KR101517861B1 - 트리아지논 및 철을 함유하는 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 동물 및 인간의 콕시디아 감염 및 철 결핍증을 구제하기 위한 제제 중에 트리아진, 예컨대 톨트라주릴, 포나주릴 또는 디클라주릴 및 철 화합물을 동시 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

트리아지논 및 철을 함유하는 제제 {FORMULATIONS CONTAINING TRIAZINONES AND IRON}
본 발명은 동물의 콕시디아증 및 빈혈 상태를 동시에 구제하는데 적합한 트리아지논 및 철 화합물 (철 염 및 철 착화합물)을 함유하는 제제에 관한 것이다.
경제적으로 성공한 식육 생산 작업은 지금까지는 고 집약 농업, 즉, 특히 육종 목적을 최적화하기 위해 선택되는 다수의 동물 사육을 특징으로 한다. 이러한 농장은 예를 들면, 다수의 기계 장치의 이용, 보조 식품의 추가 급식, 및 최소한의 스텝 개입을 특징으로 한다. 새끼 돼지 사육 농장의 경우에는, 이는 한배 새끼당 다수의 새끼 돼지를 낳는 다수의 암퇘지가 적당히 큰 돼지우리에서 사육되는 것을 의미한다. 사료의 최적화 및 적절한 사육 과정의 선택에 의해, 새끼 돼지가 빠르게 성장할 수 있게 된다.
이러한 타입의 동물 사육은 종종 특정한 전형적인 질환 및 결핍증을 증가시키는 원인이 된다. 스트레스 이외에도, 특히 집약적으로 사육되는 돼지에게 극도로 감염되기 쉬운 이러한 현상은 의약의 예방적 사용에 의해 구제되어야 하는 새끼 돼지의 원충 감염 (콕시디아증) 및 빈혈 상태이다.
콕시디아증은 동물에서 빈번하게 발생하는 기생충 감염 질환이다. 요컨대, 예를 들면 에이메리아 (Eimeria), 이소스포라 (Isospora), 네오스포라 (Neospora), 사르코스포리디아 (Sarcosporidia) 및 톡소플라스마 (Toxoplasma) 속의 원생동물은 전세계적으로 콕시디아증을 일으키는 요인이다. 경제적으로 중요한 콕시디아증으로는 이소스포라 속의 콕시디아에 의한 돼지 감염 또는 에이메리아 속의 콕시디아에 의한 소 감염을 들 수 있다. 이소스포라 수이스 (Isospora suis) 감염은 불과 최근에 새끼 돼지의 설사병의 원인으로 밝혀졌으며, 집중적으로 연구 중에 있다. 통상, 감염은 각각 2개의 스포로조아이트 (sporozoite)와 함께 각각 2개의 스포로시스트 (sporocyst)를 포함하는 낭포낭에 의해 환경으로부터 새끼 돼지로, 또는 새끼 돼지에서 새끼 돼지로 진행한다. 기생충 단계는 소장 융모의 상피 세포에서 번식한다. 상기 질환의 임상 양상은 융모 기능 퇴화와 함께 소화관 상피 세포의 괴사성 염증성 파괴와 이에 따른 흡수 및 소화 장애를 포함한다. 급성 질환은 주로 출생후 2 내지 3 주 내에 발생하는 묽은 백색에서 황색의 설사를 특징으로 한다. 감염된 새끼 돼지의 체중 증가가 줄어든다. 이 질환에 대한 처치법 및 치료법은 현재까지 해결되지 못한 상태이다. 항생제는 효과가 없으며; 콕시디아증 치료를 위해 설폰아미드가 승인되었지만 이의 효과는 미심쩍으며, 종종 반복 투여로 인해 결국은 실시하기에 부적합하다. 다른 가능한 치료법은 미심쩍으며: 예를 들면, 모네신, 암프롤리움 또는 프라졸리돈을 투여하여, 실험적으로 감염된 새끼 돼지의 질환을 예방하는 것은 성공하지 못했다. 보다 최근의 연구에서는, 우수한 위생 상태에도 불구하고, 일부 농장의 모든 한배 새끼 중 92% 이하에서 이소스포라 수이스 (Isospora suis)가 확인되었다. 이러한 종류의 질환은 돼지에게 한정되지 않으나, 다수의 다른 동물 종, 예를 들면 가금 생산, 송아지, 새끼양 또는 소동물 (토끼)에게서도 발생된다.
결핍증의 일례로는 갓 태어난 새끼 돼지의 철 결핍증을 들 수 있다. 출생후 수일간의 급속한 성장으로 인해, 체내 철 보유량은 급속하게 고갈되어, 외부 공급원에 의해 보충되어야 한다. 다수의 젖먹이 돼지 때문에, 암퇘지의 젖의 흡수에 의한 이러한 보완적 대체는 충분한 정도로 일어날 수 없다. 또한, 동물이 콘크리트 또는 플라스틱에서 사육되는 경우, 새끼 돼지는 어느 장소로 루팅 (rooting)해도 철 화합물을 흡수할 수 없다. 새끼 돼지는 빈혈에 걸리게 된다. 혈액 중 헤모글로빈 함유량이 80 g/l 미만으로 저하될 때에, 임상적으로 유의한 빈혈 상태가 일어난다. NRC 권고 규정 (National Research Council , Nutrient Requirements of Domestic Animals , No . 2, Nutrient Requirements of Swine , National Academy of Sciences , Washington DC , 1973)에 따르면, 새끼 돼지가 건강하게 성장하고 빈혈 징후를 나타내지 않는 최소 헤모글로빈 값으로서 90 g/l를 지정하고 있다. 그러나, 두드러진 증상, 예컨대 체중 감소 또는 발육 부전은 혈액 중 헤모글로빈 함유량이 80 g/l 이하의 값으로 저하되는 경우에만 관찰된다. 철 공급에 대한 다른 인디케이터는 헤마토크리트 및 단위 용적당 적혈구 수이다. 심각한 철 결핍성 빈혈증도 새끼 돼지의 죽음을 가져온다.
상술한 질환 및 결핍증을 구제하는데 이미 이용가능한 제제가 있다.
콕시디아증은 트리아지논 그룹의 활성 성분을 투여함으로써 성공적으로 구제될 수 있다. 이 때문에, 트리아지논은 대표적인 예가 활성 성분 클라주릴, 디클라 주릴, 레트라주릴인 트리아진디온과, 활성 성분 톨트라주릴, 톨트라주릴 설폭사이드 및 포나주릴인 트리아진트리온으로 구별된다. 트리아진, 특히 톨트라주릴, 포나주릴 또는 디클라주릴, 및 콕시디아에 대한 이들의 활성에 대해 일련의 문헌에 공지되어 있다 (특히, DE-A　27　18　799 및 DE-A　24　137　22 참조). WO　99/62519는 톨트라주릴-설폰 (포나주릴)의 반고체 수성 제제를 개시하고 있다. 특히, 톨트라주릴이 돼지에서 콕시디아증 (예를 들면 이소스포라 수이스 (Isospora suis))을 치료하는데 적합하다는 것도 공지되어 있다. 예를 들면, 하기 문헌 [Don't forget coccidiosis, update on Isosporosis in piglets. Part I, Pig Progress volume 17, No. 2, 12-14; Mundt., H.-C., A. Daugschies, V. Letkova (2001): be aware of piglet coccidiosis diagnostics. Part II, Pig Progress volume 17, No. 4, 18-20; Mundt, H.-C., G.-Pl Martineau, K. Larsen (2001): control of coccidiosis Part III, Pig Progress volume 17, No 6, 18-19]도 참조한다.
소에서 다양한 병원성 에이메리아 종 (Eimeria spp.)(예를 들면, E.　 bovis 및 E.　 Zurnii)의 감염에 의한 콕시디아증은 자체적으로 중증도가 상이한 설사로서 사망을 동반한 혈변 설사에 이르기 까지의 소견을 보인다.
WO 96/38140, DE 10049468, DE 19958388, WO 00/19964, WO 99/62519 또는 WO 00/37063 및 DE 102006038292.7에 동물의 콕시디아증에 대한 조성물이 기술되어 있다. 다른 투여 경로 외에도, 경구 투여도 일반적인 형태로 언급되어 있다
DE 19603984는 경구 투여용 과립을 포함하고 있다. DE 19824483는 동물을 치료하기 위한 반고체 수성 제제 (페이스트)를 기재하고 있다. EP 0116175는 경구적으로 적용될 수 있는 액제를 기재하고 있다.
가금 사육 분야에서, 음용수 또는 음료액에 용해가능한 제제가 종종 사용되지만, 큰 동물을 사육하는 농장에서는 애플리케이터 (드렌치)를 사용하여, 활성 성분을 사료에 첨가하거나 활성 성분을 현탁액으로서 경구적으로 투여하는 경향이 있다. 시판 중인 중요한 제품의 예로는 사료에 혼합하기 위한 디클라주릴 (2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠아세토니트릴; CAS No. 101831-37-2) (CLINACOXTM 0.5%, Janssen Animal Health; VECOXANTM Biokema SA) 및 톨트라주릴 (1-메틸-3-[3-메틸-4-[4-[(트리플루오로메틸)티오]페녹시]페닐]-1,3,5-트리아진-2,4,6(1H,3H,5H)트리온; CAS No. 69004-03-1)이 있다. 톨트라주릴은 예를 들면, 가금용 음용수 제제로서, 특히, 젖먹이 돼지 치료용 경구 현탁 제제로서 시판되고 있다. 출생후 3 내지 5일째에 체중 1 kg 당 20 mg의 용량을 새끼 돼지에게 투여하는 것을 권장한다.
상술한 항콕시듐제 (anticoccidial; 종종 다소 부정확하게 콕시디오스태드 (coccidiostat)로 명명됨)의 경구 투여에 있어서의 단점은 새끼 돼지를 붙잡아서, 애플리케이터 또는 드렌치 건을 사용하여 목구멍으로 제품을 투여해야 하므로, 비교적 힘들다는 것이다. 또한, 이러한 방법은 새끼 돼지에게 상당한 스트레스를 줄 수 있다.
화합물 종류 및 적용 방식, 및 생체이용율이 상이한 일련의 전혀 다른 철 제 제가 철 결핍성 빈혈증을 예방하기 위해 이용가능하다. (I) 단순한 무기 Fe(2+) 염, (IIa) 유기 리간드, 예를 들면 락트산과의 Fe(2+) 착화합물, 또는 (IIb) 예를 들면, 시트르산과의 Fe(3+) 착화합물, 및 (III) 탄수화물/폴리사카라이드, 특히 올리고머 또는 폴리머 탄수화물 화합물, 예를 들면 덱스트란 또는 덱스트린/폴리말토스와의 아카가나이트 (akaganeite)형 Fe(3+) 옥소-하이드로 착물 β-FeO(OH)의 폴리머형 착화합물로 구별된다. 이하, 폴리머 탄수화물/탄수화물 화합물 및 폴리사카라이드는 올리고머 및 폴리머 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
경구 투여되는 타입 (I)의 제제, 예를 들면 사료 첨가제로서의 철 염의 사용이 통상적이며, 오랫동안 알려져 왔다. 이들 화합물 중의 철은 철(2+) 이온 형태로, 예를 들면 황산철 FeSO4로서 존재한다. 이들 제품은 육성 암퇘지의 사료에 첨가되거나, 아니면 경구 경로를 통해 새끼 돼지에게 직접 투여될 수 있다. 대부분의 경우에는, 다수의 단회 용량이 비교적 낮은 생체이용율을 보상하기 위해 성장기에 출생후 수일간에 새끼 돼지에게 투여될 것이다. 다수회 투여를 피하기 위한 다른 경로로는 여분의 철 함유 배급량 (프리스타터 (prestarter) 및 스타터 (starter) 사료)을 나중에 공급하는 것이다. 무기 철(2+) 염의 철 이온이 해리에 의해 신속하게 유리되지만, 철(2+) 착화합물에서의 방출은 약간 지연된다. 철 염으로부터의 유리 Fe(2+) 이온의 흡수는 상부 소장에서 일어난다. 상부 소장의 생리적 조건하에서의 Fe(2+)의 용해도는 Fe(3+)의 용해도보다 수십제곱을 초과한다 (Forth , W., in : Dunndarm , Handbuch der inneren Medizin , Vol . 3 Verd. Org . Part 3(A); W.F. Caspary , Ed ;, Springer 1983). 또한, 유리 철(3+) 이온은 Fe(2+)를 제공하는 시스테인, 글루타티온, 아스코르브산 및 다른 물질에 의해 소화관 내용물의 환경에서 감소되며, 그 자체로서 소화관의 점막의 상피 세포로부터 흡수된다. 그러나, 이러한 감소가 점막의 상피세포에로의 흡수에 대한 필요 조건인지의 여부에 관하여 논의되고 있다. Fe(2+)가 생체이용율이 더 높은 이유는 아마도 Fe(2+)의 더 높은 용해도로 인한 농도 구배 때문이다. 통상적인 견해로는 Fe(2+) 이온이 처음에 단백질 모빌페린 (mobilferrin)에 결합되고, Fe(3+)로 다시 산화되어, 점막 저장 단백질 페리틴에 결합된다는 것이다. 신체가 철을 필요로 하는 경우에, 이들 Fe(3+)는 혈장으로 방출되고, 이들은 다시 Fe(2+)를 제공하도록 페록시다아제에 의해 감소되며, 단백질 아포-트랜스페린, 유기체의 철 결합 수송 단백질에 결합된다. 트랜스페린이 이미 세포 점막에 존재하는지, 이들이 철을 수용하는지에 관해서는 적어도 부분적으로 논의 대상이 된다. log K가 약 30 내지 31이면, 트랜스페린의 철 결합능이 초과하지 않는 한, 유기체의 아무데도 유리 철이 존재할 수 없을 정도로 트랜스페린의 착물 형성 상수가 크다. 이는 철 염의 갑작스런 공급 과잉에 의해 일어날 수 있는 독성 작용의 원인이며, 이들 사용에 있어서의 단점이 된다. 그 다음에, 철은 혈액 및 림프관을 통해 골수의 헤모글로빈 합성 부위로 수송된다 (E. Kolb , U. Hofmann " Anwendungen von Eisenverbindungen beim Schwein " [ Uses of iron compounds in pigs] Tierartzl . Umschau 60, (2005) 365-371 and Forth , W., " Eisen und Eisenversorgung des Warmbluterorganismus " [ Iron and Iron supply of the warm -blooded organism ], Naturwissenschaften 74, (1987) 175-180 and John , A.; " Neue Moglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte " [ Novel possibilities of supplying iron to new born piglets, taking account of biochemical aspects ] in : Trachtigkeit und Geburt beim Schwein [ Pregnancy and birth in pigs ], 8 th Bernburger Biotechnology Workshop 2002, 89-94 참조). 필요로 하지 않는 철은 점막 세포에 저장되어 있지만, 점막 세포가 사멸된 후에는 더 이상 이용될 수 없다. 따라서, 경구용 철 화합물의 생체이용율이 다른 인자, 예컨대 실제 철 요건, 사료 상태 (초유) 및 건강 상태 (설사: 상부 점막 세포의 조기 상실)에 크게 의존한다는 것을 알 수 있다. 특정한 철 제제의 이점 및 단점을 이해하고 평가하기 위해 메카니즘을 이해하는 것이 중요하다.
