KR101601828B1 - 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨, 인슐린 저항성 증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨, 인슐린 저항성 증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 크라이토싸이빈(clitocybin) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 크라이토싸이빈 유도체는 디펩티딜 펩티데이즈-IV(Dipeptidyl peptidase; DPP-IV) 및 알파-글루코시데이즈(α-glucosidase)의 활성을 유의적으로 억제하므로, 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨, 인슐린 저항성 증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Compositions for the prevention or treatment of diabetes, insulin resistance syndrome or complications thereof containing clitocybin derivates or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient}
본 발명은 크라이토싸이빈(clitocybin) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
현대사회의 급속한 발전과 영양 섭취상태가 풍요로워 짐에 따라 원시시대와 차이가 없는 인체의 대사기관에 막대한 환경 변화가 발생하였다. 이에, 성인병 또는 현대병이라 불리는 비만, 제 2형 당뇨병, 고혈압, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화 등의 질환이 2 개 이상 복합적으로 나타나는 대사성 질환의 유병률이 2005년 국민건강 영양조사 자료에 의하면 전체적으로 32.3%(남자 32.9%, 여자 31.8%)로, 이로부터 발병되는 심장질환과 뇌졸중이 한국인 사망원인 2, 3위를 차지할 만큼 증가하고 있는 실정이다.
이는 균형있는 신진대사가 잘 이루어지지 않아 발생하는 대사성 노폐물과 독소를 방출시키지 못함으로 인해 인체 내에 쌓인 노폐물들이 각 인체의 기능을 상실시킴으로 발생하는 증상으로 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)으로도 알려져 있는 대사증후군(Metabolic Syndrome)으로 발전하고, 대사증후군은 곧 관상동맥내 손상을 줘 심장질환 또는 중풍의 원인을 제공하거나, 신장에서 소금을 제거하는 능력이 떨어져서 고혈압을 일으키고, 심혈관 질환의 원인을 제공하는 중성지방 비율을 증가시키고, 혈액 응고의 위험을 가중시키며 또한, 2형 당뇨로 인슐린 생산이 적어져 눈, 신장, 신경에 손상을 초래하는 것으로 알려져 있다.
당뇨병은 혈당 농도가 정상인에 비하여 높아 소변으로 포도당이 배출되는 질환으로, 췌장 내의 랑게르한스섬의 β-세포에서 인슐린(insulin)의 비정상적 대사과정 또는 이상 생리활성에 의하여 발병된다. 또한 당뇨병은 만성 대사성 질환으로 오랜 시간이 경과함에 따라 혈관장애와 신경, 신장 및 망막 등의 기능이상을 초래하고 이로 인해 생명까지 잃게 하는 질환이다. 당뇨병은 인슐린의 분비와 작용 여부에 따라 인슐린 의존성 당뇨병 및 인슐린 비의존성 당뇨병으로 나누어진다. 인슐린 의존성 당뇨병(제 1형 당뇨병)은 췌장의 베타세포가 파괴되어 인슐린을 분비하지 못하므로 심한 인슐린 결핍상태에 있으므로, 심한 고혈당증과 케톤산증, 다갈, 다음, 다뇨, 체중감소 및 피로감을 나타낸다. 케톤증과 사망을 예방하기 위해 정기적으로 외부에서 인슐린을 공급해야 하며, 주로 청소년기 이전에 발생하므로 소아 당뇨병으로 불린다. 반면에 전체 당뇨병 환자의 90% 이상인 인슐린 비의존성 당뇨병(제 2형 당뇨병)은 췌장의 베타세포에서 인슐린을 분비하는 능력은 있으나 인슐린의 기능 이상 상태로부터 유발되는 질환이며, 일반적으로 인슐린에 대하여 저항성을 나타낸다. 유전적인 요인과 비정상적인 식생활, 스트레스, 운동, 비만, 노화 등과 같은 환경적인 요인이 복합적으로 관련되어 유발되는 것으로 추정되고 있다. 상기 인슐린 비의존형 당뇨병은 일반적으로 당대사 및 지질대사 이상을 나타낸다. 즉, 상기 인슐린 비의존형 당뇨병 환자의 경우 음식 섭취 후 인슐린 분비가 늦어지거나 충분한 양이 분비되지 못하여 간에서의 당 생성이 줄어들지 못하고 근육, 간 및 지방과 같은 말초 조직에 의한 혈당의 이용률이 증가되지 못한다. 이 때문에 생긴 식후의 과혈당 증상은 인슐린 분비를 항상 촉진시켜 결과적으로 만성적인 인슐린 과다증을 유발하고 이러한 상태가 계속되면 베타세포가 더 이상 증가된 인슐린 분비율을 유지하지 못하게 되어 궁극적으로 인슐린 저항성이 나타난다. 지속적인 인슐린 저항성은 인슐린 생성에 문제를 초래하여 저인슐린혈증을 유도하게 된다. 