KR101527620B1 - 술폰산 디옥소안트라센 유도체 - Google Patents

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Abstract

일반 화학식 (I)을 갖는 항염증 활성을 가질 수 있는 화합물, 여기서 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬기이고 또는 C2 -4 아실기이고; R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 화학식 -SO3R6의 기이고, R6 는 H 또는 C1 -4 알킬기이고 또는 C2-4 아실기이고; R4 및 R5중 적어도 하나는 화학식 -SO3R6, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 조건을 가진다.

Description

술폰산 디옥소안트라센 유도체{Dioxoanthracene sulphonate derivatives}
본 발명은 특히 IL- 1 계열의 전구염증 사이토카인에 영향을 받는 질환, 특 히 염증 및 자가면역 질환, 예를 들면 관절염 질환의 치료에서 술폰산 디옥소 안트라센 유도체, 그것의 제조공정, 및 화합물의 약제로서의 사용에 관한 것 이다.
레인, 4,5-디히드록시-9,10-디옥소-2-안트라센 카르복실산, 및 그것의 디아세틸화 유도체 디아세린은 많은 약학적 응용물질로 알려져있다. 특히 레인 및 디아세린은 관절염 질환, 특히 예를 들면 US 4,244,968, GB 1 578 452, EP 544 880 B1, EP 636 602 B1 및 US 6,610,750에 기재된 퇴행성관절염 및 류머티스관절염, 및 EP 1 248 608 B1에 기재된 건선 및 관련 질환을 치료하는데 사용하는 것으로 알려져 있다. 레인 및 디아세린은 또한 다양한 질환, 예를 들면 염증 질환, 자가면역 질환, 혈관 질환, 통증완화, 당뇨병성 신증의 치료용으로 기재되어 있다.
사이토카인 IL-1 (α, β) 및 TNF-α는 염증 과정 및 연골 분해의 영향에서 중요한 역할을 하는 것으로 고려되고 있다. IL-1 및 TNF-α는 또한 균체내독소 및 다른 감염자극에 대한 생물학적 반응의 매개관련으로 고려되고 있다. 임상의를 위한 입문서 "류머티스관절염에서의 전구염증 및 항염증 사이토카인", 2000, 암젠사에서 씨에이 디나렐로, 엠디 등 엘엘 몰다워 의학박사는 전구염증 및 항염증 사이토카인을 광범위하게 보고하고 있다. 사이토카인 IL-1 및 TNF-α는 퇴행성관절염, 류머티스관절염, 건선 관절염, 건선, 파제트병, 골다공증, 궤양성 대장염 및 크론씨병을 포함하는 염증성 장질환, 자궁 내막증, 베게나 육아종증, 알츠하이머 병 파킨슨병과 같은 신경병적 기능 장해, 골수종, 척수성 백혈병, 골전이, 당뇨병성 신증, 만성 심장병, 동맥경화, 천식과 같은 많은 염증 및 자가면역 질환의 메커니즘과 연관되어 있음을 보여왔다.
디아세린 및 그것의 활성 대사산물 레인은 인터루킨-1 (IL-1) 계열, 특히 IL-1 β의 전구염증 이화 사이토카인의 합성 및 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 레인 및 디아세린은 조직 괴사 인자 (TNF-α)와 같은 IL-6, IL-8 및 다른 사이토카인의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 레인 및 디아세린에 의한 염증 사이토카인 IL-1 및 TNF-α의 억제가 WO 02/058681, WO 01/051044, 제이. 마르텔-펠레티에르 등, 류마티스 잡지, 1998, 25(4), 753-762, 이. 도우니 등, 관절염 레스 테르, 2004, 6: R65-R72에 기재되어 있다.
