-O-프로필-2,4-디-O-메틸 L-람노스(6.9 g, 29.5 mmol) 및 2.4 g의 60 % NaH(60 mmol)로 처리했다. 그 후 용액을 40 ℃로 1 시간 동안 가온한 후 실온으로 냉각하고 150 mL의 얼음/물 위로 붓고 에테르 내로 추출하고 건조 및 농축하였다. 미가공 생성물을 실라카겔 크로마토그래피로 정제한 후 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 9.6 g의 화합물 207을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.2 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.75-3.44(m, 11H), 3.23 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.00(t, J = 7.5 Hz, 3H); MS 630.0 (M+H); 녹는점 158 ℃.
표 6 내의 본 발명의 화합물을 상기 및 실시예 71 내지 76에 도시한 경로로 제조했다.
실시예 77: {4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸릴]-페닐}-티오카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 176).
Figure 112010059058406-pct00111
0 ℃로 냉각된 5 mL의 DCM 중 150 mg(0.47 mmol)의 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-페닐아민 용액에 0.09 g(0.50 mmol)의 티오카르보닐디이미다졸(TDI) 및 0.07 g(0.5 mmol)의 디이소프로필에틸아민(후니그(Ηunig's) 염기)를 첨가했다. 30 분 후, 당량의 TDI 및 후니그 염기를 다시 첨가하고 용액을 상온으로 가온되도록 한 후 농축 및 크로마로그래피(50:50 EtOAc-헥산)로 정제해 0.10 g의 이소티오시아네이트를 회백색 고체로서 얻었다. 그 후 이 물질을 5 mL의 무수 THF 내에 용해시키고 60 mg(0.29 mmol)의 트리-O-메틸 람노스 및 20 mg(0.5 mmol)의 60 % NaH로 처리했다. 용액을 3 시간 동안 상온에서 교반되도록 한 후 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 그 후 유기층을 건조 및 농축시켰다. 크로마토그래피하여 30 mg의 화합물 176 을 무색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.80(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (m, 3 H), 7.40 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.23(br d, J=7 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.90-3.20 (m, 13H), 1.39 (d, J= 6.3 Hz, 3H); MS 568.9 (M+H); 녹는점 129 ℃.
아래의 티오카르바메이트도 앞의 실시예에 기술한 경로로 제조하였다.
실시예 78: {4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-티오카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 203)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00112
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.80 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.90-3.40 (m, 10H), ,3.22 (m, 1H), 3.18 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.3 (m, 6H); MS 633.0 (M+H); 녹는점 126 ℃.
실시예 79: {4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-티오카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 211)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00113
실시예 27(0.22 g, 0.52 mmol)에서 제조한 아지드를 5 mL의 톨루엔 내에 용해시키고 110 ℃로 1 시간 동안 가열한 후 냉각하고 트리-O-메틸 티오람노피라노스(0.125 g, 0.56 mmol)로 처리했다. 용액을 40 ℃로 1 시간 동안 가열한 후 냉각하고 농축하고 크로마토그래피(0-100 % EtOAc/헥산)으로 정제해 75 mg의 화합물 211을 담황색 점성 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 80: {4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-티오카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 177)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00114
3 mL의 THF 중에서 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-티올 (0.080 g, 0.34 mmol)을 {4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-페닐}-카르밤산 4-니트로페닐 에스테르(0.165 g, 0.34 mmol) 및 후니그 염기(0.06 g, 0.46 mmol)와 합치고 용액을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 그 후 농축 및 실리카겔 칼럼을 통한 크로마토그래피로 티오카르바메이트(화합물 177)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.5 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.78-3.45 (m, 11H), 3.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.3 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 녹는점 173-176 ℃.
실시예 81: 4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-N-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일옥시)-벤즈아미드(화합물 171)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00115
4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-벤조산(50 mg, 0.14 mmol) 용액을 과량의 티오닐 클로라이드로 처리하고 증기조 위에서 가볍게 가열하였다. 그 후 황갈색 오일을 진공하에서 농축하고 5 mL의 THF 내에 녹였다. 화합물 E-30(44 mg, 0.2 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(52 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 용액을 15 분 동안 교반되도록 하였다. 그 후 용액을 수성 NaHCO3 및 에테르 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고 농축하고 크로마토그래피(50:50 EtOAc-헥산)로 정제하여 20 mg의 화합물 171을 무색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS 552.0 (M+); 녹는점 185 ℃.
실시예 82: 메틸 {4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 250)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00116
5 mL의 건조 DMF 내에서 화합물 193(0.15 g, 0.26 mmol) 및 요오도메탄을 합치고 용액을 N2 하에서 교반하고 0.025 g(0.62 mmol)의 NaH(오일 중 60 %)로 처리했다. 용액을 상온에서 밤새 교반되도록 한 후 물 및 Et2O 사이에 분비했다. 유기층을 건조, 농축 및 크로마토그래피하여 73 mg의 화합물 250을 무색 고체 포옴으로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.2 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.7-3.4 (m, 11H), 3.39 (s, 3H, N-CH3), 3.18 (t, J = 9 Hz, 1H), 1.35 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.2 (t, J= 7 Hz, 3H); MS 581.9 ([M+H]+).
실시예 83. 메틸 {4-[1-(4-펜타플루오로에톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 251)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00117
화합물 207을 실시예 82에서와 같이 메틸화하여 화합물 251을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6 8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.70-3.40 (m, 11H), 3.39 (s, 3H, NCH3), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS 630.99 ([M+H]+).
실시예 84: 메틸-{4-[1-(4-펜타플루오로에틸옥시-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 252)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00118
화합물 179를 실시예 82에서와 같이 메틸화하여 화합물 252를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 9.44 Hz, 2H), 3.79-3.61 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 9.31, 3.36 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.32-3.18 (m, 3H), 1.36-1.23 (m, 6H); EI/MS 631 (M+).
실시예 85: 에틸 {4-[1-(4-펜타플루오로에톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-프로폭시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 253)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00119
요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용하여, 실시예 82에서와 같이 화합물 207을 N-에틸화시켜 화합물 253을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6 8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.8 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.60-3.30 (m, 11H), 3.10 (br s, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS 659.12 ([M+H]+).
실시예 86: 메톡시메틸 {4-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 254)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00120
5 mL의 무수 THF 중에서 화합물 193(0.15 g, 0.26 mmol) 및 브로모메틸 메틸 에테르(78 mg, 0.6 mmol)를 합치고 용액을 N2하에서 교반하고 0.025 g(0.6 mmol)의 NaH(오일 중 60 %)로 처리했다. 용액을 상온에서 밤새 교반되도록 한 후 물 및 Et2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조, 농축 및 크로마토그래피하여 110 mg의 화합물 254를 무색 고체 포옴으로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.4 (중첩 d, J = 8 Hz, 4H), 6.17 (s, 1H), 5.05 (br s, 2H), 3.6-3.3 (m, 14H), 3.18 (t, J = 9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.2 (t, J = 7 Hz, 3H); MS 611.8 ([M+H]+).
실시예 87: 메톡시메틸 {4-[1-(4- 펜타플루오로에톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 255)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00121
실시예 86에 기술된 조건을 사용하여 화합물 201을 메톡시메틸화시켜 화합물 255를 점성 포옴으로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.4 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 5.05 (br s, 2H), 3.6-3.3 (m, 14H), 3.18 (t, J = 9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.2 (t, J= 7 Hz, 3H); MS 661.8 ([M+H]+)
실시예 88: 알릴 {4-[1-(4-펜타플루오로에톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2R,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 256)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00122
N2 하에서 0 ℃의 무수 DMF(1.1 mL) 중 화합물 201(0.15 g, 0.24 mmol) 및 알릴 브롬화물(0.41 g, 0.34 mmol) 용액에 60 % NaH(0.015 g, 0.40 mmol)를 첨가했다. 그 후 반응 혼합물을 25 ℃로 가온되게 하고 5 시간 동안 교반했으며 얼음-H2O(50 mL) 위로 부었고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 H2O(50 mL)로 세척하고 건조했으며(Na2SO4) 여과 및 농축시켰다. 크로마토그래피하여 화합물 256(0.040 g, 25 %)을 백색 점성 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.35 (br, 2H), 6.17 (br, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 2H), 4.34 (br, 2H), 3.80-3.30 (m, 11H), 3.08 (br, 1H), 1.44 (br, 3H), 1.30 (br, 3H); MS 657 ([M]+).
실시예 89. 히드록시메틸 {4-[1-(4-펜타플루오로에톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-프로폭시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 257)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00123
화합물 207(0.15 g, 0.24 mmol)의 용액을 4 mL의 DCM 중에 용해시키고 파라포름알데히드(50 mg, 과량) 및 트리플루오로아세트산(250 μL, 과량)으로 처리했다. 용액을 상온에서 20 시간 동안 교반한 후 진공 하에서 농축했다. 크로마토그래피(헥산 내 EtOAc 0 내지 100 %)하여 25 mg의 히드록시메틸 유도체(화합물 257)를 고체 포옴으로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6 8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.39 6.17 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 6, 14 Hz, 2H), 3.65-3.20 (m, 12H), 3.15 (br s, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS 661.10 ([M+H]+).
실시예 90: 아세틸 {4-[1-(4-펜타플루오로에톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-카르밤산 (2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일 에스테르(화합물 258)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00124
N2 하에서 0 ℃의 무수 DMF(1.1 mL) 중 화합물 201(0.15 g, 0.24 mmol) 용액에 60 % NaH(0.016 g, 0.40 mmol)를 첨가했다. 그 후 아세틸 클로라이드(0.03 mL, 0.42 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃로 가온되게 하고 총 64 시간 동안 교반했다. 혼합물을 얼음-H2O(50 mL) 위로 부었고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 H2O(50 mL) 및 포화 NaCl 수용액(75 mL)로 세척하고 건조했으며(Na2SO4) 여과 및 농축시켰다. 크로마토그래피하여 화합물 258(0.042 g, 26 %)을 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.29(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.31-3.20(m, 3H), 3.04 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS 658 (M+); 녹는점 70-72 ℃.
실시예 91: 4-(((2S,3R,4R,5S,6S)-4-에톡시-3,5-디메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일옥시카르보닐)-{4-[1-(4-펜타플루오로에톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-아미노)-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르(화합물 259)의 제조.
Figure 112010059058406-pct00125
25 ℃의 무수 DMF(3.6 mL) 중 화합물 201(0.500 g, 0.81 mmol)의 용액에 60 % NaH(0.041 g, 1.0 mmol)을 한 번에 첨가하고 혼합물을 ~5 분 동안 교반했다. 그 후 메틸 숙시닐 클로라이드(0.12 mL, 0.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 냉각하고 포화 NH4Cl(50 mL) 수용액 위에 붓고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 H2O(50 mL) 및 포화 NaCl(75 mL) 수용액으로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 농축했다. 크로마토그래피하여 화합물 259(0.079 g, 13 %)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.19 (m, 9H), 3.05(t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 3H), 1.29-1.22 (m, 6H), 1.03 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS 730(M+); 녹는점 72-76 ℃.
화합물의 시험
96-웰(well) 미량역가판계 고 처리량(HTS) 생분석 또는 128-웰 다이어트 트레이 분석을 사용해 사탕무 거염벌레(BAW; Spodoptera exigua: 인시류)에 대한 생분석을 수행했다. HTS 분석은 문헌 [Lewer et al. J. Nat. Prod. 2006, 69, 1506]의 변형에 기초한다. BAW 알을 96-웰 미량역가판의 각 웰 내 인공 다이어트(100 μl)의 최상단에 위치시켰다.
액체 취급 시스템을 사용하여 다이어트의 최상단에 적층된 시험 화합물(30 μL의 DMSO-아세톤-물 혼합물 중에 12 μg 용해)로 다이어트를 전처리한 후 몇 시간 동안 건조되도록 하였다. 그 후 해충이 있는 플레이트를 멸균 면 탄 솜층 및 플레이트 뚜껑으로 덮은 후 29 ℃에서 소등 하에 유지하였다. 사멸률을 처리-후 6 일에 기록하였다. 각 플레이트는 여섯개의 복사본을 가졌다. % 사멸률을 여섯개 복사본의 평균으로부터 계산했다. 128-웰 다이어트 분석의 경우, 50 μg /cm2의 시험 화합물(90:10 아세톤-물 혼합물 50 μL에 용해됨)을 적용한(여덟 개 웰 각각에) 1 mL의 인공 다이어트로 미리 채워진 다이어트 트레이의 각 웰(3 mL) 내에 3 내지 5 개의 제2영 BAW 애벌레를 위치시킨 후 사멸되게 하였다. 트레이를 투명 자기-접착성 덮개로 덮고 25 ℃, 14:10 점등-소등하에 6 일 동안 유지하였다. % 사멸률을 각 웰 내의 애벌레에 대해 기록하였다; 그 후 여덟 개 웰 내의 활성을 평균하였다. 두 생분석의 결과를 표 7에 나타내었다. 표 7에서, BAW HTS 또는 BAW 50 표제 아래에, "A"는 화합물이 시험되었고 50 % 이상의 사멸률이 관찰되었음을 의미하는 반면 "B"는 (1) 화합물이 시험되었고 50 % 미만의 사멸률이 관찰되었거나 (2) 화합물이 시험되지 않았음을 의미한다.
