BRPI0812172B1 - Formulações compreendendo toltrazuril e um composto de ferro (iii) dextrana - Google Patents

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Abstract

formulações compreendendo toltrazuril e um composto de ferro (iii) dextrana a presente invenção se refere à aplicação simultânea de triazinas, tais como toltrazuril, ponazuril ou diclazuril, e compostos de ferro, em uma formulação para controle de infecções coccidiais e deficiências de ferro em animais e seres humanos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMULAÇÕES CONTENDO TRIAZINONAS E FERRO.
A invenção se refere a formulações contendo triazinonas e compostos de ferro (sais e compostos complexos de ferro), que são adequados para o controle simultâneo de coccidioses e estados anêmicos em animais.
Operações de produção de carne economicamente bem sucedidas são atualmente distingüidas por confinamento altamente intensivo, isto é, por manutenção de um grande número de animais, que são selecionados de maneira específica a fim de otimizar o objetivo de criação. Essas fazendas são caracterizadas, por exemplo, pelo uso de um grande aparato de maquinaria, o suprimento de ração animal adicional de suplementos alimentares, e o envolvimento de uma equipe tão pequena quanto possível. No caso de fazendas de criação de porcos, isso significa que um grande número de porcas, que são criadas para um elevado número de leitões por ninhada, são mantidas em compartimentos adequadamente grandes. A otimização da ração animal, e seleção adequada no processo de criação animal, torna possível aos leitões crescerem rapidamente.
Esse tipo de manutenção animal é freqüentemente a causa para um número crescente de certas doenças e deficiências típicas. Além dos estresse, ao qual, em particular, porcos mantidos de maneira intensiva estão muito suscetíveis, tais fenômenos são, em porcos jovens, infecções por protozoários (coccidioses) e estados anêmicos, entre outros, ambos os quais já têm que ser mantidos sob controle pelo uso profilático de medicamentos.
Coccidioses são doenças infecciosas parasíticas, que ocorrem freqüentemente, em animais. Portanto, por exemplo, protozoários dos gêneros Eimeria, Isospora, Neospora, Sarcosporidia e Toxoplasma causam coccidioses ao redor do mundo. Exemplos de coccidioses economicamente importantes são: infecções de porcos com coccidia do gênero Eimeria. Infecções com Isospora suis, somente em anos recentes, foi reconhecida como a causa de diarréia e leitões e tem sido extensivamente estudadas. Como uma regra, uma infecção provém dos ambiente para os leitões, ou a partir de leitão para leitão, via oocistos, que contêm, em cada caso, dois esporocistos com, em cada caso, dois esporozoítos. Os estágios parasíticos se multiplicam nas células epiteliais das vilosidades do intestino delgado. O quadro clínico da doença inclui uma destruição inflamatória, necrótica, das células epiteliais dos intestinos com atrofia das vilosidades, e, como um resultado, absorção e digestão prejudicadas. A característica de uma doença aguda é uma diarréia esbranquiçada a amarela, líquida, que, na maioria das vezes, ocorre nas 2 a 3 semanas de vida. O ganho de peso de leitões infectados é reduzido. O tratamento e a terapia da doença são insuficientes até agora. Antibióticos são ineficazes; embora sulfonamidas estejam aprovadas para o tratamento de coccidiose, seu efeito é questionável, e administrações freqüentemente repetidas são, em qualquer caso, inadequadas na prática. Outros tratamentos possíveis são questionáveis: a administração de, por exemplo, monensina, amprólio ou furazolidona, não tem sido bem sucedida na prevenção da doença em leitões infectados experimentalmente. Em estudos mais recentes, Isospora suis foi identificado em até 92% de todas as ninhadas em algumas fazendas, a despeito da boa higiene. Esse tipo de doença não está limitado a porcos, mas, também, ocorre em muitas outras espécies animais, por exemplo, na produção avícola, em bezerros, cordeiros ou em pequenos animais (coelhos).
Um exemplo de uma deficiência é a deficiência de ferro em leitões recém-nascidos. Devido ao rápido crescimento nos primeiros dias depois do parto, as reservas de ferro do corpo são rapidamente esvaziadas e têm que ser compensadas por fontes externas. Devido ao grande número de porcos em amamentação, essas substituição por ingestão do leite da porca não pode ocorrer em um grau suficiente. Se, além disso, os animais forem mantidos sobre concreto ou plástico, os leitões nem podem absorver compostos de ferro por escavação no solo. Os leitões se tornam anêmicos. Um estado anêmico clinicamente significativo existe quando o teor em hemoglobina do sangue tenha caído para menos do que 80 g/L. A recomendação do NRC (National Research Council, Nutrient Requirements of Domestic Animals, No. 2, Nutrient Requirements of Swine, National Academy of Sciences, Washington DC, 1973) especifica 90 g/L como o valor de hemoglobina mi nimo, no qual os leitões crescem saudavelmente e não mostram sinais de anemia. Sintomas observáveis, tais como perda de peso ou crescimento reduzido, entretanto, são somente observados quando o teor em hemoglobina do sangue tiver caído para valores abaixo de 80 g/L. Outros indicadores para o suprimento de ferro são o hematócrito e o número de eritrócitos por unidade de volume. Anemia por deficiência de ferro severo também conduz à morte do porco jovem.
Preparações já estão disponíveis para controlar as doenças e deficiência mencionadas acima.
A coccidiose pode ser controlada de maneira bem sucedida por administração de ingredientes ativos a partir do grupo das triazinonas. Para essa finalidade, distingüi-se entre as triazina-dionas - com exemplos de representantes sendo os ingredientes ativos clazuril, diclazuril, letrazuril - e as triazina-trionas com os ingredientes ativos toltrazuril, sulfóxido de toltrazuril e ponazuril. Triazinas, em particular, toltrazuril, ponzazuril ou diclazuril, e sua atividade contra coccidia são conhecidas a partir de uma série de publicações, veja-se, entre outras, os documentos de números DE-A 27 18 799 e DE-A 24 137 22. WO 99/62519 revela preparações aquosas semi-sólidas de toltrazuril sulfona (ponazuril). Sabe-se, também que, em particular, é toltrazuril que é adequado para o tratamento de coccidiose (por exemplo, Isospora suis) em porcos. Veja-se, por exemplo, também as seguintes publicações: Don't forget coccidiosis, update on Isosporosis in piglets. Part I, Pig Progress volume 17, No. 2, 12-14; Mundt, H.-C., A. Daugschies, V. Letkova (2001): Be aware of piglet coccidiosis diagnostics. Part II, Pig Progress volume 17, No. 4, 18-20; Mundt, H.-C., G.-PI Martineau, K. Larsen (2001): Control of coccidiosis Part III, Pig Progress volume 17, No. 6, 18-19.
Coccidioses em gado, como um resultado de infecções com várias Eimeria spp. patogênicas (por exemplo, E. bovis e E. zürnii) se manifestam como diarréias de diferentes severidades até as diarréias sanguinolentas acompanhadas de mortalidade.
Os documentos de números WO 96/38140, DE 10049468, DE 19958388, WO 00/19964, WO 99/62519 ou WO 00/37063 e DE
102006038292.7 descrevem composições contra coccidiose em animais. Além de outras rotas de administração, a administração oral é também ali mencionada, de forma geral.
O documento de número DE 19603984 contém grânulos para administração oral. O documento de número DE 19824483 descreve preparações aquosas semi-sólidas (pastas) para o tratamento de animais. O documento de número EP 0116175 descreve soluções que podem ser aplicadas oralmente.
No setor de criação avícola, preparações que sejam solúveis em água potável, ou soluções que possam ser bebidas, são empregadas freqüentemente, enquanto que em fazendas, nas quais grandes animais sejam mantidos isolados, tender-se-á a adicionar os ingredientes ativos à ração animal ou a administrá-la oralmente como uma suspensão, usando um aplicador (ingestão forçada, em Inglês: drench). Exemplos de produtos importantes no mercado são diclazuril (2,6-dicloro-a-(4-cloro-fenil)-4-(4,5-di-hidro3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl) benzeno-acetonitrila; CAS No. 101831-37-2) (CLINACOX™ 0,5%, Janssen Animal Health; VECOXAN™, Biokema SA) para adição sob mistura à ração animal, e toltrazuril (1-metil-3-[3-metil-4-[4[(trifluoro-metil) tio] fenóxi] fenil]-1,3,5-triazina-2,4,6 (1H,3H,5H) triona; CAS No. 69004-03-1). Toltrazuril está disponível no mercado, por exemplo, como uma formulação de água potável para criação avícola e como uma formulação de suspensão oral para, entre outros, o tratamento de porcos em amamentação. Recomenda-se administrar, ao leitão, uma dose de 20 mg/kg de peso corporal aos 3-5 dias depois do parto.
A desvantagem na administração oral dos anti-coccidiais mencionados acima (algumas vezes também aos quais se refere de maneira algo inacurada como coccidiostáticos) é que ela é relativamente laboriosa: os leitões têm que ser capturados e o produto é administrado na garganta com o auxílio de um aplicador ou uma pistola para ingestão forçada. Além disso, o processo causa estresse não desprezível para os leitões.
Uma série de preparações de ferro muito diferentes, que diferem tanto no tipo de composto quanto no modo de aplicação e na biodisponibilida de, estão disponíveis para prevenir anemia por deficiência de ferro. Distingüese entre sais de Fe(+2) inorgânicos simples, compostos complexos (Ha) de Fe(+2) com ligantes orgânicos, por exemplo, com acido lático, ou (llb) de Fe(+3), por exemplo, com ácido cítrico, e (III) compostos complexos do tipo polímero de um β-ΡθΟ(ΟΗ) complexo oxo-hidroxo de Fe(+3) do tipo akaganeíta com carboidratos / polissacarídeos, especificamente com compostos de carboidrato oligoméricos ou poliméricos, tais como, por exemplo, com dextrana ou com dextrina / polimaltose. Nas partes que se seguem, compostos de carboidratos poliméricos / carboidrato e polissacarídeos são entendidos como significando compostos tanto oligoméricos quanto poliméricos.
Preparações do tipo (I), que devam ser administrados oralmente, tais como, por exemplo, o uso de sais de ferro como aditivos para ração animal, são habituais e são conhecidos há longo tempo. O ferro, nesses compostos, está presente na forma de íons ferro (+2), por exemplo, como sulfato ferroso FeSCU. Esses produtos podem ou ser adicionados à ração animal da porca de criação animal ou mesmo administrados diretamente aos leitões via a rota oral. Na maioria dos casos, uma pluralidade de doses únicas serão administradas aos leitões durante os primeiros dias de sua vida durante o período de crescimento, a fim de compensar a biodisponibilidade relativamente baixa. Uma rota alternativa para se evitar a aplicação múltipla é fornecer ração animal, em um momento posterior no tempo, como uma ração contendo ferro, extra (ração animal pré-iniciadora e iniciadora). Embora os íons ferro nos sais de ferro (+2) inorgânicos sejam liberados rapidamente por dissociação, a liberação nos compostos complexos de ferro (+2) é algo demorada. A absorção de íons Fe(+2) livres a partir de sais de ferro ocorre no intestino delgado superior. A solubilidade de Fe(+2) sob as condições fisiológicas do intestino delgado superior excede aquela de Fe(+3) em várias potências de dez (Forth, W., em: Dünndarm, Handbuch derinneren Medizin, Vol. 3 Verd. Org. Part 3(A); W.F. Caspary, Ed;, Springer 1983). Além disso, íons ferro (+3) livres são reduzidos no ambiente do conteúdo intestinal por cisteína, glutationa, ácido ascórbico e outras substâncias, para dar Fe(+2) e são absorvidos a partir das células epiteliais da membrana mucosa dos in testinos como tal. Entretanto, é controvertido se essa redução é um prérequisito necessário para a assimilação pelas células da mucosa. A razão pelas quais Fe(+2) tem uma maior biodisponibilidade é, provavelmente, o gradiente de concentração, como o resultado da maior solubilidade de Fe(+2). A opinião corrente é que os íons Fe(+2) estão primeiramente ligados à proteína mobilferrina, na qual eles são reoxidados para Fe(+3) e são ligados à proteína de armazenamento da mucosa, ferritina. Quando o corpo necessita de ferro, esses Fe(+3) são liberados para o plasma do sangue, onde eles são novamente reduzidos por uma ferrioxidase, para dar Fe(+2) e ligados à proteína apo-transferrina, a proteína de transporte de ligação a ferro do organismo. Se as transferrinas já estão presentes na mucosa das células e se elas recebem o ferro ali, pelo menos em parte é objeto de debates. Com log K de cerca de 30-31, a constante de formação de complexo da transferrina, é tão grande que, em nenhum lugar no organismo, pode existir ferro livre tanto quanto a capacidade de ligação de ferro da transferrina não seja excedida. Essa é a razão para os efeitos tóxicos, que podem ocorrer como o resultado de um súbito supersuprimento dos sais de ferro, que é uma desvantagem em seu uso. O ferro é, então, transportado via os vasos sanguíneos e linfáticos para os locais de síntese de hemoglobina na medula óssea (veja-se E. Kolb, U. Hofmann Anwendungen von Eisenverbindungen beim Schwein Tierârtzl. Umschau 60, (2005) 365-371 e Forth, W., Eisen und Eisenversorgung des Warmblüterorganismus, Naturwissenschaften 74, (1987) 175-180 e John, A.; Neue Mõglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte em: Trãchtigkeit und Geburt beim Schwein, 8th Bemburger Biotechnology Workshop 2002, 89-94). Ferro, que não for necessário, permanece armazenado nas células da mucosa, mas, não mais está disponível depois que eles tiverem morrido. Portanto, é entendível que a biodisponibilidade de compostos de ferro orais depende grandemente de outros fatores, tais como a demanda de ferro real, o estado de alimentação animal (colostro) e o estado de saúde (diarréia: perda prematura das células superiores da mucosa). É importante entender o mecanismo, a fim de compreender e estimar as vantagens e as desvanta gens de certas preparações de ferro.