킬레이트형 방식으로 착화되는 Fe(2+) 및 Fe(3+) 화합물의 제 2 그룹 (II)의 화합물도 사용된다. 이들 화합물은 위산에 의해 일부만이 이온으로 분해되는 비교적 안정한 철 착물을 형성한다. 그 과정에서, 생체이용율은 점막 세포에서 또는 그 내에서 리간드와의 철의 부분 교환의 결과이며, 착물 형성 상수에 의존한다. 분해되지 않는 착물은 이들의 고 친유성의 결과로서, 상피막계를 크로스할 수 있으며, 대사되어야 한다. 이로부터, 유기 저분자량 착물이 더 더딘 생체이용율을 갖지만, 더 긴 지속효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다 (H. Dietzfelbinger ; "Bioavailability of Bi - and Trivalent Oral Iron Preparations "; Arzneim .-Forsch./Drug. Res 37(1), No . 1a, (1989) 107-112 and E.B. Kegley et al ., " Iron Methionin as a Source of Iron for the Neonatal Pig ", Nutrition Research 22 (2002) 1209-1217).
주로 비경구적으로 사용되고, 다만 소량으로 경구적으로 사용되는 화합물의 제 3 그룹은 착물 결합된 폴리머 탄수화물을 갖는 폴리-β-FeO(OH)형의 꽤 안정한 화합물로 구성된다. 철(III) 덱스트란 (CAS No. 9004-66-4), 철(III) 하이드록사이드 폴리말토스 (철(III) 하이드록사이드 덱스트린; CAS No. 53858-86-9), 철(III) 수크로스 (철(III) 수크로스, 철(III) "슈가" CAS No. 8047-67-4) 및 수크로스 용액 중의 나트륨/철(III) 글루코네이트 착물 (CAS No. 34089-81-1)이 주로 상업적으로 중요하나, 배타적이지는 않다. 문헌에는 이들 화합물에 관해서 다른 이름으로 나타나 있다. 이와 관련해서, 화합물, 예컨대 철(III) 덱스트란, 철(III) 폴리말토스, 철(III) 덱스트린, 철(III) 수크로스, 철(III) 글루코네이트, 슈가는 철(3+) 이온과, 하이드록사이드 이온 (OH-), 아쿠아 그룹 (H2O) 및 산소 (O)의 착물을 의미하는 것으로 이해되고, 착물은 올리고머 또는 폴리머 형태로 존재하며, 상술한 하나 이상의 올리고머 및 폴리머 탄수화물 화합물과의 착물 형태로 이들의 배위권에 존재한다. 이는 화합물이 철(III) 하이드록사이드 폴리사카라이드 또는 철(III) 옥시-하이드록시 폴리사카라이드로도 명명되며, 폴리사카라이드가 상술한 올리고- 및 폴리머 탄수화물 화합물 또는 이들의 유도체 또는 통상 올리고머 또는 폴리머 탄수화물 그룹의 화합물을 나타내는지에 대한 이유이다. 이러한 타입의 다핵 철(III) 착물은 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다 (D.S. Kudasheva et al., " Structure of Carbohydrate - bound Polynuclear Oxyhydroxide Nanoparticles in Parenteral Formulation ", J. Inorg . Biochem . 98 (2004) 1757-1769; I. Erni etal., " Chemical Characterization of Iron ( III ) Hydroxide - Dextrin Complexes " Arzneim .-Forsch./Drug Res. 34 (II) (1984) 1555-1559; F. Funk et al., "Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials", Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95; E. London "The Molecular Formula and Proposed Structure of the Iron-Dextrin Complex, IMFERON", J. Pharm. Sci. 93 (2004) 1838-1846; A. John " Neue Moglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte" [Novel possibilities of supplying iron to new born piglets , taking account of biochemical aspects ], Trachtigkeit und Geburt beim Schwein [ Pregnancy and birth in pigs ]: 8 th Bernburger Biotechnology Workshop , Bernburg (2002) 89-94). 다수의 경우, 이들 화합물의 조성이 정량적으로 기재되지 않고, 화합물 내에서 제제 종류에 따라 변화할 수도 있기 때문에, 이러한 다핵 철(III) 폴리사카라이드 화합물은 당업자에게 공지된 상술한 화합물 부류의 모든 착물을 의미하는 것으로서 이해된다.
이들 철 화합물은 거의 전적으로 인간 의학 및 수의학에서 주사제의 제조에 사용된다. 그러나, 수의학에서 몇몇의 경구 투여용 제제도 사용되고 있다. 이들 착물은 통상 고 안정성으로 구별되며, 주로 30 kDa 내지 400 kDa로 변화할 수 있는 분자량 및 착물 결합 강도가 상이하다. 수용액에 있어서, 이들은 입경이 7 내지 35 nm인 콜로이드상 분산액으로서 존재한다. 경구 투여인 경우, 생체이용율에 결 정적인 것은 첫째로는 위산의 영향하에서의 침전물의 생성도 및 철 코어의 가수분해도, 둘째로는 산성 환원 조건하에서의 착물의 안정성이다. 유기체에로의 흡수 메카니즘 및 생물학적 철 화합물로의 전환은 지금까지는 충분히 밝혀지지 않고, 어떤 경우에는 여전히 문헌에 논의되어 있다. 그러나, 작용 메카니즘 일부가 일반적으로 기술되어 있다. 착물이 안정하면 할수록, 변성되지 않고서 위를 통과하는 화합물의 부분이 커지고, 유리 철 이온 부분이 작아진다. 그리하여, 착물의 안정성은 합성법에 의존한다. 고분자량 철(III) 폴리말토스 및 철(III) 덱스트란은 꽤 안정한 것으로 입증되어 있다. 이와는 대조적으로, 철을 수송 경로의 단백질에 방출하는 것이 필요하다. 당연히, 이러한 이동은 착물의 안정성이 증대됨에 따라 적어질 것이다. 이러한 관계는 산, 환원제 및 착화제를 사용한 실험에 의해 확인되어 있다 (R. Lawrence " Development and Comparison of Iron Dextran Products "; PDA J Pharm . Sci . Techn . 52(5) (1998) 190-197; F. Funk et al ., "Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials"; Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95; I. Erni et al ., "Chemical Characterization of Iron ( III ) Hydroxide - Dextrin Complexes " Arzneim.-Forsch./Drug Res . 34( II ) 11 (1984) 1555-1559).
이러한 사항들은 통상적으로 Fe(3+) 화합물, 특히 다핵 화합물, 예컨대 철(III) 덱스트란이 경구 적용에 적합하지 않다는 이론을 낳게 되었다 (H. Dietzfelbinger " Bioavailability of Bi - and Trivalent Oral Iron Preparations " Arzneim.-Forsch./Drug Res . 37(I), No . 1(a) (1987) 107-112).
다핵 Fe(3+) 착물, 특히 철(III) 덱스트란을 경구적으로 사용하는 것을 꺼리는 또 다른 이유는 장관에서의 β-FeO(OH) 착물의 특정 흡수 경로 때문이다. 이들 화합물은 음작용에 의해 소화관 점막의 상피 세포로 흡수된 다음에, 림프계를 통해 유기체로 방출되고, 림프절에 저장되며, 최종적으로 혈류로 수송되어야 한다 (또한, 상술한 공보 (Kolb , Hofmann ; Forth ; John ) 참조). 상술한 바와 같이, 이들이 꽤 안정하기 때문에, 그 결과로서 생체이용율은 리소좀 효소를 통한 착물의 대사 및 효소 분해에 의존할 것이다. 각각 상이한 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란 및 염료로 표지된 철(III) 덱스트란을 사용한 실험에 의해, 젖먹이 돼지에서, 이들 폴리머 착물이 출생후 수일내에 회장 및 상부 소장의 상피 세포를 통해 음작용에 의해 흡수될 수 있는 것으로 입증되었다 (R.M. Clarke , R.N. Hardy "Histological Changes in the Small Intestine of the Young Pig and Their Relation to Macromolecular Uptake "; J. Anat . 108(1), (1971) 63-7; K. Thoren -Tolling, L. Jonsson " Cellular Distribution of Orally and Intramuscularly Administered Iron Dextran in Newborn Piglets ", Can . J. Comp . Med . 41 (1977) 318-325; K. Martinsson, L. Jonsson " On the Mechanism of Intestinal Absorption of Macromolecules in Piglets Studied with Dextran Blue ", Zbl . Vet . Med . A 22 (1975) 276-282). 그러나, 이러한 새끼 돼지의 점막 세포로부터 림프계 및 혈류에로의 고분자량 화합물의 수송이 다만 출생 직후에 장애 없이 가능하다는 것도 공지되어 있다. 이러한 메카니즘에 의해, 새끼 돼지가 암퇘지의 초유를 섭취함으로써 출생 직후에 면역글로불린 및 항체를 확실히 공급받을 수 있다. 이러한 공급이 확 보되자마자, 수송 메카니즘은 작용하지 않게 된다. 미생물 및 독소에 의한 감염을 피하기 위해서는, 추가의 성장 과정 시에 이러한 "장관 폐쇄 (intestinal closure)"가 생물학적으로 중요하다 (K. Martinsson , L. Jonsson " The Uptake of Macromolecules in the Ileum of Piglets after Intestinal Closure ", Zbl . Vet . Med. A 23 (1976) 277-282). 따라서, 출생과 장관 폐쇄 사이의 기간은 새끼 돼지의 영양상태에 크게 의존한다. 굶주린 새끼 돼지에 있어서, 이러한 이동은 여전히 출생후 4일까지 일어날 수 있다 (J.G. Lecce , D.O. Morgan " Effect of Dietary Regimen on Cessation of Intestinal Absorption of Large Molecules ( Closure ) in the Neonatal Pig and Lamb", J. Nutrition 78 (1962) 263-268). 그러나, 사육자의 통상적인 사육 조건이 당연히 젖먹이를 허용하기 때문에, 경구 경로를 통한 새끼 돼지에로의 고분자량 철 착물의 충분한 공급이 다만 유효하게, 다수회 투여를 피해야 하는 경우, 출생후 수시간 내에 가능하는 것은 통상적인 지식이며, 통상 의학적으로 인정되어 있다. 경구 투여 타이밍 함수로서의 철(III) 덱스트란의 효능을 체계적으로 연구한 저자들은 철(III) 덱스트란이 출생후 24 내지 72 시간에 투여되는 경우에 실질적으로 감소된 활성에 대하여 리포트하고 있다 (L. Blomgren , N. Lanneck " Prevention of Anaemia in Piglets by a Single Oral Dose of Iron Dextran", Nord . Vet .- Med . 23 (1971) 529-536). 그러나, 사육 및 공급 조건에 따라, 출생후 2일째의 투여는 충분히 양호한 결과를 부여할 것이다 (S. Kadis , "Relationship of Iron Administration to Susceptibility of Newborn Pigs to Enterotoxic Colibacillosis"; Am. J. Vet. Res. 45(2), (1984) 255-259). 이와는 대조적으로, 출생후 72 내지 96 시간 내에 철 덱스트란을 투여하는 경우, 효능은 이미 크게 감소된다 (Ueda H. " Prevention of Piglet Anaemia by Oral Administration of Iron Dextran ", Nicchiku Kaiho 56(11), 1985, 872-877). 이는 다핵 철 착물을 갖는 극소수의 경구용 철 치환 생성물이 시장에 진출된 이유이다 (Ursoferran 150 p.o.; Serumwerke Bernburg - Eisen ( III )- Dextran ; Ferrum Hausmann Syrup ® Hausmann Laboratories Inc ., St . Gallen ; - Eisen ( III )-hydroxid-polymaltose). 새끼 돼지를 사육하는데 경구적으로 사용되는 최근의 철 덱스트란 제제에 있어서, 철 덱스트란은 이들의 생체이용율을 향상시키기 위해 크기가 1 내지 2 ㎛인 마이크로에멀젼 액적의 유화제에 결합된다 (Bioveyxin FeVit™, Veyx-Pharma GmbH, Schwarzenborn; SintaFer™, Sinta GmbH, Schwarzenborn). 이러한 미세분산된 상태, 및 친유성 캐리어에 대한 이들의 결합은 상피 세포에로의 흡수 및 유기체에로의 이동을 향상시키고자 의도된 것이다. 그러나, 이러한 제제를 사용하더라도, 제조업자는 최적 효과를 달성하기 위해 출생후 8 내지 10 이내에 이들을 사용하는 것을 추천하고 있다. 이로써, 육성 암퇘지의 연속적인 모니터링이 요구되는데, 이는 많은 노동을 필요로 하는 것을 의미한다.
