TWI821305B - 含有少量游離鐵離子之包含三酮及鐵之調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種包含三酮及多核鐵(III)多醣錯合物之調配物,該等三酮係選自托曲珠利(toltrazuril)、泊那珠利(ponazuril)及地克珠利(diclazuril),該等調配物適用於同時控制動物中之球蟲病及貧血狀態且其甚至在儲存之後仍呈現少量游離鐵離子,同時該等調配物以≥0至≤3之Ca2+
:Na+
莫耳比包含Ca2+
及Na+
。在一個實施例中,三酮為托曲珠利且多核鐵(III)多醣錯合物為聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)。
Description
本發明係關於一種含有三酮及多核鐵(III)多醣錯合物之調配物,其適用於同時控制動物中之球蟲病及貧血狀態,且其甚至在儲存之後仍呈現少量游離鐵離子。
經濟上成功之肉類生產經常當前以高度密集養殖(亦即,藉由飼養大量經特定選擇以最佳化培育目的之動物)為突出特徵。此等農場之特徵為例如使用大量機械、額外餵食食物增補劑及涉及儘可能少之工作人員。就仔豬飼養農場而言,此意謂在適合的大型豬舍中飼養大量母豬,該等母豬係出於每窝可產生大量仔豬之目的而培育。餵食之最佳化及培育過程中之適當選擇使得仔豬有可能快速生長。
此類型之動物飼養通常引起某些典型疾病及缺乏症之數量增加。除壓力(密集飼養之豬尤其易受其影響)以外,在幼齡豬中,此類現象尤其為原蟲感染(球蟲病)及貧血狀態,其皆已必須藉由預防性使用藥劑來控制。
球蟲病為動物中頻繁發生之寄生性傳染病。因此,舉例而言,艾美球蟲(Eimeria)屬、同形球蟲(Isospora)屬、新包蟲(Neospora)屬、肉孢子(Sarcosporidia)屬及弓蟲(Toxoplasma)屬之原蟲在全世界引起球蟲病。經濟上重要之球蟲病的實例為:豬感染同形球蟲屬之球蟲或牛感染艾美球蟲屬之球蟲。近年來才認識到豬同形球蟲(Isospora suis)感染為仔豬中之腹瀉的原因且被廣泛研究。一般而言,感染經由卵囊自環境傳遞至仔豬或自仔豬傳遞至仔豬,卵囊在各情況下包含兩個在各情況下具有兩個子孢子之孢子囊。寄生階段在小腸絨毛之上皮細胞中倍增。該疾病之臨床表現包括腸之上皮細胞的壞死性、發炎性損壞伴隨萎縮之絨毛且因此,吸收及消化受損。急性疾病之特徵為液態的、發白至黃色腹瀉,其主要發生在生命的第2至3週中。受感染之仔豬之體重增加減少。迄今為止,仍缺乏用於該疾病之治療及療法。
抗生素為無效的;儘管批准磺醯胺用於治療球蟲病,但其作用為有疑問的,且頻繁重複投藥在任何情況下皆不適於實踐。其他可能的治療為有疑問的:例如投與孟寧素(monensin)、安保寧(amprolium)或呋喃唑酮(furazolidon)未能成功預防以實驗方式感染之仔豬中之疾病。在最近的研究中,儘管衛生狀況良好,但已在一些農場中之多達92%的所有窩仔中發現豬同形球蟲。此類型之疾病不限於豬,且亦存在於許多其他動物物種中,例如在家禽生產中,在牛犢、羔羊或小型動物(兔)中。
缺乏症之一個實例為新生仔豬中之鐵缺乏症。由於在出生後之前幾天內之快速生長,身體之鐵儲量快速耗盡且必須藉由外部來源補償。由於乳豬之數量較大,此藉由吸收母豬乳汁而進行之替代方案無法以足夠程度進行。此外,若在混凝土或塑膠上飼養動物,則仔豬亦無法藉由在地面中拱食來吸收鐵化合物。仔豬變得貧血。當血液之血紅蛋白含量下降至小於80 g/L時,存在臨床上顯著之貧血狀態。NRC建議(美國國家研究委員會(National Research Council), 家畜之營養要求(Nutrient Requirements of Domestic Animals), 第2期, 豬之營養要求(Nutrient Requirements of Swine), 美國國家科學院(National Academy of Sciences), Washington DC, 1973)規定90 g/L為可使仔豬健康生長且不展示貧血跡象之最低血紅蛋白值。然而,僅在血液之血紅蛋白含量下降至低於80 g/L之值時才能觀測到明顯症狀,諸如體重減輕或生長停滯。鐵供應之其他指標為血容比及每單位體積之紅血球數目。嚴重缺鐵型貧血亦導致幼齡豬死亡。
已可獲得用於控制以上提及之疾病及缺乏症之製劑。
可藉由投與來自三𠯤酮基團的活性成分來成功地控制球蟲病。為此目的,吾人區分三𠯤二酮(其中代表性實例為活性成分克拉珠利(clazuril)、地克珠利(diclazuril)、來曲珠利(letrazuril)與三𠯤三酮(在活性成分托曲珠利(toltrazuril)、托曲珠利亞碸(toltrazuril sulphoxide)及泊那珠利(ponazuril)之情況下)。已由一系列公開案知曉三𠯤(尤其托曲珠利、泊那珠利或地克珠利)及其針對球蟲之活性,尤其參見DE-A 27 18 799及DE-A 24 137 22。WO 99/62519揭示托曲珠利碸(toltrazuril sulphone)(泊那珠利)之半固體水性製劑。亦已知托曲珠利尤其適用於治療豬中之球蟲病(例如豬同形球蟲)。亦參見例如以下公開案:Don't forget coccidiosis, update on Isosporosis in piglets. 第I部分, Pig Progress 第17卷, 第2期, 12-14;Mundt., H.-C., A. Daugschies, V. Letkova (2001): be aware of piglet coccidiosis diagnostics. 第II部分, Pig Progress 第17卷, 第4期, 18-20;Mundt, H.-C., G.-Pl Martineau, K. Larsen (2001): control of coccidiosis 第III部分, Pig Progress 第17卷, 第6期, 18-19。
市場上重要產品之實例為用於與飼料混合之地克珠利(2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4,5-二氫-3,5-二側氧基-1,2,4-三𠯤-2(3H)-基)苯乙腈;CAS編號101831-37-2)(CLINACOX™ 0.5%,Janssen Animal Health;VECOXAN™,Biokema SA),及托曲珠利(1-甲基-3-[3-甲基-4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯氧基]苯基]-1,3,5-三𠯤-2,4,6(1H,3H,5H)三酮;CAS編號69004-03-1)。托曲珠利可在市場上獲得,例如以家禽之飲用水調配物形式及以尤其用於治療乳豬之口服懸浮液調配物形式。建議在出生之後第3-5天向仔豬投與每公斤體重20 mg之劑量。
上文所提及之抗球蟲劑(有時亦略不準確地稱為球蟲預防劑)之經口投藥的缺點在於其相對費力:必須捕獲仔豬且借助於施料器或灌藥槍(drench gun)將產品投入咽喉中。此外,該方法可對仔豬造成相當大的壓力。