Compostos a partir do segundo grupo (II) dos compostos de Fe(+2) e Fe(+3), que são complexados de uma maneira semelhante a quelato, são adicionalmente usados. Esses compostos formam complexos de ferro relativamente estáveis, que são somente parcialmente decompostos nos íons pelo suco gástrico. No curso, a biodisponibilidade é o resultado da troca parcial do ferro com os ligantes nas ou dentro das células da mucosa, o que depende das constantes de formação o complexo. Complexos que não sejam decompostos são capazes, como o resultado de sua maior lipofilicidade, de cruzar os sistemas de membrana do epitélio e têm que ser metabolizados. Isso explica porque complexos de baixos pesos moleculares orgânicos têm uma baixa disponibilidade, mas, por sua vez, um efeito mais sustentado (H. Dietzfelbinger; Bioavailability of Bi- and Trívalent Oral Iron Preparations; Arzneim.-Forsch./Drug. Res 37(1), No. 1a, (1989) 107-112 e E.B. Kegley et a!., Iron Methionin as a Source of Iron for the Neonatal Pig, Nutrition Research 22 (2002) 1209-1217).
O terceiro grupo de compostos, que são aplicados principalmente de maneira parenteral e somente em uma menor extensão de maneira oral, consiste em compostos francamente estáveis do tipo poli-3-FeO(OH) com carboidratos poliméricos ligados como complexos. Têm ganho importância comercial, principalmente, mas, não exclusivamente, o ferro(lll) dextrana (N° CAS 9004-66-4), hidróxido de ferro (III) polimaltose (hidróxido de ferro (III) dextrina; N° CAS 53858-86-9), ferro (III) sacarose (ferro (III) sacarose, ferro (III) açúcar N° CAS 8047-67-4) e complexo sódio / gliconato de ferro (III) em solução de sacarose (N° CAS 34089-81-1). A literatura revela diferentes nomes para esses compostos. Nesse contexto, compostos tais como ferro (III) dextrana, ferro (III) polimaltose, ferro (III) dextrina, ferro (III) sacarose, gliconato de ferro (III), açúcar são entendidos como significando complexos do íon ferro (+3) com íons hidróxido (OH ), grupos aquo (H2O) é oxigênio (O), complexos estes estão presentes em forma oligomérica ou polimérica e os quais estão associados, em sua esfera de coordenação, na forma de complexos com um ou mais dos compostos de carboidrato oligo méricos e poliméricos mencionados acima. Isso é porque refere-se aos compostos como polissacarídeo de hidróxido de ferro (III) ou polissacarídeo de oxi-hidróxi de ferro (III), em que polissacarídeo representa os compostos de carboidrato oligo- e poliméricos mencionados acima ou seus derivados ou, em geral, compostos a partir do grupo dos carboidratos oligoméricos ou poliméricos. Complexos de ferro (III) polinucleares desse tipo estão descritos, por exemplo, em (D.S. Kudasheva et al., Structure of Carbohydratebound Polynuclear Oxyhydroxide Nanoparticles in Parenteral Formulation, J. Inorg. Biochem. 98 (2004) 1757-1769; I. Emi et al., Chemical Characterization of Iron (111) Hydroxide-Dextrin Complexes Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34 (II) (1984) 1555-1559; F. Funk et al., Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials, Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95; E. London The Molecular Formula and Proposed Structure of the Iron-Dextran Complex, IMFERON, J. Pharm. Sci. 93 (2004) 1838-1846; A. John Neue Mõglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte [Novas possibilidades de suprir ferro a leitões recém-nascidos, levando em conta aspectos bioquímicos], Trãchtigkeit und Geburt beim Schwein [Gravidez e parto em porcos]: 8th Bemburger Biotechnology Workshop, Bernburg (2002) 89-94). Uma vez que, em muitos casos, a composição desses compostos não está descrita em termos quantitativos, e que também podem variar dentro dos compostos, dependendo do tipo de preparação, estes compostos de polissacarídeos de ferro (III) polinucleares são entendidos como significando todos os complexos da classe acima descrita de compostos que são conhecidos pelo técnico especializado no assunto.
Esses compostos de ferro são usados quase que exclusivamente na fabricação de preparações para injeção para medicina humana e veterinária. Em medicina veterinária, contudo, poucas preparações para administração oral também estão em uso. Esses complexos são, em geral, diferenciados por elevada estabilidade e se diferem principalmente com respeito a seu peso molecular, que pode variar desde 30 kDa até 400 kDa, e na força da ligação de complexo. Em solução aquosa, eles estão presentes como dispersões de colóide com um tamanho de partícula de 7-35 nm. O que é decisivo para a biodisponibilidade, no caso de administração oral, é, em primeiro lugar, a extensão de formação de precipitado e da hidrólise do núcleo de ferro sob a influência do suco gástrico, e, em segundo lugar, a estabilidade dos complexos sob condições redutoras ácidas. O mecanismo da assimilação pelo organismo e a conversão em compostos de ferro biológicos ainda não estão completamente elucidadas e, em alguns casos, ainda há debates na literatura. Entretanto, algumas afirmações gerais sobre o mecanismo de ação podem ser feitas. Quanto mais estável o complexo, maior a porção do composto que passa através do estômago sem modificação, e menor a porção de íons ferro livres. A estabilidade dos complexos, por sua vez, depende do processo de síntese. Ferro (III) polimaltose e ferro (III) dextrana, de elevados pesos moleculares, mostraram-se como sendo francamente estáveis. Ao contrário, é necessário liberar o ferro para as proteínas da via de transporte. Naturalmente, essa transferência tornar-se-á menor com o aumento de estabilidade dos complexos. Esses relacionamentos têm sido confirmados por vários experimentos com ácidos, agentes redutores e com agentes complexantes (R. Lawrence Development and Comparison of Iron Dextran Products; PDA J Pharm. Sci. Techn. 52(5) (1998) 190-197; F. Funk et al., Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials; Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95; I. Emi et al., Chemical Characterization of Iron(lll) Hydroxide-Dextrin Complexes Arzneim.Forsch./Drug Res. 34(11) 11 (1984) 1555-1559).
Essas considerações deram origem à doutrina de que compostos de Fe(+3) em geral, e, em particular, compostos polinucleares, tais como ferro (III) dextrana, não são adequados para a aplicação oral (H. Dietzfelbinger Bioavailability of Bi- and Trivalent Oral Iron Preparations Arzneim.Forsch./Drug Res. 37(1), No. 1(a) (1987) 107-112).
Uma outra razão para se relutar no uso de complexos de Fe(+3) polinucleares, em particular, ferro (III) dextrana, de maneira oral, é a via de assimilação específica de complexos de β-ΕβΟ(ΟΗ) no trato intestinal. Esses compostos são assimilados por pinocitose para as células epiteliais da mucosa dos intestinos e têm, então, que ser liberados para o organismo via o sistema linfático, armazenados nos nódulos linfáticos e, finalmente, transportados na e para corrente sangüínea (veja-se também as publicações acima mencionadas por Kolb, Hofmann; Forth; John). Uma vez que - conforme explicado acima - eles são francamente estáveis, a biodisponibilidade dependerá, subseqüentemente, do metabolismo e da degradação enzimática dos complexos via enzimas lisossomiais. Experimentos com polivinilpirrolidona, dextrana e com ferro (III) dextrana marcado com corante, com, em cada caso, diferentes pesos moleculares, demonstraram que, em porcos em amamentação, esses complexos de polímeros podem ser assimilados por pinocitose via as células epiteliais do íleo e do intestino delgado superior nos primeiros dias de vida (R.M. Clarke, R.N. Hardy Histological Changes in the Small Intestine of the Young Pig and Their Relation to Macromolecular Uptake; J. Anat. 108(1), (1971) 63-7; K. Thoren-Tolling, L. Jonsson Cellular Distribution of Orally and Intramuscularly Administered Iron Dextran in Newborn Piglets, Can. J. Comp. Med. 41 (1977) 318-325; K. Martinsson, L. Jonsson On the Mechanism of Intestinal Absorption of Macromolecules in Piglets Studied with Dextran Blue, Zbl. Vet. Med. A 22 (1975) 276-282). No entanto, sabe-se, também, que esse trânsito de compostos de elevados pesos moleculares a partir das células da mucosa para o sistema linfático e a corrente sangüínea dos leitões é somente possível, sem obstáculo de maneira imediata, depois do nascimento. Esse mecanismo assegura que se forneça aos leitões imunoglobulinas e anticorpos imediatamente depois do parto, por assimilação do colostro da porca. Tão logo esse fornecimento seja assegurado, o mecanismo de transporte se torna morto. Esse fechamento intestinal durante o curso ulterior de crescimento é biologicamente significativo a fim de evitar infecções com microorganismos e toxinas (K. Martinsson, L. Jonsson The Uptake of Macromolecules in the Ileum of Piglets after Intestinal Closure, Zbl. Vet. Med. A 23 (1976) 277-282). O periodo entre o nascimento e o fechamento intestinal, portanto, depende grandemente do estado nutricional do leitão. Em leitões famintos, essa transferência ainda pode ocorrer até quatro dias depois do nascimento (J.G. Lecce, D.O. Morgan Ef feet of Dietary Regimen on Cessation of Intestinal Absorption of Large Molecules (Closure) in the Neonatal Pig and Lamb, J. Nutrition 78 (1962) 263268). Todavia, uma vez que condições de manutenção correntes na criação animal naturalmente permitem a amamentação,é conhecimento corrente e, em geral, reconhecido medicamento que um suprimento suficiente de leitões com complexos de ferro de elevados pesos moleculares via a rota oral é somente possível, de uma maneira significativa, nas primeiras horas depois do nascimento, se aplicações múltiplas devam ser evitadas. Aqueles poucos autores, que tenham sistematicamente estudado a eficácia de ferro (III) dextrana como uma função da cronologia do relatório de aplicação oral em uma atividade substancialmente reduzida quando o ferro (III) dextrana é administrada 24-72 horas depois do parto (L. Blomgren, N. Lanneck Prevention of Anaemia in Piglets by a Single Oral Dose of Iron Dextran, Nord. Vet.-Med. 23 (1971) 529-536). Dependendo das condições de manutenção e de alimentação animal, contudo, uma administração no dia 2 de vida ainda dará resultados suficientemente bons (S. Kadis, Relationship of Iron Administration to Susceptibility of Newborn Pigs to Enterotoxic Colibacillosis; Am. J. Vet. Res. 45(2), (1984) 255-259). Ao contrário, quando se administra a ferro dextrana 72-96 horas depois do parto, a eficácia já é grandemente reduzida (Ueda H. Prevention of Piglet Anaemia by Oral Administration of Iron Dextran, Nicchiku Kaiho 56(11), 1985, 872-877). Isso é porque somente poucos produtos de substituição de ferro orais, com complexos de ferro polinucleares, penetraram no mercado (Ursoferran 150 p.o.; Serumwerke Bemburg Eisen(lll)-Dextran; Ferrum Hausmann Syrup® Hausmann Laboratories Inc., St. Gallen; - Eisen(lll)-hydroxid-polymaltose). Em preparações de ferro dextrana modernas, para uso oral em leitões de criação, a ferro dextrana está ligada aos emulsificantes de gotículas de microemulsão de 1-2 pm de tamanho, a fim de aperfeiçoar a sua biodisponibilidade (Bioveyxin FeVit™, VeyxPharma GmbH, Schwarzenborn; SintaFer™, Sinta GmbH, Schwarzenborn). Considera-se que esse estado finamente disperso, e o fato de que estão ligados veículos liofílicos, promovam a assimilação para as células epiteliais e a transferência para o organismo. Mesmo com essas preparações, contu do, as recomendações do fabricante de que elas devem ser usadas até não mais do que 8-10 horas depois do nascimento, a fim de que se consiga um efeito ótimo. Isso, por sua vez, exige o monitoramento contínuo das porcas de criação animal, o que significa uma grande quantidade de trabalho.