통상적으로, 충분히 높은 활성을 확보하기 위해서는, 경구용 철 제제에 대하여 활성 철 100 내지 200 mg/새끼 돼지/단위 용량의 용량 비율이 권장된다. 고 용량만으로도 실제로 단회 투여로 처리될 수 있다.
경구 적용의 경우에 상술한 불가량 (imponderability)을 피하기 위해서는, 근육내 주사로 다핵 철(III) 착물을 투여하는 것이 돼지 사육에 있어서 보다 통상 적이다. 이는 일반적으로 출생후 3일째에 활성 철 100 내지 200 mg을 주사함으로써 행해진다. 림프계 및 세망조직구성 계통 세포를 통해 주사 부위로부터 떨어진 곳에 수송된다. 착물은 간장 및 비장에 저장되고, 필요에 따라 유리되어, 효소적으로 대사된다. 유리 Fe(3+)는 결국 다시 트랜스페린에 결합되어, 골수 사용 부위에 이동된다.
그러나, 이러한 비경구 작용 형태도 일련의 단점을 갖고 있다: 새끼 돼지에 대한 근육내 적용 (근육내 주사에 의해)의 두드러진 단점은 폐해가 보다 종종 일어난다는 것이다. 주사 부위에서 보다 자주 근육내에로의 출혈, 근섬유 변화, 염증 및 부종 발현이 일어난다. 국부적인 손상 위치 (stance)가 존재한다. 그러나, 특히 비타민 E가 동시에 결핍되는 경우, 심근 손상도 관찰된다. 이러한 경우에는, 혈장 중의 칼륨 함유량의 현저한 증가가 관찰될 수 있는데, 이는 심근에 대한 심각한 손상을 일으키게 되며, 새끼 돼지를 사망시킬 수 있다. 미량의 유리 Fe(2+) 이온이 유기 분자와의 유리 라디칼 화합물, 예를 들면 리피드-퍼옥사이드 화합물의 생성의 원인이 되며, 이것이 혈액 중의 고 칼륨 함유량과 관련되어 있는다는 것이 통상적인 견해이다. 비타민 E는 유리 라디칼 스캐빈저로서 작용하며, 이러한 유해 반응을 특정한 방법으로 버퍼링할 수 있으나, 이는 종종 신체 용량을 초과한다 (이는 비타민 E가 이미 언급된 경구용 제제에 첨가되고, 철(III) 덱스트란이 마이크로에멀젼 액적에 결합되는 이유임). 그러나, 이점에 있어서, 근육내 적용에 대한 또 다른 단점이 있다: 철(III) 덱스트란이 투여된 후에, 혈액 중의 대식 세포가 다핵 철 착물로 로딩되기 때문에, 특정한 면역계 성능 감소가 예측되어야 한다. 세균 감염에 대한 방어력이 감소된다. 근육내 투여에 대한 상술한 단점의 개요는 문현에서 발견된다 (E. Kolb, U. Hofmann "Zur Frage der zweckmaßigen Form der Anwendung von Fe-Dextran, seiner Verwertung sowie des Mechanismus einer moglichen Schadigung der Ferkel " [ On the expedient form of administering Fe -dextran, its utilization , and the mechanism of potential damage to the piglets]; Mh . Vet .- Med 44 (1989) 497-501).
요컨대, 시판되고 있는 젖먹이 돼지의 각각의 빈혈 예방법이 일련의 단점을 갖는다고 한다:
1. 문헌에 따르면, 타입 (I) 및 (II)의 Fe(II) 화합물이 경구적으로 적용되는 경우, 현저하게 낮은 생체이용율이 통상 관찰될 수 있다. 많은 노동을 포함하고 경제적으로 불리한 집약적 동물 사육인 경우에, 이들 제제를 반복 투여하는 것이 권장된다.
2. 타입 (III)의 다핵 Fe(III) 화합물, 특히 철(III) 덱스트란의 경구 투여가 우수한 결과를 유도하지만, 활성 철 약 200 mg의 단회 용량 비율이 일반적으로 새끼 돼지에로의 충분한 철 공급을 확보하기에 충분하며, 여기서 결정적인 단점은 통상적인 이론에 따르면, 철(III) 덱스트란이 출생후 8 내지 10 시간 이내에 새끼 돼지에 투여될 수 있는 경우에만, 충분한 활성이 달성될 수 있다는 것이다. 이는 사육 농장에서의 출산이 24 시간 계속해서 모니터링되는 경우에만 확보될 수 있으며, 많은 노동을 필요로 하기 때문에, 종종 가능하지 않다. 그 시점을 놓치는 경우, 종종 새끼 돼지를 상당히 잃게 된다.
3. 출생후 1 내지 3일 기간 내의 투여가 매우 우수한 결과를 가져오기 때문에, 근육내로 투여되는 철 제제를 사용하는 것이 더욱 유리하다. 그러나, 중독성 부작용 및 면역계의 단기 약화의 결과로서 새끼 돼지의 상해 가능성으로 인해 불리하다.
4. 또한, 예를 들면, 종종 필요한 톨트라주릴 또는 유사 화합물을 이용한 콕시디아증의 치료를 고려하면, 2개의 패스 - (1) 출생후 1일째에 새끼 돼지를 붙잡아, 예를 들면 철(III) 덱스트란을 투여한 다음에, 다시 3일째에 새끼 돼지를 붙잡아, 시판되는 톨트라주릴의 현탁 제제를 경구 투여하거나, (2) 3일째에 새끼 돼지를 붙잡아, 시판되는 경구 투여용 톨트라주릴 현탁제 및 철(III) 덱스트란 주사제 (상술한 단점을 가짐)를 분리 투여 - 가 성공적인 새끼 돼지 사육에 자주 필요하다는 것이 명백해진다.
따라서, 상술한 단점을 갖고 않고, 즉, 신뢰성이 있고 매우 효과적이면서, 유해한 부작용을 갖지 않고 2개의 패스를 결합할 수 있는 시판용 제제를 갖는 것이 매우 유리할 것이다. 적절한 제제는 예를 들면, 출생후 1 내지 3일 기간 내에 새끼 돼지에게 경구 투여하기 위한 활성 성분 톨트라주릴 및 철(III) 덱스트란 제제일 수 있다. 그러나, 2개의 패스를 결합하는 제제는 일련의 조건을 충족시켜야 할 것이다:
ㆍ 충분량의 활성 성분: 1개의 단위 용량은 약리 활성을 위해 충분한 양의 항콕시듐제, 통상 빈혈 예방을 위해 20 내지 70 mg, 예를 들면 30 mg, 44 mg 또는 50 mg 톨트라주릴, 및 활성 철 적어도 100 mg이나, 양호하게는 적어도 150 mg, 바 람직하게는 200 내지 250 mg (예를 들면, 다핵 철(III) 착물 400 내지 600 mg에 상당함)을 함유해야 하는데, 이는 새끼 돼지 당 체중 kg 당 톨트라주릴 20 mg 및 활성 철 200 mg의 권장 용량 비율에 해당한다. 이는 제제 중의 항콕시듐제 2 내지 7% m/v 및 활성 철 10 내지 25% m/v의 농도에 해당한다 (% m/v는 용량 100 ml당 해당 성분 질량 (g)을 의미하는 것으로서 이해된다).
ㆍ 경구 적용을 위한 저 투여량 용적: 예를 들면, 용적이 현저하게 높은 경우에, 새끼 돼지에 의한 완전 흡수가 종종 확실치 않기 때문에, 젖먹이 돼지인 경우 약 1 ml의 투여량 용적이 최적이다. 다량의 유체가 종종 입에서 방출되거나 내뱉어진다.
ㆍ 적절한 컨시스턴시 (consistency): 점도는 드렌치 건 또는 시린지를 통해 투여될 수 있는 범위, 예를 들면 10 내지 2500 mPas이어야 한다. 컨시스턴시가 너무 액체 상태인 경우, 제제는 투여 후에 동물 입에서 방출될 수도 있으며; 너무 높은 경우, 시린지 또는 드렌치 건에 의한 대량 투여가 사용자에게 지나치게 요구되며, 동물, 특히 새끼 돼지가 삼키는 것을 힘들어 한다.
ㆍ 제제의 품질: 물리적 및 화학적 안정성, 및 약리 활성이 확보되어야 한다. 따라서, 예를 들면, 철 이온이 항콕시듐제의 화학적 안정성에 악영향을 미치지 않아야 한다. 또한, 현탁 제제인 경우, 가능한 한 미세 분산된 활성 성분의 분포가 유지되어야 하는데, 분산된 활성 성분 입자의 응고 또는 실제로 응집이 불리하기 때문이다. 이는 예를 들면, 용해 속도, 요컨대 소화관의 입자로부터의 활성 성분의 유리가 표면적이 작아져서 감소되기 때문에, 생리 활성에 악영향을 미칠 수 있다.
ㆍ 출생후 장기간 후의 투여시의 활성: 출생후 1 내지 3일 기간 내에 투여되는 경우, 콕시디아증 및 빈혈증에 대한 충분한 활성이 특히 단회 투여인 경우에 요구된다.
ㆍ 단회 투여 시의 충분한 빈혈 예방: 배합제의 상술한 작은 투여량 용적으로 투여되는 철의 양은 단회 투여 후의 정상 사육 조건하에서 새끼 돼지의 철 요건을 커버하기에 충분하도록 충분히 높아야 한다.
지금까지는 적절한 제제에 있어서의 트리아지논과 철 제제의 배합에 관해서는 기재되어 있지 않다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 또는 (II)의 트리아지논 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 및
(a) 철(II) 카복실산 염, 철(II) 카복실산 착화합물 및 아미노산과의 철(II) 킬레이트 착물,
(b) 철(III) 카복실산 염, 철(III) 카복실산 착화합물 및 아미노산과의 철(III) 킬레이트 착물 및
(c) 다핵 철(III) 폴리사카라이드 착화합물 중에서 선택되는 철(2+) 또는 철(3+) 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다:
Figure 112009079702334-pct00001
Figure 112009079702334-pct00002
상기 식에서,
R1은 R3-SO2- 또는 R3-S-를 나타내고,
R2는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 SO2N(CH3)2를 나타내며,
R3은 할로알킬을 나타내고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 Cl을 나타내며,
R6은 불소 또는 염소를 나타낸다.
화학식 (I) 및 (II)에서, 각각의 치환기는 바람직하게는, 특히 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
R2는 바람직하게는 각각 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 불소, 염소, 브롬 또는 SO2N(CH3)2를 나타내고; R2는 특히 바람직하게는 C1-4-알킬을 나타내며;
R3은 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오로알킬, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
트리아지논은 그 자체가 콕시디아 감염에 대한 활성 성분으로서 주지되어 있으며; 트리아진트리온, 예를 들면 톨트라주릴 및 포나주릴, 및 트리아진디온, 예를 들면 클라주릴, 디클라주릴 및 레트라주릴이 언급될 수 있다.
트리아진디온은 화학식 (II)로 나타내어진다:
클라주릴 (화학식 (II)에서 R4 = Cl, R5 = H, R6 = Cl인 경우)
레트라주릴 (화학식 (II)에서 R4 = Cl, R5 = Cl, R6 = F인 경우) 및
디클라주릴 (화학식 (II)에서 R4 = Cl, R5 = Cl, R6 = Cl인 경우).
이러한 1,2,4-트리아진디온 중에서, 디클라주릴이 가장 바람직하다.
본 발명에 따라, 활성 성분으로서 특히 바람직한 것은 R2 및 R3가 하기의 바람직한 의미 및 특히 바람직한 의미를 갖는 화학식 (I)의 트리아진트리온이다:
R2가 바람직하게는 각각 4 개 이하의 탄소 원자를 가지는 알킬 또는 알콕시, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필을 나타내고;
R3가 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 가지는 퍼플루오로알킬, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타낸다.