EP 2 740 469 A1係關於藉由肌肉內或皮下注射來用三𠯤化合物保護非人類動物之方法。該概念可與諸如托曲珠利之多種三𠯤一起使用,其用於不同的非人類動物(諸如豬、綿羊、牛、犬、貓或鳥)中以保護其免患傳染病,諸如原蟲病症。
EP 2 740 470 A1係關於用三𠯤治療球蟲病之肌肉內組合物及方法。
關於鐵缺乏症之治療,存在一組滿足以下條件之化合物:其主要以非經腸形式且僅少量地以經口形式施用,且由極穩定的具有錯合結合之聚合碳水化合物之聚-β-FeO(OH)型化合物組成。商業上重要的主要為(但不限於)鐵(III)聚葡萄糖(CAS編號9004-66-4)、聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III) (葡庚糖酐鐵,CAS編號57680-55-4)、氫氧化鐵(III)聚麥芽糖(氫氧化鐵(III)糊精;CAS編號53858-86-9)、鐵(III)蔗糖(鐵(III)蔗糖、鐵(III)「糖」CAS編號8047-67-4)及含葡糖酸鈉/鐵(III)錯合物之蔗糖溶液(CAS編號34089-81-1)。
文獻揭示此等化合物之不同名稱。在此上下文中,諸如葡庚糖酐鐵、鐵(III)聚葡萄糖、鐵(III)聚麥芽糖、鐵(III)糊精、鐵(III)蔗糖、葡糖酸鐵(III)、鐵(III)糖之化合物應理解為意謂鐵(3+)離子與氫氧根離子(OH-)、水基團(H2
O)及氧(O)之錯合物,該等錯合物以寡聚或聚合形式存在且其在其配位層中以錯合物形式與以上提及之寡聚及聚合碳水化合物中之一或多者締合。此係為何該等化合物亦稱為氫氧化鐵(III)多醣或鐵(III)氧基-羥基多醣,其中多醣表示以上提及之寡聚及聚合碳水化合物或其衍生物,或通常表示來自寡聚或聚合碳水化合物之群的化合物。
此類型之多核鐵(III)錯合物描述於例如以下文獻中:(D.S. Kudasheva等人, 「Structure of Carbohydrate-bound Polynuclear Oxyhydroxide Nanoparticles in Parenteral Formulation」, J. Inorg. Biochem. 98 (2004) 1757-1769;I. Erni等人, 「Chemical Characterization of Iron(III) Hydroxide-Dextrin Complexes」 Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34 (II) (1984) 1555-1559;F. Funk等人, 「Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials」, Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95;E. London 「The Molecular Formula and Proposed Structure of the Iron-Dextran Complex, IMFERON」, J. Pharm. Sci. 93 (2004) 1838-1846;A. John 「Neue Möglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte」 [Novel possibilities of supplying iron to new born piglets, taking account of biochemical aspects], Trächtigkeit und Geburt beim Schwein [Pregnancy and birth in pigs]: 8th Bernburger Biotechnology Workshop, Bernburg (2002) 89-94)。由於在許多情況下,此等化合物之組成不以定量術語描述,且亦可視製備類型而在各化合物之間不同,此等多核鐵(III)多醣化合物應理解為意謂熟習此項技術者已知的上述化合物類別之所有錯合物。
此等鐵(III)多醣錯合物中之一者,聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)(葡庚糖酐鐵,CAS編號57680-55-4),已在獸醫學領域中變得尤其重要且例如以各種商標名(如Gleptosil™、Ursoferran™、Imposil™或Heptomer™)出售。與鐵(III)聚葡萄糖不同,尚未對此經修飾之鐵(III)聚葡萄糖進行許多結構性或物理化學研究。多核聚-β-FeO(OH)錯合物核係藉由聚葡萄糖來穩定,聚葡萄糖之末端葡萄糖基已藉由與氰化物反應以形成葡庚糖酸端基而經修飾。
當形成錯合物時且藉由適當地控制pH值及溫度,其在水性溶液中以尺寸小於100 nm之奈米結晶粒子形式原位沈澱,從而形成真正膠態溶液。在上文所提及之商品中,添加酚以用於保存。此類錯合物中鐵之質量份額可在一定程度上變化,但其通常為約40%。錯合物在水性膠態溶液中之質量份額亦可變化,但其通常為約50%。不存在更多的可用之詳細結構性研究,但通常結構應與London之研究結果類似,其詳細研究鐵(III)聚葡萄糖錯合物(E.London; The molecular formula and proposed structure of the iron-dextran complex, Imferon; J. Pharm. Sci 93(7) (2004) 1838-1845)。此等鐵化合物幾乎僅用於製造用於人類及獸醫學之注射製劑。此外,在獸醫學中,亦使用用於經口投與之製劑。此等錯合物通常以高穩定性為突出特徵且主要在其分子量(其可在30 kDa至400 kDa範圍內變化)及錯合結合之強度方面不同。在水性溶液中,其以粒度通常為7-35 nm之膠態分散液形式存在。
儘管在市場上存在一些用於經口投與之產品,但在豬飼養中,更習知的是借助於注射來肌肉內投與多核鐵(III)錯合物。此通常藉由在出生後第3天注射100-200 mg活性鐵來進行。離開注射部位之運輸係經由淋巴系統及網狀組織細胞系統之細胞進行。錯合物儲存於肝臟及脾臟中,其視需要自肝臟及脾臟釋放且以酶促方式代謝。不同的代謝路徑涉及數種運輸蛋白質及還原/氧化步驟,諸如及經由鐵遷移蛋白(Fe3+
)、運鐵素(Fe2+
)及運鐵蛋白(Fe3+
)。Fe3+
最終結合至運鐵蛋白且轉移至骨髓中之使用位點,在此其以鐵蛋白錯合物(Fe3+
)形式儲存或使得可用於含鐵生理分子實體。
生物體中載體蛋白運輸游離鐵(III)或鐵(II)離子之能力係有限的。若游離鐵離子之濃度超過生物體之運輸及儲存容量,則未結合之Fe2+
及Fe3+
將非特異性地結合至酶及蛋白質且引起其變性,或自由基將形成及引起有害反應。此類過載可藉由有益含鐵藥品之過度給藥或藉由鐵多醣錯合物之固有不穩定性而意外引起,該過載藉由高含量的「游離」或「不穩定」的未結合之鐵離子或小錯合物片段而變得明顯。當前意見為,微小量之游離Fe2+