Em geral, uma taxa de dosagem de 100-200 mg de ferro ativo por leitão e por dose unitária é recomendada para preparações de ferro orais, a fim de assegurar uma atividade suficientemente elevada. Somente a dose mais elevada, contudo, torna possível, na prática, se lidar com uma administração única.
Para contornar as imponderabilidades acima descritas, no caso de aplicação oral, é mais convencional, em procriação animal de porcos, administrar complexos de ferro (III) polinuclear de maneira intramuscular por meio de uma injeção. Isso é realizado, como uma regra, por injeção de 100200 mg de ferro ativo no dia 3 depois do parto. O transporte para longe do local de injeção ocorre via o sistema linfático e das células do sistema retículo-histiocitário. Os complexos são armazenados no fígado e no baço, a partir dos quais eles são liberados conforme necessário e metabolizados enzimaticamente. O Fe(+3) livre é, finalmente, mais uma vez ligado à transferrina e transferido para os locais de uso na medula óssea.
Entretanto, essa forma de aplicação parenteral, além disso, tem uma série de desvantagens: uma desvantagem pronunciada da aplicação intramuscular (por injeção intramuscular) a porcos jovens é que efeitos nocivos ocorrem mais freqüentemente. Sangramento muscular, mudanças nas fibras musculares, inflamações e o desenvolvimento de edemas são causados mais freqüentemente nos locais de injeção. Esses são sítios locais de lesões. Entretanto, lesão ao músculo cardíaco é também observada, em particular, quando há uma deficiência simultânea de vitamina E. Nesses casos, um aumento pronunciado no teor em potássio no plasma sangüíneo pode ser observado, o que causa lesão severa aos músculo cardíaco e pode conduzir à morte dos leitões. É a opinião corrente que pequenas quantidades de íons Fe(+2) livres são responsáveis pela formação de compostos de radicais livres com moléculas orgânicas, por exemplo, os compostos de lipídeo peróxido, que estão associados com o elevado teor em potássio no sangue. A vitamina E atua como um seqüestrante de radicais livres e é capaz de tamponar essas reações nocivas de uma certa maneira, mas, isso frequentemente excede as capacidades do corpo (por isto é que a vitamina E é também adicionada às preparações orais que já foram mencionadas, nas quais a ferro (III) dextrana está ligada às gotículas de microemulsão). No entanto, há uma desvantagem adicional para a aplicação intramuscular a este respeito: depois que a ferro (III) dextrana tenha sido administrada, uma certa redução do desempenho do sistema imunológico tem que ser esperada, já que os macrófagos no sangue estão carregados com os complexos de ferro polinucleares. A defesa contra infecções bacterianas é reduzida. Uma visão geral das desvantagens descritas acima, da administração intramuscular, é encontrada na literatura (E. Kolb, U. Hofmann Zur Frage der zweckmêMigen Form der Anwendung von Fe-Dextran, seiner Verwertung sowie des Mechanismus einer mõglichen Schãdigung der Ferkel; Mh. Vet.Med 44 (1989) 497-501).
Em resumo, pode-se dizer que cada um dos métodos de profilaxia de anemia, em porcos em amamentação, que estão atualmente disponíveis no mercado, tem uma série de desvantagens:
1. De acordo com a literatura, quando compostos de Fe(ll) do tipo (I) e (II) são aplicados oralmente, uma biodisponibilidade marcadamente mais baixa pode ser usualmente observada. Recomenda-se administrar essas preparações repetidamente, que, no caso de manutenção animal intensiva, envolve uma grande quantidade de trabalho e é uma desvantagem econômica.
2. Enquanto a administração oral de compostos de Fe(lll) polinucleares do tipo (III), em particular, ferro (III) dextrana, conduz a melhores resultados, com uma taxa de dosagem única de aproximadamente 200 mg de ferro ativo sendo, como uma regra, suficiente para assegurar um suprimento de ferro suficiente para os leitões, a desvantagem decisiva aqui é que uma atividade suficiente, de acordo com a doutrina corrente, somente pode ser conseguida quando a ferro (III) dextrana puder ser administrada aos leitões dentro das primeiras 8-10 horas de vida. Isso somente poderia ser assegurado se os partos nas fazendas de procriação animal fossem monitorados ao longo do tempo, o que freqüentemente não é possível, porque exige uma grande quantidade de trabalho. Se este ponto no tempo for perdido, freqüentemente resultam perdas substanciais nos leitões.
3. As preparações de ferro a serem administradas de maneira intramuscular são mais vantajosas no uso, uma vez que a administração no período desde o dia 1 ao dia 3 depois do parto, leva a resultados muito bons. No entanto, o potencial de lesão aos leitões, como o resultado de efeitos colaterais tóxicos e enfraquecimento de curto prazo do sistema imunológico, é desvantajoso. As preparações orais não têm essa desvantagem.
4. Levando-se em consideração, além disso, o tratamento de coccidiose, por exemplo, com toltrazuril ou compostos similares, que é freqüentemente necessário, torna-se claro que dois passos - (1) captura dos leitões no dia 1 depois do parto e a administração de, por exemplo, ferro (III) dextrana, então, capturando os leitões novamente no dia 3 e administração oral de uma formulação de suspensão comercial mente adequada de toltrazuril, ou (2) captura dos leitões no dia 3 e administração separada da suspensão de toltrazuril comercialmente disponível para administração oral e uma formulação para injeção de ferro (III) dextrana (com as desvantagens descritas acima) - são muito freqüentemente necessários para a procriação animal de leitões bem sucedida.
Portanto, seria muito vantajoso ter preparações disponíveis, que tornariam possível combinar os dois passos sem as desvantagens descritas acima, isto é, sem efeitos colaterais nocivos, enquanto seja confiável e altamente eficaz. Uma preparação adequada poderia ser, por exemplo, uma formulação do ingrediente ativo toltrazuril e de ferro (III) dextrana para administração oral a leitões no período do dia 1-3 de vida depois do parto. Entretanto, cominações que combinem os dois passos teriam que atender a uma série de condições:
• Quantidade suficiente de ingrediente ativo: uma dose unitária têm que conter uma substância anti-coccidial em uma quantidade suficiente para a atividade farmacológica, usualmente 20-70 mg, por exemplo, 30 mg, 44 mg ou 50 mg, de toltrazuril, e pelo menos 100 mg, mas, melhor, pelo menos 150 mg, de preferência, 200-250 mg, de ferro ativo (correspondendo a, por exemplo, 400-600 mg de um complexo de ferro (III) polinuclear) para a profilaxia de anemia, o que corresponde às taxas de dosagem recomendadas de 20 mg de toltrazuril/kg de peso corporal e 200 mg de ferro ativo por leitão. Isso corresponde a uma concentração de 2-7% m/v da substância anti-coccidial e a 10-25% m/v de ferro ativo na formulação (% m/v sendo entendido como a significar a massa do componente em questão em g por 100 mL de volume).
• Volume de dose baixa para aplicação oral: por exemplo, um volume de dose de aproximadamente 1 mL é ótimo no caso de porcos em amamentação já que, quando volumes forem marcantemente maiores, a assimilação completa pelos leitões não é freqüentemente assegurada. Quantidades maiores de fluido freqüentemente escapas da boca ou são vomitadas.
• Consistência adequada: a viscosidade deve estar em uma faixa que torne possível a administração via pistolas ou seringas de ingestão forçada, por exemplo, entre 10 e 2.500 mPas. Se a consistência for líquida demais, a preparação poderia escapar da boca do animal depois da aplicação; se ela for elevada demais, uma administração em grande escala por meio de seringas ou pistolas de ingestão forçada será muito desgastante para o usuário e para os animais, em particular, para os leitões, que tenham dificuldades de engolir.
• Qualidade da formulação: a estabilidade física e química, e a atividade farmacológica, têm que ser assegurada. Portanto, deve ser assegurado, por exemplo, que íons ferro não afetem adversamente a estabilidade química da substância anti-coccidial. Adicionalmente, deve ser assegurado que, no caso de uma formulação de suspensão, uma distribuição do ingrediente ativo, que esteja tão finamente dividida quanto possível é retida, uma vez que a coagulação ou, de fato, a aglomeração é desvantajosa. Isso poderia afetar de maneira adversa, por exemplo, a atividade farmacológica, já que a taxa de dissolução, e, portanto, a liberação do ingrediente ativo a partir das partículas nos intestinos, é reduzida como o resultado da menor área de superfície.
• Atividade quando da administração com um período de tempo mais longo depois do parto: é desejável uma atividade suficiente contra coccidiose e anemia, quando administrada em um período de desde o dia 1 ao dia 3 depois do parto, em particular, no caso de aplicação única.
• Profilaxia de anemia suficiente quando da aplicação única: a quantidade de ferro, a ser administrada no pequeno volume de dose mencionado acima, da preparação de combinação, deve ser suficientemente elevado para bastar para cobrir as exigências de ferro do leitão sob condições de manutenção normais depois de aplicação única.
A combinação de triazinonas e preparações de ferro em uma formulação adequada não foi descrita até agora.
A invenção de refere a:
1. Composição contendo triazinonas das fórmulas (I) ou (II):
R\
Q R O CH3 (I)
OU
Figure BRPI0812172B1_D0001
nas quais:
R1 representa R3-SO2- ou R3-S-,
R2 representa alquila, alcoxi, halogênio ou SO2N(CH3)2 e
R3 representa halo-alquila,
R4 e R5, in dependentemente um do ouro, representam hidrogênio ou Cl, e
R6 representa flúor ou cloro, ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, e compostos de ferro (2+) ou de ferro (3+) selecionados dentre:
(a) sais de ácidos carboxílicos de ferro (II), compostos complexos de ácidos carboxílicos de ferro (II) e complexos de quelatos de ferro (II) com aminoácidos, (b) sais de ácidos carboxílicos de ferro (III), compostos complexos de ácidos carboxílicos de ferro (III) e complexos de quelatos de ferro (III) com aminoácidos, e (c) compostos complexos de polissacarídeo de ferro (III) polinucleares.
Nas fórmulas (I) e (II), substituintes individuais, especialmente e especialmente de preferência, têm os seguintes significados:
R2 de preferência, representa alquila ou alcoxi tendo, em cada caso, 1 a 4 átomos de carbono, ou representa flúor, cloro, bromo ou SO2N(CH3)2; R2, especialmente de preferência, representa Ci.4-alquila.
R3 de preferência, representa fluoro-alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, especialmente de preferência, trifluoro-metila.
As triazinonas são bem conhecidas de per si como ingredientes ativos contra infecções coccidiais; as triazina-trionas, tais como, por exemplo, toltrazuril e ponazuril, e as triazina-dionas, tais como, por exemplo, clazuril, diclazuril e letrazuril, podem ser mencionadas.
As triazina-dionas são representadas pela fórmula (II):
Clazuril (R4 = Cl, R5 = H, R6 = Cl na fórmula (II)) Letrazuril (R4 = Cl, R5 = Cl, R6 = F na fórmula (II)) e Diclazuril (R4 = Cl, R5 = Cl, R6 = Cl na fórmula (II)).
Dentre essas 1,2,4-triazina-dionas, diclazuril é muitíssimo preferida.
Especialmente preferidas, como ingredientes ativos, são, de acordo com a invenção, as triazina-trionas da fórmula (I), na qual R2 e R3 têm os seguintes significados preferidos e especialmente preferidos:
R2 de preferência, representa alquila ou alcoxi tendo, em cada caso, até 4 átomos de carbono, especialmente de preferência, metila, etila, npropila, i-propila.
R3 de preferência, representa perfluoro-alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, especialmente de preferência, trifluoro-metila ou pentafluoroetila.