이들 질환으로 고통받는 환자로부터의 연골세포는 건강한 개인으로부터의 연골세포와 비교할 때 높은 수준의 TNF-α 및 IL-1을 보이고 있으며, IL-1 억제제로서의 레인의 특정 작용기전이 적어도 부분적으로는 관절염 질환, 예를 들면, 류머티스관절염, 퇴행성관절염 및 건선 관절염의 치료에서 레인 및 디아세린의 효능을 설명하는 것으로 간주되고 있다.
그러나, 디아세린에 존재하는 대사산물 앨로우 에머딘은 결장 및 신장세포에서 구조적이상 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 에스. 오. 뮐러 등, 돌연변이 연구, 371, (1996), 165-173은 앨로우 에머딘의 유전자독성을 단일세포 전기영동법으로 테스트하여 보고하고 있다.
또한, 레인 및 디아세린은 수용액에서 용해되기 어려운 단점을 가지며, 이는 치료제를 생물학적으로 이용가능하도록 약학적 투여형태로 제조하는 것을 어렵게 한다. 특히 비경구투여용 제형에 대해서 레인 및 디아세린의 용해도가 낮다는 문제점이 있다.
디아세린, 및 그것의 활성 대사산물 레인은 장기치료중인 환자에게 완화효과를 생성시키는 경향을 갖는 것으로 알려져있다. 이러한 완화효과는 적어도 부분적으로는 레인 및 디아세린의 매우 낮은 용해도로부터 기인할 수 있는 것이다.
IL-1 계열의 전구염증 사이토카인에 영향을 받는 질환, 특히 관절염 질환을 포함하는 염증 및 자가면역 질환의 치료 또는 치료요법용 화합물을 더 제공할 필요가 있다.
레인 및/또는 디아세린의 단점을 감안하여 IL-1 계열의 전구염증 사이토카인의 억제를 위한 활성을 가지는 대체화합물을 제공하고자 한다.
IL-1 계열의 전구염증 사이토카인의 억제를 위한 개선된 활성을 갖는 화합물을 또한 제공하고자 한다.
이제 화학식 (I)의 신규한 약학 화합물을 제공한다:
Figure 112010038550174-pct00001
여기서 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬기이고 또는 C2 -4 아실기이고;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 화학식 -SO3R6의 기이고, R6 는 H 또는 C1-4 알킬기이고 또는 C2 -4 아실기이고;
R4 및 R5중 적어도 하나는 화학식 -SO3R6 기라는 조건을 가진다.
본 발명의 한 실시예에 따르면, 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 H, 및 R5는 -SO3H (화학식 (III))이다.
Figure 112010038550174-pct00002
발명자들은 뜻밖에도 화학식 (I)의 화합물이 IL-1 계열의 전구염증 사이토카인을 억제할 수 있다는 것을 발견하였다. R4 및/or R5가 -SO3H인 화학식 (I)의 화합물은 또한 유리한 용해특성을 보이는 것으로 나타났다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 화학식 (II)의 대응 화합물을 황산으로 처리하는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조공정을 제공한다:
Figure 112015035375014-pct00003
(II)
여기서 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H이다.
발명의 하나의 측면에 따르면, 이제 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제와조합한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 사람 또는 가축병 치료응용에 대한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, IL-1 계열의 사이토카인에 매개 또는 영향을 받는 질환의 치료, 특히 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물, IL-1 계열의 사이토카인에 매개 또는 영향을 받는 질환, 특히 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 약제 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용, 및 화학식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 IL-1 계열의 사이토카인에 매개 또는 영향을 받는 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 장점이 청구항, 하기 상세한 설명, 실시예 및 첨부도면으로부터 명백할 것이다.