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산 및 염 유도체 및 용매화물
본 발명에 개시된 화합물들은 살충적으로 허용가능한 산 부가염의 형태일 수 있다.
비-제한적 예로, 아민 관능기는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시메탄술폰산 및 히드록시에탄술폰산과 염을 형성할 수 있다.
추가로, 비-제한적 예로, 산 관능기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로부터 유도된 것들 및 암모니아 및 아민으로부터 유도된 것들을 포함하는 염을 형성할 수 있다. 바람직한 양이온의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 암모늄 양이온이 포함된다.
염은 자유 염기 형태를, 염이 생성되기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 제조된다. 자유 염기 형태는, 염을 적합한 희석 염기 수용액, 예컨대 희석 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨으로 처리함으로써 재생될 수 있다.
일 예로서, 많은 경우, 살충제는 보다 수용성인 형태로 개질된다(예를 들어, 2,4-디클로로페녹시 아세트산 디메틸 아민 염은 널리 공지된 제초제인 2,4-디클로로페녹시 아세트산의 보다 수용성인 형태임).
또한, 본 발명에 개시된 화합물은, 비-착화된 용매 분자가 화합물로부터 제거된 후 비손상된 채 남아 있는 용매 분자와 안정한 착물을 형성할 수 있다. 이들 착물은 종종 "용매화물"이라 지칭된다.
입체이성질체
본 발명에 개시된 특정 화합물은 1 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 각종 입체이성질체로는 기하이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체가 포함된다. 따라서, 본 발명에 개시된 화합물은 라세미체 혼합물, 개별 입체이성질체 및 광학 활성 혼합물을 포함한다.
당업자라면 어느 하나의 입체이성질체가 나머지에 비해 보다 활성일 수 있음을 이해할 것이다. 개별 입체이성질체 및 광학 활성 혼합물은 선택적 합성 절차에 의해, 분할된 출발 물질을 사용하는 통상적인 합성 절차에 의해, 또는 통상적인 분할 절차에 의해 수득 될 수 있다.
해충
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 해충을 방제하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 네마토다문(Phylum Nematoda) 해충을 방제하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 아르트로포다문(Phylum Arthropoda) 해충을 방제하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 셀리세라타아문(Subphylum Chelicerata) 해충을 방제하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 거미강 해충을 방제하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 미리아포다아문(Subphylum Myriapoda) 해충을 방제하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 결합강 해충을 방제하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 헥사포다아문(Subphylum Hexapoda) 해충을 방제하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 곤충강 해충을 방제하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 콜레오프테라(Coleoptera) (딱정벌레목)를 방제하는데 사용될 수 있다. 이들 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 아칸토스셀리데스(Acanthoscelides) 종 (바구미), 아칸토스셀리데스 오브텍투스(Acanthoscelides obtectus) (통상의 콩바구미(bean weevil)), 아그릴루스 플라니펜니스(Agrilus planipennis) (서울호리비단벌레(emerald ash borer)), 아그리오테스(Agriotes) 종 (방아벌레(wireworm)), 아노플로포라 글라브리펜니스(Anoplophora glabripennis) (아시아 하늘소(Asian longhorned beetle)), 안토노무스(Anthonomus) 종 (바구미), 안토노무스 그란디스(Anthonomus grandis) (목화바구미(boll weevil)), 아피디우스(Aphidius) 종, 아피온(Apion) 종 (바구미), 아포고니아(Apogonia) 종 (유충(grub)), 아타에니우스 스프레툴루스(Ataenius spretulus) (블랙 터그래스 아타에니우스(Black Turgrass Ataenius)), 아토마리아 리네아리스(Atomaria linearis) (피그미 맨골드 딱정벌레(pygmy mangold beetle)), 아울라코포레(Aulacophore) 종, 보티노데레스 푼크티벤트리스(Bothynoderespunctiventris) (근대뿌리 바구미(beet root weevil)), 브루쿠스(Bruchus) 종 (바구미), 브루쿠스 피소룸(Bruchus pisorum) (완두콩바구미(pea weevil)), 카코에시아(Cacoesia) 종, 칼로소브루쿠스 마쿨라투스(Callosobruchus maculatus) (남부암소완두콩 바구미(southern cow pea weevil), 카르포필루스 헤미프테라스(Carpophilus hemipteras) (건조과일딱정벌레(dried fruit beetle)), 카시다 비타타(Cassida vittata), 세로스테르나(Cerosterna) 종, 세로토마(Cerotoma) 종 (크리소메이드(chrysomeid)), 세로토마 트리푸르카타(Cerotoma trifurcata) (콩잎딱정벌레(bean leaf beetle)), 세우토린쿠스(Ceutorhynchus) 종 (바구미), 세우토린쿠스 아시밀리스(Ceutorhynchus assimilis) (양배추종자꼬투리바구미(cabbage seedpod weevil)), 세우토린쿠스 나피(Ceutorhynchus napi) (양배추 쿠르쿨리오(cabbage curculio)), 카에토크네마(Chaetocnema) 종 (크리소멜리드(chrysomelid)), 콜라스피스(Colaspis) 종 (토양딱정벌레(soil beetle)), 코노데루스 스칼라리스(Conoderus scalaris), 코노데루스 스티그모수스(Conoderus stigmosus), 코노트라첼루스 네누파르(Conotrachelus nenuphar) (자두쿠르쿨리오(plum curculio)), 코티누스 니티디스(Cotinus nitidis) (녹색유월딱정벌레(Green June beetle)), 크리오세리스 아스파라기(Crioceris asparagi) (아스파라거스딱정벌레(asparagus beetle)), 크립톨레스테스 페루기네우스(Cryptolestes ferrugineus) (녹곡물딱정벌레(rusty grain beetle)), 크립톨레스테스 푸실루스(Cryptolestes pusillus) (화랑곡나방(flat grain beetle)), 크립톨레스테스 투르시쿠스(Cryptolestes turcicus) (터키곡물딱정벌레(Turkish grain beetle)), 크테니세라(Ctenicera) 종 (방아벌레), 쿠르쿨리오(Curculio) 종 (바구미), 시클로세팔라(Cyclocephala) 종 (유충), 실린드로크프투루스 아드스페르수스(Cylindrocpturus adspersus) (해바라기줄기바구미(sunflower stem weevil)), 데포라우스 마르기나투스(Deporaus marginatus) (망고잎-절단 바구미(mango leaf-cutting weevil)), 데르메스테스 라르다리우스(Dermestes lardarius) (검수시렁이(larder beetle)), 데르메스테스 마쿨라테스(Dermestes maculates) (암검은수시렁이(hide beetle)), 디아브로티카(Diabrotica) 종 (크리솔레미드(chrysolemid)), 에필라크나 바리베스티스(Epilachna varivestis) (멕시코콩 딱정벌레(Mexican bean beetle)), 파우스티누스 쿠바에(Faustinus cubae), 힐로비우스 팔레스(Hylobius pales) (옅은바구미(pales weevil)), 히페라(Hypera) 종 (바구미), 히페라 포스티카(Hypera postica) (알팔파 바구미(alfalfa weevil)), 히페르도에스(Hyperdoes) 종 (히페르도에스바구미(Hyperodes weevil)), 히포테네무스 함페이(Hypothenemus hampei) (커피열매딱정벌레(coffee berry beetle)), 입스(Ips) 종 (엔그래버(engraver)), 라시오데르마 세리코르네(Lasioderma serricorne) (담배딱정벌레(cigarette beetle)), 레프티노타르사 데셈리네아타(Leptinotarsa decemlineata) (콜로라도감자 딱정벌레(Colorado potato beetle)), 리오게니스 푸스쿠스(Liogenys fuscus), 리오게니스 수투랄리스(Liogenys suturalis), 리소르호프트루스 오리조필루스(Lissorhoptrus oryzophilus) (쌀뜨물 바구미(rice water weevil)), 리크투스(Lyctus) 종 (나무딱정벌레(wood beetle)/넓적나무좀(powder post beetle)), 마에콜라스피스 졸리베티(Maecolaspis joliveti), 메가스셀리스(Megascelis) 종, 멜라노투스 콤무니스(Melanotus communis), 멜리게테스(Meligethes) 종, 멜리게테스 아에네우스(Meligethes aeneus) (꽃딱정벌레(blossom beetle)), 멜로론타 멜로론타(Melolontha melolontha) (통상의 유럽 떡갈잎풍뎅이(cockchafer)), 오베레아 브레비스(Oberea brevis), 오베레아 리네아리스(Oberea linearis), 오리크테스 리노세로스(Oryctes rhinoceros) (대추야자나무딱정벌레(date palm beetle)), 오리자에필루스 메르카토르(Oryzaephilus mercator) (머리대장(merchant grain beetle)), 오리자에필루스 수리나멘시스(Oryzaephilus surinamensis) (톱가슴머리대장(sawtoothed grain beetle)), 오티오린쿠스(Otiorhynchus) 종 (바구미), 오울레마 멜라노푸스(Oulema melanopus) (곡물잎딱정벌레(cereal leaf beettle)), 오울레마 오리자에(Oulema Oryzae), 판토모루스(Pantomorus) 종 (바구미), 필로파가(Phyllophaga) 종 (오월/유월 딱정벌레목(May/June beetle)), 필로파가 쿠야바나(Phyllophaga cuyabana), 필로트레타(Phyllotreta) 종 (크리소멜리드(chrysomelid)), 핀키테스(Phynchites) 종, 포필리아 자포니카(Popillia japonica) (일본 딱정벌레(Japanese beetle)), 프로스테파누스 트룬카테스(Prostephanus truncates) (대좀벌레(larger grain borer)), 리조페르타 도미니카(Rhizopertha dominica) (가루좀벌레(lesser grain borer)), 리조트로구스(Rhizotrogus) 종 (유럽 풍뎅이(Eurpoean chafer)), 린초포루스(Rhynchophorus) 종 (바구미), 스콜리투스(Scolytus) 종 (나무딱정벌레), 세노포루스(Shenophorus) 종 (빌버그(Billbug)), 시토나 리네아투스(Sitona lineatus) (콩잎바구미), 시토필루스(Sitophilus) 종 (곡물바구미(grain weevil)), 시토필루스 그라나리에스(Sitophilus granaries) (그라나리바구미(granary weevil)), 시토필루스 오리자에(Sitophilus oryzae) (쌀바구미(rice weevil)), 스테고비움 파니세움(Stegobium paniceum) (창고좀벌레(drugstore beetle)), 트리볼리움(Tribolium) 종 (밀가루딱정벌레(flour beetle)), 트리볼리움 카스타네움(Tribolium castaneum) (거짓쌀도둑거저리(red flour beetle)), 트리볼리움 콘푸숨(Tribolium confusum) (가짜쌀도둑(confused flour beetle)), 트로고데르마 바리아빌레(Trogoderma
variabile) (차색알락명나방(warehouse beetle)) 및 자브루스 네테비오이데스(Zabrus tenebioides)가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 데르마프테라(Dermaptera)(집게벌레(earwig))를 방제하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 딕티오프테라(Dictyoptera) (바퀴류(cockroach))를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 블라텔라 게르마니카(Blattella germanica) (독일 바퀴류), 블라타 오리엔탈리스(Blatta orientalis) (동양 바퀴류), 파르코블라타 페닐바니카(Parcoblatta pennylvanica), 페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana) (미국 바퀴류), 페리플라네타 오스트랄로아시아에(Periplaneta australoasiae) (호주 바퀴류), 페리플라네타 브룬네아(Periplaneta brunnea) (갈색 바퀴류), 페리플라네타 풀리기노사(Periplaneta fuliginosa) (스모키브라운 바퀴류(smokybrown cockroach)), 핀코셀루스 수니나멘시스(Pyncoselus suninamensis) (수리남 바퀴류(Surinam cockroach)) 및 수펠라 론기팔파(Supella longipalpa) (흑점얼룩바퀴류(brownbanded cockroach))가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 디프테라(Diptera) (진정 파리류)를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 아에데스(Aedes) 종 (모기), 아그로미자 프론텔라(Agromyza frontella) (알팔파얼룩굴나방(alfalfa blotch leafminer)), 아그로미자(Agromyza) 종(굴파리), 아나스트레파(Anastrepha) 종 (초파리(fruit fly)), 아나스트레파 서스펜사(Anastrepha suspensa)(카리브초파리(Caribbean fruit fly)), 아노펠레스(Anopheles) 종 (모기), 바트로세라(Batrocera) 종 (초파