As triazina-dionas preferidas são representados pela fórmula (I): Toltrazuril (R1 = R3-S-, R2 = CH3, R3 = CF3) Ponazuril (R1 = R3-SO2-, R2 = CH3, R3 = CF3)
A taxa de dosagem da triazinona pode variar de acordo com a espécie animal, conforme ilustrado acima. Taxas de dosagem convencionais são de 1 a 60 mg de ingrediente ativo por kg de peso corporal (mg/kg) do animal a ser tratado por dia, de preferência, 5 a 40 mg/kg e, especialmente de preferência, 10 a 30 mg/kg.
No caso de administração oral, a dose de toltrazuril é usualmente como se segue:
Porcos: 20 mg/kg de peso corporal
Gado bovino: 15 mg/kg de peso corporal
Ovelhas: 20 mg/kg de peso corporal
Aves: 15 mg/kg de peso corporal
Exceto para criação de aves, o toltrazuril somente é administrado uma vez por tratamento, de modo que, por exemplo, no caso de porcos, gado bovino e ovelhas, as taxas de dosagem mencionadas se aplicam tanto por dia quanto por tratamento.
Compostos de ferro (+2) ou de ferro (+3) adequados são:
(a) sais de ácidos carboxílicos de ferro (+2), compostos complexos de ácidos carboxílicos de ferro (+2) e complexos de quelato de ferro (+2) com aminoácidos, (b) sais de ácidos carboxílicos de ferro (+3), compostos complexos de ácidos carboxílicos de ferro (+3) e complexos de quelato de ferro (+3) com aminoácidos, (c) compostos complexos de ferro (+3) polissacarídeos polinuclea res.
Exemplos de compostos de ferro do tipo (a), que podem ser mencionados, são: lactato de ferro (II) (FeCeHwOe), gliconato de ferro (II) (FeCi2H220i4), fumarato de ferro (II) (FeC4H2O4), e complexos de quelato de ferro com aminoácidos, tais como, por exemplo, bisglicinato de ferro (II) (Fe(C2H4NO2)2), metionato de ferro (II) (Fe(C5HioN02S)2) e seus compostos de hidrato.
Exemplos de compostos de ferro do tipo (b), que podem ser mencionados, são: citrato de ferro (III) (FeCeHsO?), citrato de amônio e ferro (III) e, se apropriado, seus compostos de hidrato.
No presente contexto, compostos de ferro do grupo (c) são entendidos como significando complexos do íon ferro (+3) com íons hidróxido (OH ), grupos aquo (H2O) e oxigênio (O), que estão presentes em forma oligomérica ou polimérica e que estão associados em sua esfera de coordenação como complexos com um ou mais do que um dos compostos de carboidrato oligoméricos e poliméricos acima. Isso é porque aos compostos se refere também como polissacarídeo de hidróxido de ferro (III) ou polissacarídeo de oxi-hidróxi de ferro (III), sendo que polissacarídeo representa os compostos de carboidrato oligoméricos e poliméricos correspondentes ou seus derivados. Complexos de ferro (III) polinucleares desse tipo são descritos, por exemplo, em (D.S. Kudasheva et al., Structure of Carbohydratebound Polynuclear Oxyhydroxide Nanoparticles in Parenteral Formulation, J. Inorg. Biochem. 98 (2004) 1757-1769; I. Emi et al Chemical Characterization of lron(l 11) Hydroxide-Dextrin Complexes” Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34 (II) (1984) 1555-1559; F. Funk et al., Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials, Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95; E. London The Molecular Formula and Proposed Structure of the Iron-Dextran Complex, IMFERON, J. Pharm. Sci. 93 (2004) 1838-1846; A. John Neue Mõglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte, Trãchtigkeit und Geburt beim Schweim 8th Bernburger Biotechnology Workshop, Bemburg (2002) 89-94). Uma vez que, em muitos casos, a composição precisa desses compostos não é descrita em termos quantitativos, e também pode variar dentro dos compostos, dependendo do tipo de preparação, esses compostos de ferro (III) polissacarídeo polinucleares são entendidos como significando todos os compostos que o técnico especializado no assunto relaciona a esta classe de compostos.
Exemplos de compostos de ferro do tipo (c), que podem ser mencionados, são: compostos complexos de ferro (III) polissacarídeo polinucleares, nos quais um complexo nuclear de p-FeO(OH) polinucleares associados nos sítios de coordenação livres, por exemplo, ferro (III) dextrana, hidróxi-polimaltose de ferro (III) (ferro (III) dextrina), compostos não estequiométricos de P-FeO(OH) com sacarídeos e oligossacarídeos ferro (III) sacarose ferro (III) 'açúcar'.
Outros compostos que são de preferência empregados, dentre os compostos de ferro mencionados acima, são aqueles do tipo (b) e do tipo (c), com o último sendo especialmente preferidos. Ferro (III) dextrana pode ser mencionada como um exemplo especialmente preferida.
Preparações das formulações de acordo com a invenção, que são adequadas para animais, são, de preferência, soluções, suspensões ou pastas, géis. Suspensões ou pastas são preferidas.
Soluções são preparadas por dissolução do ingrediente ativo, ou ingredientes ativos, em solventes adequados ou misturas de solventes adequadas. Se apropriado, são adicionados outros adjuvantes, tais como solubilizantes, antioxidantes, preservantes, espessantes, adesivos, reguladores de pH, estabilizadores em face de UV ou corantes.
Solventes, que podem ser mencionados, são: solventes fisiologicamente aceitáveis, tais como, água, álcoois, tais como, por exemplo, alcanóis mono-hídricos (por exemplo, etanol ou n-butanol), álcoois poli-hídricos, tais como glicóis (por exemplo, etileno glicol, propileno glicol, tetraglicol / glicofurol), polietileno glicóis, polipropileno glicóis, glicerol; álcoois aromaticamente substituídos, tais como álcool benzílico, fenil-etanol, fenóxi-etanol; ésteres, tais como acetato de etila, acetato de butila, benzoato de benzila, oleato de etila; éteres, tais como alquileno glicol alquil éteres (por exemplo, dipropileno glicol monometil éter, dietileno glicol monobutil éter); cetonas, tais como acetona, metil etil cetona; hidrocarbonetos aromáticos e/ou alifáticos, óleos vegetais ou sintéticos; glicerol formal, solquetal (2,2-dimetil-4-hidróxi-metil-1,3dioxolano), N-metil-pirrolidona, 2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetil-acetamida, glicofurol, dimetil-isossorbitol, lauroglicol, carbonato de propileno, octil-dodecanol, dimetil-formamida, e misturas dos solventes mencionados acima.
Solubilizantes. que podem ser mencionados, são: solventes que promovam a dissolução do ingrediente ativo no solvente principal ou que previnam a sua precipitação. Exemplos são polivinil-pirrolidona, óleo de rícino polioxietilado, ésteres de sorbitano polioxietilados.
Antioxidantes são sulfitos ou metabissulfitos, tais como metabissulfito de potássio ou metabissulfito de sódio, dissulfito de sódio ou dissulfito de potássio, ésteres de ácido ascórbico, de ácido isoascórbico, de palmitato de ascorbila, de ácido gálico, butil-hidróxi-tolueno, butil-hidróxi-anisol ou tocoferóis.
Sinergistas desses antioxidantes podem ser: aminoácidos (por exemplo, alanina, arginina, metionina, cisteína), ácido cítrico, ácido tartárico, ácido edético ou seus sais, derivados de ácido fosfórico ou poliálcoois (polietileno glicol).
Preservantes são: álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, tricloro-butanol, p-hidróxi-benzoato, n-butanol, cloro-cresol, cresol, fenol, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido sórbico.
Espessantes são: espessantes inorgânicos, tais como bentonitas, silica coloidal, estearatos de alumínio, espessantes orgânicos, tais como derivados de celulose, por exemplo, hidróxi-propil-metil-celulose 4000, poli(álcoois de vinila) e seus copolímeros, xantana, acrilatos e metacrilatos, carbóxi-metil-celulose e seus sais.
Adesivos são, por exemplo, derivados de celulose, derivados de amido, poliacrilatos, polímeros naturais, tais como alginatos, gelatina.
Adesivos, que também tenham propriedades espessantes, podem ser igualmente empregados como espessantes.
Reguladores de pH são ácidos ou bases farmaceuticamente ha bituais. As bases incluem hidróxidos de metais alcalinos ou hidróxidos de metais alcalino-terrosos (por exemplo, NaOH, KOH), sais básicos, tais como, por exemplo, cloreto de amônio, aminoácidos básicos, tais como, por exemplo, arginina, colina, meglumina, etanolaminas ou mesmo tampões, tais como tris(hidróxi-metil) amino-metano, tampões de ácido cítrico ou tampões de fosfato. Os ácidos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido lático, ácido succínico, ácido adípico, ácido metanossulfônico, ácido octanóico, ácido linolênico, gliconolactona, e aminoácido ácidos, tais como, por exemplo, ácido aspártico.
Estabilizadores em face de UV são, por exemplo, substâncias a partir da classe das benzofenonas, ou ácido novantissólico.
Corantes são todos os corantes, que sejam aprovados para uso em humanos ou em animais e que possam ser dissolvidos ou suspensos.
Suspensões são preparadas suspendendo-se o ingrediente ativo, ou ingredientes ativos, em um líquido de veículo, se apropriado, com adição de outros auxiliares, tais como umectantes, corantes, aceleradores de absorção, espessantes, adesivos, preservantes, antioxidantes, estabilizadores em face de UV ou antiespumantes.
Líquidos de veículo, que podem ser mencionados, são todos os solventes homogêneos e misturas de solventes homogêneas.
O seguintes podem ser mencionados como umectantes (dispersantes):
Tensoativos (inclui emulsificantes e umectantes), tais como:
1. tensoativos aniônicos, tais como lauril-sulfato de sódio, étersulfatos de álcoois graxos, o sal de monoetanolamina de ésteres ortofosfóricos de mono/dialquil poliglicol éteres, ou ligno-sulfonatos ou sulfossuccinato de dioctila,
2. tensoativos catiônicos, tais como cloreto de cetil-trimetil-amônio,
3. tensoativos anfolíticos, tais como N-lauril-P-imino-dipropionato dissódico ou lecitina,
4. tensoativos não iônicos, por exemplo, óleo de rícino polioxietilado, mono-oleato de sorbitano polioxietilado, monoestearato de sorbitano, álcool etílico, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietileno, alquilfenol poliglicol éteres, Pluronic®.
Antiespumantes adequados são, de preferência, aqueles que são à base de silicone, por exemplo, dimeticona ou simeticona.
Outros auxiliares, que podem ser mencionados, são aqueles detalhados adicionalmente acima.
São preferidas suspensões e pastas, com pastas de baixa viscosidade sendo preferidas dentre as pastas. As pastas usualmente tomam a forma de suspensões com uma viscosidade correspondentemente mais elevada. As suspensões e pastas são, de preferência, administradas oralmente.
As formulações de acordo com a invenção compreendem o ingrediente ativo de triazinona em uma concentração de desde 0,1 a 30% (m/v), correspondendo a 1 a 300 mg/mL, de preferência, 2 a 25% (m/v), correspondendo a 20 a 250 mg/mL, especialmente de preferência, 3 a 15% (m/v), correspondendo a 30 a 150 mg/mL, em particular, 3 a 7% (m/v), correspondendo a 30-70 mg da triazinona em 1 mL.
Como o resultado da pobre solubilidade das triazinonas, as últimas estão freqüentemente presentes, nas formulações de acordo com a invenção, em forma finamente dividida. Aqui, a triazinona dispersa tem um tamanho de partícula (medido por difração de laser, Malvern Mastersizer® 2000) de d(v,90) < 30 pm, de preferência, d(v,90) < 20 pm, especialmente de preferência, d(v,90) <10 pm, e muito especialmente de preferência d(v,90)_7 pm ou menor.