도 1(가), 1(나) 및 1(다)는 본 발명에 따른 화합물의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다;
도 2는 본 발명에 따른 동일한 화합물의 MS 분석을 나타낸다;
도 3은 사람 연골세포에서 IL-1β 사이토카인 생산의 억제에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 보여주는 그래프이다; 및
도 4는 본 발명에 따른 화합물에 의한 사람 연골세포에서 IL-1β사이토카인 생산의 복용의존 억제를 보여주는 그래프이다
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure 112010038550174-pct00004
여기서 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬기이고 또는 C2 -4 아실기이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 화학식 -SO3R6 기이고,
여기서 R6는 H 또는 C1 -4 알킬기 또는 C2 -4 아실기이고;
R4 및 R5중 적어도 하나는 화학식 -SO3R6 기라는 조건을 가진다
발명의 하나의 실시예에 따르면, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1 -4 알킬기 또는 C2-4 아실기로부터 선택되며; R3는 H, 및 R4 및 R5 는 H 또는 -SO3H일 수 있고, R4 및 R5 의 적어도 하나는 -SO3H인 조건을 가진다. 바람직한 실시예에서, R1 및 R2는 모두 H 또는 모두 아세틸기이고, R3 및 R4는 모두 H, 및 R5는 -SO3H이다.
발명의 하나의 실시예에 따르면, R1, R2, R3는 H이고, 및 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 -SO3H이고, R4 및 R5의 적어도 하나는 -SO3H이라는 조건을 가진다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 화학식 (III)의 화합물 (6-술포-4,5-디히드록시-9,10-디옥소-2-안트라센 카르복실산)을 제공한다:
Figure 112010038550174-pct00005
본 발명의 화합물은 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어질 수 있다. 특히 나트륨, 칼륨 또는 암모늄염은 고려된다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 황산으로 처리하는 것을 포함하는 본 발명에 따른 공정에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112010038550174-pct00006
여기서 R1, R2 및 R3는 H이며, 황산염의 형태로 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 생성시킨다. 추가의 단계에서 원하는 C1-4 알킬기 또는 C2-4 아실기는 종래의 기술을 이용하여 선택적으로 대체될 수 있다. 예를 들면, 원하는 C2-4 아실옥시기를 도입하기 위한 C2-4 아실 할라이드, 또는 대응 아실 안하이드라이드와의 반응, 대응 에스테르를 형성시키기 위한 C1-4 알코올과의 반응, 또는 예를 들면 C1 알킬기를 도입하기 위한 디아조메탄 (CH2N2)과의 반응 또는 대응 C2-4 알킬기를 도입하기 위한 C2-4 알킬 할라이드와의 반응. 원하는 치환에 따라 공지의 보호기를 도입할 수 있으며, 필요시 종래의 공정을 이용하여 쪼갤 수 있다.
또한, 황산은 피로황산으로 대체될 수 있다.
황산과의 반응은 바람직하게는 60 및 120 ℃사이, 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 수행된다.
산과의 반응시간은 예를 들면, 반응온도, 사용된 산, 원하는 생성물 (즉, 디- 또는 모노- 술폰산 치환) 등에 따라 변할 수 있다. 1 시간에서 48 시간사이의 일반적 지시반응시간을 생각해 볼 수 있는데, 예를 들면 약 24 시간이다. 반응의 진행은 유리하게는 예를 들면 HPLC로 모니터할 수 있으며, 원하는 디- 또는 모노- 술폰산 치환 생성물에 대한 반응의 완료시 반응이 종료된다.
생성물은 예를 들면 대응하는 금속 할라이드 (예 NaCI), 또는 대응하는 금속 알칼리화제 (NaOH, KOH 또는 NH3)를 첨가함으로써 그것의 대응하는 염의 형태로 분리될 수 있다. 생각할 수 있는 염은 예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 암모늄과 같은 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
그렇게 얻어진 화학식 (I)의 화합물은 적당한 종래의 정제공정, 예를 들면, 제조 HPLC 또는 액-액 분리를 이용하여 정제될 수 있다
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 IL-1 계열의 전구염증 사이토카인의 억제에 활성을 보인다.
사람의 연골세포의 체외 연구에서, 화학식 (I)의 화합물은 레인과 비교해서 예기치 않게 인터루킨-1 (IL-1β)의 개선된 억제를 보이는 것으로 나타났다.