특히 글루카곤에 대한 인슐린 비가 감소되면 간에서의 당신생이 증가된다. 또한, 인슐린 저항성의 원인으로 혈중 유리지방산의 증가가 제시되고 있다. 혈중 유리지방산의 증가는 말초조직에서 인슐린에 의한 당 이용을 억제시키고 간 조직에서 당 신생억제를 방해함으로써 혈당치를 높인다. 상기 인슐린 비의존형 당뇨병에서는 혈중 유리지방산 증가뿐 만 아니라 혈중 콜레스테롤과 중성지질 증가 현상 및 HDL-콜레스테롤 감소 현상이 나타나며 이러한 지질이상혈증(dyslipidemia)의 발병은 정상인에 비해 2~4배 정도 높다. 또한 이로 인해 비만이 유발되기도 한다. 한편 당뇨병과 당뇨 합병증에 관련된 연구에서 당뇨병이 산화적 스트레스와 밀접한 관련이 있음이 보고되고 있다. 당뇨병에서 나타나는 만성적인 고혈당은 포도당의 자동산화, 단백질 당화 등 다양한 경로에 의해 유리기의 생성을 증가시키고, 반응성이 높은 이들 물질에 의해 산화적 스트레스가 높아진다. 더구나 고혈당으로 유발된 산화적 스트레스를 방어하기에는 항산화 효소의 발현과 활성이 불충분하여 항산화 효소 활성이 비정상적으로 증가하게 되어 이들 효소사이에 유지되고 있던 균형상태가 무너지게 된다. 또한 당뇨병은 체내 고혈당환경으로 높은 삼투압 스트레스를 유발하여 백내장 및 신장질환과 같은 합병증을 유발한다(Campbell, R. K. and Steil, C. F. 1988. Diabetes, clinical pharmacy and therapeutics. William & Wilkins. 4, p.176). 당뇨병에는 인슐린을 비롯한 글루카콘(glucagon), 글루코콜티코이드(glucocorticoid) 등의 호르몬 불균형으로 탄수화물을 비롯한 단백질, 지질 및 전해질 대사 등 생리적 대사조절 기능이상으로 고혈당, 당뇨 등의 특징적인 증세를 나타내며, 만성으로 경과되면 당뇨병의 합병증으로 동맥경화증, 혈관장애, 신경장애, 골감소증 및 감염증 등이 주로 나타난다.
디펩티딜 펩티다아제-IV (Dipeptidyl Peptidase-IV; DPP-IV)는 일반적인 효소의 분류법상 EC 3.4.14.5로 표기하고, 기능적으로는 세린 프로테아제에 속하며(Barrett A. J. et al, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 247-250), H-Xaa-Pro-Y(또는 H-Xaa-Ala-Y, Xaa는 친지성인 임의의 아미노산임)의 말단 서열을 가지는 펩타이드의 N-말단 디펩타이드를 절단하는 기능(Heins J., et al, Biochim. et　 Biophys. Acta 1988, 161)을 갖는 효소로서, DP-IV, DP-4 또는 DAP-IV로 불리기도 한다. 이 효소는 신장, 간 및 소장을 포함하여 포유동물 조직에서 광범위하게 나타나며(Hegen M. et al, J. Immunol., 1990, 2908-2914), 처음에는 막-결합 단백질로서 알려졌지만, 계속적인 연구의 결과 이의 가용성 형태가 동정되었다(Duke-Cohan J. S. et al, J. Biol. Chem., 1995, 14107-14114). DPP-IV의 가용성 형태는 효소의 막-결합 형태와 동일한 구조 및 작용을 가지며, 특정 형태의 막-결합 도메인이 없는 상태로 혈액 중에서 발견되는 것으로 밝혀졌다(Christine D. et. al, Eur. J. Biochem., 2000, 5608-5613).
면역계에 작용하는 역할 이외에, DPP-IV은 펩타이드 분해 작용의 주요 기능을 가진다. 특히, 소장에서 글루카곤-유사 단백질-1(glucagon-like protein-1; GLP-1)을 분해하는 주된 효소가 DPP-IV로 밝혀지면서 주목을 받게 되었다(Mentlein R. et al, Eur. J. Biochem., 1993, 829-835). GLP-1은 소장으로 섭취된 영양물에 반응하여 소장의 L-세포에서 생성되는 30 개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 호르몬이다(Goke R. et. al, J. Biol. Chem., 1993, 19650-19655). 이 호르몬은 식후 혈당량 조절에 대한 인슐린 작용에 강력한 영향을 미치는 것으로 알려져 있었기 때문에(Holst J. J. et al, Diabetes Care, 1996, 580-586), DPP-IV 저해제가 제 2형 당뇨병 치료에도 유용할 수 있음을 시사하였다. 이러한 가설을 기반으로 초기적인 형태의 DPP-IV 저해제가 개발되었고(Pauly R. P. et al, Metabolism, 1999, 385-389), DPP-IV 유전자가 제거된 쥐에서 GLP-1의 활성이 유지되고, 인슐린 양을 증가시킴으로써 혈당을 감소시켜, 생존에 영향을 미치지 않는 것이 보고되었다(Marguet D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 6874-6879). 그 결과, DPP-IV는 제 2형 당뇨병에 있어서, 매우 유력한 치료제로서의 가능성을 제시하게 되었고, DPP-IV 저해제의 개발을 위한 연구가 가속화되었다.