離子可引起形成具有有機分子之自由基化合物(例如脂質-過氧化物化合物),其與血液中之高鉀含量有關。維生素E充當自由基清除劑且能夠以某種方式緩衝此等有害反應,但此通常超出身體之能力(此係為何亦將維生素E添加至已提及之口服製劑中,其中鐵(III)聚葡萄糖結合至微乳液液滴)。
因此,製造此等多核鐵(III)多醣錯合物及其他低分子量鐵錯合物(如甘胺酸鐵(II)等)之技術係謹慎地引起錯合物穩定性及不穩定性之平衡。多核鐵(III)多醣錯合物必須足夠穩定以避免由不當製造過程或在儲存時隨時間推移或在較高溫度下發生之降解而引起的高負載量之未結合之鐵離子或自由溶解之小部分錯合物。另一方面,多核鐵(III)多醣錯合物不可過於穩定,使得在投藥之後藉由運輸蛋白(如鐵遷移蛋白等)進行之分解及崩解無法正確地進行。因此,多核鐵(III)多醣錯合物(亦即,呈奈米結晶膠態粒子形式,如當其存在於市售藥品之水性溶液中時)可視為在注射之後在間質組織中或在經口投與之後在腸黏膜中之緩慢釋放型積存實體。
因此,在製備時及在儲存時,控制及減少鐵(III)多醣溶液及包含此等多核鐵(III)多醣錯合物之調配物中「游離」鐵實體的形成係至關重要的。
當此等調配物與其他有益製劑一起存在於組合調配物中時,此變得尤其重要。需要針對對膠態錯合物之穩定性的影響來檢查可添加至多核鐵(III)多醣錯合物之膠態溶液中的任何成分之作用。
若用單次投藥操作來治療通常與鐵缺乏症相符之疾病,由此減少對動物之壓力及豬飼養之處理過程,則其對動物(亦即幼齡仔豬)為有效且有益的。
適合與鐵碳水化合物錯合物溶液共同投與以治療仔豬及其他動物之有益試劑的類別為例如(但不限於):膳食增補劑,諸如維生素及礦物質增補劑;提昇動物之健康及強健性之試劑,例如免疫刺激劑及疫苗接種;及如抗生素、鎮痛劑或抗球蟲病藥物之藥物類別。在此方面,尤其相關的是與抗球蟲病藥物之組合。
WO 2008/145281 A2揭示在調配物中同時施用三𠯤(諸如托曲珠利、泊那珠利或地克珠利)及鐵化合物以用於控制動物及人類中之球蟲感染及鐵缺乏症。
WO 2008/145281 A2揭示丙酸鈉及苯甲酸鈉可能作為防腐劑存在於調配物中,由此僅此等兩種防腐劑為其中所揭示之任何調配物中之鈉來源。特定言之,WO 2008/145281 A2未揭示呈任何除此等兩種防腐劑以外的鹽形式之Na+
、對Ca2+
之存在未加敍述,且亦未教示或提出使其以任何比率存在以實現某種作用。
WO 2014/086960 A1係關於一種組合物,其包含至少一種屬於三𠯤家族之活性成分與另一活性成分之組合以及可實現減少泡沫形成之特定化合物。更特定言之,WO 2014/086960 A1教示:為避免過度泡沫形成,應使用包含三𠯤、鐵錯合物及具有尤其低的HLB值之一或多種界面活性劑的水性懸浮液。
儘管WO 2014/086960 A1關注於某些界面活性劑之添加及作用,但其未對可能存在或可能不存在於所揭示之組合物中之組分的任何其他作用進行敍述。
更特定言之,且在本發明之上下文中,WO 2014/086960 A1亦例示14種特定調配物。在此等14種所例示之調配物中,實例6及7以及9至14之調配物包含氯化鈉且經歷泡沫形成測試。
此外,WO 2014/086960 A1之第18頁中提及三種未經歷泡沫形成測試之個別調配物,揭示其包含氯化鈉。
考慮WO 2014/086960 A1之包含氯化鈉的實例9至14,顯然其為比較性實例,因為其皆不包含具有8或更低的HLB之界面活性劑,根據WO 2014/086960 A1之所主張之發明,認為此類界面活性劑可引起泡沫形成之抑制。
此由實例9至14中之所有調配物皆展示過度泡沫形成(至少在t=0 min時)之事實證明。
考慮實例6、7,此等調配物皆包含1%氯化鈉。
WO 2014/086960 A1中揭示之向調配物中添加氯化鈉之影響仍不明確,尤其鑒於(比較性)實例9至14。
WO 2014/086960 A1中所揭示之亦包含氯化鈉之特定調配物更特定地列舉於下文中。
實例6描述由以下組成之調配物:3.5%托曲珠利、17.8%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.1%脫水山梨糖醇單油酸酯、10%二甘醇單乙醚、1%氯化鈉且其餘為水,總計100%。
實例7描述由以下組成之調配物:3.5%托曲珠利、19.3%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.3%丙二醇單月桂酸酯、0.1%共聚物Polyoxyl 35-氫化蓖麻油、1%氯化鈉且其餘為水,總計100%。
實例9描述由以下組成之調配物:4.2%托曲珠利、13.5%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.1%多庫酯鈉、0.1%聚矽氧乳液、1.5%氯化鈉且其餘為水,總計100%。
實例10描述由以下組成之調配物:4.2%托曲珠利、13.5%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.1%多庫酯鈉、5%二甘醇單乙醚、0.1%聚矽氧乳液、1%氯化鈉且其餘為水,總計100%。
實例11描述由以下組成之調配物:4.2%托曲珠利、13.5%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.6%酚、0.2%多庫酯鈉、0.1%聚二甲矽氧烷乳液USP 30%、0.5%膠態二氧化聚矽氧、1%普維酮(povidone)、0.5%氯化鈉且其餘為水,總計100%。
實例12描述由以下組成之調配物:4.2%托曲珠利、13.5%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.6%酚、0.2%多庫酯鈉、0.1%聚二甲矽氧烷乳液USP 30%、0.5%膠態二氧化聚矽氧、1%普維酮、1%氯化鈉且其餘為水,總計100%。
實例13描述由以下組成之調配物:4.2%托曲珠利、13.5%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.6%酚、0.1%多庫酯鈉、0.1%聚二甲矽氧烷乳液USP 30%、0.5%膠態二氧化聚矽氧、1%普維酮、1%氯化鈉且其餘為水,總計100%。
實例14描述由以下組成之調配物:2.9%托曲珠利、18.8%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.6%酚、0.1%多庫酯鈉、0.1%聚二甲矽氧烷乳液USP 30%、0.5%膠態二氧化聚矽氧、1%普維酮、1%氯化鈉且其餘為水,總計100%。