리), 박트로세라 쿠쿠르비타에(Bactrocera cucurbitae) (오이파리(melon fly)), 박트로세라 도르살리스(Bactrocera dorsalis) (동양 초파리), 세라티티스(Ceratitis) 종 (초파리), 세라티티스 카피타타(Ceratitis capitata) (지중해초파리(Mediterranea fruit fly)), 크리소프스(Chrysops) 종 (사슴파리(deer fly)), 코클리 오미아(Cochliomyia) 종 (나선구더기(screwworm)), 콘타리니아(Contarinia) 종 (혹파리(Gall midge)), 쿨렉스(Culex) 종 (모기), 다시네우라(Dasineura) 종 (혹파리), 다시네우라 브라스시카에(Dasineura brassicae) (양배추 혹파리), 델리아(Delia) 종, 델리아 플라투라(Delia platura) (고자리파리(seedcorn maggot)), 드로소필라(Drosophila) 종 (초산파리(vinegar fly)), 판니아(Fannia) 종 (오물파리(filth fly)), 판니아 카니쿨라리스(Fannia canicularis) (아기집파리(little house fly)), 판니아 스칼라리스(Fannia scalaris) (검정뺨금파리(latrine fly)), 가스테로필루스 인테스티날리스(Gasterophilus intestinalis) (말파리(horse bot fly)), 그라
실리아 페르세아에(Gracillia perseae), 하에마토비아 이리탄스(Haematobia irritans) (뿔파리(horn fly)), 힐레밀라(Hylemyia) 종 (뿌리구더기(root maggot)), 히포데르마 리네아툼(Hypoderma lineatum) (통상의 쇠파리(cattle grub)), 리리오미자(Liriomyza) 종 (굴나방(leafminer fly)), 리리오미자 브라시카(Liriomyza brassica) (잎굴파리(serpentine leafminer)), 멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus) (양파리(sheep ked)), 무스카(Musca) 종 (머스킷파리(muscid fly)), 무스카 아우툼날리스(Musca autumnalis) (얼굴파리(face fly)), 무스카 도메스티카(Musca domestica) (집파리(house fly)), 오에스트루스 오비스(Oestrus ovis) (양말파리(sheep bot fly)), 오시넬라 프릿(Oscinella frit) (프릿파리(frit fly)), 페고마이아 베타에(Pegomyia betae)(사탕수수굴나방(beet leafminer)), 포르비아(Phorbia) 종, 프실라 로사에(Psila rosae) (당근녹파리(carrot rust fly)), 라골레티스 세라시(Rhagoletis cerasi) (체리 초파리(cherry fuit fly)), 라골레티스 포모넬라(Rhagoletis pomonella) (사과구더기(apple maggot)), 시토디플로시스 모셀라나(Sitodiplosis mosellana) (오렌지밀꽃깔따구(orange wheat blossom midge)), 스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans) (침파리(stablefly)), 타바누스(Tabanus) 종 (말파리(horse fly)) 및 티풀라(Tipula) 종 (소경거미(crane fly))이 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 헤미프테라(Hemiptera) (반시류(true bug))를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 아크로스테르눔 힐라레(Acrosternum hilare) (풀색노린재(green stink bug)), 블리수스 레우코프테루스(Blissus leucopterus) (긴노린재(chinch bug)), 칼로코리스 노르베기쿠스(Calocoris norvegicus) (감자노린재(potato mirid)), 시멕스 헤미프테루스(Cimex hemipterus) (열대 빈대(tropical bed bug)), 시멕스 렉툴라리우스(Cimex lectularius) (빈대(bed bug)), 다그베르투스 파스시아투스(Dagbertus fasciatus), 디첼로프스 푸르카투스(Dichelops furcatus), 디스데르쿠스 수투렐루스(Dysdercus suturellus) (목화해충(cotton stainer)), 에데사 메디타분다(Edessa meditabunda), 유리가스테르 마우라(Eurygaster maura) (곡물노린재(cereal bug)), 유스키스투스 헤로스(Euschistus heros), 유스키스투스 세르부스 (Euschistus servus) (갈색 노린재(brown stink bug)), 헬로펠티스 안토니이(Helopeltis antonii), 헬로펠티스 테이보라(Helopeltis theivora) (차마름노린재(tea blight plantbug)), 라기노토무스(Lagynotomus) 종 (노린재(stink bug)), 레프토코리사 오라토리우스(Leptocorisa oratorius), 레프토코리사 바리코르니스(Leptocorisa varicornis), 리구스(Lygus) 종 (식물 진드기(plant bug)), 리구스 헤스페루스(Lygus hesperus) (장님노린재(western tarnished plant bug)), 마코넬리코쿠스 히르수투스(Maconellicoccus hirsutus), 네우로콜푸스 롱기로스트리스(Neurocolpus longirostris), 네자라 비리둘라(Nezara viridula) (남부 풀색노린재(southern green stink bug)), 피토코리스(Phytocoris) 종 (식물 진드기), 피토코리스 칼리포르니쿠스(Phytocoris californicus), 피토코리스 렐라티부스(Phytocoris relativus), 피에조도루스 구일딩기(Piezodorus guildingi), 포에실로카프수스 리네아투스(Poecilocapsus lineatus) (네줄 노린재(fourlined plant bug)), 프살루스 박시니콜라(Psallus vaccinicola), 프세우다시스타 페르세아에(Pseudacysta perseae), 스카프토코리스 카스타네아(Scaptocoris castanea) 및 트리아토마(Triatoma) 종 (흡혈침노린재(bloodsucking conenose bug)/흡혈충(kissing bug))이 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 호모프테라(Homoptera) (진딧물, 깍지벌레(scale), 백파리(whitefly), 멸구(leafhopper))를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되지는 않지만 아크리토시폰 피숨(Acrythosiphon pisum) (콩진딧물(pea aphid)), 아델게스(Adelges) 종
(아델지드(adelgid)), 알레우로데스 프롤레텔라(Aleurodes proletella) (양배추 백파리), 알레우로디쿠스 디스페르세스(Aleurodicus disperses), 알레우로트릭수스 플록코수스(Aleurothrixus floccosus) (털백파리(woolly whitefly)), 알루아카스피스(Aluacaspis) 종, 암라스카 비구텔라 비구텔라(Amrasca bigutella bigutella), 아프로포라(Aphrophora) 종 (멸구), 아오니디엘라 아우란티이(Aonidiella aurantii) (캘리포니아 적색 깍지벌레(California red scale)), 아피스(Aphis) 종 (진딧물), 아피스 고시피이 (목화 진딧물), 아피스 포미(Aphis pomi) (사과진딧물(apple aphid)), 아울라코르툼 솔라니(Aulacorthum solani) (싸리수염진딧물(foxglove aphid)), 베미시아(Bemisia) 종 (백파리), 베미시아 아르겐티폴리이(Bemisia argentifolii), 베미시아 타바시(Bemisia tabaci) (고구마백파리), 브라키콜루스 녹시우스(Brachycolus noxius) (러시아진딧물), 브라키코리넬라 아스파라기(Brachycorynella asparagi) (아스파라거스 진딧물), 브레벤니아 레히(Brevennia rehi), 브레비코리네 브라시카에(Brevicoryne brassicae) (양배추 진딧물), 세로플라스테스(Ceroplastes) 종 (깍지벌레), 세로플라스테스 루벤스(Ceroplastes rubens) (루비깍지벌레(red wax scale)), 키오나스피스(Chionaspis) 종 (깍지벌레), 크리솜팔루스(Chrysomphalus) 종 (깍지벌레), 콕쿠스(Coccus) 종 (깍지벌레), 디스아피스 플란타기네아(Dysaphis plantaginea) (장밋빛 사과진딧물(rosy apple aphid)), 엠포아스카(Empoasca) 종 (멸구), 에리오소마 라니게룸(Eriosoma lanigerum) (털 사과진딧물(woolly apple aphid)), 아이세리아 푸르차시(Icerya purchasi) (이세리아깍지벌레(cottony cushion scale)), 이디오스코푸스 니티둘루스(Idioscopus nitidulus)(망고 멸구), 라오델팍스 스트리아텔루스(Laodelphax striatellus) (벼애멸구(smaller brown planthopper)), 레피도사페스(Lepidosaphes) 종, 마크로시품(Macrosiphum) 종, 마크로시품 유포르비아에(Macrosiphum euphorbiae) (감자 진딧물), 마크로시품 그라나리움(Macrosiphum granarium) (보리수염진딧물(English grain aphid)), 마크로시품 로사에(Macrosiphum rosae) (장미 진딧물), 마크로스텔레스 쿼드릴리네아투스(Macrosteles quadrilineatus) (매미충(aster leafhopper)), 마하나르바 프림비오라타(Mahanarva frimbiolata), 메토폴로피움 디르호둠(Metopolophium dirhodum) (장미알곡진딧물(rose grain aphid)), 믹티스 롱기코르니스(Mictis longicornis), 미주스 페르시카에(Myzus persicae) (복숭아혹진딧물(green peach aphid)), 네포텍틱스(Nephotettix) 종 (멸구), 네포텍틱스 신크티페스(Nephotettix cinctipes) (벼멸구(green leafhopper)), 닐라파르바타 루겐스(Nilaparvata lugens) (나방벼멸구(brown planthopper)), 팔라토리아 페르 간디이(Parlatoria pergandii) (왕겨깍지벌레(chaff scale)), 팔라토리아 지지피(Parlatoria ziziphi) (흑단깍지벌레(ebony scale)), 페레그리누스 마이디스(Peregrinus maidis) (옥수수 흰등멸구붙이(corn delphacid)), 필라에누스(Philaenus) 종 (거품벌레(spittlebug)), 필록세라 비티폴리아에(Phylloxera vitifoliae) (포도뿌리 혹볼레(grape phylloxera)), 피소케르메스 피세아에(Physokermes piceae) (가문비나무눈깍지벌레(spruce bud scale)), 플라노콕쿠스(Planococcus) 종 (벚나무깍지벌레(mealybug)), 수도콕쿠스(Pseudococcus) 종 (벚나무깍지벌레), 수도콕쿠스 브레비페스(Pseudococcus brevipes) (파인애플 벚나무깍지벌레(pine apple mealybug)), 쿠아드라스피디오투스 페르니시오수스(Quadraspidiotus perniciosus) (산호세 깍지벌레(San Jose scale)), 라팔로시품(Rhapalosiphum) 종 (진딧물), 라팔로시품 마이다(Rhapalosiphum maida) (옥수수잎진딧물(corn leaf aphid)), 라팔로시품 파디(Rhapalosiphum padi) (귀리새버찌진딧물(oat bird-cherry aphid)), 사이스세티아(Saissetia) 종 (깍지벌레), 사이스세티아 올레아에(Saissetia oleae) (흑깍지벌레(black scale)), 쉬즈아피스 그라미눔(Schizaphis graminum) (사마귀(greenbug)), 시토비온 아베나에(Sitobion avenae) (보리수염진딧물), 소가텔라 푸르시페라(Sogatella furcifera) (흰등멸구(white-backed planthopper)), 테리오아피스(Therioaphis) 종 (진딧물), 토우메이엘라(Toumeyella) 종 (깍지벌레), 톡소프테라(Toxoptera) 종 (진딧물), 트리알레우로데스(Trialeurodes) 종 (백파리), 트리알레우로데스 바포라리오룸(Trialeurodes vaporariorum)
(온실 백파리(greenhouse whitefly)), 트리알레우로데스 아부틸로네우스(Trialeurodes abutiloneus) (줄무니날개 백파리(bandedwing whitefly)), 우나스피스(Unaspis) 종 (깍지벌레), 우나스피스 야노넨시스(Unaspis