바람직한 트리아진트리온은 화학식 (I)로 나타내어진다:
톨트라주릴 (R1 = R3-S-, R2 = CH3, R3 = CF3)
포나주릴 (R1 = R3-SO2-, R2 = CH3, R3 = CF3)
트리아지논의 용량 비율은 상술한 바와 같이, 동물 종에 따라 달라질 수 있다. 통상적인 용량 비율은 1일당 치료 동물 체중 1 kg 당 활성 성분 1 내지 60　mg (mg/kg), 바람직하게는 5 내지 40　mg/kg, 특히 바람직하게는 10 내지 30　mg/kg이다.
경구 투여의 경우, 톨트라주릴 용량은 통상 다음과 같다:
돼지: 체중 1 kg 당 20　mg
소: 체중 1 kg 당 15　mg
양: 체중 1 kg 당 20　mg
가금류: 체중 1 kg 당 15　mg
가금류를 제외하고는, 톨트라주릴은 1회 처치당 단 1회로 투여되므로, 예를 들면 돼지, 소 및 양의 경우 제시된 용량 비율은 1일 및 1회 처치로 적용된다.
적절한 철(2+) 또는 철(3+) 화합물은:
(a) 철(2+) 카복실산 염, 철(2+) 카복실산 착화합물 및 아미노산과의 철(2+) 킬레이트 착물,
(b) 철(3+) 카복실산 염, 철(3+) 카복실산 착화합물 및 아미노산과의 철(3+) 킬레이트 착물 및
(c) 다핵 철(3+) 폴리사카라이드 착화합물이다.
언급될 수 있는 타입 (a)의 철 화합물의 예로는 철(II) 락테이트 (FeC6H10O6), 철(II) 글루코네이트 (FeC12H22O14), 철(II) 푸마레이트 (FeC4H2O4), 및 철과 아미노산의 킬레이트 착물, 예를 들면, 철(II) 비스글리시네이트 (Fe(C2H4NO2)2), 철(II) 메티오네이트 (Fe(C5H10NO2S)2) 및 이들의 함수 화합물이 있다.
언급될 수 있는 타입 (b)의 철 화합물의 예로는 철(III) 시트레이트 (FeC6H5O7), 암모늄 철(III) 시트레이트 및, 경우에 따라, 이들의 함수 화합물이 있다.
이와 관련해서, 그룹 (c)의 철 화합물은 올리고머 또는 폴리머 형태로 존재하고, 상기 하나 이상의 올리고머 및 폴리머 탄수화물 화합물과의 착물로서 이들의 배위권에 결합되는 하이드록사이드 이온 (OH-), 아쿠아 그룹 (H2O) 및 산소 (O)와의 철(3+) 착물을 의미하는 것으로서 이해된다. 이는 화합물이 철(III) 하이드록사이드 폴리사카라이드 또는 철(III) 옥시하이드록시 폴리사카라이드로도 명명되며, 폴리사카라이드가 대응하는 올리고 및 폴리머 탄수화물 화합물 또는 이들의 유도체를 나타내는지에 대한 이유이다. 이러한 타입의 다핵 철(III) 착물은 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다 (D.S. Kudasheva et al ., " Structure of Carbohydrate - bound Polynuclear Oxyhydroxide Nanoparticles in Parenteral Formulation ", J. Inorg . Biochem. 98 (2004) 1757-1769; I. Erni etal ., " Chemical Characterization of Iron ( III ) Hydroxide-Dextrin Complexes" Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34 (II) (1984) 1555-1559; F. Funk et al., "Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials", Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95; E. London "The Molecular Formula and Proposed Structure of the Iron-Dextrin Complex, IMFERON", J. Pharm. Sci. 93 (2004) 1838-1846; A. John "Neue Moglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte " [ Novel possibilities of supplying iron to new born piglets, taking account of biochemical aspects ], Trachtigkeit und Geburt beim Schwein [ Pregnancy and birth in pigs ]: 8 th Bernburger Biotechnology Workshop , Bernburg (2002) 89-94). 다수의 경우, 이들 화합물의 정확한 조성이 정량적으로 기재되지 않고, 화합물 내에서 제제 타입에 따라 변화할 수도 있기 때문에, 이러한 다핵 철(III) 폴리사카라이드 화합물은 당업자가 이러한 화합물 부류에 속하는 것으로 여기는 모든 화합물을 의미하는 것으로서 이해된다.
언급될 수 있는 타입 (c)의 철 화합물의 예로는 다핵 β-FeO(OH) 핵 착물이 유리 배위 자리에 결합된 폴리머 탄수화물 화합물, 예를 들면 철(III) 덱스트란, 철(III) 하이드록시 폴리말토스 (철(III) 덱스트린), β-FeO(OH)와, 사카라이드 및 올리고사카라이드 "철(III) 수크로스" "철(III) '슈가'"의 비화학양론적 화합물을 함유하는 다핵 철(III) 폴리사카라이드 착화합물이다.
상술한 철 화합물 중에서 바람직하게 사용되는 다른 화합물은 타입 (b) 및 타입 (c)의 화합물이며, 후자가 특히 바람직하다. 철(III) 덱스트란이 특히 바람직한 예로서 언급될 수 있다.
동물에게 적합한 본 발명의 제형의 제제는 바람직하게는 액제, 현탁제 또는 페이스트, 겔이다. 현탁제 또는 페이스트가 바람직하다.
액제는 활성 성분 또는 활성 성분들을 적절한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시켜 제조된다. 경우에 따라, 가용화제, 항산화제, 방부제, 농후제, 점착제, pH 조절제, UV 안정제 또는 착색제 등의 추가의 보조제가 첨가된다.
용매로는 생리적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 알콜, 예를 들면, 1가 알칸올 (예를 들면, 에탄올 또는 n-부탄올), 다가 알콜, 예컨대 글리콜 (예를 들면, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 테트라글리콜/클리코푸롤), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤; 방향족으로 치환된 알콜, 예컨대 벤질 알콜, 페닐에탄올, 페녹시에탄올; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 에틸 올레에이트; 에테르, 예컨대 알킬렌 글리콜 알킬 에테르 (예를 들면, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르); 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤; 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물성 오일 또는 합성 오일; 글리세롤 포르말, 솔케탈 (2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-1,3-디옥솔란), N-메틸피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 글리코푸롤, 디메틸이소소르비톨, 라우로글리콜, 프로필렌 카보네이트, 옥틸도데칸올, 디메틸포름아미드 및 상술한 용매의 혼합물이 언급될 수 있다.
가용화제로는 주 용매 중에서 활성 성분의 용해를 촉진하거나 그의 침전을 방지하는 용매가 언급될 수 있다. 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸화된 피마자유, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르를 들 수 있다.
항산화제는 설파이트 또는 메타비설파이트, 예컨대 포타슘 메타비설파이트 또는 소듐 메타비설파이트, 소듐 디설파이트 또는 포타슘 디설파이트, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 갈산 에스테르, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 또는 토코페롤이다.
이들 항산화제의 상승제는 아미노산 (예를 들면, 알라닌, 아르기닌, 메티오닌, 시스테인), 시트르산, 타르타르산, 에데트산 또는 이들의 염, 인산 유도체 또는 폴리알콜 (폴리에틸렌 글리콜)일 수 있다.
방부제로는 벤질 알콜, 벤잘코늄 클로라이드, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조에이트, n-부탄올, 클로로크레졸, 크레졸, 페놀, 벤조산, 시트르산, 타르타르산 또는 소르브산이 있다.
농후제로는 무기 농후제, 예컨대 벤토나이트, 콜로이드상 실리카, 알루미늄 스테아레이트, 유기 농후제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로스 4000, 폴리비닐 알콜 및 이들의 코폴리머, 크산탄, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 카복시메틸셀룰로스 및 이의 염이 있다.
점착제의 예로는 셀룰로스 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 천연 폴리머, 예컨대 알기네이트, 젤라틴을 들 수 있다.
또한 농후성을 갖는 점착제는 마찬가지로 농후제로서 사용될 수 있다.
pH 조절제는 약제학적으로 통상적인 산 또는 염기이다. 이러한 염기로는 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 (예를 들면, NaOH, KOH), 염기성 염, 예를 들면 염화암모늄, 염기성 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 콜린, 메글루민, 에탄올아민 또는 그밖의 완충제, 예컨대 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 시트르산 완충제 또는 포스페이트 완충제를 들 수 있다. 산으로는 예를 들면, 염산, 아세트산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 아디프산, 메탄설폰산, 옥탄산, 리놀렌산, 글루코노락톤, 및 산성 아미노산, 예를 들면 아스파르트산을 들 수 있다.
UV 안정제는 예를 들면, 벤조페논 또는 노바티솔산 부류의 물질을 들 수 있다.
착색제는 인간 또는 동물에서의 사용이 승인되고, 용해 또는 현탁될 수 있는 모든 착색제이다.
현탁제는 경우에 따라, 추가의 보조제, 예컨대 습윤제, 착색제, 흡수 촉진제, 농후제, 점착제, 방부제, 항산화제, UV 안정제 또는 소포제를 첨가하여, 캐리어 액체 중에 활성 성분 또는 활성 성분들을 현탁시켜 제조된다.
캐리어 액체로는 모든 균일 용매 및 용매 혼합물이 언급될 수 있다.
습윤제 (분산제)로서 언급될 수 있는 것은 다음과 같다:
계면 활성제 (유화제 및 습윤제 포함), 예컨대,
1. 음이온성 계면활성제, 예를 들면 소듐 라우릴 설페이트, 지방 알콜 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르 모노에탄올아민 염, 또는 리그노설포네이트 또는 디옥틸설포숙시네이트,
2. 양이온성 계면활성제, 예를 들면 세틸트리메틸암모늄 클로라이드,
3. 양쪽성 계면활성제, 예를 들면 디소듐 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴,
4. 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리옥시에틸화된 피마자유, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 에틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르, 플루로닉 (Pluronic)®.
적절한 소포제는 바람직하게는 실리콘을 기제로 하는 것, 예를 들면 디메티콘 또는 시메티콘이다.
언급될 수 있는 추가의 보조제는 앞서 설명한 바와 같다.
현탁제 및 페이스트가 바람직하고, 페이스트 중에서 저점도 페이스트가 바람직하다. 페이스트는 통상 점도가 상응하게 높은 현탁제의 형태를 취한다. 현탁제 및 페이스트는 바람직하게는 경구적으로 투여된다.
본 발명의 제제는 트리아지논 1 내지 300 mg/ml에 상당하는 0.1 내지 30% (m/v), 바람직하게는 트리아지논 20 내지 250 mg/ml에 상당하는 2 내지 25% (m/v), 특히 바람직하게는 트리아지논 30 내지 150 mg/ml에 상당하는 3 내지 15% (m/v), 특히 트리아지논 30 내지 70 mg/ml에 상당하는 3 내지 7% (m/v) 농도의 트리아지논 활성 성분을 포함한다.
트리아지논의 난용성으로 인해, 트리아지논은 종종 본 발명의 제제 중에 미분화 형태로 존재한다. 본 명세서에서, 분산된 트리아지논은 입경 (레이저 회절에 의해 측정됨, 말번 마스터사이저 (Malvern Mastersizer)® 2000)이 d(v,90) ≤ 30 ㎛, 바람직하게는 d(v,90) ≤ 20 ㎛, 특히 바람직하게는 d(v,90) ≤ 10 ㎛, 보다 특히 바람직하게는 d(v,90) ≤ 7 ㎛ 이하이다.
본 발명을 위해, d(v,90)는 모든 입자의 90%가 이러한 값 이하의 치수 (직경)를 갖는 용적 관련 (volume-related) 입경 분포를 의미하는 것으로서 여겨진다. 통상, 이러한 정보는 d(90)로 명명되나, 더욱 정확한 용어 "d(v,90)"이 용적 관련 입경 분포임을 명확히 나타내기 위해 선택될 수 있다. 용어 d(v,50), d(v,10) 등은 이에 상응하게 이해된다. 본 명세서에 나타낸 입경은 활성 성분 입자의 굴절률이 알려져 있지 않기 때문에, 마스터사이저 2000 장치 (분산 유닛 Hydro 2000G) (Malvern 제) 및 프라운호퍼 회절 평가 방법을 이용한 레이저 회절 방법으로 측정되었다. 본 명세서에서, 적정량의 샘플 액제는 분산매 (0.1% 디옥틸설포숙신산나트륨 수용액) 2 내지 3 ml를 사용하여 교반하에 미리 분산된다. 그 다음에, 분산액은 교반 (300 rpm) 및 재순환 (900 rpm) 하에 측정되는 장치의 분산 유닛에 주입된다. 평가용 소프트웨어에 의해, 입경이 d(0.5), d(0.9) 값 등으로서 주어진다.
큰 동물 농장에서의 철 결핍 상태 치료용 경구 제제 중의 이들 철 화합물은 통상 단회 또는 다수회 투여로서 단위 용량당 활성 철 100 mg 내지 활성 철 200 mg의 농도로 사용된다. 가금류 비육 작업에서 철을 공급하기 위한 음료액에 있어서, 투여량은 또한 단위 용량당 활성 철 100 mg 미만이 될 수 있다.