WO 2014/086960 A1之第18頁給出的三種明確提及之調配物由以下組成:2.9%托曲珠利、18.8%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.3%脫水山梨糖醇單油酸酯、0.1%共聚物15 Polyoxyl 35-氫化蓖麻油、1.5%氯化鈉及水,或4.2%托曲珠利、13.5%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.3%脫水山梨糖醇單油酸酯、0.1%共聚物Polyoxyl 35-氫化蓖麻油、1.5%氯化鈉及水,或4.2%托曲珠利、13.5%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、1%氯化鈉、1%聚乙烯吡咯啶酮、0.6%酚、0.5%膠態二氧化矽、0.1%多庫酯鈉、0.1%聚二甲矽氧烷乳液及水。
WO 2014/086960 A1一般地揭示,所描述之任何調配物皆適合於治療動物以抵抗球蟲病,但未揭示尋求同時治療球蟲病及貧血,且關於實例6、7及9至14及18頁中所提及之特定調配物,亦未揭示其可能具有除潛在地抑制泡沫形成以外之任何優點。WO 2014/086960 A1中不存在任何暗示與所包含之任何物質有關的調配物之穩定性態樣的內容。WO 2014/086960 A1亦未揭示Ca2+
:Na+
之任何比率或此等離子之存在及影響。
在一些用於治療仔豬之鐵缺乏症的市售產品(例如FeVit™)中,鐵(III)聚葡萄糖錯合物溶液係與維生素共同調配。
其他適用的組合係與礦物質增補劑之組合。快速生長之仔豬亦可能出現關於礦物鹽之缺乏症之跡象,例如低鈣血症。用於注射之市售產品(如Theracalcium™或Procal™)包含葡糖酸Ca2+
及葡庚糖酸Ca2+
,且批准用於治療患有Ca2+
不足之幼齡仔豬。其他Ca2+
鹽亦可用於治療,亦即甘油磷酸Ca2+
。此等缺乏症之治療通常包括共同投與Mg2+
鹽,如次磷酸Mg2+
(Calciject 20CM™)。
儘管過去的科學觀點教示當鐵化合物與Ca2+
鹽共同投與時可能存在不利影響,如鐵吸收之顯著減少,但當前研究揭示此不利影響較小或為暫時性的,且共同投與Ca2+
及鐵化合物可實際上為有益的(B.Lönnerdal 「Calcium and Iron Adsorption - Mechanisms and Public Health Relevance」, Int. J. Vitam. Nutr. Res. 80 (4-5)(2010, 293-299;M.Miranda 等人 「Reducing Iron Deficiency Anemia in Bolivian School Children: Calcium and Iron Combined Versus Iron Supplementation Alone」, Nutrition 30 (2014) 771-775)。因此,推薦含Ca2+
化合物與鐵化合物之組合之單一治療。
作為實例,US2017/0202802A1揭示維生素與鐵化合物之經口組合治療(用於人類之膠囊)。鐵化合物係以鐵多醣錯合物形式提供,維生素可包含呈葉酸及L-甲基葉酸鈣形式之維生素B9,維生素C可例如以抗壞血酸鈣形式呈現。
最近,已對鐵化合物(天冬胺醯-甘胺酸亞鐵)及L-甲基葉酸鈣之液體組合產品授予生產及銷售許可(Recommendations of the SEC (Oncology & Haematology), 第60次會議, New Delhi, 2017-09-12;例如:Akuementis Healthcare Ltd之I FAG Syrup™)。
CN102835553揭示組合投與葡糖酸鈣及鐵聚葡萄糖(但不具有呈預先混合之飼料形式之三𠯤酮)以治療家畜。
除了向調配物中添加礦物鹽以治療動物之條件性缺乏症以外,可能由於技術原因而變得需要向包含鐵化合物(尤其鐵多醣錯合物)之調配物中添加鹽:可注射調配物之張力調節、醫藥懸浮液調配物中絮凝之控制及液體調配物中之凍結點降低為此等需要之實例。礦物鹽以及鹼金屬、鹼土金屬及土族金屬之有機鹽可用於此等目的。然而,在所有此等情況下,必須謹慎地研究所添加之賦形劑或活性醫藥成分對包含鐵化合物的調配物(亦即鐵多醣錯合物)之穩定性的影響。使用游離鐵離子及不穩定鐵錯合物片段之分析法作為鐵多醣錯合物之穩定性的主要指標。
因此,取決於多核鐵(III)多醣錯合物之初始穩定性、儲存條件及是否存在調配物添加劑,可能發生一些降解且可能釋放游離或不穩定鐵。因此,重要的是,保持所儲存之注射調配物中之游離或不穩定鐵的濃度較低,以避免鐵(III)及在代謝還原之後的鐵(II)離子之毒副作用。
本發明之目標為提供此類儲存穩定性改良之調配物。
已出乎意料地發現,在多核鐵(III)多醣錯合物(以此形式調配或與三𠯤酮組合)之膠態溶液中,某些比率之Ca2+
:Na+
能夠使溶液穩定。此為尤其出乎意料的,因為亦發現對應的單獨離子可能無影響或具有不利的影響且去穩定化此類多核鐵(III)多醣錯合物。
若製備具有特定Ca2+
:Na+
比率的根據本發明之調配物,則此等調配物與不具有此Ca2+
:Na+
比率之多核鐵(III)多醣錯合物溶液相比,直接或至少在儲存後具有更少的(有害)游離鐵。
因此,包含以下之調配物為本發明之第一態樣:選自由托曲珠利、泊那珠利及地克珠利組成之清單的三𠯤酮、多核鐵(III)多醣錯合物及≥0至≤3之Ca2+
:Na+
莫耳比,例外為在Ca2+
:Na+
莫耳比為0時,丙酸鈉及/或苯甲酸鈉為調配物中之唯一Na+
來源。
在本發明之第二態樣中,提供包含以下之調配物:選自由托曲珠利、泊那珠利及地克珠利組成之清單的三𠯤酮、多核鐵(III)多醣錯合物及≥0至≤3之Ca2+
:Na+
莫耳比,排除如WO 2014/086960 A1之實例6及7之調配物(如上文所闡述)。
在本發明之第三態樣中,提供包含以下之調配物:選自由托曲珠利、泊那珠利及地克珠利組成之清單的三𠯤酮、多核鐵(III)多醣錯合物及≥0至≤3之Ca2+
:Na+
莫耳比,排除如WO 2014/086960 A1之實例9至14之調配物(如上文所闡述)。
在本發明之第四態樣中,提供包含以下之調配物:選自由托曲珠利、泊那珠利及地克珠利組成之清單的三𠯤酮、多核鐵(III)多醣錯合物及≥0至≤3之Ca2+
:Na+
莫耳比,排除選自由以下中之任一者組成之調配物的調配物:1)
2.9%托曲珠利、18.8%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.3%脫水山梨糖醇單油酸酯、0.1%共聚物15 Polyoxyl 35-氫化蓖麻油、1.5%氯化鈉及水,2)
4.2%托曲珠利、13.5%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.3%脫水山梨糖醇單油酸酯、0.1%共聚物Polyoxyl 35-氫化蓖麻油、1.5%氯化鈉及水,及3)
4.2%托曲珠利、13.5%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、1%氯化鈉、1%聚乙烯吡咯啶酮、0.6%酚、0.5%膠態二氧化矽、0.1%多庫酯鈉、0.1%聚二甲矽氧烷乳液及水(如WO 2014/086960 A1之第18頁所給出)。
可組合上文剛剛提及之本發明之四個態樣中之任一者,亦產生本發明之可能的第五態樣,其為包含以下之調配物:選自由托曲珠利、泊那珠利及地克珠利組成之清單的三𠯤酮、多核鐵(III)多醣錯合物及≥0至≤3之Ca2+