다양한 조직에서 상기 GLP-1과 수용체와의 결합은 포만감을 유발하고, 위 배출을 느리게 하며, 췌장 베타-세포의 성장을 촉진하는 결과를 나타냈다. 그리하여, GLP-1 자체를 정맥 투여함으로써, 상술한 제2형 당뇨병 치료를 시도한 임상사례 (Verdich C. et al, J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 4382-4389)가 점차 증가하였다. 그러나, GLP-1의 체내 반감기는 2 분 정도에 불과하기 때문에(Kieffer T. J., et al, Endocrinology, 1995, 3585-3596), GLP-1 자체를 치료제로 사용하는 데는 제한되므로, GLP-1을 유도체화하는 방향으로 연구를 수행함으로써, 짧은 체내 반감기를 연장할 수 있는 펩타이드가 개발되어(Deacon C. F., Diabetes, 2004, 2181-2189), 상용화가 가능하게 되었다. 그러나 이러한 GLP-1 유도체도 주사제라는 근본적인 한계를 가지며, 활성 GLP-1(7-36)이 DPP-IV에 의해 분해되어, 2 분만에 불활성인 GLP-1(9-36)으로 변환되는 단점을 가지므로 효율적인 DPP-IV 저해제에 대한 관심은 더욱 커지고 있다.
알파-글루코시데이즈(α-glucosidase)는 탄수화물의 소화과정의 마지막에 관여하는 효소로, 이의 억제활성을 갖는 물질들은 탄수화물의 흡수를 저해하여 식후의 급격한 혈당상승을 억제할 수 있어, 당뇨 및 비만환자를 조절하는데 이용된다(Int. J. Obes. 11(Supple 2): 28, 1987). 알파-글루코시데이즈 저해제로 가장 많이 이용되고 있는 경구용 당뇨병 치료제로 아카보스(acarbose)가 있으나(Digestion. 23: 232-238, 1982), 저혈당 쇼크를 유발하고, 가스발생, 장관 장애와 같은 부작용을 유발하는 문제점이 있다. 따라서 보다 부작용이 적고 안전한 혈당강하제의 개발이 요구되고 있다.
종래 당뇨 또는 인슐린저항성 증후군의 예방 및 치료를 위한 조성물로는, 대한민국 등록특허 제0721508호에 위령선(威靈仙, Radix Clematidis) 추출물을 함유하는 당뇨병, 당뇨합병증, 인슐린저항성 및 그로 인한 인슐린저항성 증후군의 예방 및 치료용 약학조성물이 개시되어 있고, 대한민국 등록특허 제1269208호에서는 삼백초 추출분획물로부터 분리한 사우치논을 유효성분으로 포함하는 인슐린 저항성의 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어 있으며, 대한민국 공개특허 제2012-0122970호에서는 여우콩(Rhynchosia volubilis Lour.) 분말 또는 이의 추출물을 포함하는 당뇨병 및 당뇨합병증 예방 및 치료를 위한 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 당뇨 또는 인슐린저항성 증후군 치료에 유용한 신규 치료제의 개발이 여전히 요구되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 강력한 당뇨, 인슐린 저항성 증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료제를 천연물로부터 탐색하던 중, 크라이토싸이빈 유도체가 DPP-IV 및 알파-글루코시데이즈의 활성을 유의적으로 억제하므로, 상기 크라이토싸이빈 유도체는 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 크라이토싸이빈(clitocybin) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
하기 화학식 1로 표시되는 크라이토싸이빈(clitocybin) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013062935182-pat00001
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 독립적으로 또는 선택적으로 OCH3 또는 OH이다.)
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 크라이토싸이빈(clitocybin) 유도체는 디펩티딜 펩티데이즈-IV(Dipeptidyl peptidase; DPP-IV) 및 알파-글루코시데이즈(α-glucosidase)의 활성을 유의적으로 억제하므로, 상기 크라이토싸이빈 유도체는 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1는 크라이토싸이빈 유도체 A의 디펩티딜 펩티데이즈-IV(Dipeptidyl peptidase Ⅳ; DPP-IV) 억제 효과 확인 및 IC50 값을 결정하기 위한 그래프를 나타내는 도이다.
도 2는 크라이토싸이빈 유도체의 알파-글루코시데이즈(α-glucosidase) 활성 저해능 확인 및 IC50 값을 결정하기 위한 그래프를 나타낸다. 도 2A는 크라이토싸이빈 A의 알파-글루코시데이즈 활성 저해능을 나타내고, 도 2B는 크라이토싸이빈 B의 알파-글루코시데이즈 활성 저해능을 나타낸다. R2은 2 회 반복 실험하여 평균값으로 표시한 저해활성 추세선의 신뢰도를 나타낸다.
이하, 본 발명의 용어를 설명한다.
본 발명에 있어서 "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, "개선" 또는 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 크라이토싸이빈(clitocybin) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013062935182-pat00002
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 독립적으로 또는 선택적으로 OCH3 또는 OH이다.)
상기 화학식 1로 표시되는 크라이토싸이빈 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 하기 화학식 1a 내지 1c와 같다:
[화학식 1a]
Figure 112013062935182-pat00003
,
[화학식 1b]
Figure 112013062935182-pat00004
, 및
[화학식 1c]
Figure 112013062935182-pat00005
.