본 발명의 제제는 통상 제제 1 ml 중의 활성 철 100 내지 300 mg에 상당하는 활성 철 10% (m/v) 내지 30% (m/v), 바람직하게는 제제 1 ml 중의 활성 철 114 mg 내지 250 mg에 상당하는 활성 철 11.4% (m/v) 내지 25% m/v, 특히 바람직하게는 제제 1 ml 중의 활성 철 200 mg 내지 250 mg에 상당하는 활성 철 20% m/v 내지 25% m/v의 농도의 철 화합물을 함유한다. 활성 철은 철 착물 형태의 제제 중에 존재하는 철의 비율을 말한다. 일반적으로, 철 화합물은 제제 중에 용해 또는 콜로이드 형태로 존재한다. 본 발명의 제제 중에 존재하는 미분화된 철 화합물은 덜 바람직하다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 "수성"이다. 이는 일반적으로, 이들이 물 10 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 내지 80 중량%, 특히 바람직하게는 30 내지 50 중량%를 함유하는 것을 의미한다. 예를 들면, 상술한 제제는 추가의 수혼화성 용매를 포함할 수 있다. 언급될 수 있는 추가의 수혼화성 용매의 예로는 바람직하게는 다가 지방족 알콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 들 수 있으며; 이들 중, 프로필렌 글리콜이 특히 바람직하다. 이러한 추가의 수혼화성 용매는 통상 1 내지 45 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 10 중량%의 농도로 존재한다. 이러한 다가 지방족 알콜의 첨가도 제제의 응고점을 저하시키는 이점을 갖는다.
투여 당 제제의 사용량은 각각 트리아지논 및 철이 어느 정도 투여되는지에 달려있다. 용이하게 경구적으로 투여될 수 있으면서, 동물 종에 따라 변화하는 비교적 소량을 목표로 삼으며; 젖먹이 돼지에 관해서는 예를 들면, 0.3 내지 2 ml, 바람직하게는 0.5 내지 1 ml의 투여량을 목표로 삼는다.
본 발명의 제제가 예를 들면, 통상적인 보조 수단, 예를 들면 시린지, 애플리케이터 또는 드렌치 건을 사용하여 용이하게 사용될 수 있는 경우 및 이를 위해, 제제가 레오미터 (Thermo Scientific RheoStress 600; 콘 직경 35°; 콘 각도 4°; 정속 모드)의 콘플레이트 배열을 이용하여, 전단 속도 128 s-1 및 256 s-1에서 20℃에서 측정된 점도 평균값을 형성하여 측정된 10 내지 2500 mPas 범위, 바람직하게는 20 내지 1500 mPas 범위, 특히 바람직하게는 50 내지 500 mPas 범위, 매우 특히 바람직하게는 20 내지 250 mPas 범위의 점도로 그 자체를 나타내는 유체, 약간 농후하거나 약간 페이스트한 컨시스턴시를 갖는 경우에 유리하다. 적절한 점도 범위를 설정하기 위해서는, 본 발명의 제제는 이미 상술한 바와 같이, 필요에 따라, 적절한 물질 (농후제)을 포함한다.
통상, 본 발명의 제제는 pH가 3 내지 8, 바람직하게는 4 내지 7, 특히 바람직하게는 4 내지 6이다. pH를 조절하기 위한 적절한 물질의 예는 이미 앞서 나타내었다. pH를 조절하기 위해 바람직하게 사용되는 물질은 유기산, 예를 들면 시트르산 또는 타르타르산, 무기산, 예를 들면 염산 - 바람직하게는 묽은 염산, 예를 들면 0.1 N HCl, 또는 염기, 예를 들면 수산화나트륨 용액 (예를 들면, 1 N NaOH)이다.
상술한 본 발명의 제제는 추가로 필요에 따라, 상승제로서 공지된 것과 병용하여, 방부제를 함유할 수 있다. 방부제는 통상 0.01 내지 5 중량%, 특히 0.05 내지 1 중량%의 농도로 존재한다.
필요에 따라, 상술한 제제에 사용될 수 있는 항산화제는 바람직하게는 BHA 또는 BHT이다. 충분한 방부를 확보하기 위해, 방부제는 단독으로 사용되거나, 상승제로서 공지된 것과 병용하여 사용될 수 있다. 상승제, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산 또는 에테트산나트륨 염은 통상 0.01 내지 1 중량%, 특히 0.05 내지 0.15 중량%의 농도로 존재한다.
필요에 따라, 본 발명의 제제는 0.01 내지 1 중량% 농도의 통상적인 소포제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 초기에 용매, 바람직하게는 물을 도입하고, 필요에 따라, 보조제 및/또는 첨가제, 예를 들면 공용매, 방부제, 항산화제 및 점도 조절 첨가제를 그 중에 미리 용해시키거나 분산시켜 제조된다. 바람직한 방법에 있어서, 제 2 단계는 임의로 준비된 분산 농축물 형태의 트리아지논을 이러한 초기 용액에 도입하고, 미분화된 현탁제가 얻어질 때까지, 강력한 호모지나이저를 사용하여 혼합물을 균질화하는 것을 포함한다. 그 다음에, 바람직하게는 분말 형태의 철 화합물은 이러한 분산액에 도입되며, 이 과정 시에 혼합물이 다시 균질화된다. 최종 단계에서, 최종적으로 원하는 pH는 적절한 pH 조절제를 첨가하여 조절된다. 각각 또는 모든 보조제 및/또는 첨가제는 필요에 따라, 최종 균질화 단계 후에 첨가될 수도 있는데; 이는 예를 들면, 이의 구조가 균질화 과정에 의해 파괴되는 특정 농후제인 경우에 바람직할 수 있다.
본 발명의 제제는 특히 동물에 있어서의 콕시디아 및 철 결핍증의 복합 구제에 적합하다. 제제를 사용하여, 간단한 방법으로 항콕시듐제 트리아지논 및 철을 동물에게 동시에 투여할 수 있다. 제제는 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 실험실 동물, 실험 동물 및 애완동물의 동물 사육 및 동물 육종에 사용될 수 있다. 트리아지논의 작용 스펙트럼은 기본적으로 주지되어 있다. 각각 언급될 수 있는 콕시디아는 다음과 같다:
편모충류 (Mastigophora) (플라겔라타 (Flagellata)), 예를 들면, 트리파노소마티다에 (Trypanosomatidae), 예컨대 트리파노소마 브루세이 (Trypanosoma brucei), 트리파노소마 감비엔세 (T. gambiense), 트리파노소마 로데시엔세 (T. rhodesiense), 트리파노소마 콘골렌세 (T. congolense), 트리파노소마 크루지 (T. cruzi), 트리파노소마 에반시 (T. evansi), 트리파노소마 에퀴눔 (T. equinum), 트리파노소마 레위시 (T. lewisi), 트리파노소마 페르카에 (T. percae), 트리파노소마 시미아에 (T. simiae), 트리파노소마 비박스 (T. vivax), 레이쉬마니아 브라실리엔시스 ( Leishmania brasiliensis), 레이쉬마니아 도노바니 (L. donovani), 레이쉬마니아 트로피카 (L. tropica), 예를 들면 트리코모나디다에(Trichomonadidae), 예컨대 기아르디아 람블리아 (Giardia lamblia), 기아르디아 카니스 (G. canis) 등.
위족편모충류 (Sarcomastigophora) (리조포다 (Rhizopoda)), 예를 들면 엔타모에비다에 (Entamoebidae), 예컨대 엔타모에바 히스톨리티카 (Entamoeba histolytica), 하르트마넬리다에 (Hartmanellidae), 예를 들면 아칸타모에바 종 (Acanthamoeba sp .), 하르트마넬라 종 (Hartmanella sp) 등.
포자충류 (Apicomplexa) (스포로조아 (Sporozoa)), 예를 들면 에이메리다에 (Eimeridae), 예컨대 에이메리아 아세르불리나 (Eimeria acervulina), 에이메리아 아데노이데스 (E. adenoides), 에이메리아 알라바멘시스 (E. alabahmensis), 에이메리아 아나티스 (E. anatis), 에이메리아 안세리스 (E. anseris), 에이메리아 아를로인기 (E. arloingi), 에이메리아 아샤타 (E. ashata), 에이메리아 아우부르넨시스 (E. auburnensis), 에이메리아 보비스 (E. bovis), 에이메리아 브룬네티 (E. brunetti), 에이메리아 카니스 (E. canis), 에이메리아 친칠라에 (E. chinchillae), 에이메리아 클루페아룸 (E. clupearum), 에이메리아 콜룸바에 (E. columbae), 에이메리아 콘토르타 (E. contorta), 에이메리아 크란달리스 (E. crandalis), 에이메리아 데블리에키 (E. debliecki), 에이메리아 디스페르사 (E. dispersa), 에이메리아 엘립소이달레스 (E. ellipsoidales), 에이메리아 팔시포르미스 (E. falciformis), 에이메리아 파우레이 (E. faurei), 에이메리아 플라베센스 (E. flavescens), 에이메리아 갈로파보니스 (E. gallopavonis), 에이메리아 하가니 (E. hagani), 에이메리아 인테스티날리스 (E. intestinalis), 에이메리아 이로쿠오이나 (E. iroquoina), 에이메리아 이레시두아 (E. irresidua), 에이메리아 랍베아나 (E. labbeana), 에이메리아 류카르티 (E. leucarti), 에이메리아 마그나 (E. magna), 에이메리아 막시마 (E. maxima), 에이메리아 메디아 (E. media), 에이메리아 멜레아그리디스 (E. meleagridis), 에이메리아 멜레아그리미티스 (E. meleagrimitis), 에이메리아 미티스 (E. mitis), 에이메리아 네카트릭스 (E. necatrix), 에이메리아 니나콜리야키모바에 (E. ninakohlyakimovae), 에이메리아 오비스 (E. ovis), 에이메리아 파르바 (E. parva), 에이메리아 파보니스 (E. pavonis), 에이메리아 페르포란스 (E. perforans), 에이메리아 파사니 (E. phasani), 에이메리아 피리포르미스 (E. piriformis), 에이메리아 프라에콕스 (E. praecox), 에이메리아 레시두아 (E. residua), 에이메리아 스카브라 (E. scabra), 에이메리아 종 (E. spec .), 에이메리아 스티에다이 (E. stiedai), 에이메리아 수이스 (E. suis), 에이메리아 테넬라 (E. tenella), 에이메리아 트룬카타 (E. truncata), 에이메리아 트루타에 (E. truttae), 에이메리아 주에르니 (E. zuernii), 글로비디움 종 (Globidium spec .), 이소스포라 벨리 (Isospora belli), 이소스포라 카니스 (I. canis), 이소스포라 펠리스 (I. felis), 이소스포라 오히오엔시스 (I. ohioensis), 이소스포라 리볼타 (I. rivolta), 이소스포라 종 (I. spec.), 이소스포라 수이스 (I. suis), 네오스포라 카니눔 (Neospora caninum), 네오스포라 휴게시(N. hugesi), 크리스티소스포라 종(Cystisospora spec .), 크립토스포리디움 종 (Cryptosporidium spec .), 예를 들면 톡소플라스마디다에 (Toxoplasmadidae), 예컨대 톡소플라스마 곤디 (Toxoplasma gondii), 예를 들면 사르코시스티다에 (Sarcocystidae), 예컨대 사르코시스티스 보비카니스 (Sarcocystis bovicanis), 사르코시스티스 보비호미니스 (S. bovihominis), 사르코시스티스 네우로나 (S. neurona), 사르코시스티스 오비카니스 (S. ovicanis), 사르코시스티스 오비펠리스 (S. ovifelis), 사르코시스티스 종 (S. spec .), 사르코시스티스 수이호미니스 (S. suihominis), 예를 들면 류코조이다에 (Leucozoidae), 예컨대 류코지토준 시몬디 (Leucozytozoon simondi), 예를 들면 플라스모디이다에(Plasmodiidae), 예컨대 플라스모디움 베르게이 (Plasmodium berghei), 플라스모디움 팔시파룸 (P. falciparum), 플라스모디움 말라리아에 (P. malariae), 플라스모디움 오발레 (P. ovale), 플라스모디움 비박스 (P. vivax), 플라스모디움 종 (P. spec .), 예를 들면 피로플라스메아 (Piroplasmea), 예컨대 바베시아 아르겐티나 (Babesia argentina), 바베시아 보비스 (B. bovis), 바베시아 카니스 (B. canis), 바베시아 종 (B. spec.), 테일레리아 파르바 (Theileria parva), 테일레리아 종 (Theileria spec .), 예를 들면 아델레이나 (Adeleina), 예컨대 헤파토준 카니스 (Hepatozoon canis), 헤파토준 종 (H. spec .) 등.
또한 믹소스포라 (Myxospora) 및 마이크로스포라 (Microspora), 예를 들면 글루게아 종 (Glugea spec .), 노세마 종 (Nosema spec .).
또한, 뉴모시스티스 카리니 (Pneumocystis carinii) 및 실리오포라 (Ciliophora) (실리아타(Ciliata)), 예를 들면 발란티디움 콜리 (Balantidium coli), 이키티오프티리우스 종 (Ichthiophthirius spec .), 트리코디나 종 (Trichodina spec .), 에피스틸리스 종 (Epistylis spec .).