:Na+
莫耳比,排除Na+
不以丙酸鈉及/或苯甲酸鈉中之任一者形式存在,且排除如WO 2014/086960 A1之實例6及7、9至14之調配物(如上文所闡述),且排除選自由以下中之任一者組成之調配物的調配物:1) 2.9%托曲珠利、18.8%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.3%脫水山梨糖醇單油酸酯、0.1%共聚物15 Polyoxyl 35-氫化蓖麻油、1.5%氯化鈉及水,2) 4.2%托曲珠利、13.5%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、0.3%脫水山梨糖醇單油酸酯、0.1%共聚物Polyoxyl 35-氫化蓖麻油、1.5%氯化鈉及水,及3) 4.2%托曲珠利、13.5%鐵(呈葡庚糖酐鐵形式)、1%氯化鈉、1%聚乙烯吡咯啶酮、0.6%酚、0.5%膠態二氧化矽、0.1%多庫酯鈉、0.1%聚二甲矽氧烷乳液及水(如WO 2014/086960 A1之第18頁所給出)。
在根據上文剛剛概述之五個態樣中之任一者的本發明之一個較佳實施例中,亦排除由以下組成之調配物:5%托曲珠利、22.8%的呈Fe(III)聚葡萄糖形式之鐵、0.2%丙酸鈉、0.2%苯甲酸鈉、0.25%多庫酯鈉、0.05%聚二甲矽氧烷乳液USP 30%、10.5%丙二醇、1.03%檸檬酸、0.15%膨潤土且其餘為水,總計100%。
在本發明之前述態樣之一個較佳實施例中,調配物中存在≥0至≤1之Ca2+
:Na+
莫耳比。在上文提及之本發明之態樣中之任一者中,更佳為≥0至≤0.8之Ca2+
:Na+
莫耳比,甚至更佳為≥0至≤0.5之Ca2+
:Na+
莫耳比。
在本發明之前述態樣之另一較佳實施例中,調配物中存在>0至≤3之Ca2+
:Na+
莫耳比。在上述本發明之態樣中之任一者的此類實施例中,更佳為>0至≤1之Ca2+
:Na+
莫耳比,甚至更佳為>0至≤0.8之Ca2+
:Na+
莫耳比,更佳為>0至≤0.5之Ca2+
:Na+
莫耳比。
根據本發明,Ca2+
:Na+
莫耳比對實現最小化游離鐵形成之預期作用至關重要。然而,熟習此項技術者熟知無法基於添加任何量或比率之離子而製得調配物。
因此,根據本發明的鈣離子與鈉離子之任何比率必須理解為包含此等離子之對應鹽的適合的莫耳比。容易的獲得所需離子之莫耳比的方式係使用其對應鹵化物鹽(例如氯化物鹽),因為CaCl2
及NaCl兩者分別各自包含一個鈣離子及一個鈉離子。此引起此等鹽之莫耳比與對應離子之莫耳比一致。在使用具有超過一個鈣離子及/或鈉離子之鹽之情況下,當嘗試根據所用鹽之對應莫耳比計算Ca2+
:Na+
莫耳比時,需要適當地校正莫耳比。
鈣離子及鈉離子之以上兩種氯化物鹽之另一優勢為兩者皆易溶於許多溶劑中,尤其易溶於水中。
熟知以上三𠯤酮本身為針對球蟲感染之活性成分。在本發明之上下文中,較佳為托曲珠利。
三𠯤酮之劑量率可根據動物物種而變化。習知劑量率為每天每公斤待治療之動物體重1至60 mg (mg/kg)活性成分,較佳5至40 mg/kg且尤其較佳10至30 mg/kg。
在本發明上下文中,多核鐵(III)多醣錯合物應理解為意謂鐵(III)離子與氫氧根離子(OH─
)、水基團(H2
O)及氧(O)之錯合物,其以寡聚或聚合形式存在且其在其配位層中以錯合物形式與以上寡聚及聚合碳水化合物中之一者或超過一者締合。此係為何化合物亦稱為氫氧化鐵(III)多醣或鐵(III)氧基羥基多醣,其中多醣代表相應寡聚及聚合碳水化合物或其衍生物。
此類型之多核鐵(III)錯合物描述於例如以下文獻中:(D.S. Kudasheva等人, 「Structure of Carbohydrate-bound Polynuclear Oxyhydroxide Nanoparticles in Parenteral Formulation」, J. Inorg. Biochem. 98 (2004) 1757-1769;I. Erni等人 「Chemical Characterization of Iron(III) Hydroxide-Dextrin Complexes」 Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34 (II) (1984) 1555-1559;F. Funk等人, 「Physical and Chemical Characterization of Therapeutic Iron Containing Materials」, Hyperfine Interactions 136 (2001) 73-95;E. London 「The Molecular Formula and Proposed Structure of the Iron-Dextran Complex, IMFERON」, J. Pharm. Sci. 93 (2004) 1838-1846;A. John 「Neue Möglichkeiten der Eisenversorgung neugeborener Ferkel unter Beachtung biochemischer Aspekte」 [Novel possibilities of supplying iron to new born piglets, taking account of biochemical aspects], Trächtigkeit und Geburt beim Schwein [Pregnancy and birth in pigs]: 8th Bernburger Biotechnology Workshop, Bernburg (2002) 89-94)。
由於在許多情況下,此等化合物之精確組成不以定量術語描述,且亦可能視製備類型而在各化合物間不同,此等多核鐵(III)多醣化合物應理解為意謂熟習此項技術者歸於此類化合物之所有化合物。
可提及之多核鐵(III)多醣錯合物之實例為:多核鐵(III)多醣錯合物,其中多核β-FeO(OH)核錯合物包含在自由配位位點處締合之聚合碳水化合物,例如聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)(葡庚糖酐鐵)、鐵(III)聚葡萄糖、鐵(III)羥基聚麥芽糖(鐵(III)糊精)、β-FeO(OH)與醣及寡醣之非化學計量化合物「鐵(III)蔗糖」「鐵(III)『糖』」。
根據本發明使用之調配物可為溶液、乳液或懸浮液。
藉由將一種活性成分或多種活性成分溶解於適合的溶劑或溶劑混合物中來製備溶液。若合適,則添加其他佐劑,諸如增溶劑、抗氧化劑、防腐劑、增稠劑、黏著劑、pH值調節劑、UV穩定劑或著色劑。