상기 크라이토싸이빈 유도체는
1) 꾀꼬리큰버섯(Hygrophoropsis aurantiaca) 균주를 배양하여 배양액을 수득하는 단계;
2) 상기 수득한 배양액을 아세톤 및 에틸아세테이트로 추출하는 단계;
3) 상기 추출된 추출물을 클로로포름과 메탄올의 혼합용매를 사용하여 농도구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 활성분획을 수득하는 단계; 및
4) 상기 활성분획을 메탄올(100 %)을 용매로 사용하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 대사성 질환은 당뇨, 또는 인슐린 저항성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 상기 합병증은 혈관장애, 동맥경화증, 지질이상혈증, 비만, 산화적 스트레스, 고혈압, 고혈당증, 케톤산증, 다갈, 다음, 다뇨, 체중감소, 백내장, 신장질환, 신경장애, 만성 염증성 장애, 골감소증 및 감염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 꾀꼬리큰버섯(Hygrophoropsis aurantiaca) 균주 추출물을 제조한 후, 유기 합성을 통해 화학식 1로 표시되는 크라이토싸이빈 유도체를 분리하였다(표 1 및 표 2 참조).
또한, 본 발명자들은 당뇨의 원인이 되는 디펩티딜 펩티데이즈-IV(Dipeptidyl peptidase Ⅳ; DPP-IV)에 대한 활성 저해능을 확인한 결과, 크라이토싸이빈 A는 DPP-IV에 대하여 82 μM의 IC50 값을 가지는 것을 확인하였으며, 이는 천연물 유래 화합물에서 유의적인 DPP-IV 억제 효과가 잘 확인되지 않는 것에 비해 크라이토싸이빈 A는 유의적인 DPP-IV 효과를 가지는 것을 확인하였다(표 4 및 도 1 참조). 또한, 크라이토싸이빈 B 및 C는 50, 100, 200 μM 농도에서 각각 농도의존적인 DPP-IV 억제능을 나타내지만, 크라이토싸이빈 A에 비해서 DPP-IV 저해능이 월등히 낮음을 확인하였다(표 3 참조).
또한, 본 발명자들은 당뇨의 원인이 되는 알파-글루코시데이즈(α-glucosidase)에 대한 크라이토싸이빈 유도체의 억제능을 확인한 결과, 크라이토싸이빈 A는 알파-글루코시데이즈에 대한 10.6 μM의 IC50값을 가지는 것을 확인하였고(표 5 및 도 2a 참조), 크라이토싸이빈 B는 42 μM의 IC50값을 가지는 것을 확인하였다(표 5 및 도 2b 참조). 이에 비해 크라이토싸이빈 C는 50.0 μM의 농도일 때 알파-글루코시데이즈의 활성을 5.4±0.7 % 억제하는 것을 확인하였다(표 5 참조).
따라서, 본 발명의 크라이토싸이빈 유도체는 DPP-IV 및 알파-글루코시데이즈의 활성을 유의적으로 억제하므로, 상기 크라이토싸이빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 크라이토싸이빈 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, -하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다.
상기 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨, 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하다.
상기 약학적 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 본 발명의 추출물 또는 이의 분획물의 양을 기준으로 0.0001 내지 100 g/㎏ 이고, 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎/㎏이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 염증성 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 대사성 질환은 당뇨 또는 인슐린 저항성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 상기 합병증은 혈관장애, 동맥경화증, 지질이상혈증, 비만, 산화적 스트레스, 고혈압, 고혈당증, 케톤산증, 다갈, 다음, 다뇨, 체중감소, 백내장, 신장질환, 신경장애, 만성 염증성 장애, 골감소증 및 감염증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체는 DPP-IV 및 알파-글루코시데이즈의 활성을 유의적으로 억제하므로, 상기 크라이토싸이빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 당뇨 또는 이의 합병증, 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 및 개선용 건강식품으로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 젖버섯아재비 추출물 또는 이의 분획물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 크라이토싸이빈(clitocybin) 유도체의 제조 1(꾀꼬리큰버섯 균주로부터 추출, 분리 및 정제)
꾀꼬리큰버섯(Hygrophoropsis aurantiaca) 균주를 효모-맥아 추출(Yeast extract, YPS) 액체배지 100 ㎖가 들어있는 500 ㎖용 삼각 플라스크에 접종하여 27℃, 140 rpm 회전으로 왕복 진탕배양기에서 5 일 동안 진탕배양하였다. 이후, 5 리터 용량의 액침배양조(jar fermentor; Korea Fermentor Co. Ltd사)에 3 리터의 효모-맥아 추출 액체 배지를 넣고 멸균한 후 상기 진탕배양된 배양액 100 ㎖를 접종하여 동일한 조건으로 배양하였다. 7 일 동안 배양한 후, 70 % 아세톤(acetone)으로 추출하고, 에틸아세테이트(ethylacetate)로 재추출하여 에틸아세테이트층 및 물층으로 분리하였다.