유리하게는 화학식 (I)의 화합물은 디아세린내 존재하는 대사산물 앨로우 에머딘을 피할 수 있게 한다.
IL-1 계열의 전구염증 사이토카인의 억제 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 비정상적으로 높은 또는 증가한 수준의 IL-1의 특징을 갖는 질환의 치료용으로 고려된다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환은 염증 및 자가면역 질환을 포함한다. 상기한 질환은 류머티스관절염, 퇴행성관절염, 골다공증, 건선 관절염, 건선, 동맥경화, 파제트병, 만성 심장병, 궤양성 대장염 및 크론씨병을 포함하는 염증성 장질환, 자궁 내막증, 베게나 육아종증, 알츠하이머 병 파킨슨병과 같은 신경병적 기능 장해, 골수종, 척수성 백혈병, 골전이, 당뇨병성 신증, 폐기종, 천식을 포함한다
따라서, 본 발명의 하나의 측면은 건강한 개인에 비해 증가한 수준의 IL-1의 특징을 갖는 질환은 치료하는 방법에 관한 것으로 본 발명에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효한 양을 피검자에게 투여하는 것을 포함한다. 질환은 바람직하게는 염증 질환 또는 자가면역 질환이다. 특히 치료될 질환은 관절의 염증 질환 특히 퇴행성관절염 또는 류머티스관절염을 포함한다. 건선 관절염 및 건선은 또한 특별히 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기한 염증 및 자가면역 질환의 넓은 범위에서 임상학적으로 유용한 것으로 보인다.
발명의 하나의 측면에 따르면, 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 사람 또는 가축병 치료용일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 예를 들면 경구, 근육, 정맥, 피하, 직장, 경피, 피부, 경비, 관절강내, 설하 및 복강내 투여를 포함하는 어느 한 경로로 투여하기에 적당한 제형을 가질 수 있다.
경구투여용 제형은 예를 들면 정제, 단단한 또는 부드러운 젤라틴 캅셀, 캔디, 수성 또는 유성 현탁액, 복원용 분산 분말 또는 과립, 시럽 또는 유제를 포함할 수 있다.
비경구투여용 제형은 사용시 복원용으로 다른 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매내 살균 주입가능 용액 또는 현탁액으로서 살균 주입가능한 수용성 완충용액 또는 현탁액의 형태, 또는 동결건조 형태와 같은 적당한 약학형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 국부 투여용 제형, 예를 들면 수성 또는 유성 담체내 크림, 겔, 연고 또는 유제의 형태로 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 술폰산기의 존재로 인해 레인 또는 디아세린보다 물에서 더 나은 용해도를 보이는 것으로 기대된다. 예를 들면, 본 발명에 다른 R1, R2, R3는 H이고 R4 및 R5는 독립적으로 또는 둘다 SO3H인 화학식 (I)의 화합물은 수용액에서 특히 우수한 용해도를 보이는 것으로 나타났다. 예를 들면, 화학식 (III)의 화합물은 레인 및 디아세린이 실제로 물에서 불용성인데 반해 1.2 mg/ml의 물에서 용해도를 가진다.
본 발명의 화합물의 우수한 용해도 특성은 화합물을 비경구 경로로 유리하게 투여하게 하는데, 예를 들면 주사 또는 주입, 특히 관절내, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사 또는 주입경로로 투여한다.
약학 조성물은 알려진 적당한 약학적 부형제 및/또는 첨가제를 이용하여 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다
종래의 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제는 투여의 선택된 경로에 따라 예를 들면 희석제, 바인더, 계면활성제, 윤활유, 현탁제, 유화제, 완충 해산제, 수성 또는 유성 담체, 붕해제, 보존제, 풍미제, 감미료, 착색제일 수 있다.