돼지에서 무증상 또는 임상적 감염을 야기하는 원생동물 속 및 종, 특히 에이메리아 데블리에키 (Eimeria debliecki), 에이메리아 수이스 (E. suis), 에이메리아 스카브라 (E. scabra), 에이메리아 페르미누타 (E. perminuta), 에이메리아 스피노사 (E. spinosa), 에이메리아 폴리타 (E. polita), 에이메리아 포르치 (E. porci), 에이메리아 네오데블리에키 (E. neodebliecki), 이소스포라 수이스 (Isospora suis), 크립토스포리디움 (Cryptosporidium), 톡소플라스마 곤디 (Toxoplasma gondi), 사르코시스티스 미에셰리아나 (Sarcocystis miescheriana), 사르코시스티스 수이호미니스 (S. suihominis), 바베시아 트라우트만니 (Babesia trautmanni), 바베시아 페론시토이 (B. perroncitoi), 발란티디움 콜리 (Balantidium coli)를 아주 특히 강조할 수 있다.
가축 및 사육 동물은 예를 들면, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마사슴, 순록과 같은 포유동물, 예를 들면 밍크, 친칠라, 너구리와 같은 모피 동물, 예를 들면 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기, 타조와 같은 조류, 반려 동물 및 동물원 동물로서 기르는 조류 종을 포함한다. 이들로는 또한 양식 어류 및 관상용 어류가 포함된다. 이와 관련해서, 모든 종, 아종 및 품종의 돼지, 소, 양 및 개를 특히 강조할 수 있다.
실험실 동물 및 실험 동물은 마우스, 래트, 기니아피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다.
애완동물은 개 및 고양이를 포함한다.
돼지에게 사용하는 것이 특히 바람직하다
본 발명의 제제는 바람직하게는 어린 동물, 특히 출생 직후에, 바람직하게는 젖먹이 돼지에게 사용된다. 통상, 본 발명의 제제 (철/트리아지논 배합 제제)는 단 1회 사용된다. 적어도 8　g/혈액 100　ml, 바람직하게는 9　g/혈액 100　ml를 초과하는 헤모글로빈값이 충분한 공급에 대한 인디케이터로서 고려될 수 있는 경우에, 출생후 3일째에도 출생후 첫 4주 내에 새끼 돼지에로의 철의 충분한 공급이 제제의 0.7　ml 내지 1.3　ml, 바람직하게는 0.7 내지 1.0　ml의 단회 경구 투여로 달성될 수 있도록, 특히 바람직한 본 발명의 제제로 새끼 돼지의 경구 치료를 행할 수 있다. 또한, 트리아지논 부분은 콕시디아를 성공적으로 구제하도록 사용된다.
본 발명의 제제는 추가로 활성 성분 - 단독으로 또는 적절히 병용하여 - 예를 들면, 영양소, 예를 들면 비타민, 미네랄, 및 대사 및 면역 자극제로서 적합한 인 화합물을 함유할 수 있다:
비타민, 예를 들면, 비타민 E, B 계열의 비타민, 예를 들면 비타민 B12, 비타민 C.
미네랄, 바람직하게는 칼슘 또는 마그네슘 염, 특히 예를 들면, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 글루코헵타노에이트 또는 칼슘 사카레이트.
인 화합물, 특히 대사 자극제 및 강장제로서 적합한 약리학적으로 허용되는 유기 포스폰산 유도체. 언급될 수 있는 바람직한 예로는 화합물 톨딤포스 (toldimfos), 특히 이미 오랫동안 공지되어 온 부타포스판을 들 수 있다.
본 발명의 주제 및 바람직한 실시형태:
1. 하기 화학식 (I) 또는 (II)의 트리아지논 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 및
(a) 철(II) 카복실산 염, 철(II) 카복실산 착화합물 및 아미노산과의 철(II) 킬레이트 착물,
(b) 철(III) 카복실산 염, 철(III) 카복실산 착화합물 및 아미노산과의 철(III) 킬레이트 착물 및
(c) 다핵 철(III) 폴리사카라이드 착화합물 중에서 선택되는 철(2+) 또는 철(3+) 화합물을 함유하는 제제:
Figure 112009079702334-pct00003
Figure 112009079702334-pct00004
상기 식에서,
R1은 R3-SO2- 또는 R3-S-를 나타내고,
R2는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 SO2N(CH3)2를 나타내며,
R3은 할로알킬을 나타내고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 Cl을 나타내며,
R6은 불소 또는 염소를 나타낸다.
2. 트리아지논 1 내지 30% (m/v), 바람직하게는 3 내지 7% (m/v)를 함유하는 항목 1에 따른 제제.
3. 분산된 트리아지논이 d(v,90) 30 ㎛ 이하, 바람직하게는 d(v,90) 20 ㎛ 이하, 특히 바람직하게는 d(v,90) 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는, 상술한 항목 중 하나에 따른 제제.
4. 활성 철 10% (m/v) 내지 30% (m/v), 바람직하게는 11.4% (m/v) 내지 25% (m/v), 특히 바람직하게는 20% m/v 내지 25% (m/v)의 철 화합물 농도를 갖는, 상술한 항목 중 하나에 따른 제제.
5. 레오미터의 콘플레이트 배열을 이용하여, 전단 속도 128 s-1 및 256 s-1에서 측정된 값의 평균값을 형성하여 측정된 점도가 10 내지 2500 mPas 범위, 바람직하게는 20 내지 1500 mPas 범위인, 상술한 항목 중 하나에 따른 제제.
6. 수성인 항목 1에 따른 제제.
7. 적어도 하나의 다가 지방족 알콜을 함유하는, 항목 1에 따른 제제.
8. 다핵 철 코어가 β-FeO(OH) 단위로 구성되고, 추가의 배위권에 폴리사카라이드 분자를 포함하는 그룹 (c)의 다핵 철(III) 폴리사카라이드 착화합물을 함유하는, 상술한 항목 중 하나에 따른 제제.
9. 철(III) 덱스트란, 철(III) 하이드록시 폴리말토스/철(III) 덱스트린, 및 다핵 β-FeO(OH) 및 수크로스 및 올리고사카라이드로 구성되는 비화학양론적 화합물 중에서 선택되는 다핵 철(III) 폴리사카라이드 착화합물을 함유하는, 항목 8에 따른 제제.
10. 그룹 (b)의 철 화합물로서, 철 시트레이트 화합물, 바람직하게는 암모늄 철(III) 시트레이트를 함유하는, 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 제제.
11. 트리아지논으로서 트리아진트리온을 함유하는, 상술한 항목 중 하나에 따른 제제.
12. 트리아진트리온으로서, 톨트라주릴, 포나주릴 또는 톨트라주릴 설폭사이드를 함유하는, 항목 11에 따른 제제.
13. 트리아지논이 톨트라주릴이고, 다핵 철(III) 폴리사카라이드 착화합물이 철(III) 덱스트란인, 항목 1 내지 8 및 11 내지 12 중 어느 하나에 따른 제제.
14. 트리아지논으로서, 트리아진디온, 특히 클라주릴, 디클라주릴 또는 레트라주릴을 함유하는, 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 제제.
15. 약제 제조를 위한, 상술한 항목 중 하나에 따른 제제의 용도.
16. 콕시디아 감염 및 철 결핍증의 동시 치료용 약제를 제조하기 위한, 항목 15에 따른 용도.
17. 경구 치료용 약제를 제조하기 위한, 항목 15 또는 16에 따른 용도.
18. 젖먹이 돼지의 경구 치료용 약제를 제조하기 위한, 항목 17에 따른 용도.
19. 출생 직후로부터 생후 10일까지의 기간, 바람직하게는 출생 직후로부터 출생후 3일까지의 기간 내에 새끼 돼지를 경구 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 항목 17 또는 18에 따른 용도.
20. 추가로 하나 이상의 영양소를 함유하는, 항목 1 내지 14 중 하나에 따른 제제.
21. 추가로 칼슘 염 또는 마그네슘 염을 함유하는, 항목 20에 따른 제제.
22. 부타포스판을 함유하는, 항목 20 또는 21에 따른 제제.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함이지, 본 발명을 한정하려는 것은 아니다:
제조예 :
실시예 1
철( III ) 덱스트란 분말 38.4% m/m의 사용
젖먹이 돼지에서 경구 사용하기 위한 철 덱스트란/톨트라주릴 분산액 (22.8% m/v 활성 철 + 5% m/v 톨트라주릴) 10 ℓ를 제조하기 위한 배취
성분 질량/g
톨트라주릴 현탁 농축물 (30%) 1666.67
프로피온산나트륨 (방부제) 17.00
벤조산나트륨 (방부제) 17.00
프로필렌 글리콜 1000.00
무수 시트르산 87.10
철(III) 덱스트란 분말 38.4% m/m 5937.50
10 리터가 되도록 물 5138.00
점도 조절 보조제/보조제류 -
전체 질량 13863.27
각각 방부제 프로피온산나트륨 및 벤조산나트륨 17.00 g을 분리 용기에 주입하고, 용매 프로필렌 글리콜 1000.00 g을 칭량하여, 교반하에 용해시킨다. 물을 모두 스텐레스강 용기 (Koruma Disho; 장치 타입: DH　V　100/45)에 도입한다. 최종 생성물의 필요량 및 원하는 점도에 따라, 점도 조절 보조제 (농후제로서 공지됨)를 이러한 물의 양에 용해시키거나 혼입할 수 있다. 실시예　1에서, 이것을 생략한다. 프로필렌 글리콜 프리믹스를 스텐레스강 용기에 도입된 것에 첨가하여, 교반하에 균질화한다 (20 내지 40　분간). 다음 단계에서, 미리 칭량한 30% 농도의 톨트라주릴 분산 농축물 1666.67　g을 혼합물에 가해, 혼합물을 30 내지 40분간 교반하고, 동시에 로터리 호모지나이저 (로터/스테이터 시스템)를 사용하여 2500　rpm으로 20분간 균질화한다. 상술한 교반 및 균질화 시간도 현탁제의 외관에 따라 연장되거나 단축될 수 있다. 혼합물의 온도를 20 내지 30℃로 유지하기 위해, 적절한 냉각계를 사용하는 것이 유리하다. 다음 단계에서, 철(III) 덱스트란 분말 6015.83　g을 여러 부분으로 나눠 분산액에 첨가한다. 첨가 시에, 혼합물을 연속적으로 교반하고, 로터리 호모지나이저를 사용하여 2500　rpm으로 균질화시켜야 한다. 온도를 냉각 메카니즘을 활성화시켜 20 내지 30℃로 유지시킨다. 철(III) 덱스트란 분말 전체를 첨가한 후에, 시트르산 (85.90　g)을 혼합물에 가해, 용해시킨다. pH 4.1 내지 4.4로 되게 한다. 모든 성분을 혼입한 후에, 계속해서 20 분간 교반하고, 동시에 2500　rpm으로 후속 균질화 (post-homogenation)를 행한다. 이러한 교반후 단계 (post-stirring phase) 시에, 분산액의 온도를 냉각에 의해 실온으로 유지시킨다. 완성된 분산액을 스텐레스강 용기에서, 0.1　mm 메쉬 체를 통해 적절한 저장 용기로 옮긴다. 일정한 저장 기간 후에, pH가 4.8 내지 5.2의 값으로 상승한다.
분산액의 품질을 측정하기 위해, 파라미터 pH, 입경 분포 (말번 마스터사이저 2000를 이용하여, 레이저 회절에 의해 측정됨) 및 점도를 측정한다. 점도를 128 s-1 및 256 s-1의 전단 속도로 콘플레이트 측정 배열을 이용하여 측정한다 (RheoStress 600; Thermo Haake). 측정된 점도 평균값을 기준값으로서 사용한다. 이들 점도 데이터는 드렌치 건을 통해 배출되는 경우에, 이러한 현탁제의 유동 저항을 특성화하는데 적합한 것으로 입증되었다. 기본적으로, 활성 성분의 생체이용 율을 고 레벨로 유지하기 위해서는, 가능한 가장 미세한 분포를 갖는 분산액을 목표로 삼는다. 상술한 바와 같이 제조된 현탁제는 하기 파라미터를 제공한다:
철
화합물		 점도/mPas 제조후의 pH 저장후의 pH 입경
d(v,50)/㎛		 입경
d(v,90)/㎛		 입자 < 10 ㎛ 비율 입자 < 30 ㎛ 비율
철(III) 덱스트란 분말 38.4% m/m 133 4.4 5.1 2.3 4.1 100% 100%
실시예 2
철( III ) 덱스트란 분말 36.8% m/m의 사용
젖먹이 돼지에서 경구 사용하기 위한 철 덱스트란/톨트라주릴 분산액 (23.6% m/v 활성 철 + 5.3% m/v 톨트라주릴) 1000 ml를 제조하기 위한 배취
성분 질량/g
톨트라주릴 현탁 농축물 (30%) 177.34
프로피온산나트륨 (방부제) 1.89
벤조산나트륨 (방부제) 1.89
프로필렌 글리콜 106.38
무수 시트르산 7.59
철(III) 덱스트란 분말 36.8% m/m 639.98
물 464.67
점도 조절 보조제/보조제류 -
전체 질량 1399.74
각각 방부제 프로피온산나트륨 및 벤조산나트륨 1.89 g을 분리 용기에 주입하고, 용매 프로필렌 글리콜 106.38　g을 칭량하여, 교반하에 용해시킨다. 물을 모두 용기 (1 ℓ 글래스 비이커)에 도입한다. 최종 생성물의 필요량 및 원하는 점도에 따라, 점도 조절 보조제 (농후제로서 공지됨)를 이러한 물의 양에 용해시키거나 혼입할 수 있다. 실시예　2에서, 이것을 생략한다. 프로필렌 글리콜 프리믹스를 글래스 비이커에 도입된 것에 첨가하여, 교반하에 균질화한다 (10　분간). 다음 단계에서, 미리 칭량한 30% 농도의 톨트라주릴 분산 농축물 177.34　g을 혼합물에 가해, 혼합물을 용해조 디스크를 사용하여 30 내지 40분간 교반한다. 상술한 교반 시간도 현탁제의 외관에 따라 연장되거나 단축될 수 있다. 다음 단계에서, 철(III) 덱스트란 분말 639.98　g을 여러 부분으로 나눠 교반하에 분산액에 첨가하고, 첨가 완료되면, 현탁액을 용해조 디스크를 사용하여 추가로 20분간 교반한다. 철(III) 덱스트란 분말 전체를 첨가한 후에, 시트르산 (7.59　g)을 혼합물에 가해, 용해시킨다. pH 4.1 내지 4.4로 되게 한다. 일정한 저장 기간 후에, pH가 4.8 내지 5.2의 값으로 상승한다.