yanonensis) (화살촉깍지벌레(arrowhead scale)) 및 줄리아 엔트레리아나(Zulia entreriana)가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 히메노프테라(Hymenoptera) (개미류, 장수말벌류 및 벌류)를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 아크로미르 멕스(Acromyrrmex) 종, 아탈리아 로사에(Athalia rosae), 아타(Atta) 종 (잎꽂이 개미(leafcutting ant)), 캄포노투스(Camponotus) 종 (왕개미(carpenter ant)), 디프리온(Diprion) 종 (잎벌(sawfly)), 포르미카(Formica) 종 (개미), 이리도미르멕스 후밀리스(Iridomyrmex humilis) (아르헨티나개미(Argentine ant)), 모노모리움 (Monomorium) 종, 모노모리움 미누뭄(Monomorium minumum) (집개미(little black ant)), 모노모리움 파라오니스(Monomorium pharaonis) (애집개미(Pharaoh ant)), 네오디프리온(Neodiprion) 종 (잎벌), 포고노미르멕스(Pogonomyrmex) 종 (수확 개미(harvester ant)), 폴리스테스(Polistes) 종 (종이장수말벌(paper wasp)), 솔레노프시스(Solenopsis) 종 (불개미(fire ant)), 타포이노마 세스실레(Tapoinoma sessile) (향기집개미(odorous house ant)), 테트라노모리움(Tetranomorium) 종 (주름개미(pavement ant)), 벨스풀라(Vespula) 종 (노랑말벌(yellow jackets)) 및 실로코파(Xylocopa) 종 (어리호박벌(carpenter bee))이 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 이소프테라(Isoptera) (흰개미류)를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 코프토테르메스(Coptotermes) 종, 코프토테르메스 쿠르비그나투스(Coptotermes curvignathus), 코프토테르메스 프렌치이(Coptotermes frenchii), 코프토테르메스 포르모사누스(Coptotermes formosanus) (대만지중흰개미(Formosan subterranean termite)), 코르니테르메스(Cornitermes) 종 (나수테흰개미(nasute termite)), 크리프토테르메스(Cryptotermes) 종 (드라이 우드 흰개미(drywood termite)), 헤테로테르메스(Heterotermes) 종 (사막지하 흰개미(desert subterranean termite)), 헤테로테르메스 아우레우스(Heterotermes aureus), 칼로테르메스(Kalotermes) 종 (드라이우드 흰개미), 인시스티테르메스(Incistitermes) 종 (드라이우드 흰개미), 마크로테르메스(Macrotermes) 종 (진균성장흰개미(fungus growing termite)), 마르기니테르메스(Marginitermes) 종 (드라이우드 흰개미), 미크로세로테르메스(Microcerotermes) 종 (수확흰개미(harvester termite)), 미크로테르메스 오베시(Microtermes obesi), 프로코르니테르메스(Procornitermes) 종, 레티쿨리테르메스(Reticulitermes) 종 (지중흰개미(subterranean termite)), 레티쿨리테르메스 바니울렌시스(Reticulitermes banyulensis), 레티쿨리테르메스 그라스세이(Reticulitermes grassei), 레티쿨리테르메스 플라비페스(Reticulitermes flavipes) (동부지중흰개미(eastern subterranean termite)), 레티쿨리테르메스 하게니(Reticulitermes hageni), 레티쿨리테르메스 헤스페루스 (서부지중흰개미(western subterranean termite)), 레티쿨리테르메스 산토넨시스(Reticulitermes santonensis), 레티쿨리테르메스 스페라투스(Reticulitermes speratus), 레티쿨리테르메스 티비알리스(Reticulitermes tibialis), 레티쿨리테르메스 비르기니쿠스(Reticulitermes virginicus), 쉐도르히노테르메스(Schedorhinotermes) 종 및 주테르모프시스(Zootermopsis) 종 (고목흰개미(rotten-wood termite))이 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 레피도프테라(Lepidoptera) (나방류 및 나비류)를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 아코에아 자나타(Achoea janata), 아독소피에스(Adoxophyes) 종, 아독소피에스 오라나(Adoxophyes orana), 아그로티스(Agrotis) 종 (야도충(cutworm)), 아그로티스 입실론(Agrotis ipsilon) (검거세미나방(black cutworm)), 알라바마 아르길라세아(Alabama argillacea) (담배거세미나방(cotton leafworm)), 아모르비아 쿠네아나(Amorbia cuneana), 아미엘로시스 트란시텔라(Amyelosis transitella) (네이블오렌지벌레(navel orangeworm)), 아나캄프 토데스 데펙타리아(Anacamptodes defectaria), 아나르시아 리네아텔라(Anarsia lineatella) (복숭아잔가지천공충(peach twig borer)), 아노미스 사불리페라(Anomis sabulifera) (황마자벌레(jute looper)), 안티카르시아 겜마탈리스(Anticarsia gemmatalis) (벨벳콩쐐기벌레(velvetbean caterpillar)), 아르치프스 아르기로스필라(Archips argyrospila) (과수엽권충(fruittree leafroller)), 아르치프스 로사나(Archips rosana) (장미엽권충(rose leaf roller)), 아르기로타에니아(Argyrotaenia) 종 (토르트리시드 나방(tortricid moth)), 아르기로타에니아 시트라나(Argyrotaenia citrana) (오렌지 토르트릭스(orange tortrix)), 오토그래파 감마(Autographa gamma), 보나고타 크라나오데스(Bonagota cranaodes), 보르보 신나라(Borbo cinnara) (혹명나방(rice leaf folder)), 북쿨라트릭스 투르베리엘라(Bucculatrix thurberiella) (목화잎천공충(cotton leafperforator)), 칼로프틸리아(Caloptilia) 종 (잎속살이애벌레(leaf miner)), 카푸아 레티쿨라나(Capua reticulana), 카르포시나 니포넨시스(Carposina niponensis) (복숭아심식나방(peach fruit moth)), 칠로(Chilo) 종, 클루메티아 트란스 베르사(Chlumetia transversa) (망고슛좀벌레(mango shoot borer)), 코리스토네우라 로사세아나(Choristoneura rosaceana) (빗각밴드엽권충(obliquebanded leafroller)), 크리소데익시스(Chrysodeixis) 종, 크나팔로세루스 메디날리스(Cnaphalocerus medinalis) (풀엽권충(grass leafroller)), 콜리아스(Colias) 종, 콘포모르파 크라메렐라(Conpomorpha cramerella), 코수스 코수스(Cossus cossus) (꿀벌레나방(carpenter moth)), 크람부스(Crambus) 종 (옷좀나방(Sod webworm)), 시디아 푸네브라나(Cydia funebrana) (자두나방(plum fruit moth)), 시디아 몰레스타(Cydia molesta) (동양과일나방(oriental fruit moth)), 시디아 니그니카나(Cydia nignicana)(완두콩나방(pea moth)), 시디아 포모넬라(Cydia pomonella) (코들링나방(codling moth)), 다르나 디둑타(Darna diducta), 디아파니아(Diaphania) 종 (나무좀(stem borer)), 디아트라에아(Diatraea) 종 (줄기명나방(stalk borer)), 디아트라에아 사카랄리스(Diatraea saccharalis) (사탕수수명나방(sugarcane borer)), 디아트라에아 그라니오셀라(Diatraea graniosella) (남서부조명나방(southwester corn borer)), 에아리아스(Earias) 종 (목화씨벌레(bollworm)), 에아리아스 인술라타(Earias insulata) (이집트목화씨벌레(Egyptian bollworm)), 에아리아스 비텔라(Earias vitella) (러프북부목화씨벌레(rough northern bollworm)), 에크디토포파 아우란티아눔(Ecdytopopha aurantianum), 엘라스모팔푸스 리그노셀루스(Elasmopalpus lignosellus) (작은옥수수줄기명 나방(lesser cornstalk borer)), 에피피시아스 포스트루타나(Epiphysias postruttana) (연갈색사과나방(light brown apple moth)), 에페스티아(Ephestia) 종 (밀가루나방(flour moth)), 에페스티아 카우텔라(Ephestia cautella) (아몬드나방(almond moth)), 에페스티아 엘루텔라(Ephestia elutella) (담배나방(tobbaco moth)), 에페스티아 쿠에니엘라(Ephestia kuehniella) (지중해밀가루나방(Mediterranean flour moth)), 에피메세스 (Epimeces) 종, 에피노티아 아포레마(Epinotia aporema), 에리오노타 트락스(Erionota thrax) (바나나구더기(banana skipper)), 유포에실리아 암비구엘라(Eupoecilia ambiguella) (포도나방(grape berry moth)), 육소사 옥실리아리스(Euxoa auxiliaris) (거염야도충(army cutworm)), 펠티아(Feltia) 종 (야도충), 고르티나(Gortyna) 종 (나무좀(stemborer)), 그라폴리타 몰레스타(Grapholita molesta) (동양과일나방), 헤딜레프타 인디카타(Hedylepta indicata) (콩잎웨버(bean leaf webber)), 헬리코베르파(Helicoverpa) 종 (밤나방(noctuid moth)), 헬리코베르파 아르미게라(Helicoverpa armigera) (면화씨벌레(cotton bollworm)), 헬리코베르파 제아(Helicoverpa zea) (목화씨벌레(bollworm)/옥수수귀벌레(corn earworm)), 헬리오티스(Heliothis) 종 (밤나방(noctuid moth)), 헬리오티스 비레스센스(Heliothis virescens) (회색담배나방(tobacco budworm)), 헬룰라 운달리스(Hellula undalis) (양배추나방(cabbage webworm)), 인다르벨라(Indarbela) 종 (뿌리벌레(root borer)), 케이페리아 리코페르시셀라(Keiferia lycopersicella) (토마토요충(tomato pinworm)), 레우시노데스 오르보날리스(Leucinodes orbonalis) (가지좀벌레(eggplant fruit borer)), 레우코프테라 말리폴리엘라(Leucoptera malifoliella), 리토콜렉티스(Lithocollectis) 종, 로베시아 보트라나(Lobesia botrana) (포도나방(grape fruit moth)), 록사그로티스(Loxagrotis) 종 (밤나방), 록사그로티스 알비코스타(Loxagrotis albicosta) (서부 강낭콩거세미나방(western bean cutworm)), 리만트리아 디스파르(Lymantria dispar) (매미나방(gypsy moth)), 리오네티아 클레르켈라(Lyonetia clerkella) (사과잎속살이애벌레(apple leaf miner)), 마하세나 코르벳티 (Mahasena corbetti) (야자유도롱이벌레(oil palm bagworm)), 말라코소마(Malacosoma) 종 (천막벌레나방(tent caterpillar)), 마메스트라 브라스시카에(Mamestra brassicae) (양배추 거염벌레(cabbage armyworm)), 마루카테스툴랄리스(Maruca testulalis) (콩명나방(bean pod borer)), 메티사 플라나(Metisa plana) (도롱이벌레), 미팀나 우니푼크타(Mythimna unipuncta) (진정 거염벌레(true armyworm)), 네오레우시노데스 엘레그안탈리스(Neoleucinodes elegantalis) (작은토마토좀벌레(small tomato borer)), 님풀라 데푼크탈리스(Nymphula depunctalis) (쌀물여우(rice caseworm)), 오페로프테라 브루마타(Operophthera brumata) (겨울나방(winter moth)), 오스트리니아 누빌랄리스(Ostrinia nubilalis) (유럽조명충나방(European corn borer)), 옥시디아 베술리아(Oxydia vesulia), 판데미스 세라사나(Pandemis cerasana) (통상의 건포도토르트릭스(currant tortrix)), 판데미스 헤파라나(Pandemis heparana) (갈색사과 토르트릭스(brown apple tortrix)), 파필리오 데모도쿠스(Papilio demodocus), 펙티노포라 고시피엘라(Pectinophora gossypiella) (분홍목화씨벌레(pink bollworm)), 페리드로마(Peridroma) 종 (야도충), 페리드로마 사우시아(Peridroma saucia) (뒷흰날개밤나방(variegated cutworm)), 페릴레우코프테라 코피엘라(Perileucoptera coffeella) (흰커피굴파리(white coffee leafminer)), 프토리마에아 오페르쿨렐라(Phthorimaea operculella) (감자나방(potato tuber moth)), 필로크니시티스 시트렐라(Phyllocnisitis citrella), 필로노리크테르(Phyllonorycter) 종 (굴파리), 피에리스 라파에(Pieris rapae) (수입배추벌레(imported cabbageworm)), 플라티페나 스카브라(Plathypena scabra), 플로디아 인테르펑크텔라(Plodia interpunctella) (화랑곡나방(Indian meal moth)), 플루텔라 실로스텔라(Plutella xylostella) (배추좀나방(diamondback moth)), 폴리크로시스 비테아나(Polychrosis viteana) (포도나방), 프레이스 엔도카르파(Prays endocarpa), 프레이스 올레아에(Prays oleae) (올리브나방(olive moth)), 프세우달레티아(Pseudaletia) 종 (밤나방), 프세우달레티아 우니펑크타타(Pseudaletia unipunctata) (거염벌레), 프세우도 플루시아 인클루덴스(Pseudoplusia includens) (콩밤나방애벌레(soybean looper)), 라치플루시아 누(Rachiplusia nu), 스키르포파가 인세르툴라스(Scirpophaga incertulas), 세사미아(Sesamia) 종 (나무좀), 세사미아 인페렌스(Sesamia inferens) (분홍쌀나무좀(pink rice stem borer)), 세사미아 노나그리오이데스(Sesamia nonagrioides), 세토라 니텐스(Setora nitens), 시토트로가 세레알렐라(Sitotroga cerealella) (보리나방(Angoumois grain moth)), 스파르가노티스 필레리아나(Sparganothis pilleriana), 스포도프테라(Spodoptera) 종 (거염벌레), 스포도프테라 엑시구아(Spodoptera exigua) (파밤나방(beet armyworm)), 스포도프테라 푸기페르다(Spodoptera fugiperda) (밤나방(fall armyworm)), 스포도프테라 오리다니아(Spodoptera oridania) (남부거염벌레(southern armyworm)), 시난테돈(Synanthedon) 종 (뿌리벌레), 테클라 바실리데스