적당한 복용요법은 다른 것들중에서 치료응용, 질환의 고통과 같은 인자들 및 치료될 환자에 따라서 변할 것이다. 일반적인 일일 용량은 일일 환자 체중 kg당 약 0.05 mg 내지 약 150 mg의 정도에서 변할 수 있다. 일반적인 측면에서 일일 약 10 mg과 약 250 mg 사이와 같은 일일 약 10 mg 내지 500 mg의 일일 복용량을 고려할 수 있다. 단일 복용 형태에서 활성요소의 양은 상기 인자들에 의존하며 또한 선택된 투여경로에 의존하고, 일반적으로 단위 복용형태당 활성요소 1 mg 내지 500 mg의 범위일 수 있다. 발명을 또한 하기의 비제한적인 실시예로 설명한다
실시예 1
6-술포-4,5-디히드록시-9,10-디옥소-2-안트라센 카르복실산의 제조
순수 디아세린의 디아세틸화에 의해 제조되고 99%를 초과하는 순도를 가지는 레인 (1 g)을 진한 황산 (100 ml)에서 용해시켰다. 용액을 100℃에서 가열하고 24 시간동안 교반하였다. 반응을 완결시킬때까지 HPLC를 이용하여 실시간으로 반응의 진행을 관찰하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 2L 물에 부어 교반하였다. 결과용액을 밤새 4℃에서 보관하였다. 미반응 레인 염장 물질을 원심분리로 제거하였다. 화합물 6-술포-4,5- 디히드록시-9,10-디옥소-2-안트라센 카르복실산을 110 g의 염화나트륨을 첨가함으로써 그것의 나트륨염으로 침전시켰다. 결과 현탁액을 1시간동안 4℃에서 냉각시키고 원심분리하여 고체 생성물을 분리하고 진공하에 건조하였다. 2.32 g의 생성물을 얻었다.
염의 제거:
상기 얻어진 생성물을 물 (115 ml)에 가하고 4℃에서 30분동안 교반하였다. 잔여염을 가지는 상층액을 제거하기 위해 현탁액을 원심분리하고 상층액을 제거했다. 이 작업을 전도도 측정기 (복사계 CDM 206)으로 일정한 전도도 (약 330 μS/cm)를 측정할때까지 수차례 반복하였다. 잔여물을 진공하에 건조하고 480 mg의 생성물을 얻었으며 순도는 HPLC로 결정한 95.6%였다.
실시예 2
특성화
1H-NMR 분석:
실시예 1에서 얻어진 생성물의 1H-NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 브루커 (R) 분광계를 이용하여 디메틸 술폭시드에서 (DMSO) 수행하였다. 도 1(가) 내지 1(다)에 도시된 바와 같이 얻어진 스펙트럼은 6-술포-4,5-디히드록시-9,10-디옥소-2-안트라센 카르복실산과 일치함을 보여준다.
1H-NMR 스펙트럼은 단지 두개는 메타 위치에 두개는 오르토 위치에 있는 4 방향족 양성자의 존재를 보여준다. 단지 하나의 히드록실 치환체를 갖는 고리에서 술폰산 치환이 발생했다는 것을 보여준다. 증가량을 기준으로 연산된 화학변위에 비해 화학변위 (이전)은 술폰산기의 치환이 오르토 위치에 있음을 보여준다.