상기에서 얻은 에틸아세테이트 추출물을 클로로포름(chloroform) 및 메탄올(methanol) 혼합용매 (50:1 ~ 1:1)를 사용하여 농도 구배 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Silica gel column chromatography)를 실시한 후, 세파덱스(Sephadex) LH-20 컬럼 크로마토그래피(100 % 메탄올)로 순차적으로 분리하여 밝은 갈색의 순수한 화합물(6.5 mg)을 얻었다. 이를 35 % 메탄올 용매 조건에서 역상(ODS) 컬럼 크로마토그래피로 분석한 결과 100 % 순수하게 추출 정제된 화합물임을 확인하였다.
<실시예 2> 크라이토싸이빈 유도체의 제조 2(유기 합성)
<2-1> 크라이토싸이빈 C 화합물의 제조
메틸 2-퍼밀-3,5-디메톡시벤조에이트(methyl 2-permyl-3,5-dimethoxybenzoate; 10.0 mmol) 2,24 g을 메탄올(40 ㎖)에 용해한 용액에 4-아미노페놀(4-aminophenol; 10.0 mmol) 1.1 g을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 0℃에서 반응용액에 NaBH4(0.75 g, 20.0 mmol)을 첨가하고 온도를 상온으로 상승한 후 18 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압 농축한 후, 물(50 ㎖)과 소량의 초산(acetic acid)을 넣었다. 형성된 침전물을 유리필터로 여과한 후, 수득한 고체를 물로 세척하고 건조하여 목적화합물인 크라이토싸이빈 C 화합물(화학식 1c; 2.6 g, 91 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.82-6.76 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 3.87 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 165.9, 161.4, 154.9, 154.2, 134.7, 131.1, 121.5, 115.2, 102.5, 97.8, 55.7, 55.6, 48.3
<2-2> 크라이토싸이빈 A 화합물의 제조
상기 실시예 <2-1>에서 제조한 크라이토싸이빈 C 화합물(2.0 g, 7.0 mmol)에 48 % 브롬산(bromic acid) 수용액(10 ㎖) 및 초산(20 ㎖)을 넣고 18 시간 동안 가열 환류하였다. 반응용액을 얼음물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘(MgSO4 anhydnesrous)을 건조하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄(dichloromethane):메탄올=10:1)로 정제하여 목적화합물인 크라이토싸이빈 A 화합물(화학식 1a; 1.5 g, 85 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.4, 161.4, 158.9, 154.1, 153.0, 134.9, 131.3, 121.5, 117.8, 115.2, 105.9, 100.1, 48.5
<2-3> 크라이토싸이빈 B 화합물의 제조
상기 실시예 <2-1>에서 제조한 크라이토싸이빈 C 화합물(2.0 g, 7.0 mmol)에 48 % 브롬산 수용액(10 ㎖)과 초산(20 ㎖)을 넣고 18 시간 동안 가열 환류하였다. 반응용액을 얼음물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘을 건조하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 크라이토싸이빈 A 화합물과 함께 목적화합물인 크라이토싸이빈 B 화합물(화학식 1b; 0.76 g, 40 %)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.84 (s, 3H);
13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 166.0, 159.3, 154.9, 154.1, 134.7, 131.2, 121.5, 119.0, 115.2, 102.5, 100.5, 55.4, 48.3.
<구조 분석>
상기 <실시예 1> 및 <실시예 2>에서 얻은 화합물의 물리화학적 특성을 다음과 같이 측정하였다.
선광도는 편광기(JASCO DIP-370 polarimeter)를 사용하여 측정하였다. 자외선 흡수 스펙트럼은 자외선 분광광도계(Shimadzu UV-260 spectrophotometer, Japan)를 통해 측정하였으며, 적외선 흡수 스펙트럼은 자외선 분광광도계(FT-IR Equinox 55 spectrometer, Burker, USA)를 이용하여 측정하였다. 또한 HR-ESI-MS 스펙트럼은 질량분석기(JEOL JMS HX-110 mass spectrometer,JEOL, 일본)를 이용하여 측정하여 분자 구조를 결정하였다.
측정 결과를 표 1에 나타내었다.
크라이토싸이빈 A 화합물 크라이토싸이빈 B 화합물 크라이토싸이빈 C 화합물
화학구조식
Figure 112016002223628-pat00006
Figure 112016002223628-pat00007
Figure 112016002223628-pat00008
성상 연한 갈색 분말 연한노란색 흰색
선광도 [α]D20 - 1.40o(c= 0.3) [α]D20 - 1.40o(c= 0.9) [α]D20 - 1.40o(c= 1.0)
화학식 C14H11O4N C15H13O4N C16H15O4N
분자량 257 271 285
HR-ESI-MS m/z 실험치: 258.07571(M+H+)
계산치: 258.07608		 실험치: 272.0923(M+H+)
계산치: 272.0923		 실험치: 286.1079(M+H+)
계산치: 286.1079
자외선 흡수 스펙트럼[UV λmax nm(in 메탄올)] 211 (1.6), 286 (0.4) cm-1 211 (1.8), 286 (0.8) cm-1 211 (1.8), 286 (0.8) cm-1
적외선 흡수 스펙트럼[R (cm-1) ] 3399, 2925, 1616, 1516, 1453, 1256, 1144, 1097 3399, 2925, 1616, 1516, 1453, 1256, 1144, 1097 3399, 2925, 1616, 1516, 1453, 1256, 1144, 1097
가용성 MeOH, DMSO EtOAc, DMSO EtOAc, DMSO
불용성 헥산, 물 헥산, 물 헥산, 물
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 크라이토싸이빈 A 화합물은 연한 갈색 분말로 얻어졌으며, 고분해능 ESI-MS 분석결과 (M+H+)의 값은 258.07571 m/z로 계산치인 258.07608 m/z로 거의 유사하였으며, 그 결과 분자식은 C14H11O4N로 결정하였다. UV 스펙트럼을 측정한 결과 211 nm와 286 nm에서 최대흡수파장을 나타내었으며, IR 스펙트럼을 측정한 결과 3399 cm-1에서 하이드록시기에 기인하는 띠(band)가 관찰되었다. 이에 따라 크라이토싸이빈 A 화합물은 신규 이소-인돌론계 화합물로 동정하였다.