(Thecla basilides), 테르미시아 겜마탈리스(Thermisia gemmatalis), 트리네올라 비셀리엘라(Tineola bisselliella) (거미줄망옷좀나방(webbing clothes moth)), 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni) (양배추은무늬밤나방(cabbage looper)), 투타 압솔루타(Tuta absoluta), 이포노메우타(Yponomeuta) 종, 제우제라 코페아에(Zeuzera coffeae) (붉은가지좀벌레(red branch borer)) 및 제우제라 피리나(Zeuzera pyrina) (표범나방(leopard moth))가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 말로파가(Mallophaga) (식모류(chewing lice)를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 보비콜라 오비스(Bovicola ovis) (양이(sheep biting louse)), 메나칸투스 스트라미네우스(Menacanthus stramineus) (닭기생충(chicken body louse)) 및 메노폰 갈리네아(Menopon gallinea) (통상의 암탉이(hen louse))가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 오르토프테라(Orthoptera) (메뚜기류, 방아깨비류 및 귀뚜라미류)를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 아나브루스 심플렉스(Anabrus simplex) (몰몬귀뚜라미(Mormon cricket)), 그릴로탈피다에(Gryllotalpidae) (땅강아지(mole cricket)), 로쿠스타 미그라토리아(Locusta migratoria), 멜라노플루스(Melanoplus) 종 (메뚜기), 미크로센트룸 레티네르베(Microcentrum retinerve) (각진날개여치(angularwinged katydid)), 프테로필라(Pterophylla) 종 (여치), 키스토세르카 그레가리아(Chistocerca gregaria), 스쿠드데리아 푸르카타(Scudderia furcata) (여왕장수말벌(forktailed bush katydid)) 및 발란가 니그리코르니(Valanga nigricorni)가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 프티라프테라(Phthiraptera) (이류(sucking lice))를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 하에마토피누스(Haematopinus) 종 (우돈니(cattle and hog lice)), 리노그나투스 오빌루스(Linognathus ovillus) (양니(sheep louse)), 페디쿨루스 후마누스 카피티스(Pediculus humanus capitis) (몸니(human body louse)), 페디쿨루스 후마누스 후마누스(Pediculus humanus humanus) (몸니) 및 프티루스 푸비스(Pthirus pubis) (사면발이(crab louse))가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 시포나프테라(Siphonaptera) (벼룩류)를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 크테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis) (개벼룩), 크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis) (고양이벼룩) 및 풀렉스 이리탄스(Pulex irritans) (인간벼룩)이 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 티사노프테라(Thysanoptera) (삽주벌레류(thrip))를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 프랭클리니엘라 푸스카(Frankliniella fusca) (담배총채벌레(tobacco thrip)), 프랭클리니엘라 오크시덴탈리스(Frankliniella occidentalis) (꽃노랑총채벌레(western flower thrip)), 프랭클리니엘라 슐체이(Frankliniella shultzei) 프랭클리니엘라 윌리암시(Frankliniella williamsi) (옥수수삽주벌레(corn thrip)), 헬리오트리프스 하에모르하이달리스(Heliothrips haemorrhaidalis) (귤총채벌레(greenhouse thrip)), 리피포로트리프스 크루엔타투스(Riphiphorothrips cruentatus), 스시르토트리프스(Scirtothrips) 종, 스시르토트리프스 시트리(Scirtothrips citri) (총채벌레(citrus thrip)), 스시르토트리프스 도르살리스(Scirtothrips dorsalis) (볼록총채벌레(yellow tea thrip)), 타에니오트리프스 로팔란텐날리스(Taeniothrips rhopalantennalis) 및 트리프스(Thrips) 종이 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 티사누라(Thysanura) (좀류(bristletail))를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 레피스마(Lepisma) 종 (좀벌레(silverfish)) 및 테르모비아(Thermobia) 종 (얼룩좀(firebrat))이 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 아카리나(Acarina) (응애류(mite) 및 진드기류(tick))를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 아카라프시스 우디(Acarapsis woodi) (꿀벌트라키엘응애(tracheal mite of honeybee)), 아카루스(Acarus) 종 (식품응애(food mite)), 아카루스 시로(Acarus siro) (가루응애(grain mite)), 아세리아 망기페라에(Aceria mangiferae) (망고 싹응애(mango bud mite)), 아쿨로프스(Aculops) 종, 아쿨로프스 리코페르시시(Aculops lycopersici) (토마토적갈색응애(tomato russet mite)), 아쿨로프스 펠레카시(Aculops pelekasi), 아쿨루스 펠레카시(Aculus pelekassi), 아쿨루스 스켈레크텐달리(Aculus schlechtendali) (사과녹응애(apple rust mite)), 암블리옴마 아메리카눔(Amblyomma americanum) (텍사스진드기(lone star tick)), 부필루스(Boophilus) 종 (진드기), 브레비팔푸스 오보바투스(Brevipalpus obovatus) (쥐똥나무응애(privet mite)), 브레비팔푸스 포에니시스(Brevipalpus phoenicis) (빨강 및 검정 납작응애(flat mite)), 데모덱스(Demodex) 종 (옴진드기(mange mite)), 데르마센토르(Dermacentor) 종 (참진드기(hard tick)), 데르마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis) (그물무늬광대참진드기(american dog tick)), 데르마토파고이데스 프테로니시누스(Dermatophagoides pteronyssinus) (집먼지진드기(house dust mite)), 에오테트라니쿠스(Eotetranychus) 종, 에오테트라니쿠스 카르피니(Eotetranycus carpini) (황색거미줄응애(yellow spider mite)), 에피티메루스(Epitimerus) 종, 에리오피에스(Eriophyes) 종, 익소데스(Ixodes) 종 (진드기), 메타테트라니쿠스(Metatetranycus) 종, 노토에드레스 카티(Notoedres cati), 올리고니쿠스(Oligonychus) 종, 올리고니쿠스 커피(Oligonychus coffee), 올리고니쿠스 일리쿠스(Oligonychus ilicus) (남부새진드기(southern red mite)), 파노니쿠스(Panonychus) 종, 파노니쿠스 시트리 (Panonychus citri)(귤응애(citrus red mite)), 파노니쿠스 울미(Panonychus ulmi) (사과나뭇잎진드기(European red mite)), 필로코프트루타 올레이보라(Phyllocoptruta oleivora) (귤녹응애(citrus rust mite)), 폴리파고타르소네문 라투스(Polyphagotarsonemun latus) (차먼지응
애(broad mite)), 리피세팔루스 산구이네우스(Rhipicephalus sanguineus) (개진드기(brown dog tick)), 리조글리푸스(Rhizoglyphus) 종 (뿌리응애(bulb mite)), 사르코프테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei) (옴벌레(itch mite)), 테골로푸스 페르세아플로라에(Tegolophus perseaflorae), 테트라니추스(Tetranychus) 종, 테트라니추스 우르티카에(Tetranychus urticae) (점박이응애(twospotted spider mite)) 및 바르로아 데스트루크토르(Varroa destructor) (꿀벌응애(honey bee mite))가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 네마토다(Nematoda) (선충(nematode))를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비-한정적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 아펠렌코이데스(Aphelenchoides) 종 (풀싹 및 소나무 선충(bud and leaf & pine wood nematode), 벨로놀라이무스(Belonolaimus) 종 (침선충(sting nematode)), 크리코네멜라(Criconemella) 종 (고리선충(ring nematode)), 디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis) (개심장사상충(dog heartwom)), 디틸렌추스(Ditylenchus) 종 (줄기 및 구근 선충), 헤테로데라(Heterodera) 종 (낭포선충(cyst nematode)), 헤테로데라 제아에(Heterodera zeae)(옥수수 낭포선충), 히르쉬만니엘라(Hirschmanniella) 종 (뿌리선충(root nematode)), 호플로라이무스(Hoplolaimus) 종 (긴창선충(lance nematode)), 멜로이도기네(Meloidogyne) 종 (뿌리혹선충(root knot
nematode)), 멜로이도기네 인코그니타(Meloidogyne incognita) (뿌리혹선충), 온코세르카 볼불루스(Onchocerca volvulus) (갈고리꼬리벌레(hook-tail worm)), 프라틸렌추스(Pratylenchus) 종 (뿌리썩이선충(lesion nematode)), 라도폴루스(Radopholus) 종 (네모구린선충(burrowing nematode)) 및 로틸렌추스 레니포르미스(Rotylenchus reniformis) (콩팥모양(kidney-shaped) 선충)이 포함된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 심필라(Symphyla) (결합류(symphylan))를 방제하는데 사용될 수 있다. 이러한 해충을 비(非)-포괄적으로 나열하면, 이에 제한되는 것은 아니지만 스쿠티게렐라 임마쿨라타(Scutigerella immaculata)가 포함된다.
보다 상세한 설명은 문헌 [Handbook of Pest Control - The Behavior, Life Histroy, and Control of Household Pests, Arnold Mallis, 9th Edition, copyright 2004 by GIE Media Inc.]를 참조하라.
혼합물
본원에 개시된 본 발명과 조합하여 유리하게 사용될 수 있는 몇몇 살충제는 다음을 포함하나 여기에 제한되지 않는다.
1,2 디클로로프로판, 1,3 디클로로프로펜,
아바멕틴, 아세페이트, 아세퀴노실, 아세타미프리드, 아세티온, 아세토프롤, 아크리나트린, 아크릴로니트릴, 알라니카르브, 알디카르브, 알독시카르브, 알드린, 알레트린, 알로사미딘, 알릴시카르브, 알파-시퍼메트린, 알파-엑디손, 알파-엔도술판, AKD-1O22, 아미디티온, 아미도플루메트, 아미노카르브, 아미톤, 아미트라즈, 아나바시네, 비소 산화물(arsenous oxide), 아티다티온, 아자디라크틴, 아자메티포스, 아진포스 에틸, 아진포스 메틸, 아조벤젠, 아조시클로틴, 아조토에이트,
바실루스 투링기엔시스(Bacillus thuringiensis), 바륨 헥사플루오로실리케이트, 바트린, 벤클로티아즈, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 베노밀, 베녹사포스, 벤술타프, 벤족시메이트, 벤질 벤조에이트, 베타-시플루트린, 베타-시퍼메트린, 비페나제이트, 비펜트린, 비나파크릴, 비오알레트린, 비오에타노메트린, 비오페르메트린, 비스트리플루론, 보락스, 붕산, 브롬펜빈포스, 브로모 DDT, 브로모시클렌, 브로모포스, 브로모포스 에틸, 브로모프로필레이트, 부펜카르브, 부프로페진, 부타카르브, 부타티오포스, 부토카르브옥심, 부토네이트, 부토시카르브옥심,
카두사포스, 칼슘 아르세네이트, 칼슘 폴리술파이드, 캄페클로르, 카르바놀레이트, 카르브아릴, 카르보푸란, 이황화탄소, 사염화탄소, 카르보페노티온, 카르보술판, 카르탭, 키노메티오내트, 클로르안트라닐리프롤, 클로르벤사이드, 클로르비시클렌, 클로르데인, 클로르데콘, 클로르디메포름, 클로르에톡시포스, 클로르페나피르, 클로르페네톨, 클로르펜손, 클로르펜술피드, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르메포스, 클로로벤질레이트, 3-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-8-옥사-1-아자스피로[4,5]데크-3-엔-2-온, 3-(4'-클로로-2,4-디메틸[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-8-옥사-1-아자스피로[4,5]데크-3-엔-2-온, 4-[[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]메틸아미노]-2(5H)-푸라논, 4-[[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]시클로프로필아미노]-2(5H)-푸라논, 3-클로로-N2-[(1S)-1-메틸-2-(메틸술포닐)에틸]-N1-[2-메틸-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-1,2-벤젠디카르복사미드, 클로로포름, 클로로메부포름, 클로로메티우론, 클로로피크린, 클로로프로필레이트, 클로르폭심, 클로르프라조포스, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 클로르티오포스, 크로마페노지드, 시네린 I, 시네린 II, 시스메트린, 클로에토카르브, 클로펜테진, 클로산텔, 클로티아니딘, 구리 아세토아세나이트, 구리 아세네이트, 구리 나프테네이트, 구리 올레에이트, 쿠마포스, 쿠미토에이트, 크로타미톤, 크로톡시포스, 크루엔타렌 A&B, 크루포메이트, 크리올라이트, 시아노펜포스, 시아노포스, 시안토에이트, 시안트라닐리프롤, 사이클트린, 시클로프로트린, 시에노피라펜, 시플루메토펜, 시플루트린, 시할로트린, 시헥사틴, 시퍼메트린, 시페노트린, 시로마진, 시티오에이트, 2-시아노-N-에틸-4-플루오로-3-메톡시-벤젠술폰아미드, 2-시아노-N-에틸-3-메톡시-벤젠술폰아미드, 2-시아노-3-디플루오로메톡시-N-에틸-4-플루오로-벤젠술폰아미드, 2-시아노-3-플루오로메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드, 2-시아노-6-플루오로-3-메톡시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드, 2-시아노-N-에틸-6-플루오로-3-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드, 2-시아노-3-디플루오로메톡시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드.