MS 분석:
실시예 1의 생성물에 대한 질량 분석을 아질렌트 1100 LC-MS 분광계로 음의 전자분무모드에서 대기압에서의 이온화를 수행하였다. 도 2에 도시된 바와 같이 얻어진 스펙트럼은 364에서의 피크를 보여주며 따라서 6-술포-4,5-디히드록시-9,10-디옥소-2- 안트라센 카르복실산, 화학식 (III)와 일치한다
실시예 3
6-술포-4,5-디히드록시-9,10-디옥소-2-안트라센 카르복실산 나트륨 염의 제조
순수 디아세린의 디아세틸화에 의해 제조되고 99%를 초과하는 순도를 가지는 레인 (1 g)을 진한 황산 (100 ml)에서 용해시켰다. 용액을 100℃에서 가열하고 24 시간동안 교반하였다. 반응을 완결시킬때까지 HPLC를 이용하여 실시간으로 반응의 진행을 관찰하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 2L 물에 부어 교반하였다. 결과용액을 밤새 4℃에서 보관하였다. 미반응 레인 염 물질을 원심분리로 제거하였다. 상층액의 pH를 NaOH 1 M로 7.0으로 조절하였다. 그것의 나트륨염 형태인 생성물
6-술포-4,5-디히드록시-9,10- 디옥소-2-안트라센 카르복실산을 분리하고 역상 C18 실리카 컬럼 및 메탄올/물/H3PO4 용리액을 이용하여 제조 HPLC 로 용액으로부터 정제하였다. 생성물 1g을 분리하고 실시예 2의 NMR 및 MS로 6-술포-4,5-디히드록시-9,10-디옥소-2-안트라센 카르복실산 나트륨염으로 특성화하였다.
실시예 4
사람 연골세포에서의 IL-1β 억제에 대한 체외 연구
사람의 정상 및 골관절염 (OA) 연골세포에 의해 IL-1β 사이토카인을 자극 생성된 지질다당류 (LPS)의 억제에 있어서 실시예 1의 화합물의 활성 및 레인의 활성을 연구하였다.
재료 및 방법:
사람연골을 정상 피검자 또는 OA 환자에게서 외상골절로 인한 전체 엉덩이 보철을 위한 정형외과 시술 동안 얻었다. OA 환자를 하기의 조건들, (1) 양쪽 OA, (2) 방사선학 및 병리학으로 뒷받침된 경증의 OA 진단 (등급 l-lll, 켈그렌-로렌스)에 근거하여 선택하였다.
분리한 연골세포의 현탁액을 4명의 OA 환자 및 9명의 정상 피검자로부터 얻어진 연골 시료로부터 제조하였다. 시료를 무균조건하에서 얻고 유지하였다. 연골을 작은 조각으로 자르고 48 시간동안 37℃에서 탄산염/중탄산염 완충제에서 1 mg/ml의 클로스트리디아 아교질분해효소로 배양하였다. 연골모체로부터 분리한 후 연골세포를 1500 RPM에서 5분동안 원심분리하였다. 배양배지에 현탁된 분리된 연골세포 (10% SCF로 보충된 DMEM)를 실험용으로 사용하였다. 세포 생존능력을 트리판 블루 배제에 의해 평가하였다.
IL-1β의 생성을 위한 세균내독소 (LPS)를 가지는 연골세포의 체외자극을 아래와 같이 수행하였다:
배양배지에서 1 x 106 세포/ml의 부분표본을 15 ml 팔콘관에 심고 회전 진탕기 (100 RPM)상에서 교반하에 유지하였다.
연골세포를 MPS (10 μg/ml)의 존재에서 48 시간동안 20 mg/ml 레인 또는 증가하는 농도의 시험 화합물 (실시예 1의 화합물) (1 , 5, 10, 20 및 30 μg/ml)로 배양하였다. 레인을 가지는 시료에 대해서 용액을 레인의 소수성 성질과 관련한 용해도 문제를 최소화하기 위해 5분 초음파처리를 하였다. 이 문제는 그것의 우수한 용해도로 인해 시료 화합물의 용액에 대해 존재하지 않았다.
연골세포에 의한 IL-1β 생성을 ELISA 키트에 의해 다양한 시료 배양의 배양배지에서 분석하였다.