본 발명에 따른 크라이토싸이빈 B 화합물은 연한 노란색 분말로 얻어졌으며, 고분해능 ESI-MS 분석결과 (M+H+)의 값은 272.0923 m/z로 계산치인 272.0923 m/z와 일치하였으며, 그 결과 분자식은 C15H13O4N로 결정하였다. UV 스펙트럼을 측정한 결과 211 nm와 286 nm에서 최대흡수파장을 나타내었으며, IR 스펙트럼을 측정한 결과 3399 cm-1에서 하이드록시기에 기인하는 띠(band)가 관찰되었다. 이에 따라 크라이토싸이빈 B 화합물은 신규 이소-인돌론계 화합물로 동정하였다.
본 발명에 따른 크라이토싸이빈 C 화합물은 연한 노란색 분말로 얻어졌으며, 고분해능 ESI-MS 분석결과 (M+H+)의 값은 286.1079 m/z로 계산치인 286.1079 m/z와 일치하였으며, 그 결과 분자식은 C16H15O4N로 결정하였다. UV 스펙트럼을 측정한 결과 211 nm와 286 nm에서 최대흡수파장을 나타내었으며, IR 스펙트럼을 측정한 결과 3399 cm-1에서 하이드록시기에 기인하는 띠(band)가 관찰되었다. 이에 따라 크라이토싸이빈 C 화합물은 신규 이소-인돌론계 화합물로 동정하였다.
또한, 핵자기공명(NMR) 분석(Burker AMX 300, Burker, USA)을 통하여 상기 크라이토싸이빈 A~C 화합물의 1H 및 13C NMR, HMQC((1H-detected heteronuclear Multiplie-Quantum Coherence), HMBC(Heteronuclear Multiple-Bond Cohence) 스펙트럼을 얻었다. 상기 스펙트럼은 표 2에 나타내었다.
탄소번호
(position)		 크라이토싸이빈 A 화합물 크라이토싸이빈 B 화합물 크라이토싸이빈 C 화합물
δC (ppm) δH (ppm) δC (ppm) δH (ppm) δC (ppm) δH (ppm)
1 155 154.1 154.2
2 108 6.50(d, J=1.8 Hz) 102.5 6.63(d, J=1.8 Hz) 102.5 6.63(d, J=1.8Hz)
3 162 159.3 161.4
4 102 6.71(d, J=1.8 Hz) 102.5 6.67(d, J=1.8 Hz) 97.8 6.99(d, J=1.8Hz)
5 120 119.0 121.1
6 136 134.7 134.7
7 172 166.0 165.9
8 50 4.71(s) 48.3 4.70(s) 48.3 4.68(s)
9 133 131.2 131.1
10,14 124 7.54(d, J=9.0 Hz) 121.5 7.62(d, J=9.3 Hz) 121.5 7.68(d, J=9.0 Hz)
11,13 117 6.84(d, J=9.0 Hz) 119.0 6.78(d, J=9.3 Hz) 115.2 6.89(d, J=9.0 Hz)
12 157 154.9 154.9
15 55.4 3.84(s) 55.6 3.83(s)
16 55.7 3.87(s)
표준물질: TMS
1H NMR : 600 MHz
13C NMR : 150 MHz
< 실시예 3> 크라이토싸이빈 유도체의 디펩티딜 펩티데이즈 -IV( Dipeptidyl peptidase Ⅳ; DPP - IV ) 억제 효과 확인
<3-1> 크라이토싸이빈 A, B 및 C의 DPP - IV 억제 효과 확인
크라이토싸이빈 유도체가 당뇨를 억제하는지 확인하기 위하여, 크라이토싸이빈 A, B 및 C의 DPP-IV 억제 효과를 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1> 및 <실시예 2>에서 제조한 싸이토클라빈 유도체 A, B 및 C를 각각 2.5, 5 및 10 mM의 농도로 DMSO에 녹여 시료 용액을 준비하였다. 그런 다음, 1 μg/ml 농도의 사람 재조합 DPP-IV(프로스펙 사, 미국) 10 ㎕, 인큐베이션 완충액(50 mM 트리스, pH 7.5) 78 ㎕ 및 상기 준비한 시료 용액 2 ㎕을 96 웰 마이크로 플레이트에 첨가하고, 기질인 알라닌(Ala)-프롤린(Pro)-7-아미노-4-트리플루오로메틸-쿠마린(7-amino-4-trifluoromethyl coumarin; AFC)(엔자임 시스템 프로덕트 사) 10 ㎕를 첨가하여 최종 농도가 40 μM이 되도록 하여 반응을 개시하였다. 실온에서 60 분간 반응을 진행한 후, 생성되는 산물인 AFC의 양을 형광측정기로 측정하여 [수학식 1]를 사용해 크라이토싸이빈 A, B 및 C의 DPP-IV 억제 효과를 확인하였다. 양성 대조군으로는 KR-62436(시그마 사, 미국; Eur J Pharmacol. 518: 63-70, 2005) 0.5 μM 용액을 사용하였고, 음성 대조군으로 크라이토싸이빈 유도체를 포함하지 않는 용매만을 사용하여, 상기와 동일한 방법으로 DPP-IV의 억제 효과를 확인하였다.