Para as finalidades da presente invenção, d(v,90) deve ser entendido como significando uma distribuição de tamanhos de partículas relacionada ao volume, em que 90% de todas as partículas têm uma dimensão (diâmetro) desse valor ou menos. Usualmente, a essa informação refere-se como d(90), mas, o termo mais preciso d(v,90) pode ser escolhido, a fim de tornar claro que ele é uma distribuição de tamanhos de partículas relacionada ao volume. Os nomes d(v,50), d(v,10) e os similares devem ser entendidos de maneira correspondente. Os tamanhos de partículas indicados aqui foram determinados com o método de difração de laser usando o aparelho Mastersi zer 2000 (unidade de dispersão Hydro 2000G) a partir de Malvern e usando o modo de avaliação de difração de Fraunhofer, uma vez que os indices de refração das partículas de ingrediente ativo não são conhecidas. Aqui, uma quantidade adequada da solução de amostra é previamente dispersa, com agitação, com 2 - 3 mL de um meio de dispersão (solução de sulfossuccinato de sódio e dioctila aquosa à 0,1%). A dispersão é, então, colocada na unidade de dispersão do aparelho, com agitação (300 rpm) e recirculação (900 rpm), quando ela é medida. O programa de computador de avaliação dá o tamanho de partícula como valores d(0,5), d(0,9) e os similares.
Esses compostos de ferro em formulações orais, para o tratamento de estados de deficiência de ferro em grandes fazendas de animais, são usualmente aplicados em concentrações de desde 100 mg de ferro ativo a 200 mg de ferro ativo por dose unitária, como uma administração única ou múltipla. Em soluções para beber, para fornecimento de ferro em operações de engorda em criação de aves, a dose também pode importar em menos do que 100 mg de ferro ativo por unidade de dose.
As formulações de acordo com a invenção contêm os compostos de ferro, usualmente, em concentrações de desde 10% (m/v) a 30% (m/v) de ferro ativo, correspondendo a 100 a 300 mg de ferro ativo em 1 mL, de preferência, 11,4% (m/v) a 25% m/v, correspondendo a 114 mg a 250 mg de ferro ativo em 1 mL, mas, especialmente de preferência, desde 20% m/v a 25% m/v, correspondendo a 200 mg a 250 mg de ferro ativo em 1 mL da formulação. Ferro ativo se refere à percentagem de ferro que está presente na formulação, na forma do complexo de ferro. Como uma regra, os compostos de ferro são presentes em forma dissolvida ou coloidal nas formulações. Compostos de ferro finamente divididos são menos preferidos nas formulações de acordo com a invenção.
As formulações de acordo com a invenção são, de preferência, à base de água. Isso significa que, como uma regra, elas contêm desde 10 a 90% em peso, de preferência, desde 20 a 80% em peso, especialmente de preferência, desde 30 a 50% em peso de água. Por exemplo, as formulações, conforme mencionadas acima, podem compreender outros solventes miscíveis com água. Outros solventes miscíveis com água, que podem ser mencionados por meio de exemplo, são, de preferência, álcoois alifáticos poli-hídricos, tais como etileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol, propileno glicol e glicerol; dentre estes, propileno glicol é especialmente preferido. Tais outros solventes miscíveis com água estão, usualmente, presentes em concentrações de desde 1 a 45% em peso, de preferência, desde 1 a 20% em peso, especialmente de preferência, desde 5 a 10% em peso. A adição de tais álcoois alifáticos poli-hídricos também têm a vantagem de diminuírem o ponto de congelamento da formulação.
A quantidade de formulação a ser aplicada por administração depende de quanta triazinona e ferro devam ser administrados em cada caso. Deseja-se em volumes relativamente pequenos, que possam ser aplicados prontamente de maneira oral e que variem dependendo da espécie animal; para porcos em amamentação, por exemplo, deseja-se em volumes de aplicação de desde 0,3 a 2 mL, de preferência, desde 0,5 a 1 mL.
É vantajoso se as formulações de acordo com a invenção permitirem uma aplicação fácil, por exemplo, com os auxílios habituais, por exemplo, uma seringa, um aplicador ou uma pistola de ingestão forçada, e quando elas, para essa finalidade, tiverem uma consistência fluida, levemente espessa ou levemente pastosa, que se manifeste em uma viscosidade - medida por formação da média dos valores de viscosidade medidos em 20°C em tensões de cisalhamento de 128 s‘1 e de 256 s’1 com uma disposição de cone-placa de um reômetro (Thermo Scientific RheoStress 600; diâmetro do cone 35°; ângulo de cone 4o; modo de taxa constante) - em uma faixa de desde 10 a 2.500 mPas, de preferência, em uma faixa de desde 20 a 1.500 mPas, especialmente de preferência, em uma faixa de entre 50 e 500 mPas e muito especialmente de preferência de entre 20 e 250 mPas. A firn de se ajustar uma faixa de viscosidade adequada, as formulações da invenção compreendem, quando apropriado, substâncias adequadas (espessantes) conforme já enumeradas acima.
Usualmente, as formulações de acordo com a invenção, têm um pH de desde 3 a 8, de preferência, de desde 4 a 7, especialmente de prefe rência, de desde 4 a 6. Exemplos de substâncias adequadas para regular o pH já foram indicadas ulteriormente acima. Substâncias que são empregadas de preferência, para ajuste do pH, são ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido cítrico ou ácido tartárico, ácidos minerais, tais como, por exemplo, ácido clorídrico - de preferência, ácido clorídrico diluído, por exemplo, HCl 0,1 N, ou bases, tais como, por exemplo, solução de hidróxido de sódio (por exemplo, NaOH 1 N).
As formulações de acordo com a invenção, conforme mencionado acima, podem conter adicionalmente preservantes, se apropriado em combinação com os que são conhecidos como sinergistas. Os preservantes estão usualmente presentes em concentrações de desde 0,01-5% em peso e, especificamente, de 0,05-1% em peso.
Se necessário, antioxidantes, que podem ser empregados nas formulações mencionadas, são, de preferência, BHA ou BHT. Para assegurar uma preservação suficiente, os preservantes podem ser empregados isoladamente ou mesmo em combinação com o que são conhecidos como sinergistas. Sinergistas, tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico ou o sal de sódio de ácido edítico estão usualmente presentes em concentrações de desde 0,01-1% em peso, especificamente de 0,05-0,15% em peso.
Se apropriado, as formulações de acordo com a invenção podem conter antiespumantes habituais, em concentrações de desde 0,01 a 1% em peso.
As formulações de acordo com a invenção, de preferência, são preparadas introduzindo-se inicialmente o solvente, de preferência, água, e dissolvendo-se previamente ou ali dispersando-se, se necessário, auxiliares e/ou aditivos, tais como, por exemplo, co-solventes, preservantes, antioxidantes e aditivos reguladores de viscosidade. No processo preferido, uma segunda etapa envolve a introdução, nesta solução inicial, da triazinona, opcionalmente na forma de um concentrado para dispersão recém-preparado, usando-se um poderoso homogenizador e homogenizando-se a mistura até que a suspensão finamente dividida seja obtida. Então, o composto de ferro, de preferência, na forma de um pó, é introduzido nesta dispersão, durante cujo processo a mistura é novamente homogenizada. Na última etapa, finalmente, o pH desejado é ajustado por adição de reguladores de pH adequados. Auxiliares e/ou aditivos, isoladamente ou todos, podem, se apropriado, também podem ser adicionados depois da última etapa de homogenização; isso pode ser aconselhável, pro exemplo, no caso de certos espessantes, cuja estrutura é destruída pelo processo de homogenização.
As formulações de acordo com a invenção são adequados para o controle combinado de Coccidia e deficiências de ferro, em particular, em animais. Usando-se as formulações, é possível administrar, aos animais, as triazinonas anticoccidiais e o ferro, simultaneamente, de uma maneira única. As formulações podem ser usadas em manutenção animal e em criação animal em gado, animais de criação, animais de zoológico, animais de laboratório, animais experimentais e pequenos animais. O espectro de ação das triazinonas é, em princípio, bem conhecido. Coccidia, que podem ser mencionadas individualmente, são:
Mastigophora (Flagellata), tais como, por exemplo, Trypanosomatidae, por exemplo, Trypanosoma brucei, T. gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, tais como, por exemplo, Trichomonadidae, por exemplo, Giardia lamblia, G. canis.
Sarcomastigophora (Rhizopoda), tais como, por exemplo, Entamoebidae, por exemplo, Entamoeba histolytica, Hartmanellidae, por exemplo, Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.
Apicomplexa (Sporozoa), tais como, por exemplo, Eimeridae, por exemplo, Eimeria ascervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra,
E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Neospora caninum, N. hugesi, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec., tais como, por exemplo, Toxoplasmadidae, por exemplo, Toxoplasma gondii, tais como, por exemplo, Sarcocystidae, por exemplo, Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. neurona, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec., S. suihominis, tais como, por exemplo, Leucozoidae, por exemplo, Leucozytozoon simondi, tais como, por exemplo, Plasmodiidae, por exemplo, Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., tais como, por exemplo, Piroplasmea, por exemplo, Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., tais como, por exemplo, Adeleina, por exemplo, Hepatozoon canis, H. spec.
Além disso, Myxospora e Microspora, por exemplo, Glugea spec., Nosema spec.
Além disso, Pneumocystis carinii, e também Ciliophora (Ciliata), tais como, por exemplo, Balantidium coli, Ichthiophthirius spec., Trichodina spec., Epistylis spec.
Esses gêneros e espécies de protozoários, que conduzem a infecções subclínicas ou clínicas em porcos têm que ser muito particularmente enfatizados, especialmente: Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porei, E. neodebliecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.
O gado e animais de criação incluem mamíferos, tais como, por exemplo, gado bovino, cavalos, ovelhas, porcos, cabras, camelos, búfalos aquáticos, mulas, coelhos, antílopes, renas, animais que portam peles, tais como, por exemplo, mink, chinchila, racoon, pássaros, tais como, por exemplo, galinhas, gansos, perus, patos, pombos, ostriches, espécies de pássaros que sejam mantidos como animais de companhia e como animais de zoológico. Além disso, eles incluem peixes em fazendas e peixes ornamentais. Nesse contexto, porcos, gado bovino, ovelhas e cães de todas as espécies, subespécies e raças podem ser particularmente enfatizados.
Animais de laboratório e experimentais incluem camundongos, ratos, porquinhos da índia, hâmsters dourados, cães e gatos.
Os pequenos animais incluem cães e gatos.
O uso em porcos é especialmente preferido.
As formulações de acordo com a invenção, de preferência, são aplicados a animais jovens, em particular, brevemente depois do parto, de preferência, em porcos em amamentação. Usualmente, as formulações de acordo com a invenção (preparação de ferro / triazinona combinados) são somente aplicadas uma vez. Formulações especialmente preferidas de acordo com a invenção permitem o tratamento oral de leitões, de uma maneira tal que um suprimento suficiente de ferro aos leitões, nas primeiras quatro semanas de vidas, possa ser conseguido com uma administração oral única de desde 0,7 mL - 1,3 mL, de preferência, desde 0,7 - 1,0 mL, da formulação, mesmo no terceiro dia depois do parto, quando um valor de hemoglobina de pelo menos 8 g/100 mL de sangue, de preferência, de mais do que 9 g/100 mL de sangue, pode ser considerado o indicador para um suprimento suficiente. Em adição, pretende-se que a porção de triazinona controle coccidia de maneira bem sucedida.
As formulações de acordo com a invenção podem conter outros ingredientes ativos ou componentes - isoladamente ou em combinações adequadas - tais como, por exemplo, nutrientes, que incluem, por exemplo, vitaminas, minerais, e compostos de fósforos, que sejam adequados como estimulantes metabólicos e imunológicos:
Vitaminas, tais como, por exemplo, vitamina E, vitaminas a partir da série, tais como, por exemplo, vitaminas Bi2, vitamina C.
Minerais, de preferência, sais de cálcio e de magnésio, em particular, por exemplo, gliconato de cálcio, glico-heptanoato de cálcio ou sacarato de cálcio.
Compostos de fósforo, em particular, derivados de ácido fosfônico orgânicos farmacologicamente aceitáveis, que sejam adequados como estimulantes e tônicos metabólicos. Exemplos preferidos, que podem ser mencionados, são os compostos toldimfós e, em particular, butafosfano, os quais já são conhecidos há longo tempo.
Objeto e concretizações preferidas da invenção:
1. Formulação contendo triazinonas das fórmulas (I) ou (II):
Figure BRPI0812172B1_D0002
ou
Figure BRPI0812172B1_D0003
nas quais:
R1 representa R3-SO2- ou R3-S-,
R2 representa alquila, alcóxi, halogênio ou SO2N(CH3)2 e
R3 representa haloalquila,
R4 e R5, independentemente um do outro, representam hidrogênio ou Cl e
R6 representa flúor ou cloro, ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, e
compostos de ferro (2+) ou de ferro (3+) selecionados dentre:
(a) sais de ácidos carboxílicos de ferro (II), compostos complexos de ácidos carboxílicos de ferro (II) e complexos de quelatos de ferro (II) com aminoácidos, (b) sais de ácidos carboxílicos de ferro (III), compostos complexos de ácidos carboxílicos de ferro (III) e complexos de quelatos de ferro (III) com aminoácidos, e (c) compostos complexos de polissacarídeo de ferro (III) polinucleares.