도 3은 ELISA에 의해 평가된 바와 같이 LPS-자극 정상 및 OA 연골세포에서 IL-1β 생성에 대한 레인 및 실시예 1의 화합물로 얻어진 결과를 보여준다. 도 4는 시험 화합물 (실시예 1의 화합물)에 의한 정상 연골세포의 IL-1b 생성의 복용-의존 억제를 보여준다. 도 3에 도시된 결과는 레인과 비교할 때 크게 증가한 IL-1b 억제 활성을 보이는 본 발명의 화합물을 보여준다. 도 4는 10과 20 mg/ml 사이에서 최대로 억제하는 IL-1β 생성의 현저한 억제를 제공하는 본 발명에 따른 화합물을 보여준다.

Claims (19)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112015035375014-pct00007
    (I)
    여기서 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기 또는 C2-4 아실기이고;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 화학식 -SO3R6의 기이며, 여기서 R6 는 H 또는 C1-4 알킬기 또는 C2-4 아실기이고; 단 R4 및 R5 중 적어도 하나는 화학식 -SO3R6 이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 R1, R2는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬기 또는 C2-4 아실기이고, R3 및 R4는 H이며, R5는 -SO3H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화합물이 화학식 (III)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112015035375014-pct00008
    (III)
  4. 유효성분으로 제 1 항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증 또는 자가면역 질환 치료용 약제.
    Figure 112015035375014-pct00017
    (I)
    여기서 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기 또는 C2-4 아실기이고;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 화학식 -SO3R6의 기이며, 여기서 R6 는 H 또는 C1-4 알킬기 또는 C2-4 아실기이고; 단 R4 및 R5 중 적어도 하나는 화학식 -SO3R6 이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 질환이 류머티스관절염, 퇴행성관절염, 골다공증, 건선 관절염, 건선, 동맥경화, 파제트병, 만성 심장병, 궤양성 대장염 및 크론씨병을 포함하는 염증성 장질환, 자궁 내막증, 베게나 육아종증, 알츠하이머 병 및 파킨슨병과 같은 신경병적 기능 장해, 골수종, 척수성 백혈병, 골전이, 당뇨병성 신증, 폐기종 및 천식으로부터 선택된 질환인 약제.
  6. 제 5 항에 있어서, 질환은 퇴행성관절염, 류머티스관절염, 건선 관절염 및 건선으로부터 선택된 질환인 약제.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 유효성분으로 제 1 항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증 또는 자가면역 질환 치료용 약학 조성물.
    Figure 112015035375014-pct00018
    (I)
    여기서 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기 또는 C2-4 아실기이고;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 화학식 -SO3R6의 기이며, 여기서 R6 는 H 또는 C1-4 알킬기 또는 C2-4 아실기이고; 단 R4 및 R5 중 적어도 하나는 화학식 -SO3R6 이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 조성물은 비경구투여 제형인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 조성물은 경구투여 제형인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서, 조성물은 국소투여 제형인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 하기 화학식 (II) 화합물을 진한 황산과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    Figure 112015035375014-pct00009
    (I)
    여기서 R1, R2, R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬기 또는 C2-4 아실기이고;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 화학식 -SO3R6의 기이며, 여기서 R6 는 H 또는 C1-4 알킬기 또는 C2-4 아실기이고; 단 R4 및 R5중 적어도 하나는 화학식 -SO3R6이다.
    Figure 112015035375014-pct00010
    (II)
    여기서 R1, R2, R3는 H이다.
  18. 제 9 항에 있어서, 질환이 류머티스관절염, 퇴행성관절염, 골다공증, 건선 관절염, 건선, 동맥경화, 파제트병, 만성 심장병, 궤양성 대장염 및 크론씨병을 포함하는 염증성 장질환, 자궁 내막증, 베게나 육아종증, 알츠하이머 병 및 파킨슨병과 같은 신경병적 기능 장해, 골수종, 척수성 백혈병, 골전이, 당뇨병성 신증, 폐기종 및 천식으로부터 선택된 질환인 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 질환은 퇴행성관절염, 류머티스관절염, 건선 관절염 및 건선으로부터 선택된 질환인 약학 조성물.
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