철
화합물		 점도/mPas 제조후의 pH 저장후의 pH 입경
d(v,50)/㎛		 입경
d(v,90)/㎛		 입자 < 10 ㎛ 비율 입자 < 30 ㎛ 비율
철(III) 덱스트란 분말 36.8% m/m 277 4.4 4.9 3.2 6.41 99% 100%
실시예 3
철( III ) 덱스트란 용액 27.5% m/v의 사용
젖먹이 돼지에서 경구 사용하기 위한 철 덱스트란/톨트라주릴 분산액 (21.0% m/v 활성 철 + 5% m/v 톨트라주릴) 10 ℓ를 제조하기 위한 배취
성분 질량/g
톨트라주릴 현탁 농축물 (30%) 1666.67
프로피온산나트륨 (방부제) 17.00
벤조산나트륨 (방부제) 17.00
프로필렌 글리콜 1000.00
무수 시트르산 150.35
철(III) 덱스트란 용액 27.5% m/v 11229.0
10 리터가 되도록 물 5138.00
점도 조절 보조제/보조제류 -
전체 질량 14080.02
각각 방부제 프로피온산나트륨 및 벤조산나트륨 17.00 g을 분리 용기에 주입하고, 용매 프로필렌 글리콜 1000.00　g을 칭량하여, 교반하에 용해시킨다. 철(III) 덱스트란 용액 11229.00 g을 모두 스텐레스강 용기 (Koruma Disho; 장치 타입: DH　V　100/45)에 도입한다. 최종 생성물의 필요량 및 원하는 점도에 따라, 점도 조절 보조제 (농후제로서 공지됨)를 도입된 것에 용해시키거나 혼입할 수 있다. 실시예　3에서, 이것을 생략한다. 프로필렌 글리콜 프리믹스를 스텐레스강 용기에 도입된 것에 첨가하여, 교반하에 균질화한다 (20 내지 40　분간). 상술한 교반 시간도 현탁제의 외관에 따라 연장되거나 단축될 수 있다. 다음 단계에서, 미리 칭량한 30% 농도의 톨트라주릴 분산 농축물 1666.67　g을 혼합물에 가해, 혼합물을 30 내지 40분간 교반하고, 동시에 로터리 호모지나이저 (로터/스테이터 시스템)를 사용하여 2500　rpm으로 20분간 균질화한다. 혼합물의 온도를 20 내지 30℃로 유지하기 위해, 적절한 냉각계를 사용하는 것이 유리하다. 다음 단계에서, 시트르산 (150.33　g)을 첨가하여, 용해시킨다. 첨가 시에, 호모지나이저를 1800 rpm 속도로 스위치 온하고, 온도를 냉각 메카니즘을 활성화시켜 실온으로 유지시킨다. pH 4.1 내지 4.4로 되게 한다. 교반 및 균질화 시간을 평균하여, 현탁제의 외관에 따라 연장하거나 단축할 수 있다. 이 과정 시에, 냉각 메카니즘은 활성화된 상태로 존재한다. 완성된 분산액을 스텐레스강 용기에서, 0.1　mm 메쉬 체를 통해 적절한 저장 용기로 옮긴다. 수일 내지 수 주일 이내에, pH가 4.8 내지 5.2의 값으로 평형화한다.
철
화합물		 점도/mPas 제조후의 pH 저장후의 pH 입경
d(v,50)/㎛		 입경
d(v,90)/㎛		 입자 < 10 ㎛ 비율 입자 < 30 ㎛ 비율
철(III) 덱스트란
용액 27.5% m/v		 96 4.4 4.8 2.5 4.7 100% 100%
실시예 4
철( III ) 슈가 분말 35.9% m/m의 사용
철(III) (하이드록사이드) 사카레이트 착물인 철(III) 슈가 (Dr. Paul Lohmann GmbH KG 제)로 명명되는 화합물을 사용한다.
젖먹이 돼지에서 경구 사용하기 위한 철 슈가/톨트라주릴 분산액 (22.8% m/v 활성 철 + 5% m/v 톨트라주릴) 10 ℓ를 제조하기 위한 배취
성분 질량/g
톨트라주릴 현탁 농축물 (30%) 1666.67
프로피온산나트륨 (방부제) 17.00
벤조산나트륨 (방부제) 17.00
프로필렌 글리콜 1000.00
무수 시트르산 400.00
철(III) 슈가 분말 35.9% m/m 6350.98
10 리터가 되도록 물 4543.73
점도 조절 보조제/보조제류 -
전체 질량 13995.38
각각 방부제 프로피온산나트륨 및 벤조산나트륨 17.00 g을 분리 용기에 주입 하고, 용매 프로필렌 글리콜 1000.00　g을 칭량하여, 교반하에 용해시킨다. 물을 모두 스텐레스강 용기 (Koruma Disho; 장치 타입: DH　V　100/45)에 도입한다. 최종 생성물의 필요량 및 원하는 점도에 따라, 점도 조절 보조제 (농후제로서 공지됨)를 이러한 물의 양에 용해시키거나 혼입할 수 있다. 본 실시예　4에서, 이것을 생략한다. 프로필렌 글리콜 프리믹스를 스텐레스강 용기에 도입된 것에 첨가하여, 교반하에 균질화한다 (20 내지 40　분간). 다음 단계에서, 미리 칭량한 30% 농도의 톨트라주릴 분산 농축물 1666.67　g을 혼합물에 가해, 혼합물을 30 내지 40분간 교반하고, 동시에 로터리 호모지나이저 (로터/스테이터 시스템)를 사용하여 2500　rpm으로 20분간 균질화한다. 적절한 냉각계를 사용하여, 혼합물의 온도를 20 내지 30℃로 유지하는 것이 유리하다. 다음 단계에서, 철(III) 슈가 분말 6350.98　g을 여러 부분으로 나눠 분산액에 첨가한다. 첨가 시에, 혼합물을 연속적으로 교반하고, 로터리 호모지나이저를 사용하여 2500　rpm으로 균질화시켜야 한다. 상술한 교반 및 균질화 시간도 현탁제의 외관에 따라 연장되거나 단축될 수 있다. 온도를 냉각 메카니즘을 활성화시켜 20 내지 30℃로 유지시킨다. 철(III) 슈가 분말 전체를 첨가한 후에, 시트르산 (400.00　g)을 혼합물에 가해, 교반하에 용해시킨다. 모든 성분을 혼입한 후에, 계속해서 20 분간 교반하고, 동시에 2500　rpm으로 후속 균질화를 행한다. 이러한 교반후 단계 시에, 분산액의 온도를 냉각에 의해 실온으로 유지시킨다. 잠시후에, pH 5에 이른다. 완성된 분산액을 스텐레스강 용기에서, 0.1　mm 메쉬 체를 통해 적절한 저장 용기로 옮긴다.
철
화합물		 점도/mPas 제조후의 pH 저장후의 pH 입경
d(v,50)/㎛		 입경
d(v,90)/㎛		 입자 < 10 ㎛ 비율 입자 < 30 ㎛ 비율
철(III)
슈가 분말 35.9%
m/m		 1312 5.0 - 2.1 4.3 100% 100%
실시예 5
철( III ) 폴리말토스 분말 32.0% m/m의 사용
젖먹이 돼지에서 경구 사용하기 위한 철 슈가/톨트라주릴 분산액 (22.8% m/v 활성 철 + 5% m/v 톨트라주릴) 10 ℓ를 제조하기 위한 배취
성분 질량/g
톨트라주릴 현탁 농축물 (30%) 1666.67
프로피온산나트륨 (방부제) 17.00
벤조산나트륨 (방부제) 17.00
프로필렌 글리콜 1000.00
무수 시트르산 604.69
철(III) 폴리말토스 분말 32.0% m/m 7125.00
10 리터가 되도록 물 3927.21
점도 조절 보조제/보조제류 -
전체 질량 14357.57
각각 방부제 프로피온산나트륨 및 벤조산나트륨 17.00 g을 분리 용기에 주입하고, 용매 프로필렌 글리콜 1000.00　g을 칭량하여, 교반하에 용해시킨다. 물을 모두 스텐레스강 용기 (Koruma Disho; 장치 타입: DH　V　100/45)에 도입한다. 최종 생성물의 필요량 및 원하는 점도에 따라, 점도 조절 보조제 (농후제로서 공지됨)를 이러한 물의 양에 용해시키거나 혼입할 수 있다. 본 실시예　5에서, 이것을 생략한다. 프로필렌 글리콜 프리믹스를 스텐레스강 용기에 도입된 것에 첨가하여, 교반하에 균질화한다 (20 내지 40　분간). 다음 단계에서, 미리 칭량한 30% 농도의 톨 트라주릴 분산 농축물 1666.67　g을 혼합물에 가해, 혼합물을 30 내지 40분간 교반하고, 동시에 로터리 호모지나이저 (로터/스테이터 시스템)를 사용하여 2500　rpm으로 20분간 균질화한다. 적절한 냉각계를 사용하여, 혼합물의 온도를 20 내지 30℃로 유지하는 것이 유리하다. 다음 단계에서, 철(III) 폴리말토스 분말 7125.00　g을 여러 부분으로 나눠 분산액에 첨가한다. 첨가 시에, 혼합물을 연속적으로 교반하고, 로터리 호모지나이저를 사용하여 2500　rpm으로 균질화시켜야 한다. 온도를 냉각 메카니즘을 활성화시켜 20 내지 30℃로 유지시킨다. 철(III) 폴리말토스 분말 전체를 첨가한 후에, 시트르산 (604.69　g)을 혼합물에 가해, 교반하에 용해시킨다. 모든 성분을 혼입한 후에, 계속해서 20 분간 교반하고, 동시에 2500　rpm으로 후속 균질화를 행한다. 현탁제의 외관에 따라, 상술한 교반 및 균질화 시간이 연장되거나 단축될 수 있다. 이러한 교반후 단계 시에, 분산액의 온도를 냉각에 의해 실온으로 유지시킨다. 완성된 분산액을 스텐레스강 용기에서, 0.1　mm 메쉬 체를 통해 적절한 저장 용기로 옮긴다. 수일 내지 수 주일의 저장 기간 후에, pH가 4.8 내지 5.2의 값으로 상승한다.
철
화합물		 점도/mPas 제조후의 pH 저장후의 pH 입경
d(v,50)/㎛		 입경
d(v,90)/㎛		 입자 < 10 ㎛ 비율 입자 < 30 ㎛ 비율
철(III)
폴리말토스 분말
32.0% m/m		 1226 4.4 5.0 1.9 3.3 100% 100%
실시예 6
점도 조절 보조제를 사용한 철( III ) 덱스트란 분말 37.9% m/m의 사용
젖먹이 돼지에서 경구 사용하기 위한 철 슈가/톨트라주릴 분산액 (22.8% m/v 활성 철 + 5% m/v 톨트라주릴) 10 ℓ를 제조하기 위한 배취
성분 질량/g
톨트라주릴 현탁 농축물 (30%) 1666.67
프로피온산나트륨 (방부제) 17.00
벤조산나트륨 (방부제) 17.00
프로필렌 글리콜 1000.00
무수 시트르산 70.00
철(III) 덱스트란 분말 37.9% m/m 6015.83
점도 조절제로서의 벤토나이트 (비검 (Veegum)) 20.00
점도 조절제로서의 크산탄검 30.00
10 리터가 되도록 물 3290.00
전체 질량 12126.50
각각 방부제 프로피온산나트륨 및 벤조산나트륨 17.00 g을 분리 용기에 주입하고, 용매 프로필렌 글리콜 1000.00　g을 칭량하여, 교반하에 용해시킨다. 방부제가 용해되면, 크산탄검 30.0 g을 첨가하여, 약 10 분간 교반을 계속 행한다. 그 후에, 혼합물을 로터리 호모지나이저 (로터/스테이터 시스템; laboratory Ultra-Turrax))를 사용하여 13,500　rpm으로 약 5분간 균질화하여, 분산액에서 작은 덩어리를 제거시킨다.