d-리모넨, 다조메트, DBCP, DCIP, DDT, 데카르보푸란, 델타메트린, 데메피온, 데메피온 O, 데메피온 S, 데메톤, 데메톤 메틸, 데메톤 O, 데메톤 O 메틸, 데메톤 S, 데메톤 S 메틸, 데메톤 S 메틸술폰, 디아펜티우론, 디알리포스, 디아미다포스, 디아지논, 디카프톤, 디클로펜티온, 디클로플루아니드, 디클로르보스, 디코폴, 디크레실, 디크로토포스, 디시클라닐, 디엘드린, 디에노클로르, 디플로비다진, 디플루벤주론, 3-(디플루오로메틸)-N-[2-(3,3-디메틸부틸)페닐]-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드, 딜로르, 디메플루트린, 디메폭스, 디메탄, 디메토에이트, 디메트린, 디메틸빈포스, 디메틸란, 디넥스, 디노부톤, 디노캡, 디노캡 4, 디노캡
6, 디노크톤, 디노펜톤, 디노프로프, 디노삼, 디노술폰, 디노테푸란, 디노테르본, 디오페놀란, 디옥사벤조포스, 디옥사카르브, 디옥사티온, 디페닐 술폰, 디술피람, 디술포톤, 디티크로포스, DNOC, 도페나핀, 도라멕틴,
엑디스테론, 에마멕틴, EMPC, 엠펜트린, 엔도술판, 엔도티온, 엔드린, EPN, 에포페노난, 에프리노멕틴, 에스펜발레레이트, 에타포스, 에티오펜카르브, 에티온, 에티프롤, 에토에이트 메틸, 에토프로포스, 에틸 DDD, 에틸 포르메이트, 에틸렌 디브로마이드, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 옥사이드, 에토펜프록스, 에톡사졸, 에트림포스, EXD,
F1050, 팜푸르, 페나미포스, 페나자플로르, 페나자퀸, 펜부타틴 옥사이드, 펜클로르포스, 페네타카르브, 펜플루트린, 페니트로티온, 페노부카르브, 페노티오카르브, 페녹사크림, 페녹시카르브, 펜피리트린, 펜프로파트린, 펜피록시메이트, 펜손, 펜술포티온, 펜티온, 펜티온 에틸, 펜트리파닐, 펜발레레이트, 피프로닐, FKI-1033, 플로니카미드, 플루아크리피림, 플루아주론, 플루벤디아미드, 플루벤즈이민, 플루코푸론, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루에네틸, 플루페네림, 플루페녹수론, 플루펜프록스, 플루메트린, 플루오르벤사이드, 플루발리네이트, 포노포스, 포르메타네이트, 포르모티온, 포름파라네이트, 포스메틸란, 포스피레이트, 포스티아제이트, 포스티에탄, 포스티에탄, 푸라티오카르브, 푸레트린, 푸르푸랄,
감마 시할로트린, 감마 HCH,
할펜프록스, 할로페노지드, HCH, HEOD, 헵타클로르, 헵테노포스, 헤테로포스, 헥사플루무론, 헥시티아족스, HHDN, 히드라메틸논, 시안화수소, 히드로프렌, 히퀸카르브,
이미시아포스, 이미다클로프리드, 이미다클로티즈, 이미프로트린, 인독사카르브, 아이오도메탄, IPSP, 이사미도포스, 이사조포스, 이소벤잔, 이소카르보포스, 이소드린, 이소펜포스, 이소프로카르브, 이소프로티올란, 이소티오에이트, 이속사티온, 이베르멕틴,
자스몰린 I, 자스몰린 II, 조드펜포스, 유충 호르몬 I, 유충 호르몬 II, 유충 호르몬 III, JS 118,
켈레반, 키노프렌
람다 시할로트린, 납 아르세네이트, 레피멕틴, 렙토포스, 린데인, 리림포스, 루페누론, 리티다티온,
말라티온, 말로노벤, 마지독스, 메카르밤, 메카르폰, 메나존, 메포스폴란, 염화제1수은, 메술펜, 메술펜포스, 메타플루미존, 메탐, 메타크리포스, 메타미도포스, 메티다티온, 메티오카르브, 메토크로토포스, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메톡시페노지드, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 메토플루트린, 메톨카르브, 메톡사디아존, 메빈포스, 멕사카르베이트, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심, 미파폭스, 미렉스, MNAF, 모노크로토포스, 모르포티온, 목시덱틴,
나프탈로포스, 날레드, 나프탈렌, 네레이스톡신, N-에틸-2,2-디메틸프로피온아미드-2-(2,6-디클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴) 히드라존, N-에틸-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-카르복사미드-2-(2,6-디클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴) 히드라존 니코틴, 니플루리다이드, 니코마이신, 니텐피람, 니티아진, 니트릴라카르브, 노발루론, 노비플루무론,
오메토에이트, 옥사밀, 옥시데메톤 메틸, 옥시데프로포스, 옥시디술포톤,
파라디클로로벤젠, 파라티온, 파라티온 메틸, 펜플루론, 펜타클로로페놀, 펜트메트린, 퍼메트린, 펜카프톤, 페노트린, 펜토에이트, 포레이트, 포살론, 포스폴란, 포스메트, 포스니클로르, 포스파미돈, 포스핀, 포스포카르브, 폭심, 폭심 메틸, 피페로닐 부톡시드, 피리메타포스, 피리미카르브, 피리미포스 에틸, 피리미포스 메틸, 칼륨 아르세나이트, 칼륨 티오시아네이트, pp' DDT, 프랄레트린, 프레코센 I, 프레코센 II, 프레코센 III, 피리미도포스, 프로클로놀, 프로페노포스, 프로플루트린, 프로마실, 프로메카르브, 프로파포스, 프로파르가이트, 프로페탐포스, 프로폭수르, 프로티다티온, 프로티오포스, 프로토에이트, 프로트리펜부트, 피라클로포스, 피라플루프롤, 피라조포스, 피레스메트린, 피레트린 I, 피레트린 II, 피리다벤, 피리달릴, 피리다펜티온, 피리플루퀴나존, 피리미디펜, 피리미테이트, 피리프롤, 피리프록시펜,
큐시드, 콰씨아, 퀴날포스, 퀴날포스, 퀴날포스 메틸, 퀴노티온, 콴티피에스,
라폭사니데, 레스메트린, 로테논, 리아니아,
사바딜라, 스크라단, 셀라멕틴, 실라플루오펜, 나트륨 아르세나이트, 나트륨 플루오라이드, 나트륨 헥사플루오로실리케이트, 나트륨 티오시아네이트, 소파미드, 스피네토람, 스피노사드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라매트, 술코푸론, 술피람, 술플루라미드, 술포텝, 술폭사플로르, 황, 술푸릴 플루오라이드, 술프로포스,
타우-플루발리네이트, 타짐카르브, TDE, 테부페노자이드, 테부펜피라드, 테부피림포스, 테플루벤주론, 테플루트린, 테메포스, TEPP, 테랄레트린, 테르부포스, 테트라클로로에탄, 테트라클로르빈포스, 테트라디폰, 테트라메트린, 테트라낙틴, 테트라술, 쎄타-시퍼메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티크로포스, 티오카르브옥심, 티오시클람, 티오디카르브, 티오파녹스, 티오메톤, 티온아진, 티오퀴녹스, 티오술탑, 투링기엔신, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트란스플루트린, 트란스퍼메트린, 트리아라텐, 트리아자메이트, 트리아조포스, 트리클로르폰, 트리클로르메타포스 3, 트리클로로내트, 트리페노포스, 트리플루무론, 트리메타카르브, 트리프렌,
바미도티온, 바닐리프롤, 버티실리드
XDE-208, XMC, 자일릴카르브,
제타-시퍼메트린 및 졸라프로포스.
추가로, 상기 살충제들의 임의의 조합이 사용될 수 있다.
또한, 본원에 개시된 본 발명은 경제 및 상승효과상 이유로 제초제 및 살진균제와 함께 사용될 수 있다.
본원에 개시된 본 발명은 경제 및 상승효과상 이유로 항균제, 살균제, 고엽제, 완화제, 약효증진제(synergist), 조류제거제, 유인제, 건조제, 페로몬, 퇴치제, 동물 딥(animal dip), 살조제, 소독제, 통신물질(semiochemical) 및 살연체동물제 (이 부류는 반드시 상호 배타적이지는 않음)와 함께 사용될 수 있다.
더 많은 정보는 본원의 출원일에 인터넷 사이트 http://www. alanwood. net/pesticides/index.html에 올려진 ["Compendium of Pesticide Common Names"]을 참조하라. 또한, 문헌 [The Pesticide Manual 14th Edition, edited by CDS Tomlin, copyright 2006 by British Crop Production Council]을 참조하라.
상승효과적 혼합물
본원에 개시된 본 발명은 다른 화합물, 예컨대 "혼합물" 제목 하에 언급된 것들과 함께 사용되어 상승효과적 혼합물(혼합물 중의 화합물들의 작용 모드는 동일하거나 유사하거나 상이함)을 형성할 수 있다.
작용 모드의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 아세틸콜린 에스테라제 억제제; 나트륨 채널 조절제; 키틴 생합성 억제제; GABA-관문 클로라이드 채널 길항제; GABA 및 글루타메이트-관문 클로라이드 채널 작용제; 아세틸콜린 수용체 작용제; MET I 억제제; Mg-자극 ATP아제 억제제; 니코틴성 아세틸콜린 수용체; 중장(Midgut) 막붕괴제; 및 산화성 인산화 붕괴제가 포함된다.
추가로, 다음의 화합물들이 약효증진제로서 공지되어 있고, 본원에 개시된 본 발명과 함께 사용될 수 있다: 피페로닐 부톡사이드, 피프로탈, 프로필 이소메, 세사멕스, 세사몰린 및 술폭사이드.
제형
살충제는 좀처럼 순수한 형태로 적용하기에 적합하지 않다. 통상적으로, 살충제가 필요한 농도 및 적절한 형태로 사용되어 적용, 취급, 수송 및 저장을 용이하게 하고 최대 살충 활성을 가능케하도록 다른 물질을 첨가할 필요가 있다. 따라서, 살충제는 예를 들어 베이트(bait), 농축 유화액, 더스트, 유화성 농축액, 훈증제, 겔, 과립, 미세캡슐화물, 종자 처리제, 현탁 농축액, 유현탁액, 정제, 수용성 액체, 수분산성 과립 또는 건조 유동물, 습윤성 분말 및 초저부피 용액으로 제형화된다.
제형 유형에 관한 추가 정보는 문헌 [Catalogue of pesticide formulation types and international coding system, Technical Monograph n°2, 5 th, Edition by CropLife International (2002)]를 참조하기 바란다.
살충제는 흔히 그의 농축 제형으로부터 제조된 수성 현탁액 또는 유화액으로서 적용된다. 이러한 수용성, 수현탁성 또는 유화성 제형은, 통상적으로 습윤성 분말 또는 수분산성 과립으로 공지된 고체이거나, 또는 통상적으로 유화성 농축액 또는 수성 현탁액으로서 공지된 액체이다. 압축되어 수분산성 과립을 형성할 수 있는 습윤성 분말은, 살충제와 담체와 계면활성제의 치밀한 혼합물을 포함한다. 살충제의 농도는 통상적으로 약 10 중량% 내지 약 90 중량%이다. 담체는 통상적으로 아타풀자이트 점토, 몬모릴로나이트 점토, 규조토 또는 정제된 실리케이트 중에서 선택된다. 습윤성 분말의 약 0.5% 내지 약 10%를 구성하는 효과적인 계면활성제로는 술폰화 리그닌, 축합 나프탈렌술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 알킬벤젠술포네이트, 알킬 술페이트 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 알킬 페놀의 에틸렌 옥사이드 부가생성물을 들 수 있다.
살충제의 유화성 농축액은, 편리한 농도의 살충제, 예컨대 수혼화성 용매이거나 또는 수불혼화성 유기 용매와 유화제의 혼합물인 담체에 용해된 액체 1리터 당 약 50 내지 약 500 g을 포함한다. 유용한 유기 용매로는 방향족물질, 특히 자일렌 및 석유 분획물, 특히 중질(heavy) 방향족 나프타와 같은 석유의 고비점 나프탈렌 및 올레핀 부분이 포함된다. 또한, 기타 유기 용매, 예컨대 로진 유도체를 비롯한 테르펜계 용매, 지방족 케톤, 예컨대 시클로헥산온, 및 착물 알콜, 예컨대 2-에톡시에탄올을 사용할 수 있다. 유화성 농축액을 위한 적합한 유화제는 통상적인 음이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제 중에서 선택된다.