2. Formulação, de acordo com o item 1, contendo desde 1 a 30% (m/v), de preferência, 3-7% (m/v) de triazinona.
3. Formulação, de acordo com um dos itens precedentes, na qual a triazinona dispersa tem um tamanho de partícula de d(v, 90) 30 pm ou menos, de preferência, de d(v, 90) 20 pm ou menos, e especialmente de preferência, de d(v, 90) 10 pm ou menos.
4. Formulação, de acordo com um dos itens precedentes, com uma concentração de composto de ferro de desde 10% (m/v) a 30% (m/v) de ferro ativo, de preferência, desde 11,4% (m/v) a 25% (m/v), mas, especialmente de preferência, desde 20% m/v a 25% (m/v).
5. Formulação, de acordo com um dos itens precedentes, com uma viscosidade - medida por formação da média dos valores medidos nas taxas de cisalhamento de 128 s’1 e 256 s’1 com uma disposição de coneplaca de um reômetro - em uma faixa desde 10 a 2.500 mPas, de preferência, em uma faixa desde 20 a 1.500 mPas.
6. Formulação, de acordo com o item 1, que é à base de água.
7. Formulação, de acordo com o item 1, contendo pelo menos um álcool alifático poli-hídrico.
8. Formulação, de acordo com um dos itens precedentes, contendo um composto complexo de ferro (III) polissacarídeo polinuclear a partir do grupo (c), cujo núcleo de ferro polinuclear consiste em unidades de βFeO(OH) e que contém moléculas de polissacarídeo na esfera de coordenação adicional.
9. Formulação, de acordo com o item 8, contendo um composto complexo de ferro (III) polissacarídeo polinuclear selecionado a partir de: ferro (III) dextrana, ferro (III) hidróxi-polimaltose / ferro (III) dextrina e um composto não estequiométrico consistindo em p-FeO(OH) polinuclear e sacarose e oligossacarídeos.
10. Formulação, de acordo com um dos itens 1 a 7, contendo, como composto de ferro do grupo (b), um composto de citrato de ferro, de preferência, citrato de amônio e ferro (III).
11. Formulação, de acordo com um dos itens precedentes, contendo, como triazinona, uma triazina-triona.
12. Formulação, de acordo com o item 11, contendo, como tria zina-triona, toltrazuril, ponazuril ou sulfóxido de toltrazuril.
13. Formulação, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8 e 11 a 12, na qual a triazinona é toltrazuril e o composto complexo de ferro (III) polissacarídeo polinuclear é ferro (III) dextrana.
14. Formulação, de acordo com um dos itens 1 a 10, contendo, como triazinona, uma triazina-diona, em particular, clazuril, diclazuril ou letrazuril.
15. Aplicação das formulações, de acordo com um dos itens precedentes, para a preparação de medicamento.
16. Aplicação, de acordo com o item 15, para a preparação de medicamentos para o tratamento simultâneo de infecções por coccidia e deficiências de ferro.
17. Aplicação, de acordo com o item 15 ou 16, para a preparação de medicamentos para tratamento oral.
18. Aplicação, de acordo com o item 17, para a preparação de medicamentos para o tratamento oral de porcos em amamentação.
19. Aplicação, de acordo com um dos itens 17 ou 18, para a preparação de medicamentos para o tratamento oral de leitões no periodo desde o parto a 10 dias depois do parto, de preferência, em um periodo desde o parto até 3 dias depois do parto.
20. Formulações, de acordo com um dos itens 1 a 14, adicionalmente contendo um ou mais nutrientes.
21. Formulação, de acordo com o item 20, adicionalmente contendo um sal de cálcio ou sal de magnésio.
22. Formulação, de acordo com o item 20 ou 21, contendo butafosfano.
Pretende-se que os Exemplos que se seguem ilustrem a invenção, mas, não limitá-la:
Exemplos de Preparação:
Exemplo 1
Aplicação de pó de ferro (III) dextrana à 38,4% m/m
Batelada para a preparação de 10 L de uma dispersão ferro dex33 trana I toltrazuril (22,8% m/v de ferro ativo + 5% m/v de toltrazuril) para aplicação oral em porcos em amamentação:
Ingrediente Massa/g
Concentrado para suspensão de toltrazuril (30%) 1.666,67
Propionato de sódio (preservante) 17,00
Benzoato de sódio (preservante) 17,00
Propileno glicol 1.000,00
Ácido cítrico anidro 87,10
Pó de ferro (III) dextrana 38,4% m/m 5.937,50
Água para 10 litros 5.138,00
Auxiliar/auxiliares de regulação de viscosidade -
Massa total 13.863,27
Em cada caso, 17,00 g dos preservantes propionato de sódio e benzoato de sódio são pesadas, em vasos separados, para 1.000,00 g do solvente propileno glicol e dissolvidos com agitação. Toda a água é introduzida em um vaso de aço inoxidável (Koruma Disho; tipo de aparelho: DH V 100/45). Dependendo do que seja necessário e da viscosidade desejada do produto final, um auxiliar de regulação de viscosidade (conhecido como um espessante) pode ser dissolvido ou incorporado nesta quantidade de água. No Exemplo 1, dispensa-se isso. A pré-mistura de propileno glicol é adicionada àquilo que tenha sido introduzido ao vaso de aço inoxidável e homogenizada com agitação (20-40 min). Na próxima etapa, a quantidade previamente pesada de 1.666,67 g do concentrado para dispersão de toltrazuril de 30% de força é adicionada à mistura, e a mistura é agitada durante 30-40 minutos e homogenizada simultaneamente durante 20 minutos, usando um homogenizador rotativo (sistema rotor / estator) à 2.500 rpm. Os tempos de agitação e de homogenização mencionados acima também podem ser estendidos ou encurtados, dependendo da aparência da suspensão. É vantajoso usar sistemas de resfriamento adequados para a manutenção da temperatura da mistura em 20-30°C. Na próxima etapa, 6.015,83 g do pó de ferro (III) dextrana são adicionados à dispersão em várias porções. Durante a adição, a mistura tem que ser agitada de maneira contínua e homogenizada usando-se o homogenizador rotativo à 2.500 rpm. A temperatura é mantida à 20-30°C por ativação do mecanismo de resfriamento. Depois que todo o pó de ferro (III) dextrana tenha sido adicionado, o ácido cítrico (85,90 g) é adicionado à mistura e dissolvido. Um pH de 4,1-4,4 se estabelece. Depois que todos os componentes tiverem sido incorporados, a agitação é continuada durante 20 minutos e é realizada simultaneamente uma pós-homogenização à 2.500 rpm. Durante essa fase de pós-agitação, a temperatura da dispersão é mantida à temperatura ambiente por meio de resfriamento. A dispersão terminada é transferida do vaso de aço inoxidável para recipientes de armazenamento adequados, através de uma peneira de malha de 0,1 mm. Depois de um certo período de armazenamento, o pH se eleva para valores de entre 4,8 e 5,2.
Para determinar a qualidade da dispersão, os parâmetros pH, distribuição de tamanhos de partícula (medida por meio de difração de laser usando um Malvern Mastersizer 2000) e viscosidade. A viscosidade é medida usando uma disposição medição de cone/placa em uma taxa de cisalhamento de 128 e 256 s’1 (RheoStress 600; Thermo Haake). A média dos valores de viscosidade medidos é usada como referência. Esses dados de viscosidade se provaram adequados para caracterização da resistência de escoamento de uma tal suspensão, quando expelida via uma pistola de ingestão forçada. Em princípio, almeja-se uma dispersão com a mais fina distribuição possível, a fim de manter a biodisponibilidade dos ingredientes ativos em um nível elevado. A suspensão preparada conforme descrito dá os seguintes parâmetros:
Composto de ferro Viscosidade/ mPa s pH depois da preparação pH antes do armazenamento Tamanho de partícula d(v,50)/ pm Tamanho de partícula d(v,90)/ pm Percentagem de partículas < 10 pm Percentagem de partículas < 30 pm
Pó de ferro (III) dextrana 38,4% m/m 133 4,4 5,1 2,3 4,1 100% 100%
Exemplo 2
Aplicação de pó de ferro (III) dextrana à 36,8% m/m
Batelada para a preparação de 1.000 mL de uma dispersão ferro dextrana / toltrazuril (23,6% m/v de ferro ativo + 5,3% m/v de toltrazuril) para aplicação oral em porcos em amamentação:
Ingrediente Massa/g
Concentrado para suspensão de toltrazuril (30%) 177,34
Propionato de sódio (preservante) 1,89
Benzoato de sódio (preservante) 1,89
Propileno glicol 106,38
Ácido cítrico anidro 7,59
Pó de ferro (III) dextrana 36,8% m/m 639,98
Água 464,67
Auxiliar / auxiliares de regulação de viscosidade -
Massa total 1.399,74
Em cada caso, 1,89 g dos preservantes propionato de sódio e benzoato de sódio são pesadas, em vasos separados, para 106,38 g do solvente propileno glicol e dissolvidos com agitação. Toda a água é introduzida em um vaso (bécher de vidro de 1 L). Dependendo do que seja necessário e da viscosidade desejada do produto final, um auxiliar de regulação de viscosidade (conhecido como um espessante) pode ser dissolvido ou incorporado nesta quantidade de água. No Exemplo 2, dispensa-se isso. A pré-mistura de propileno glicol é adicionada àquilo que tenha sido introduzido ao bécher de vidro e homogenizada com agitação (10 min). Na próxima etapa, a quantidade previamente pesada de 177,34 g do concentrado para dispersão de toltrazuril de 30% de força é adicionada à mistura, e a mistura é agitada durante 30-40 minutos com o auxílio de um disco dissolvedor. Os tempos de agitação mencionados acima também podem ser estendidos ou encurtados, dependendo da aparência da suspensão. Na próxima etapa, 639,98 g do pó de ferro (III) dextrana são adicionados em várias porções à dispersão, com agitação, e, quando a adição estava completa, a suspensão é agitada durante um adicional de 20 minutos com o auxílio de um disco dissolvedor. Depois que todo o pó de ferro (III) dextrana tenha sido adicionado, o ácido cítrico (7,59 g) é adicionado à mistura e dissolvido. Um pH de 4,1-4,4 se estabelece. Depois de um certo período de armazenamento, o pH se eleva para valores de entre 4,8 e 5,2.
Composto de ferro Viscosidade/ mPas pH depois da preparação pH depois do armazenamento Tamanho de partícula d(v,50)/ pm Tamanho de partícula d(v,90)/ pm Percentagem de partículas < 10 pm Percentagem de partículas < 30 pm
Pó de ferro (III) dextrana 36,8% m/m 277 4,4 4,9 3,2 6,4 99% 100%
Exemplo 3
Aplicação de solução de ferro (III) dextrana á 27,5% m/m
Batelada para a preparação de 10 L de uma dispersão ferro dextrana / toltrazuril (21,0% m/v de ferro ativo + 5% m/v de toltrazuril) para aplicação oral em porcos em amamentação:
Ingrediente Massa/g
Concentrado para suspensão de toltrazuril (30%) 1.666,67
Propionato de sódio (preservante) 17,00
Benzoato de sódio (preservante) 17,00
Propileno glicol 1.000,00
Ácido cítrico anidro 150,35
Solução de ferro (III) dextrana 27,5% m/m 11.229,00
Auxiliar / auxiliares de regulação de viscosidade -
Massa total 14.080,02
Em cada caso, 17,00 g dos preservantes propionato de sódio e benzoato de sódio são pesados, em vasos separados, para 1.000,00 g do solvente propileno glicol e dissolvidos com agitação. Todos os 11.229,00 g da solução de ferro (III) dextrana são introduzidos em um vaso de aço inoxidável (Koruma Disho; tipo de aparelho: DH V 100/45). Dependendo do que seja necessário e da viscosidade desejada do produto final, um auxiliar de regulação de viscosidade (conhecido como um espessante) pode ser dissolvido ou incorporado naquilo que tenha sido introduzido. No Exemplo 3, dispensa-se isso. A pré-mistura de propileno glicol é adicionada àquilo que tenha sido introduzido ao vaso de aço inoxidável e homogenizada com agitação (20-40 min). Os tempos de agitação mencionados acima também podem ser encurtados ou estendidos, dependendo da aparência da suspensão. Na próxima etapa, a quantidade previamente pesada de 1.666,67 g do concentrado para dispersão de toltrazuril de 30% de força é adicionada à mistura, e a mistura é agitada durante 30-40 minutos e homogenizada simultaneamente durante 20 minutos, usando um homogenizador rotativo (sistema rotor / estator) à 2.500 rpm. É vantajoso usar sistemas de resfriamento adequados para a manutenção da temperatura da mistura em 20-30°C. Na próxima etapa, o ácido cítrico (150,33 g) é adicionado e dissolvido. Durante a adição, o homogenizador é ajustado em uma velocidade de 1.800 rpm, também, a temperatura é mantida à temperatura ambiente por ativação do mecanismo de resfriamento. Um pH de 4,1-4,4 se estabelece. Os tempos de agitação e de homogenização são médios e podem ser encurtados e estendidos, dependendo da aparência da suspensão. Durante esse processo, o mecanismo de resfriamento permanece ativado. A dispersão acabada é transferida do vaso de aço inoxidável para recipientes de armazenamento adequados, através de uma peneira de malha de 0,1 mm. Dentro de uns poucos dias a semanas, o pH se equilibra em valores de entre 4,8 e 5,2.