可提及之溶劑為:生理學上可接受之溶劑,諸如水;醇,諸如一元烷醇(例如乙醇或正丁醇);多元醇,諸如二醇(例如乙二醇、丙二醇、四甘醇/四氫呋喃聚乙二醇醚)、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油; 經芳族取代之醇,諸如苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇;酯,諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苯甲酯、油酸乙酯;醚,諸如伸烷基二醇烷基醚(例如二丙二醇單甲醚、二甘醇單丁醚);酮,諸如丙酮、甲基乙基酮;芳族及/或脂族烴、植物或合成油;甘油縮甲醛、丙酮縮甘油(2,2-二甲基-4-羥基甲基-1,3-二氧雜環戊烷)、N-甲基吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃聚乙二醇醚、二甲基異山梨糖醇、月桂二醇、碳酸伸丙酯、辛基十二醇、二甲基甲醯胺及以上提及之溶劑之混合物。
較佳水作為溶劑及/或懸浮液介質。
可提及之增溶劑為促進活性成分溶解於主要溶劑中或防止其沈澱之試劑。防止沈澱之試劑之實例為聚乙烯吡咯啶酮。
抗氧化劑為亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽,諸如偏亞硫酸氫鉀或偏亞硫酸氫鈉、二亞硫酸鈉或二亞硫酸鉀、抗壞血酸、異抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、五倍子酸酯、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚或生育酚。
此等抗氧化劑之增效劑可為:胺基酸(例如丙胺酸、精胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸)、檸檬酸、酒石酸、依地酸或其鹽、磷酸衍生物或多元醇(聚乙二醇)。
防腐劑可為:苯甲醇、苯紮氯銨、三氯丁醇、對羥基苯甲酸酯、正丁醇、氯甲酚、甲酚、酚、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸或山梨酸。
增稠劑可為:無機增稠劑,諸如膨潤土、膠態二氧化矽、硬脂酸鋁;有機增稠劑,諸如纖維素衍生物(例如羥基丙基甲基纖維素4000)、聚乙烯醇及其共聚物、三仙膠、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯、羧甲基纖維素及其鹽。
黏著劑為例如纖維素衍生物、澱粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物(諸如海藻酸鹽)、明膠。
亦可採用亦具有增稠特性之黏著劑作為增稠劑。
pH值調節劑為醫藥學上習用之酸或鹼。鹼包括鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物(例如NaOH、KOH)、鹼性鹽(諸如氯化銨)、鹼性胺基酸(諸如精胺酸)、膽鹼、葡甲胺、乙醇胺或其他緩衝劑,諸如參(羥基甲基)胺基甲烷、檸檬酸緩衝劑或磷酸鹽緩衝劑。酸包括例如鹽酸、乙酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、丁二酸、己二酸、甲烷磺酸、辛酸、次亞麻油酸、葡萄糖酸內酯及酸性胺基酸,諸如天冬胺酸。
UV穩定劑為例如來自以下類別之物質:二苯甲酮或2-苯基苯并咪唑-5-磺酸。
著色劑為所有批准用於人類或動物且可溶解或懸浮之著色劑。
懸浮液係藉由以下方法製備:使一種活性成分或多種活性成分懸浮於載劑液體中,若合適,伴隨添加其他助劑,諸如濕潤劑、著色劑、吸收促進劑、增稠劑、黏著劑、防腐劑、抗氧化劑、UV穩定劑或消泡劑。
根據本發明使用之調配物較佳為「基於水的」。
此意謂,一般而言,其包含≥10至90重量%,較佳≥20至≤80重量%,尤其較佳≥30至≤50重量%之水。
舉例而言,如上文所提及之調配物可包含其他可與水混溶之溶劑。可作為實例提及之其他可與水混溶之溶劑較佳為多元脂族醇,諸如乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇及甘油;其中,丙二醇為尤其較佳的。
此類其他可與水混溶之溶劑通常以以下濃度存在:≥1至≤45重量%,較佳≥1至≤20重量%,尤其較佳≥5至≤10重量%。添加此類多元脂族醇亦具有降低調配物的凝固點之優點。
如上文所陳述的根據本發明使用之調配物可另外包含防腐劑,若合適,其可與稱為增效劑之物質組合。防腐劑通常以≥0.01至≤5重量%且尤其以≥0.05至≤1重量%之濃度存在。
視需要,可用於所提及之所用調配物中的抗氧化劑較佳為BHA或BHT。為確保具有足夠的防腐性,防腐劑可單獨地或與稱為增效劑之物質組合使用。諸如檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸或乙二胺四乙酸之鈉鹽的增效劑通常以以下濃度存在:≥0.01至≤1重量%,尤其≥0.05至≤0.15重量%。
懸浮液係藉由以下方法製備:使一種固體活性成分或多種固體活性成分懸浮於先前在溶液之上下文中所述的任何溶劑中,若合適,伴隨添加其他助劑,諸如界面活性劑、分散劑、著色劑、吸收促進劑、增稠劑、黏著劑、防腐劑、抗氧化劑、UV穩定劑或消泡劑、張力調節劑、防凍劑。亦通常添加用於控制懸浮粒子之絮凝狀態之試劑。
界面活性劑可為陰離子、陽離子、兩性及/或非離子界面活性劑。
陰離子界面活性劑可為例如月桂基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯之單乙醇胺鹽,或木質素磺酸鹽或二辛基磺基丁二酸鹽,諸如多庫酯鈉。
典型陽離子界面活性劑為例如氯化鯨蠟基三甲基銨。
通常使用之兩性界面活性劑為例如N-月桂基-β-亞胺基-二丙酸二鈉或卵磷脂。
常用非離子界面活性劑為例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、乙醇、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚及泊洛沙姆(poloxamer)(Pluronic®)。
在本發明之上下文中,陰離子界面活性劑及非離子界面活性劑為較佳的。在陰離子界面活性劑中,多庫酯鈉為較佳的,且在非離子界面活性劑中,聚山梨醇酯、共聚物Polyoxyl 35-氫化蓖麻油及普洛尼克(Pluronic) F-68為較佳的。
在聚山梨醇酯中,聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80為較佳的。
分散劑為促進固體粒子在連續相中之濕潤及懸浮之添加劑。實例為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙酸乙烯酯共聚物。在分散劑中,聚乙烯吡咯啶酮(PVP)為較佳的。
絮凝控制劑通常為鹽,如鹼金屬、鹼土金屬或土族金屬之礦物或有機鹽。添加鹽可控制懸浮粒子之靜電相互作用。亦可添加非離子聚合物或帶電聚合物。帶電聚電解質之實例為羧甲基纖維素鈉及天然多醣,如三仙膠。非離子聚合物之實例可為聚乙二醇或羥丙基甲基纖維素。其使用方式取決於吸附至懸浮粒子之表面及橋接此等粒子之能力。