수성 현탁액은, 수성 담체에 약 5 중량% 내지 약 50 중량% 범위의 농도로 분산된 수불용성 살충제의 현탁액을 포함한다. 현탁액은, 살충제를 미세하게 분쇄하고, 이를 물 및 계면활성제로 구성된 담체에서 격렬하게 혼합함으로써 제조된다. 또한, 무기 염 및 합성 또는 천연 검과 같은 성분들을 첨가하여 수성 담체의 밀도 및 점도를 증가시킬 수 있다. 대개는 수성 혼합물을 제조하고 이를 샌드 밀, 볼 밀, 또는 피스톤-유형의 균질화기와 같은 도구로 균질화시킴으로써 살충제를 동시에 분쇄 및 혼합하는 것이 가장 효과적이다.
또한, 살충제는 토양에 적용하기에 특히 유용한 과립상 조성물로서 적용될 수 있다. 과립상 조성물은 통상적으로, 점토 또는 유사 물질을 포함하는 담체에 분산된 살충제를 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량% 함유한다. 이러한 조성물은 통상적으로, 살충제를 적합한 용매에 용해시키고, 이를, 약 0.5 내지 3 mm 범위의 적절한 입자 크기로 예비형성된 과립상 담체에 적용함으로써 제조된다. 또한, 이러한 조성물은, 담체 및 화합물의 도우 또는 페이스트를 제조하고, 파쇄하고, 건조시켜 목적하는 과립상 입자 크기를 얻음으로써 제형화될 수 있다.
살충제를 함유하는 더스트는, 분말화된 형태의 살충제를 카올린 점토, 분쇄 화산암 등과 같은 적합한 더스트 농업용 담체와 치밀하게 혼합함으로써 제조된다. 더스트는 적합하게는 약 1% 내지 약 10%의 살충제를 함유할 수 있다. 이들은 더스트 송풍기를 사용하여 잎에 적용되거나 또는 종자 드레싱으로서 적용될 수 있다.
살충제를 적절한 유기 용매, 통상적으로 석유 오일, 예컨대 농화학에 널리 사용되는 분무 오일 중의 용액의 형태로 적용하는 것이 동일하게 실용적이다.
또한, 살충제는 에어로졸 조성물의 형태로 적용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 살충제는, 압력-발생 추진 혼합물인 담체에 용해 또는 분산된다. 에어로졸 조성물은, 혼합물이 아토마이징(atomizing) 밸브를 통해 분배되는 용기에 팩키징된다.
살충제 베이트는 살충제를 식품 또는 유인제 또는 이들 둘 모두와 혼합하는 경우 형성된다. 해충이 베이트를 섭취하는 경우 해충은 살충제도 먹는다. 베이트는 과립, 겔, 유동성 분말, 액체 또는 고체의 형태를 취할 수 있다. 베이트는 해충 서식처에 사용된다.
훈증제는, 비교적 증기압이 높아 토양 또는 폐쇄된 공간내 해충을 사멸시키기에 충분한 농도의 기체로서 존재할 수 있는 살충제이다. 훈증제의 독성은 그의 농도 및 노출 시간에 비례한다. 훈증제는 해충의 호흡계에 침투하거나 해충의 각피를 통해 흡수됨으로써 확산성 및 활성이 우수한 것을 특징으로 한다. 훈증제는 기체 밀봉된 방 또는 건물에서 또는 특수 챔버에서 기밀 시트 하에 저장된 제품의 해충을 방제하는데 적용된다.
살충제는, 살충제 입자 또는 액적을 다양한 유형의 플라스틱 중합체에 현탁시킴으로써 미세캡슐화될 수 있다. 중합체의 화학적 성질을 변경시키거나 가공 인자를 변화시킴으로써, 크기, 용해도, 벽 두께 및 침투성 정도가 다양한 미세캡슐이 형성될 수 있다. 이들 인자는, 잔여 성능, 작용 속도 및 제품 냄새에도 영향을 미치는 활성 성분이 방출되는 속도를 좌우한다.
오일 용액 농축액은, 살충제를 용액에 고정시키는 용매에 살충제를 용해시킴으로써 제조된다. 통상적으로, 살충제의 오일 용액은 용매 자체가 살충 활성을 갖고 외피(integument)의 왁스질(waxy) 피복을 용해시켜 살충제의 흡수 속도를 증가시키기 때문에 다른 제형에 비해 보다 빠르게 해충을 넉다운(knockdown) 및 사멸시킨다. 오일 용액의 다른 이점으로는 우수한 저장 안정성, 우수한 틈새 침투성 및 유지성(greasy) 표면에의 우수한 접착성 등을 들 수 있다.
또 다른 실시양태는 수중유형 유화액으로서, 상기 유화액은, 라멜라(lamellar) 액정 코팅이 각각 제공되고 수성 상에 분산되어 있는 유성 구상체를 포함하고, 각각의 유성 구상체는 농업적으로 활성인 1종 이상의 화합물을 포
함하며, 개별적으로 (1) 1종 이상의 비이온성 친지성 표면-활성제, (2) 1종 이상의 비이온성 친수성 표면-활성제 및 (3) 1종 이상의 이온성 표면-활성제를 포함하는 모노라멜라 또는 올리고라멜라 층으로 코팅되어 있고, 평균 입자 직경이 800 나노미터 미만이다. 상기 실시양태에 대한 추가 정보는 미국 특허 공보 제20070027034호(2007년 2월 1일 공개, 특허 출원 번호 제11/495,228호)에 개시되어 있다. 상기 실시양태의 용이한 사용을 위해 "OIWE"라 지칭할 것이다.
추가 정보는 문헌 [Insect Pest Management 2nd Edition by D. Dent, copyright CAB International (2000)]를 참고하라. 추가로, 보다 상세한 정보는 문헌 [Handbook of Pest Control-The Behavior, Life Histroy, and Control of Household Pests, Arnold Mallis, 9th Edition, copyright 2004 by GIE Media Inc.]를 참조하라.
기타 제형 성분
일반적으로, 본원에 개시된 본 발명이 제형에 사용되는 경우 이러한 제형은 다른 성분을 또한 함유할 수 있다. 이들 성분으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 (비-한정적이고 상호 비-배타적인 열거임) 습윤제, 산포제, 접착제, 침투제, 완충제, 격리제, 표류 감소제, 상용화제, 소포제, 세정제 및 유화제가 포함된다. 몇가지 성분은 하기에 기재되어 있다.
습윤제는, 액체에 첨가되는 경우 확산하는 표면과 액체 사이의 계면장력을 감소시킴으로써 액체의 확산 또는 침투 능력을 증가시키는 물질이다. 습윤제는 농약 제형에서 다음과 같은 2가지 주요 작용을 위해 사용된다: 가공 및 제조 동안에 분말이 물에 습윤되는 속도를 증가시켜 가용성 액체를 위한 농축액 또는 현탁 농축액을 제조함; 및 제품을 분무 탱크에서 물과 혼합하는 동안 습윤성 분말의 습윤 시간을 감소시키고 물의 수분산성 과립으로의 침투성을 향상시킨다. 습윤성 분말, 현탁 농축액 및 수분산성 과립 제형에 사용되는 습윤제의 예로는 나트륨 라우릴 술페이트; 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트; 알킬 페놀 에톡실레이트; 및 지방족 알콜 에톡실레이트가 있다.
분산제는, 입자 표면 상에 흡착되어 입자의 분산 상태를 보존하고 입자들이 재응집되는 것을 방지하는 것을 보조하는 물질이다. 제조 동안 분산 및 현탁을 촉진하고, 분무 탱크에서 입자가 물에 재분산되는 것을 촉진하기 위해, 농약 제형에 분산제를 첨가한다. 분산제는 습윤성 분말, 현탁 농축액 및 수분산성 과립에 널리 사용된다. 분산제로서 사용되는 계면활성제는, 입자 표면 상에 강하게 흡착되어 입자의 재응집에 대한 하전 또는 입체 장벽을 제공하는 능력을 갖는다. 가장 통상적으로 사용되는 계면활성제는 음이온성, 비이온성 또는 이들 두 유형의 혼합물이다. 습윤성 분말 제형의 경우, 가장 통상적인 분산제는 나트륨 리그노술포네이트이다. 현탁 농축액의 경우, 나트륨 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물과 같은 다가 전해질을 사용하여 매우 우수한 흡착 및 안정화가 달성된다. 또한, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 포스페이트 에스테르가 사용된다. 경우에 따라서는 알킬아릴에틸렌 옥사이드 축합물 및 EO-PO 블록 공중합체와 같은 비이온성 물질이 현탁 농축액을 위한 분산제로서 음이온성 물질과 배합된다. 근래에, 새로운 유형의 분자량이 매우 높은 중합체 계면활성제가 분산제로서 개발된 바 있다. 이들은, '콤(comb)' 계면활성제의 '톱니(teeth)'를 형성하는 수많은 에틸렌 옥사이드 쇄 및 매우 긴 소수성 '골격'을 갖고 있다. 이들 고분자량 중합체는 소수성 골격이 입자 표면 상에 다수의 앵커링(anchoring) 지점을 갖고 있기 때문에 현탁 농축액에 매우 우수한 장기간 안정성을 제공할 수 있다. 농약 제형에 사용되는 분산제의 예로는 나트륨 리그노술포네이트; 나트륨 나프탈렌 술포네이트 포름알데히드 축합물; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 포스페이트 에스테르; 지방족 알콜 에톡실레이트; 알킬 에톡실레이트; EO-PO블록 공중합체; 및 그라프트 공중합체가 있다.
유화제는, 한 액체 상 중의 다른 액체 상의 액적들의 현탁을 안정화시키는 물질이다. 유화제가 없다면 2종의 액체는 2개의 불혼화성 액체 상으로 분리될 것이다. 가장 통상적으로 사용되는 유화제 블렌드는, 12개 이상의 에틸렌 옥사이드 단위를 갖는 지방족 알콜 또는 알킬페놀, 및 도데실벤젠 술폰산의 유용성(oil-soluble) 칼슘염을 함유한다. 통상적으로, 8 내지 18의 친수-친유 밸런스(hydrophile-lipophile balance, "HLB") 값 범위가 안정성이 우수한 유화액을 제공할 것이다. 경우에 따라서는 유화액 안정성은 소량의 EO-PO 블록 공중합체 계면활성제를 첨가하여 개선될 수 있다.
용해제는, 임계 미셀 농도 초과의 농도에서 물 중에 미셀을 형성하는 계면활성제이다. 이어서, 미셀은 미셀의 소수성 부분 내에 수불용성 물질을 용해 또는 가용화시킬 수 있다. 가용화를 위해 통상적으로 사용되는 계면활성제의 유형은 다음과 같은 비이온성 물질이다: 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 에톡실레이트, 및 메틸 올레에이트 에스테르.
경우에 따라서는 계면활성제는 단독으로 사용되거나, 또는 분무-탱크 믹스의 보조제로서 미네랄 또는 식물성 오일과 같은 기타 첨가제와 함께 사용되어 살충제의 타겟에 대한 생물학적 성능을 개선시킨다. 생물학적향상(bioenhancement)을 위해 사용되는 계면활성제의 유형은 일반적으로 살충제의 본성 및 작용 모드에 좌우된다. 그러나, 이들은 종종 다음과 같은 비이온성 물질이다: 알킬 에톡실레이트, 선형 지방족 알콜 에톡실레이트, 지방족 아민 에톡실레이트.
농업용 제형에서 담체 또는 희석제는, 살충제에 첨가되어 필요한 농도의 제품을 제공하는 물질이다. 담체는 통상적으로 흡수 용량이 높은 물질인 반면, 희석제는 통상적으로 흡수 용량이 낮은 물질이다. 담체 및 희석제는 더스트, 습윤성 분말, 과립 및 수분산성 과립의 제형에 사용된다.
유기 용매는 주로 유화성 농축액의 제형, ULV 제형, 및 더 낮은 수준으로 과립상 제형에 사용된다. 경우에 따라서는 용매의 혼합물이 사용된다. 첫번째 주요한 용매 군은 지방족 파라핀계 오일, 예컨대 케로센 또는 정유 파라핀이다. 두번째 주요한 가장 통상적인 군으로는 방향족 용매, 예컨대 자일렌 및 C9 및 C10 방향족 용매의 고분자량 분획물이 포함된다. 염소화 탄화수소는 제형이 물에 유화될 때 살충제의 결정화를 방지하는 보조용매로서 유용하다. 경우에 따라서는 용매 능력을 증가시키는 보조용매로서 알콜이 사용된다.