Composto de ferro Viscosidade/ mPas PH depois da preparação pH antes do armazenamento Tamanho de partícula d(v,50)/ pm Tamanho de partícula d(v,90)/ pm Percentagem de partículas < 10 pm Percentagem de partículas < 30 pm
Solução de ferro (III) dextrana 27,5% m/v 96 4,4 4,8 2,5 4,7 100% 100%
Exemplo 4
Aplicação de pó de ferro (III) açúcar à 35,9% m/m
O composto a que se refere como ferro (III) açúcar (a partir de Dr. Paul Lohmann GmbH KG), que é um complexo de sacarato de (hidróxi5 do) de ferro (III), foi usado.
Batelada para a preparação de 10 L de uma dispersão ferro açúcar / toltrazuril (22,8% m/v de ferro ativo + 5% m/v de toltrazuril) para aplicação oral em porcos em amamentação:
Ingrediente Massa/g
Concentrado para suspensão de toltrazuril (30%) 1.666,67
Propionato de sódio (preservante) 17,00
Benzoato de sódio (preservante) 17,00
Propileno glicol 1.000,00
Ácido cítrico anidro 400,00
Pó de ferro (III) açúcar 35,9% m/m 6.350,98
Água para 10 litros 4.543,73
Auxiliar / auxiliares de regulação de viscosidade -
Massa total 13.995,38
Em cada caso, 17,00 g dos preservantes propionato de sódio e benzoato de sódio são pesados, em vasos separados, para 1.000,00 g do solvente propileno glicol e dissolvidos com agitação. Toda a água é introduzida em um vaso de aço inoxidável (Koruma Disho; tipo de aparelho: DH V 100/45). Dependendo do que seja necessário e da viscosidade desejada do produto final, um auxiliar de regulação de viscosidade (conhecido como um espessante) pode ser dissolvido ou incorporado nesta quantidade de água. No Exemplo 4, dispensa-se isso. A pré-mistura de propileno glicol é adicionada àquilo que tenha sido introduzido ao vaso de aço inoxidável e homogenizada com agitação (20-40 min). Na próxima etapa, a quantidade previamente pesada de 1.666,67 g do concentrado para dispersão de toltrazuril de 30% de força é adicionada à mistura, e a mistura é agitada durante 30-40 minutos e homogenizada simultaneamente durante 20 minutos, usando um homogenizador rotativo (sistema rotor / estator) à 2.500 rpm. É vantajoso manter a temperatura da mistura à 20-30°C por meio de sistemas de resfriamento adequados. Na próxima etapa, 6.350,98 g do pó de ferro (III) açúcar são adicionados à dispersão em várias porções. Durante a adição, a mistura tem que ser agitada de maneira contínua e homogenizada usando-se o homogenizador rotativo à 2.500 rpm. Os tempos de agitação e de homogenização da suspensão, que foram mencionados podem ser estendidos ou encurtados, dependendo da aparência da formulação. A temperatura é mantida à 20-30°C por ativação do mecanismo de resfriamento. Depois que todo o pó de ferro (III) açúcar tenha sido adicionado, o ácido cítrico (400,00 g) é adicionado à mistura e dissolvido com agitação. Depois que todos os componentes tenham sido incorporados, a agitação é continuada durante 20 minutos e uma pós-homogenização é realizada à 2.500 rpm. Durante essa fase de pós agitação, a temperatura da dispersão é mantida à temperatura ambiente por meio de resfriamento. Depois de um curto tempo, é obtido um pH de 5. A dispersão acabada é transferida do vaso de aço inoxidável para recipientes de armazenamento adequados, através de uma peneira de malha de 0,1 mm.
Composto de ferro Viscosidade/ mPas pH depois da preparação pH antes do armazenamento Tamanho de partícula d(v,50)/ pm Tamanho de partícula d(v,90)/ pm Percentagem de partículas < 10 pm Percentagem de partículas < 30 pm
Pó de ferro (III) açúcar 35,9% m/m 1.312 5,0 2,1 4,3 100% 100%
Exemplo 5
Aplicação de pó de ferro (III) polimaltose à 32,0% m/m
Batelada para a preparação de 10 L de uma dispersão de ferro açúcar / toltrazuril (22,8% m/v de ferro ativo + 5% m/v de toltrazuril) para aplicação oral em porcos em amamentação:
Ingrediente Massa/g
Concentrado para suspensão de toltrazuril (30%) 1.666,67
Propionato de sódio (preservante) 17,00
Benzoato de sódio (preservante) 17,00
Propileno glicol 1.000,00
Ácido cítrico anidro 604,69
Pó de ferro (III) polimaltose 32,0% m/m 7.125,00
Água para 10 litros 3.927,21
Auxiliar / auxiliares de regulação de viscosidade -
Massa total 14.357,57
Em cada caso, 17,00 g dos preservantes propionato de sódio e benzoato de sódio são pesados, em vasos separados, para 1.000,00 g do solvente propileno glicol e dissolvidos com agitação. Toda a água é introduzida em um vaso de aço inoxidável (Koruma Disho; tipo de aparelho: DH V
100/45). Dependendo do que seja necessário e da viscosidade desejada do produto final, um auxiliar de regulação de viscosidade (conhecido como um espessante) pode ser dissolvido ou incorporado nesta quantidade de água. No Exemplo 5, dispensa-se isso. A pré-mistura de propileno glicol é adicionada àquilo que tenha sido introduzido ao vaso de aço inoxidável e homogenizada com agitação (20-40 min). Na próxima etapa, a quantidade previamente pesada de 1.666,67 g do concentrado para dispersão de toltrazuril de 30% de força é adicionada à mistura, e a mistura é agitada durante 30-40 minutos e homogenizada simultaneamente durante 20 minutos, usando um homogenizador rotativo (sistema rotor / estator) à 2.500 rpm. É vantajoso manter a temperatura da mistura à 20-30°C por meio de sistemas de resfriamento adequados. Na próxima etapa, 7.125,00 g do pó de ferro (III) polimaltose são adicionados à dispersão em várias porções. Durante a adição, a mistura tem que ser agitada de maneira contínua e homogenizada usandose o homogenizador rotativo à 2.500 rpm. A temperatura é mantida à 2030°C por ativação do mecanismo de resfriamento. Depois que todo o pó de ferro (III) polimaltose tenha sido adicionado, o ácido cítrico (604,69 g) é adicionado à mistura e dissolvido com agitação. Depois que todos os componentes tenham sido incorporados, a agitação é continuada durante 20 minutos e uma pós-homogenização é realizada à 2.500 rpm. Dependendo da aparência da formulação, os tempos de agitação e de homogenização mencionados acima podem ser estendidos ou encurtados. Durante essa fase de pós agitação, a temperatura da dispersão é mantida à temperatura ambiente por meio de resfriamento. A dispersão acabada é transferida do vaso de aço inoxidável para recipientes de armazenamento adequados, através de uma peneira de malha de 0,1 mm. Depois de um tempo de armazenamento de desde uns poucos dias a semanas, o pH se eleva para valores de 4,8 - 5,2.
Composto de ferro Viscosidade/ mPas pH depois da preparação pH antes do armazenamento Tamanho de partícula d(v,50)/ pm Tamanho de partícula d(v,90)/ pm Percentagem de partículas < 10 pm Percentagem de partículas < 30 pm
Pó de ferro (III) polimaltose 38,4% m/m 1.226 4,4 5,0 1,9 3,3 100% 100%
Exemplo 6
Aplicação de pó de ferro (III) dextrana á 37,9% m/m usando um auxiliar de regulação de viscosidade
Batelada para a preparação de 10 L de uma dispersão de ferro açúcar / toltrazuril (22,8% m/v de ferro ativo + 5% m/v de toltrazuril) para aplicação oral em porcos em amamentação:
Ingrediente Massa/g
Concentrado para suspensão de toltrazuril (30%) 1.666,67
Propionato de sódio (preservante) 17,00
Benzoato de sódio (preservante) 17,00
Propileno glicol 1.000,00
Ácido cítrico anidro 70,00
Pó de ferro (III) dextrana 37,9% m/m 6.015,83
Bentonita (Veegum) como regulador de viscosidade 20,00
Goma xantana como regulador de viscosidade 30,00
Água para 10 litros 3.290,00
Massa total 12.126,50
Em cada caso, 17,00 g dos preservantes propionato de sódio e benzoato de sódio são pesados, em vasos separados, para 1.000,00 g do solvente propileno glicol e dissolvidos com agitação. Quando os preservan tes estiverem dissolvidos, 30,0 g de goma xantana são adicionados, e a agitação é continuada durante aproximadamente 10 minutos. Depois disso, a mistura é homogenizada durante aproximadamente 5 minutos à 13.500 rpm, usando um homogenizador rotativo (sistema rotor / estator; laboratório UltraTurrax), de modo que a dispersão esteja livre de pequenos grumos.
Toda a água, 3.290,0 g, é introduzida em um vaso de aço inoxidável (Koruma Disho; tipo de aparelho : DH V 100/45). Depois disso, 20 g da bentonita são ali salpicados. Essa mistura é, agora, aquecida para 78°C, com agitação suave (50 rpm do agitador rotativo). A temperatura deve ser mantida em 78°C durante aproximadamente 5-10 minutos e a mistura deve, então, ser resfriada para 35°C com agitação e operação do sistema de resfriamento. A agitação é, então, continuada durante 20-40 minutos, e a póshomogenização é simultaneamente realizada usando-se o homogenizador rotativo à 2.500 rpm, com resfriamento continuado. Depois disso, a dispersão da goma xantana em propileno glicol é adicionada à mistura de bentonita / água, com agitação constante. Então, uma pós-homogenização da mistura é, a seguir, realizada por agitação durante um adicional de 20-40 minutos à 50 rpm e, simultaneamente, durante 10 minutos com o homogenizador rotativo à 2.500 rpm. Novamente, os tempos de agitação e de homogenização mencionados acima podem ser estendidos ou encurtados, dependendo do que seja necessário e da aparência da dispersão.
Na próxima etapa, a quantidade previamente pesada de 1.666,67 g do concentrado para dispersão de toltrazuril à 30% é adicionado à mistura, e a mistura é agitada durante 30-40 minutos e simultaneamente homogenizado durante 20 minutos usando o homogenizador rotativo à 2.500 rpm. Durante esse processo, a temperatura é mantida à 20-30°C por ativação do sistema de resfriamento. Depois que todo o pó de ferro (III) dextrana tenha sido adicionado, o ácido cítrico (70,0 g) é adicionado à mistura e dissolvido, com agitação e homogenização. Um pH de 4,1-4,4 se estabelece. Depois que todos os componentes tenham sido incorporados, a agitação é continuada durante 20 minutos e uma pós-homogenização é realizada à 2.500 rpm. Durante essa fase de pós-agitação, a temperatura da dispersão é mantida à temperatura ambiente por meio de resfriamento. A dispersão acabada é transferida do vaso de aço inoxidável para recipientes de armazenamento adequados, através de uma peneira de malha de 0,1 mm.