適合的消泡劑較佳為基於聚矽氧之消泡劑,例如二甲聚矽氧烷或聚二甲矽氧烷。
根據本發明之調配物較佳為「基於水的」懸浮液。此意謂,一般而言,其含有≥10至90重量%,較佳≥20至≤80重量%,尤其較佳≥30至≤60重量%之水。然而,此等「基於水的」懸浮液可包含其他可與水混溶之溶劑。
每次投藥所施用之調配物的量取決於在各情況下投與之三𠯤酮及活性鐵的量。吾人之目標為可易於施用且可視動物物種而變化之相對較小體積;例如對於乳豬,吾人之目標為為≥0.3至≤2 mL,較佳≥0.5至≤1.5 mL之施用體積。
根據本發明之調配物可另外包含防腐劑,若合適,其與稱為增效劑之物質組合。防腐劑通常以≥0.01至≤5重量%且尤其以≥0.05至≤1重量%之濃度存在。
視需要,可用於所提及之調配物中的抗氧化劑較佳為BHA或BHT。為確保足夠的防腐性,防腐劑可單獨地或與稱為增效劑之物質組合使用。
諸如檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸或乙二胺四乙酸之鈉鹽的增效劑通常以以下濃度存在:≥0.01至≤1重量%,尤其≥0.05至≤0.15重量%。
若合適,根據本發明之調配物可包含濃度為≥0.01至≤1重量%之習用消泡劑。
根據本發明之調配物較佳藉由以下方法製備:最初引入溶劑,較佳水或液體載劑媒劑,較佳鐵(III)多醣膠態溶液;且若合適,在其中預先溶解或分散助劑及/或添加劑,諸如共溶劑、防腐劑、抗氧化劑及黏度調節添加劑,或若需要,二級活性醫藥成分及有益試劑,諸如Ca2+
化合物。
在較佳方法中,第二步驟涉及將三𠯤酮(視情況呈現成的分散液濃縮物形式)引入此初始溶液中,使用強效均質器且使混合物均質化,直至獲得細微粉碎之懸浮液。最終,在最後一個步驟中,藉由添加適合的pH值調節劑來調節所需pH值。若合適,亦可在最後一個均質化步驟之後添加單獨的或所有助劑及/或添加劑以及所有有益試劑,以獲得最終體積或所需劑量;此可能例如在某些增稠劑(其結構由於均質化過程而受損)之情況下為合理的。在醫藥活性鐵化合物之情況下,此亦可藉由在此階段添加呈粉末形式之鐵化合物來實現。
根據本發明之調配物適用於組合控制球蟲及鐵缺乏症,尤其在動物中。使用調配物,有可能以簡單方式向動物同時投與抗球蟲三𠯤酮及鐵。調配物可用於以下中之動物飼養及動物育種:家畜、育種動物、動物園動物、實驗室動物、實驗動物及寵物。三𠯤酮之作用範圍大體上為熟知的。可單獨地提及之球蟲為:
鞭毛蟲綱(Mastigophora)(鞭毛蟲綱(Flagellata)),諸如錐蟲科(Trypanosomatidae),例如布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、甘比亞錐蟲(T. gambiense)、羅德西亞錐蟲(T. rhodesiense)、剛果錐蟲(T. congolense)、克氏錐蟲(T. cruzi)、伊凡氏錐蟲(T. evansi)、馬錐蟲(T. equinum)、魯易希氏錐蟲(T. lewisi)、柏凱錐蟲(T. percae)、猴錐蟲(T. simiae)、活潑錐蟲(T. vivax)、巴西利什曼原蟲(Leishmania brasiliensis)、黑熱病利什曼原蟲(L. donovani)、熱帶利什曼原蟲(L. tropica),諸如毛滴蟲科(Trichomonadidae),例如梨形鞭毛蟲(Giardia lamblia)、犬賈第鞭毛蟲(G. canis)。
肉質鞭毛蟲門(Sarcomastigophora)(根足蟲類(Rhizopoda)),諸如內阿米巴科(Entamoebidae),例如溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、哈氏阿米巴科(Hartmanellidae),例如棘狀變形蟲屬(Acanthamoeba sp.)、哈氏阿米巴原蟲屬(Hartmanella sp.)。
頂複門(Apicomplexa)(孢子蟲綱(Sporozoa)),諸如艾美球蟲科(Eimeridae),例如堆型艾美球蟲(Eimeria ascervulina)、腺樣艾美球蟲(E. adenoides)、阿拉巴馬艾美球蟲(E. alabahmensis)、野鴨艾美球蟲(E. anatis)、鵝艾美球蟲(E. anseris)、阿氏艾美球蟲(E. arloingi)、阿沙塔艾美球蟲(E. ashata)、奧博尼艾美球蟲(E. auburnensis)、牛艾美球蟲(E. bovis)、布氏艾美球蟲(E. brunetti)、犬艾美球蟲(E. canis)、絨鼠艾美球蟲(E. chinchillae)、克皮朗艾美球蟲(E. clupearum)、哥倫比艾美球蟲(E. columbae)、扭轉艾美球蟲(E. contorta)、可達里艾美球蟲(E. crandalis)、蒂氏艾美球蟲(E. debliecki)、分散艾美球蟲(E. dispersa)、橢圓艾美球蟲(E. ellipsoidales)、法西弗艾美球蟲(E. falciformis)、弗雷艾美球蟲(E. faurei)、黃艾美球蟲(E. flavescens)、火雞孔雀艾美球蟲(E. gallopavonis)、哈格尼艾美球蟲(E. hagani)、腸艾美球蟲(E. intestinalis)、伊洛魁艾美球蟲(E. iroquoina)、無殘艾美球蟲(E. irresidua)、鴿子艾美球蟲(E. labbeana)、盧卡提艾美球蟲(E. leucarti)、瑪格那艾美球蟲(E. magna)、巨型艾美球蟲(E. maxima)、中型艾美球蟲(E. media)、火雞艾美球蟲(E. meleagridis)、火雞和緩艾美球蟲(E. meleagrimitis)、和緩艾美球蟲(E. mitis)、毒害艾美球蟲(E. necatrix)、尼娜可艾美球蟲(E. ninakohlyakimovae)、綿羊艾美球蟲(E. ovis)、帕爾瓦艾美球蟲(E. parva)、孔雀艾美球蟲(E. pavonis)、穿孔艾美球蟲(E. perforans)、法薩尼艾美球蟲(E. phasani)、梨形艾美球蟲(E. piriformis)、早熟艾美球蟲(E. praecox)、殘留艾美球蟲(E. residua)、粗糙艾美球蟲(E. scabra)、艾美球蟲類(E. spec.)、斯提達艾美球蟲(E. stiedai)、豬球蟲(E. suis)、柔嫩艾美球蟲(E. tenella)、截形艾美球蟲(E. truncata)、鱒艾美球蟲(E. truttae)、邱氏艾美球蟲(E. zuernii)、牛腸道類球蟲裂殖體寄生蟲類(Globidium spec.)、貝氏聯同形球蟲屬(Isospora belli)、犬同形球蟲(I. canis)、貓同形球蟲(I. felis)、俄亥俄同形球蟲(I. ohioensis)、利沃塔同形球蟲(I. rivolta)、同形球蟲類(I. spec.)、豬同形球蟲(I. suis)、犬新包蟲(Neospora caninum)、雨果斯新包蟲(N. hugesi)、囊等孢蟲類(Cystisospora spec.)