그 결과, [표 3] 및 도 1에서 나타난 바와 같이 크라이토싸이빈 A는 50 내지 200 μM의 농도 범위에서 유의적인 억제 효과를 가지는 것을 확인하였다(표 3 및 도 2 참조). 또한, 크라이토싸이빈 B 및 C는 50, 100, 200 μM 농도에서 각각 농도의존적인 DPP-IV 억제능을 나타내지만, 크라이토싸이빈 A에 비해 DPP-IV 저해능이 월등히 낮음을 확인하였다(표 3).
Figure 112013062935182-pat00009
A: 시료의 AFC 농도
A1: 음성 대조군의 AFC 농도
크라이토싸이빈 유도체의 DPP-IV 억제능 확인
시료 농도
(μM)		 DPP-IV 억제능 (%)
크라이토싸이빈 A 크라이토싸이빈 B 크라이토싸이빈 C
50 18.0±2.4 5.4±3.1 6.2±0.8
100 43.4±2.9 7.9±2.8 7.6±4.1
200 80.5±1.1 9.9±2.5 10.6±1.8
양성대조군
(KR-62436, 0.5μM)		 58.9±1.0
<3-2> 크라이토싸이빈 A의 DPP - IV 억제 효과 확인
크라이토싸이빈 A의 정확한 DPP-IV 억제 효과를 확인하기 위해서, 크라이토싸이빈 A의 IC50값을 구하였다.
구체적으로, 상기 실시예 <3-1>에서 유의적인 DPP-IV 억제 효과를 가지는 것을 확인한 크라이토싸이빈 A를 25, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150 및 200 μM의 농도로 DMSO에 녹여 시료 용액을 준비한 다음, 상기 실시예 <3-1>과 동일한 방법으로 DPP-IV의 억제 효과를 확인하였으며, 모든 실험은 2 회 반복하여 계산된 평균값을 나타내었다.
그 결과, [표 4] 및 도 1에서 나타난 바와 같이 크라이토싸이빈 A는 82 μM의 IC50 값을 가지는 것을 확인하였으며, 천연물 유래 화합물에서 유의적인 DPP-IV 억제 효과가 잘 확인되지 않는 것에 비해 크라이토싸이빈 A는 유의적인 DPP-IV 효과를 가지는 것을 확인하였다(표 4 및 도 1).
크라이토싸이빈 A의 DPP-IV 억제능에 대한 IC50의 확인
크라이토싸이빈 A
농도(μM)		 DPP-IV 억제능(%)
25 8.3±1.7
50 22.3±2.6
60 32.5±1.3
70 39.8±1.4
80 53.6±0.7
90 57.1±1.7
100 64.1±1.2
150 83.9±0.5
200 93.7±0.9
양성대조군
(KR-62436, 0.5μM)		 60.5±0.5
<실시예 4> 크라이토싸이빈 유도체의 알파-글루코시데이즈(α-glucosidase) 활성 저해능 확인
크라이토싸이빈 유도체가 당뇨의 원인이 되는 알파-글루코시데이즈에 대한 억제 효과를 가지는지 확인하기 위하여, Kato 등의 니트로페닐(nitrophenyl) 분석(J. Med. Chem. 48: 2036-2044, 2005)을 수정하여 크라이토싸이빈 A, B 및 C의 α-글루코시데이즈 활성 저해능을 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1> 및 <실시예 2>에서 제조한 싸이토클라빈 유도체 A, B 및 C를 각각 3.1, 6.3, 12.5, 25.0, 50.0, 75.0, 87.5, 100.0 및 200.0 μM의 농도로 DMSO에 녹여 시료 용액을 준비하였다. 그런 다음, 96 웰 플레이트에 70 mM 인산 칼륨 완충용액(potassium phosphate buffer, pH 6.8) 50 ㎕, 상기 준비한 시료 용액 50 ㎕ 및 0.1 unit/㎖ 알파-글루코시데이즈(EC 3.2.1.20, Baker Yeast) 50 ㎕를 혼합하고, 기질인 5 mM 파라-니트로페닐-알파-D-글루코피라노사이드(p-nitrophenyl-α-D-glucopiranoside)를 첨가하여 37℃에서 30 분간 반응하였다. 반응을 종결하기 위해 2 M NaOH를 첨가하여 생성된 파라-니트로페놀의 양을 마이크로플레이트 리더기(microplate reader, ANTHOSTM 사)를 이용하여 405 nm에서 측정하여 하기 [수학식 2]을 사용하여 크라이토싸이빈 A, B 및 C의 알파-글루코시데이즈 활성 저해능을 비교하였으며, 모든 실험은 2 회 반복하여 계산된 평균값을 나타내었다. 양성 대조군으로는 5 μM 쿠메스트롤(Coumestrol) 용액을 사용하였고, 음성 대조군으로 크라이토싸이빈 유도체를 포함하지 않는 용매만을 사용하여, 상기와 동일한 방법으로 α-글루코시데이즈 활성 저해능를 확인하였다.