Composto de ferro Viscosidade/ mPas pH depois da preparação PH antes do armazenamento Tamanho de partícula d(v,50)/ pm Tamanho de partícula d(v,90)/ pm Percentagem de partículas < 10 pm Percentagem de partículas < 30 pm
Pó de ferro (III) dextrana 37,9% m/m 1.365 4,5 1,7 3,5 100% 100%
Exemplo 7
Aplicação de pó de ferro (III) dextrana á 38,6% m/m usando um auxiliar de regulação de viscosidade
Batelada para a preparação de 1 L de uma dispersão de ferro dextrana / toltrazuril (20% m/v de ferro ativo + 3% m/v de toltrazuril) para aplicação oral em porcos em amamentação:
Ingrediente Massa/g
Concentrado para suspensão de toltrazuril (30%) 100,00
Propionato de sódio (preservante) 1,80
Benzoato de sódio (preservante) 1,80
Propileno glicol 100,00
Ácido cítrico anidro 8,67
Pó de ferro (III) dextrana 38,6% m/m 518,13
Bentonita (Veegum) com regulador de viscosidade 1,33
Goma xantana como regulador de viscosidade 2,00
Água para 1 litro 606,42
Massa total 1.340,15
Em cada caso, 1,80 g dos preservantes propionato de sódio e benzoato de sódio são pesados, em um bécher de vidro separado, para 100,00 g do solvente propileno glicol e dissolvidos com agitação. Quando os preservantes estiverem dissolvidos, 2,00 g de goma xantana são adicionados, e a agitação é continuada durante aproximadamente 10 minutos, de modo que a dispersão esteja livre de pequenos grumos.
Aproximadamente 100 g da água são introduzidos em um bécher de vidro e aquecidos para 70-80°C. Depois disso, 1,33 g da bentonita são ali espalhados, e a temperatura é mantida durante aproximadamente 510 minutos. A lama de bentonita resultante é resfriada com agitação, e o restante da água, que são 506,42 g, é adicionado subseqüentemente. A mistura água / bentonita é agitada à 270 rpm com o auxílio de um disco dissolvedor, e a dispersão da goma xantana em propileno glicol é adicionada com agitação constante. A seguir, uma pós-homogenização da mistura é realizada durante 5-10 minutos, com agitação. Novamente, os tempos de agitação e de homogenização mencionados acima podem ser estendidos ou encurtados, dependendo do que seja necessário e da aparência da dispersão.
Na próxima etapa, a quantidade previamente pesada de 100,00 g do concentrado para dispersão de toltrazuril à 30% é adicionado à mistura, e a mistura é agitada durante 30-40 minutos em uma velocidade de 460 rpm. Depois disso, 518,13 g do pó de ferro (III) dextrana são adicionados à dispersão em várias porções, com agitação constante. Depois que todo o pó de ferro (III) dextrana tenha sido adicionado, o ácido cítrico (8,67 g) é adicionado à mistura e dissolvido, com agitação. Um pH de 4,1-4,4 se estabelece. Depois que todos os componentes tenham sido incorporados, uma póshomogenização da suspensão é realizada durante 20 minutos à 9.500 rpm com o auxílio de um homogenizador de rotor/estator. A dispersão acabada é transferida para um frascos de PE adequado.
Composto de ferro Viscosidade/ mPas pH depois da preparação pH antes do armazenamento Tamanho de partícula d(v,50)/ pm Tamanho de partícula d(v,90)/ pm Percentagem de partículas < 10 pm Percentagem de partículas < 30 pm
Pó de ferro (III) dextrana 38,6% m/m 108 4,2 1,9 3,6 100% 100%
Os dados para as dispersões dos Exemplos 1-7 demonstram que as formulações de acordo com a invenção, com um componente de sólidos muito finos, podem ser preparadas. A formação de aglomerados, que é indesejada, não é observada. Além disso, os ingredientes 35-44 mg de toltrazuril e 200 mg de ferro ativo, que são necessários para aplicação em porcos em amamentação, são encontrados em 0,9 mL da dispersão nas suspensões dos exemplos.
A viscosidade das dispersões dos Exemplos 1-7 podem ser estabelecidas sobre uma grande faixa de desde 10-2.500 mPas. Uma faixa menos viscosa de desde 20-1.500 mPas, de preferência, 50-500 mPas e, muito especialmente de preferência, 20-250 mPas, é vantajosa, uma vez que ela provoca menos problemas quando engolidas, por exemplo, pelos leitões. Exemplos Biológicos
Resultados de testes clínicos com as formulações dos Exemplos 2 e 3 porcas de criação animal, que produziram um total de 270 leitões, estavam disponíveis para um experimento clínico. Os animais foram divididos em quatro grupos, as ninhadas sendo, em cada caso, divididas e cada metade foi designada em grupos diferentes. Portanto, como o resultado de tamanhos de ninhadas ligeiramente diferentes e de tempos de parto levemente diferentes, entre 60 e 75 leitões foram designados para um grupo de trata mento. Em cada caso, 0,9 mL das formulações foram administrados oralmente aos leitões no dia 3 depois do parto. No dia da administração e nos dias 7, 14 e 21, foram colhidas amostras de sangue dos leitões. O número de eritrócitos (milhões de células RBC/ pL), o hematócrito (Ht%), o valor de hemoglobina (Hb g/100 mL) e o peso dos leitões em kg foram usados como critérios para a eficiência das formulações. Os resultados foram comparados com aqueles de um grupo de controle, que tinha recebido uma preparação de ferro (III) dextrana comercialmente disponível para injeção (Hierrox 200), aplicada no dia 3 depois do parto. Os resultados são mostrados na Tabela 5.
Tanto as formulações aplicadas oralmente do Exemplo 2 (preparadas a partir de pó de ferro (III) dextrana) quanto do Exemplo 3 (preparadas a partir de solução de ferro (III) dextrana) provocaram um valor de hemoglobina de > 9 g/100 mL nos dias 7, 14 e 21 depois do parto e, portanto, provaram-se eficazes para evitar quaisquer deficiências anêmicas. O valor de > 10 g/100 mL 14 e 21 dias depois do parto, além disso, demonstram que as formulações estavam altamente biodisponíveis. Os critérios de RBC, HT e de ganho de peso, além disso, não mostraram desvantagens sobre a preparação para injeção.
Portanto, pode ser demonstrado que a administração oral única de 200 mg de ferro ativo a partir de ferro (III) dextrana em combinação com toltrazuril, nas formulações de acordo com a invenção, de maneira surpreendente - ao contrário da doutrina e da técnica anterior disponível - torna possível uma boa profilaxia contra deficiências anêmicas em porcos em amamentação, mesmo quando administradas no dia 3 depois do parto.
Uma análise das fezes dos leitões para oocistos deu resultados negativos de maneira completa. Isso demonstra que as formulações mencionadas acima são, de fato, eficazes contra patógenos que causam coccidiose.
Além disso, não foram encontrados quaisquer sintomas negativos associados, quaisquer que sejam eles, tal como, por exemplo, diarréia, conforme podem ser observados mais freqüentemente no caso de administração oral de doses elevadas de compostos de ferro. Portanto, as formulações preparadas de acordo com a invenção provaram ser muito bem toleradas.
Tabela: Resultados dos testes clínicos
D.P. 0,051 0,050 0,053 0,084 0,082 0,084 0,146 0,141 0,152
o ω (D O) CL 2,192 2,116 2,006 3,154 3,045 2,955 7,061 CO 6,974
N° de leitões N o 74 64 o 74 s 89 co 63
Dia CO co CO b- b- b* X“ X“ X~ CXI V CXI X“ CXI
D.P. 0,18 το 0,19 0,32 0,31 0,33 0,36 0,34 0,37
Hb [g/100 mL] 10,05 Τ- Ο 9,75 CO V 12,16 12,84 10,78 o X“ V 12,51
D.P. 0,72 ο o' 0,75 0,82 0,78 0,85 3,33 3,10 co
I— X 33,71 31,91 33,22 I 39,74 41,85 43,53 35,66 38,71 40,32
D.P. 0,24 0,23 0,25 0,40 0,39 0,42 x— x— o~ 0,10 t— V” ο
RBC [106/pL] 4,29 4,53 CO X” in 6,09 5,61 5,48 5,69 5,96
N° de leitões N CO 62 co CM co 64 C4 09
Dia b* b* b* X- 14 14 CXI CXI V“ CXI
Formulação do Exemplo 2 (oral) 3 (oral) injeção i.m. 2 (oral) 3 (oral) injeção i.m. 2 (oral) 3 (oral) injeção i.m. 2 (oral) 3 (oral) injeção i.m.
E
Cü <υ
Φ Φ •CD
O
Φ v> O ω Φ «o
Oí ω co to
E ω tD
E o O) o E o
E ω
e o peso dos leitões em kg foram usados como critérios para e eficiência das formulações.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Figure BRPI0812172B1_C0001
    ou
    Figure BRPI0812172B1_C0002
    nas quais:
    R1 representa R3-SO2- ou R3-S-,
    R2 representa alquila, alcóxi, halogênio ou SO2N(CHs)2 e
    R3 representa haloalquila,
    R4 e R5, independentemente um do outro, representam hidrogênio ou Cl e
    R° representa flúor ou cloro, ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, e compostos de ferro (2+) ou de ferro (3+) selecionados dentre:
    (a) sais de ácidos carboxílicos de ferro (II), compostos complexos de ácidos carboxílicos de ferro (II) e complexos de quelatos de ferro (II) com aminoácidos, (b) sais de ácidos carboxílicos de ferro (III), compostos complexos de ácidos carboxílicos de ferro (III) e complexos de quelatos de ferro (III) com aminoácidos, e (c) compostos complexos de polissacarídeo de ferro (III) polinucleares.
  2. 2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, contendo desde 1 a 30% (m/v), de preferência, 3-7% (m/v) de triazinona.
  3. 3. Formulação, de acordo com uma das reivindicações anterio res, na qual a triazinona dispersa apresenta um tamanho de partícula de d(v, 90) menor ou igual a 30 pm, de preferência, de d(v, 90) menor ou igual a 20 pm, e especialmente de preferência, de d(v, 90) menor ou igual a 10 pm.
  4. 4. Formulação, de acordo com uma das reivindicações anteriores, com uma concentração de composto de ferro de desde 10% (m/v) a 30% (m/v) de ferro ativo, de preferência, desde 11,4% (m/v) a 25% (m/v), mas, especialmente de preferência, desde 20% m/v a 25% (m/v).
  5. 5. Formulação, de acordo com uma das reivindicações anteriores, com uma viscosidade - medida por formação da média a partir dos valores medidos nas taxas de cisalhamento de 128 s'1 e 256 s’1 com uma disposição de cone-placa de um reômetro - em uma faixa desde 10 a 2.500 mPas, de preferência, em uma faixa desde 20 a 1.500 mPas.
  6. 6. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, à base de água.
  7. 7. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, contendo pelo menos um álcool alifático poli-hídrico.
  8. 8. Formulação, de acordo com uma das reivindicações anteriores, contendo um composto complexo de ferro (III) polissacarídeo polinuclear a partir do grupo (c), cujo núcleo de ferro polinuclear consiste em unidades de p-FeO(OH) e que contém moléculas de polissacarídeo na esfera de coordenação adicional.
  9. 9. Formulação, de acordo com a reivindicação 8, contendo um composto complexo de ferro (III) polissacarídeo polinuclear selecionado a partir de: ferro (III) dextrana, ferro (III) hidróxi-polimaltose / ferro (III) dextrina e um composto não estequiométrico a partir de p-FeO(OH) polinuclear e sacarose e oligossacarídeos.
  10. 10. Formulação, de acordo com uma das reivindicações anteriores, contendo, como triazinona, uma triazina-triona.
  11. 11. Formulação, de acordo com uma das reivindicações anteriores, na qual a triazinona é toltrazuril e o composto complexo de ferro (III) polissacarídeo polinuclear é ferro (III) dextrana.
  12. 12. Formulação, de acordo com uma das reivindicações 1 até
    11, contendo, um ou mais nutrientes.
  13. 13. Aplicação das formulações, de acordo com uma das reivindicações anteriores, para a preparação de medicamentos.
  14. 14. Aplicação, de acordo com a reivindicação 13, para a prepa5 ração de medicamentos para o tratamento simultâneo de infecções por coc- cidia e deficiências de ferro.
  15. 15. Aplicação, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, para a preparação de medicamentos para tratamento oral.
  16. 16. Aplicação, de acordo com a reivindicação 15, para a prepa10 ração de medicamentos para o tratamento oral de leitões em amamentação.
  17. 17. Aplicação, de acordo com a reivindicação 15, para a preparação de medicamentos para o tratamento oral de leitões no período desde o parto a 10 dias depois do parto, de preferência, em um período desde o parto até 3 dias depois do parto.
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