액체의 레올로지 또는 유동성을 변경시키고, 분산된 입자 또는 액적의 분리 및 침강을 방지하기 위해, 현탁 농축액, 유화액 및 유현탁액의 제형에서 주로 증점제 또는 겔화제가 사용된다. 증점제, 겔화제 및 침강방지제는 일반적으로 2가지 종류, 즉, 수불용성 미립자 및 수용성 중합체에 속한다. 점토 및 실리카를 사용하여 현탁 농축액 제형을 생성할 수 있다. 이들 유형의 물질의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 몬모릴로나이트, 예를 들어 벤토나이트; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 및 아타풀자이트가 포함된다. 수년간 수용성 다당류가 증점제-겔화제로서 사용되어 왔다. 가장 통상적으로 사용되는 다당류의 유형은, 종자 및 해초의 천연 추출액, 또는 셀룰로오스의 합성 유도체이다. 이들 유형의 물질의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 구아검(guar gum); 로커스트콩검(locust bean gum); 카라기난(carrageenan); 알기네이트; 메틸 셀룰로오스; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (SCMC); 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC)가 포함된다. 다른 유형의 침강방지제는 개질된 전분, 폴리 아크릴레이트, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 옥사이드를 기재로 하는 것이다. 또다른 우수한 침강방지제는 잔탄검이다.
미생물은 제형화된 제품의 손상을 야기한다. 따라서, 그러한 효과를 없애거나 줄이기 위해 보존제가 사용된다. 보존제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 프로피온산 및 그의 나트륨염; 소르브산 및 그의 나트륨염 또는 칼륨염; 벤조산 및 그의 나트륨염; p-히드록시 벤조산 나트륨염; 메틸 p-히드록시 벤조에이트; 및 1,2-벤즈이소티아잘린-3-온 (BIT)이 포함된다.
종종, 계면장력을 낮추는 계면활성제의 존재는 분무 탱크를 통한 제조 및 적용시 혼합 작업 동안에 물-기재 제형의 거품형성을 야기한다. 거품형성 경향을 줄이기 위해, 종종 제조 단계 동안에 또는 병에 충전하기 전에 소포제를 첨가한다. 일반적으로, 2가지 유형의 소포제, 즉, 실리콘계 및 비(非)-실리콘계가 공지되어 있다. 실리콘계는 통상적으로 디메틸 폴리실록산의 수성 유화액인 반면, 비-실리콘계 소포제는 불용성 오일, 예컨대 옥탄올 및 노난올, 또는 실리카이다. 두 경우 모두, 소포제의 기능은 공기-물 계면에서 계면활성제를 제거하는 것이다.
추가 정보는 문헌 [Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, D.A. Knowles, copyright 1998 by Kluwer Academic Publishers]를 참조하기 바란다. 또한, 문헌 [Insecticides in Agriculture and Environment-Retrospects and Prospects, A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya, and R. Perry, copyright 1998 by Springer-Verlag]를 참조하기 바란다.
적용
해충 서식지에 적용되는 살충제의 실제 양은 중요하지 않고, 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 1 헥타르 당 살충제 약 0.01 g 내지 1 헥타르 당 살충제 약 5000 g의 농도가 우수한 방제를 제공할 것으로 예상된다.
살충제가 적용되는 서식지는 해충이 서식하는 임의의 서식지, 예를 들어 채소 작물, 과일 및 견과류 나무, 포도 나무, 관상 식물, 가축, 건물의 내부 또는 외부 표면, 및 건물 주위 토양일 수 있다.
일반적으로, 베이트의 경우, 예를 들어 흰개미류가 베이트와 접촉할 수 있는 지면에 베이트를 놓는다. 또한, 베이트는 예를 들어 개미류, 흰개미류, 바퀴류 및 파리류가 베이트와 접촉할 수 있는 건물 표면 (수평, 수직 또는 경사 표면)에 적용될 수 있다.
일부 해충 알의 살충제를 견디는 특유의 능력 때문에, 새롭게 출현된 유충을 방제하기 위해 반복된 적용이 바람직할 수 있다.
식물의 어느 한 부분 상의 해충을 방제하기 위해, 식물의 여러 부분에 살충제를 적용함으로써 식물에서 살충제의 전신 이동을 사용할 수 있다. 예를 들어, 잎을 먹는 곤충류의 방제는 드립(drip) 관주 또는 푸로우(furrow) 적용에 의해, 또는 파종전 종자 처리로 방제될 수 있다. 종자 처리는, 그로부터 특정 특성을 발현하도록 유전적으로 형질 전환된 식물이 발아되는 것들을 비롯한 모든 유형의 종자에 적용될 수 있다. 대표적인 예로는, 무척추 해충, 예컨대 바실루스 투링기엔시스(Bacillus thuringiensis)에 대해 독성인 단백질 및/또는 2중 가닥 RNA, Bt Cry 독소, Bt Vip 독소, RNAi 또는 기타 살곤충 독소를 발현하는 것들, 제초제 내성을 발현하는 것들, 예컨대 "라운드업 레디(Roundup Ready)" 종자, 또는 살곤충 독소, 제초제 내성, 영양-증진 또는 임의의 기타 이로운 특성을 발현하는 "스택킹된(stacked)" 외부 유전자를 갖는 것들이 포함된다. 추가로, 본원에 개시된 본 발명을 사용한 이러한 종자 처리는, 식물이 스트레스성 성장 조건을 더욱 잘 견디는 능력을 추가로 향상시킬 수 있다. 그 결과, 수확시 보다 높은 수확량을 초래할 수 있는 보다 건강하고 생장력이 큰 식물이 얻어진다.
특정한 특성, 예컨대 바실루스 투링기엔시스, RNAi 또는 다른 살곤충 독소를 발현하도록 유전적으로 형질전환된 식물 또는 제초제 내성을 발현하는 것들 또는 살곤충 독성, 제초제 내성, 영양-증진 또는 기타 이로운 특성을 발현하는 "스택킹된" 외부 유전자를 갖는 것들에 본 발명이 사용될 수 있음이 이의 없이 자명해야 한다.
본원에 개시된 본 발명은 수의학 부문 또는 동물 사육 분야(의심을 피하기 위해, 애완 동물, 예컨대 고양이, 개 및 새를 포함한다)에서 내부기생충 및 외부기생충을 방제하는데 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 공지된 방식으로, 예컨대 정제, 캡슐, 음료, 과립 등의 형태로 경구 투여에 의해, 또는 예를 들어 담금, 분무, 부음(pouring), 스폿팅(spotting) 및 뿌림(dusting)의 형태로 피부 적용에
의해, 그리고 예를 들어 주사의 형태로 비경구 투여에 의해 적용된다.
또한, 본원에 개시된 본 발명은 가축, 예를 들어 소, 양, 돼지, 닭 및 거위를 사육하는데 유리하게 사용될 수 있다. 적합한 제형이 음료수 또는 먹이와 함께 동물에게 경구 투여된다. 적합한 투여량 및 제형은 종(species)에 좌우된다.
살충제는 상업적으로 사용 또는 시판되기 전에 다양한 정부 기관 (지역, 지방, 주, 국가, 국제)에 의해 긴 평가 과정을 거친다. 방대한 데이타 요건이 규제기관에 의해 명시되고, 제품 등록자 또는 제품 등록자를 대신하는 다른 것에 의한 데이타 생성 및 제출을 통해 알려져야 한다. 이어서, 이들 정부 기관은 이러한 데이타를 검토하고, 안정한 것으로 결론이 나면 잠재적 사용자 또는 판매자에게 제품 등록 승인을 한다. 이후, 제품 등록이 인정 및 재청되는 지역에서, 사용자 또는 판매자는 상기 살충제를 사용 또는 판매할 수 있다.
본원에서 제목은 단지 편의를 위한 것이고, 그의 임의의 부분을 해석하는데 사용되어서는 안된다.
의심을 피하기 위해 Ar1은 인쇄술 및 구성적 이유 때문에 종종 Ar1으로 지칭된다. 또한, Ar2는 인쇄술 및 구성적 이유 때문에 종종 Ar2로 지칭된다. 본 발명의 목적을 위해, 2중 또는 3중 결합의 다른 원자로의 포화는 치환으로 여겨진다.

Claims (30)

  1. 아래의 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112015081381360-pct00203

    (상기 식에서,
    (a) Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 치환된 피리딜, 치환된 피리다지닐, 또는 티에닐이며,
    상기 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 및 치환된 피리다지닐은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, S(C1-C6 알킬), S(C1-C6 할로알킬), S(=O)(C1-C6 할로알킬), S(=O)2(C1-C6 할로알킬), OS(=O)2(C1-C6 할로알킬), 및 치환된 페녹시에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고,
    상기 치환된 페녹시는 Cl로 치환되고;
    (b) Het는 디히드로-1,2,4-트리아졸로닐, 치환된 디히드로-1,2,4-트리아졸로닐, 디히드로이미다졸로닐, 디히드로피라졸릴, 치환된 디히드로피라졸릴, 이미다졸리디노닐, 이미다졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸리닐, 1,3,4-옥사디아졸로닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리닐, 피페라진디오닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 치환된 피리미딜, 피롤릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 치환된 1,3,4-트리아졸릴이며,
    상기 치환된 디히드로피라졸릴, 치환된 디히드로-1,2,4-트리아졸로닐, 치환된 피리미딜, 및 치환된 1,3,4-트리아졸릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, (C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)2, C(=O)O(C1-C6 알킬), 및 (C1-C6 알킬)S(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고;
    (c) Ar2는 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 또는 티에닐이며,
    상기 치환된 페닐은 F, Cl, Br, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고;
    (d) J는 NR5, CR5, C=O이거나 또는 J 및 Ar2가 아래의 구조식과 같이 5원 인단 고리를 형성하고;
    Figure 112015081381360-pct00204

    (e) L은 단일 또는 이중 결합이고;
    (f) K는 N, NR5, C=O, 또는 C=S이고;
    (g) Q는 O 또는 S이고;
    (h) R1은 H 또는 C1-C6 알콕시이고;
    (i) R2는 H, C1-C6 알콕시, 또는 C2-C6 알케닐옥시이고;
    (j) R3은 OH, C1-C6 알콕시, 또는 N(C1-C6 알킬)2이고;
    (k) R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)이며;
    (l) R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C6 알킬) 또는 C(=O)(C1-C6 알킬)C(=O)O(C1-C6 알킬)이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    (a) Ar1이 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 치환된 피리딜, 치환된 피리다지닐, 또는 티에닐이며,
    상기 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 및 치환된 피리다지닐이 F, Cl, Br, I, CN, NO2, CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CH(OH)CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH2CH3, OCF3, OCF2CF2H, OCH2CF3, OCF2CF3, OCF2CF2Br, OCF2CHFCF3, OCF2CF2CF3, SCH3, SCF3, SCF2CF3S(O)CF3, S(O)2CF3, OS(O)2CF3, 및 O-페닐에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고,
    상기 O-페닐은 Cl로 치환되고;
    (b) Het는 디히드로-1,2,4-트리아졸로닐, 치환된 디히드로-1,2,4-트리아졸로닐, 디히드로이미다졸로닐, 디히드로피라졸릴, 치환된 디히드로피라졸릴, 이미다졸리디노닐, 이미다졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸리닐, 1,3,4-옥사디아졸로닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리닐, 피페라진디오닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 치환된 피리미딜, 피롤릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 치환된 1,3,4-트리아졸릴이며,
    상기 치환된 디히드로피라졸릴, 치환된 디히드로-1,2,4-트리아졸로닐, 치환된 피리미딜, 및 치환된 1,3,4-트리아졸릴은 CH3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CF3, CF2CF2CF3, CH=CH2, C(CH3)=CH2, CH2N(CH3)2, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OCH2CH(CH3)2, 및 CH2CH2SCH3에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고;
    (c) Ar2는 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 또는 티에닐이며,
    상기 치환된 페닐은 F, Cl, Br, CH3, 및 OCH3에서 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기를 갖고;
    (d) J는 NR5, CR5, C=O이거나 또는 J 및 Ar2가 아래의 구조식과 같이 5원 인단 고리를 형성하고;
    Figure 112015081381360-pct00205

    (e) L은 단일 또는 이중 결합이고;
    (f) K는 N, NR5, C=O, 또는 C=S이고;
    (g) Q는 O 또는 S이고;
    (h) R1은 H, OCH3, 또는 OCH2CH3이고;
    (i) R2는 H, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH2CH3, 또는 OCH2CH=CH2이고;
    (j) R3은 OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, 또는 N(CH3)2이고;
    (k) R4는 H, CH3, OCH3, 또는 CH2OCH3이며;
    (l) R5는 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2OH, CH2CH=CH2, CH2OCH3, C(O)CH3, 또는 C(O)CH2CH2C(O)OCH3인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 아래의 구조식 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure 112015081381360-pct00206
  4. 제1항에 따른 화합물로 방제 해충의 서식지를 처리하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 해충이 레피도프테라목(Order Lepidoptera)에 속하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 해충이 스포도프테라 엑시구아(Spodoptera exigua)인 방법.
  7. 제1항에 따른 화합물을 종자에 처리하는 방법.
  8. (a) 제1항에 따른 화합물과,
    (b) 1 이상의 다른 살충제
    의 혼합물을 포함하는 조성물.
  9. (a) 제1항에 따른 화합물과,
    (b) 1 이상의 제초제 또는 살진균제
    의 혼합물을 포함하는 조성물.
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