물 3290.0 g 모두를 스텐레스강 용기 (Koruma Disho; 장치 타입: DH　V　100/45)에 도입한다. 그 후에, 벤토나이트 20 g을 뿌린다. 이 혼합물을 완만하게 교반하면서 (회전식 교반기 50 rpm), 78℃로 가온시킨다. 온도를 약 5 내지 10 분간 78℃로 유지해야 하며, 그 다음에 혼합물을 교반하에 냉각계를 작동시켜 35℃로 냉각시켜야 한다. 그 다음에, 교반을 20 내지 40 분간 계속 행하고, 연속 냉각시키면서, 동시에 로터리 호모지나이저를 사용하여 2500　rpm으로 후속 균질화를 20 분간 행한다. 그 후에, 프로필렌 글리콜 중의 크산탄검 분산액을 일정하 게 교반하면서 벤토나이트/물 혼합물에 가한다. 그 다음에, 50　rpm으로 추가로 20 내지 40 분간 교반함과 동시에, 혼합물의 후속 균질화를 로터리 호모지나이저를 사용하여 2500　rpm으로 10분간 행한다. 게다가, 상술한 교반 및 균질화 시간도 분산액의 필요량 및 외관에 따라 연장되거나 단축될 수 있다.
다음 단계에서, 미리 칭량한 30% 농도의 톨트라주릴 분산 농축물 1666.67　g을 혼합물에 가해, 혼합물을 30 내지 40분간 교반하고, 동시에 로터리 호모지나이저를 사용하여 2500　rpm으로 20분간 균질화한다. 이 과정 시에, 온도를 냉각계를 활성화시켜 20 내지 30℃로 유지시킨다. 철(III) 덱스트란 분말 전체를 첨가한 후에, 시트르산 (70.0　g)을 혼합물에 가해, 교반 및 균질화하면서 용해시킨다. pH 4.1 내지 4.4로 되게 한다. 모든 성분을 혼입한 후에, 계속해서 20 분간 교반하고, 동시에 2500　rpm으로 후속 균질화를 행한다. 이러한 교반후 단계 시에, 분산액의 온도를 냉각에 의해 실온으로 유지시킨다. 완성된 분산액을 스텐레스강 용기에서, 0.1　mm 메쉬 체를 통해 적절한 저장 용기로 옮긴다.
철
화합물		 점도/mPas 제조후의 pH 저장후의 pH 입경
d(v,50)/㎛		 입경
d(v,90)/㎛		 입자 < 10 ㎛ 비율 입자 < 30 ㎛ 비율
철(III) 덱스트란 분말 37.9% m/m 1365 4.5 - 1.7 3.5 100% 100%
실시예 7
점도 조절 보조제를 사용한 철( III ) 덱스트란 분말 38.6% m/m의 사용
젖먹이 돼지에서 경구 사용하기 위한 철 덱스트란/톨트라주릴 분산액 (20% m/v 활성 철 + 3% m/v 톨트라주릴) 1 ℓ를 제조하기 위한 배취
성분 질량/g
톨트라주릴 현탁 농축물 (30%) 100.00
프로피온산나트륨 (방부제) 1.80
벤조산나트륨 (방부제) 1.80
프로필렌 글리콜 100.00
무수 시트르산 8.67
철(III) 덱스트란 분말 38.6% m/m 518.13
점도 조절제로서의 벤토나이트 (비검) 1.33
점도 조절제로서의 크산탄검 30.00
1 리터가 되도록 물 606.42
전체 질량 1340.15
각각 방부제 프로피온산나트륨 및 벤조산나트륨 1.80 g을 분리 글래스 비이커에 주입하고, 용매 프로필렌 글리콜 100.00　g을 칭량하여, 교반하에 용해시킨다. 방부제가 용해되면, 크산탄검 2.00 g을 첨가하여, 약 10 분간 교반을 계속 행하여, 분산액에서 작은 덩어리를 제거시킨다.
물 약 100 g을 글래스 비이커에 도입하여, 70 내지 80℃로 가온시킨다. 그 후에, 벤토나이트 1.33 g을 뿌리고, 온도를 약 5 내지 10분간 유지시킨다. 얻어진 벤토나이트 슬라임을 교반하에 냉각시키고, 계속해서 물 잔여부 506.42 g을 가한다. 벤토나이트/물 혼합물을 용해조 디스크를 사용하여 270 rpm으로 교반하고, 프로필렌 글리콜 중의 크산탄검 분산액을 일정하게 교반하면서 가한다. 그 다음에, 혼합물의 후속 균질화를 교반하면서, 추가로 5 내지 10분간 행한다. 게다가, 상술한 교반 시간은 분산액의 필요량 및 외관에 따라 연장되거나 단축될 수 있다.
다음 단계에서, 미리 칭량한 30% 농도의 톨트라주릴 분산 농축물 100.00　g을 혼합물에 가해, 혼합물을 460 rpm의 속도로 30 내지 40분간 교반한다. 그 후에, 일정하게 교반하면서, 철(III) 덱스트란 분말 518.13　g을 여러 부분으로 나눠 분산 액에 첨가한다. 철(III) 덱스트란 분말 전체를 첨가한 후에, 시트르산 (8.67　g)을 혼합물에 가해, 교반하면서 용해시킨다. pH 4.1 내지 4.4로 되게 한다. 모든 성분을 혼입한 후에, 현탁액의 후속 균질화를 로터 스테이터 호모지나이저를 사용하여 9500　rpm으로 20분간 행한다. 완성된 분산액을 적절한 PE 플라스크에 옮긴다.
철
화합물		 점도/mPas 제조후의 pH 저장후의 pH 입경
d(v,50)/㎛		 입경
d(v,90)/㎛		 입자 < 10 ㎛ 비율 입자 < 30 ㎛ 비율
철(III) 덱스트란 분말 38.6% m/m 108 4.2 - 1.9 3.6 100% 100%
실시예 1 내지 7의 분산액에 관한 데이터로부터, 아주 미세한 고형분 성분을 갖는 본 발명의 제제가 제조될 수 있는 것으로 입증된다. 원하지 않는 응집체의 형성이 관찰되지 않는다. 또한, 젖먹이 돼지에 사용하기에 필요한 성분 톨트라주릴 35 내지 44 mg 및 활성 철 200 mg이 실시예의 현탁액의 분산액 0.9 ml에 발견된다.
실시예 1 내지 7의 분산액의 점도는 10 내지 2500　mPas로 광범위하게 설정될 수 있다. 예를 들면, 새끼 돼지가 삼킬 경우, 문제점이 적기 때문에, 20 내지 1500　mPas, 바람직하게는 50 내지 500　mPas, 특히 바람직하게는 20 내지 250　mPas의 감소된 점도 범위가 유리하다.
생물학적 실시예
실시예 2 및 3의 제제를 이용한 임상 시험 결과
총 270 마리의 새끼 돼지를 생산한 30 마리의 육성 암퇘지를 임상 시험에 사 용할 수 있었다. 동물을 4개의 그룹으로 나누고, 각각 한배 새끼를 나누고, 각각의 절반이 상이한 그룹으로 할당되었다. 따라서, 약간 상이한 한배 새끼 사이즈 및 분만 시간에 따라, 60 내지 75 마리의 새끼 돼지가 하나의 치료군에 할당되었다. 각 경우에, 제제 0.9　ml를 출생후 3일째에 새끼 돼지에게 경구 투여하였다. 투여일 및 7, 14 및 21일째에, 새끼 돼지로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 적혈구 수 (RBC 백만 세포/㎕), 헤마토크리트 (Ht%), 헤모글로빈 값 (Hb g/100　ml) 및 새끼 돼지의 체중 (kg)을 제제의 효율 기준으로서 사용하였다. 그 결과를 출생후 3일째에 사용된 시판용 철(III) 덱스트란 주사제 (Hierrox 200)를 투여한 대조군과 비교하였다. 결과를 표 5에 나타낸다.
실시예 2 (철(III) 덱스트란 분말로 제조됨) 및 실시예 3 (철(III) 덱스트란 용액으로 제조됨)의 경구 적용 제제는 출생후 7, 14 및 21일째에 헤모글로빈 값 >　9　g/100　ml을 초래하므로, 빈혈성 결핍증을 예방하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 출생후 14 및 21일째의 >　10　g/100　ml 값도 고도의 생체이용율을 나타낸다는 것을 입증한다. 또한, 기준 RBC, HT 및 체중 증가로부터, 주사제가 단점을 가지지 않는다는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명의 제제 중에 톨트라주릴과 병용하여, 철(III) 덱스트란의 활성 철 200　mg을 단회 경구 투여하면, 놀랍게도 - 이론 및 이용가능한 종래 기술에 반하는 - 출생후 3일째에 투여해도 젖먹이 돼지의 빈혈성 결핍증에 대하여 효과적으로 예방할 수 있는 것으로 입증될 수 있다.
낭포낭에 관한 새끼 돼지 분변의 분석은 완전히 음성 소견을 보였다. 이는 상술한 제제가 콕시디아증을 일으키는 병원체에 대한 것과 마찬가지로 효과적이다는 것을 입증한다.
또한, 고 용량의 철 화합물을 경구 투여한 경우에, 훨씬 더 빈번하게 관찰될 수 있는 음성 수반 증상 등, 예를 들면 설사가 발견되지 않았다. 따라서, 본 발명에 따라 제조된 제제는 충분한 내성이 있는 것으로 입증되었다.
표: 임상 시험 결과
Figure 112009079702334-pct00005
적혈구 수 (RBC 백만 세포/㎕), 헤마토크리트 (Ht%), 헤모글로빈 값 (Hb g/100　ml) 및 새끼 돼지의 체중 (kg)을 제제의 효율 기준으로서 사용하였다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I) 또는 (II)의 트리아지논 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 및 다핵 철(III) 폴리사카라이드 착화합물을 포함하는 제제:
    Figure 112014094412751-pct00006
    Figure 112014094412751-pct00007
    상기 식에서,
    R1은 R3-SO2- 또는 R3-S-를 나타내고,
    R2는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 SO2N(CH3)2를 나타내며,
    R3은 할로알킬을 나타내고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 Cl을 나타내며,
    R6은 불소 또는 염소를 나타낸다.
  2. 청구항 2은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서, 트리아지논 1 내지 30% (m/v)를 포함하는 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 트리아지논 3 내지 7% (m/v)를 포함하는 제제.
  4. 청구항 4은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리아지논은 제제 중에 분산된 고형 상태로 존재하고, 입경이 d(v,90) 30 ㎛ 이하인 제제.
  5. 청구항 5은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 4 항에 있어서, 분산된 트리아지논은 입경이 d(v,90) 20 ㎛ 이하인 제제.
  6. 제 4 항에 있어서, 분산된 트리아지논은 입경이 d(v,90) 10 ㎛ 이하인 제제.
  7. 청구항 7은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 철 10% (m/v) 내지 30% (m/v)의 철 화합물 농도를 갖는 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 활성 철 11.4% (m/v) 내지 25% (m/v)의 철 화합물 농도를 갖는 제제.
  9. 청구항 9은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 7 항에 있어서, 활성 철 20% m/v 내지 25% (m/v)의 철 화합물 농도를 갖는 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 레오미터의 콘플레이트 배열을 이용하여, 전단 속도 128 s-1 및 256 s-1에서 측정된 값의 평균값을 형성하여 측정된 점도가 10 내지 2500 mPas 범위인 제제.
  11. 제 1 항에 있어서, 수성인 제제.
  12. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 다가 지방족 알콜을 포함하는 제제.
  13. 1 항 내지 제 3 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 다핵 철 코어가 β-FeO(OH) 단위로 구성되고, 추가의 배위권에 폴리사카라이드 분자를 포함하는 다핵 철(III) 폴리사카라이드 착화합물을 포함하는 제제.
  14. 제 13 항에 있어서, 철(III) 덱스트란, 철(III) 하이드록시 폴리말토스/철(III) 덱스트린, 및 다핵 β-FeO(OH) 및 수크로스 및 올리고사카라이드로 구성되는 비화학양론적 화합물 중에서 선택되는 다핵 철(III) 폴리사카라이드 착화합물을 포함하는 제제.
  15. 청구항 15은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항 내지 제 3 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리아지논으로서 트리아진트리온을 포함하는 제제.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리아지논이 톨트라주릴이고, 다핵 철(III) 폴리사카라이드 착화합물이 철(III) 덱스트란인 제제.
  17. 청구항 17은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 영양소를 포함하는 제제.
  18. 제 1 항에 있어서, 약제 제조를 위한 제제.
  19. 제 18 항에 있어서, 콕시디아 감염 및 철 결핍증의 동시 치료용 약제를 제조하기 위한 제제.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 경구 치료용 약제를 제조하기 위한 제제.
  21. 제 20 항에 있어서, 젖먹이 돼지의 경구 치료용 약제를 제조하기 위한 제제.
  22. 제 20 항에 있어서, 출생 직후로부터 출생후 10일까지의 기간 내에 새끼 돼지를 경구 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 제제.
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