그 결과, [표 5] 및 도 2에서 나타난 바와 같이 크라이토싸이빈 A는 3.1 내지 100.0 μM의 농도 범위 내에서 유의적인 알파-글루코시데이즈 활성 저해능을 나타내며 10.6 μM의 IC50값을 가지는 것을 확인하였고(표 5 및 도 2a), 크라이토싸이빈 B는 25.0 내지 200.0 μM의 농도 범위 내에서 유의적인 알파-글루코시데이즈 활성 저해능을 나타내어 42 μM의 IC50값을 가지는 것을 확인하였다(표 5 및 도 2b). 이에 비해 크라이토싸이빈 C는 50.0 μM의 농도일 때 알파-글루코시데이즈의 활성을 5.4±0.7 % 억제하는 것을 확인하였다(표 5).
Figure 112013062935182-pat00010
A: 시료의 파라-니트로페닐 농도
A1: 음성 대조군의 파라-니트로페닐 농도
크라이토싸이빈 A, B 및 C의 알파-글루코시데이즈 활성 저해능 확인
시료 농도
(μM)		 알파-글루코시데이즈 활성 저해능 (%)
크라이토싸이빈 A 크라이토싸이빈 B 크라이토싸이빈 C
3.1 33.7±0.3
6.3 37.2±0.7
12.5 50.1±0.2
25.0 63.9±0.1 36.8±1.7
50.0 76.5±0.1 51.4±1.1 5.4±0.7
75.0 64.1±2.2
87.5 72.5±1.6
100.0 90.9±0.2 79.5±2.3
200.0 90.6±1.0
양성대조군
(쿠메스트롤, 5 μM)		 45.1±0.2 52.7±0.3 43.5±1.4
<제조예 1> 약제의 제조
<1-1> 산제의 제조
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 500 ng
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 500 ng
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 500 ng
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사제의 제조
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 500 ng
만니톨 180 mg
Na2HPO4·2H2O 26 mg
증류수 2974 mg
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제조예 2> 식품의 제조
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
<2-1> 밀가루 식품의 제조
*본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.5 ~ 5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<2-2> 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.1 ~ 5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<4-3> 그라운드 비프(ground beef)의 제조
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
<2-4> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 ~ 10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-5> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<제조예 3> 음료의 제조
<3-1> 건강음료의 제조
액상과당(0.5 %), 올리고당(2 %), 설탕(2 %), 식염(0.5 %), 물(75 %)과 같은 부재료와 본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
<3-2> 야채 주스의 제조
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 ㎖에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
<3-3> 과일 주스의 제조
본 발명의 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 ㎖ 에 가하여 과일 주스를 제조하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 크라이토싸이빈(clitocybin) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016002223628-pat00011

    (상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 독립적으로 또는 선택적으로 OCH3 또는 OH이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 크라이토싸이빈 유도체는 하기 화학식 1a, 화학식 1b 또는 화학식 1c로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1a]
    Figure 112016002223628-pat00012
    ,
    [화학식 1b]
    Figure 112016002223628-pat00013
    , 및
    [화학식 1c]
    Figure 112016002223628-pat00014
    .
  3. 제 1항에 있어서, 상기 크라이토싸이빈 유도체는
    1) 꾀꼬리큰버섯(Hygrophoropsis aurantiaca) 균주를 배양하여 배양액을 수득하는 단계;
    2) 상기 수득한 배양액을 아세톤 및 에틸아세테이트로 추출하는 단계;
    3) 상기 추출된 추출물을 클로로포름과 메탄올의 혼합용매를 사용하여 농도구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 활성분획을 수득하는 단계; 및
    4) 상기 활성분획을 메탄올(100 %)을 용매로 사용하여 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 및 개선용 건강식품:
    [화학식 1]
    Figure 112016002223628-pat00015
    .
    (상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 독립적으로 또는 선택적으로 OCH3 또는 OH이다.)
  6. 제 5항에 있어서, 상기 크라이토싸이빈 유도체는 하기 화학식 1a, 화학식 1b 또는 화학식 1c로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 및 개선용 건강식품:
    [화학식 1a]
    Figure 112016002223628-pat00016
    ,
    [화학식 1b]
    Figure 112016002223628-pat00017
    , 및
    [화학식 1c]
    Figure 112016002223628-pat00018
    .

  7. 삭제
KR1020130082190A 2013-07-12 2013-07-12 크라이토싸이빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨, 인슐린 저항성 증후군 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101601828B1 (ko)

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