、隱胞子蟲屬類(Cryptosporidium spec.),諸如弓形蟲科(Toxoplasmadidae),例如弓蟲(Toxoplasma gondii),諸如肉孢子蟲科(Sarcocystidae),例如牛犬肉孢子蟲屬(Sarcocystis bovicanis)、牛人肉孢子蟲(S. bovihominis)、神經元肉孢子蟲(S. neurona)、綿羊犬肉孢子蟲(S. ovicanis)、綿羊貓肉孢子蟲(S. ovifelis)、肉孢子蟲類(S. spec.)、豬人肉孢子蟲(S. suihominis),諸如住血白冠病孢子蟲科(Leucozoidae),例如西蒙第住血白冠病孢子蟲(Leucozytozoon simondi),諸如瘧原蟲科(Plasmodiidae),例如嚙齒瘧蟲(Plasmodium berghei)、惡性瘧原蟲(P. falciparum)、三日瘧原蟲(P. malariae)、卵形瘧原蟲(P. ovale)、間日瘧原蟲(P. vivax)、瘧原蟲類(P. spec.),諸如梨形蟲(Piroplasmea),例如阿根廷焦蟲(Babesia argentina)、牛焦蟲(B. bovis)、犬焦蟲(B. canis)、焦蟲類(B. spec.)、水泰勒原蟲(Theileria parva)、泰勒原蟲類(Theileria spec.),諸如匿蟲亞目(Adeleina),例如犬肝孢子蟲(Hepatozoon canis)、肝簇蟲類(H. spec.)。
此外,黏孢子蟲門(Myxospora)及微孢藻屬(Microspora),例如微胞子蟲類(Glugea spec.)、病原小孢蟲類(Nosema spec.)。
此外,肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii)及纖毛亞門(Ciliophora)(纖毛蟲綱(Ciliata)),諸如大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、魚虱類(Ichthiophthirius spec.)、捲毛蟲屬類(Trichodina spec.)、累支蟲類(Epistylis spec.)。
必須尤其強調可引起豬中之亞臨床或臨床感染之原蟲之屬及物種,尤其為:蒂氏艾美球蟲、豬球蟲、粗糙艾美球蟲、極細艾美球蟲(E. perminuta)、斯皮諾艾美球蟲(E. spinosa)、波利塔艾美球蟲(E. polita)、波西艾美球蟲(E. porci)、新蒂氏艾美球蟲(E. neodebliecki)、豬同形球蟲、隱胞子蟲屬、弓蟲、米氏肉孢子蟲屬(Sarcocystis miescheriana)、豬人肉孢子蟲、陶氏焦蟲(Babesia trautmanni)、柏氏焦蟲(B. perroncitoi)、大腸纖毛蟲。
可接受根據本發明之調配物的投藥之家畜及育種動物包括哺乳動物(諸如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、黃鹿、馴鹿)、毛皮動物(諸如貂、絨鼠、浣熊)、禽類(諸如雞、鵝、火雞、鴨、鴿、鴕鳥、作為伴侶動物及動物園動物飼養之禽類物種)。其另外包括養殖魚類及觀賞性魚類。在此情形中,可尤其強調所有物種、亞種及品種之豬、牛、綿羊及狗。
實驗室及實驗動物包括小鼠、大鼠、天竺鼠、金倉鼠、狗及貓。寵物包括狗及貓。
尤其較佳在豬中使用。根據本發明之調配物較佳施用於幼齡動物,尤其在出生後不久,較佳在乳豬(仔豬)中。
通常,根據本發明之調配物僅施用一次。尤其較佳的根據本發明之調配物允許以如下方式治療仔豬:視仔豬體重而定,可藉由甚至在出生後第三天單次投與≥0.5 mL至≤1.5 mL之毫升數的調配物來實現仔豬之前四週壽命中的足夠的鐵供應,其中每100 mL血液至少≥8 g之血紅蛋白值(較佳每100 mL血液超過≥9 g)可視為指示供應足夠。另外,三𠯤酮部分係意欲成功控制球蟲。
根據本發明之調配物可包含其他活性成分或組分(單獨或呈適合的組合形式),諸如養分,其包括例如維生素、礦物質及適合作為代謝及免疫刺激劑之磷化合物:
維生素,諸如維生素E、來自B系列之維生素(諸如維生素B12)、維生素C。
礦物質,較佳鈣鹽或鎂鹽,尤其例如葡糖酸鈣、葡糖庚酸鈣、葡糖二酸鈣或甘油磷酸鈣。
磷化合物,尤其藥理學上可接受之有機膦酸衍生物,其適合作為代謝刺激劑及補劑。可提及之較佳實例為很久以前便已知的化合物托定磷(toldimfos),且尤其布他膦(butaphosphane)。
在調配物之另一實施例中,用於產生對應莫耳比之Ca2+
及Na+
的來源為CaCl2
及NaCl。此等調配物通常具有≥0.1% (m/V)至≤3% (m/V)之CaCl2
及NaCl總含量。較佳為≥0.5% (m/V)至2% (m/V),更佳≥0.5% (m/V)至≤1% (m/V)。
在另一實施例中,調配物具有≤3500 ppm,較佳≤2000 ppm且更佳≤1000 ppm之游離鐵含量。
可藉由透析樣品且隨後藉由原子吸光分析法(AAS)測定經透析之游離鐵來實現游離鐵之定量測定。其他定量方法為極譜法及測光法。
所量測之鐵離子含量主要由兩種鐵離子來源組成。根據本發明,顯而易見,任何已溶解於調配物之溶劑中之鐵離子皆為游離鐵之一部分。
游離鐵之第二來源為呈小型錯合物片段形式的以游離鐵形式存在之任何鐵,文獻中稱為不穩定鐵。換言之,此類游離鐵不再在多醣錯合物中穩定地鍵結,無論在本質上或藉由多醣錯合物已部分降解或以其他方式變得有缺陷之事實。
藉由適合的樣品製備方法將此等錯合物片段轉化成Fe2+
及/或Fe3+
離子,且與最初存在於調配物中之Fe2+
及Fe3+
離子一起量測,如上文所描述。
因此,在本發明之範疇中應理解,藉由AAS、極譜法或測光法測定之鐵離子含量係指自由溶解於調配物中之Fe2+
及/或Fe3+
離子以及在樣品製備時轉化成自由溶解之離子的Fe2+
及/或Fe3+
離子之含量,但不直接量測Fe2+
離子,因為其始終將在樣品製備期間或藉由任何其他作用方式轉化成Fe3+
,以產生呈自由溶解之Fe3+
離子形式的可量測之游離鐵。
在本發明範疇內且藉由上文所提及之方法量測之術語「游離」鐵包含所有鐵化合物,其可藉由使先前所提及之鐵運輸蛋白的鐵運輸能力過載而在投與後引起毒性。
因此,根據上文剛剛給出之功能性定義,任何藉由上文剛剛描述之方法中之一者量測的游離鐵之量將始終等於或大於實際「游離」鐵之量,此係因為所有量測方法量測自由溶解之鐵及其非功能性錯合物之總量,但可能僅其中一部分實際上對接受其投藥的個體有害。
需要區分上述「游離鐵」與「活性鐵」。出於本發明之目的,「活性鐵」為穩定存在於多核鐵(III)多醣錯合物中之鐵的量。僅根據此情況及在本發明之上下文中,活性鐵無法為Fe2+
,而必須為Fe3+
。
此外,在本發明之上下文中,若關於該活性鐵揭示重量百分比或比率,則此類量必須始終視為在不含錯合物形成劑(亦即,多醣錯合物)之對應量/重量之情況下陳述。
在另一實施例中,在≥20℃至≤40℃之溫度下儲存6個月之後,調配物具有≤3500 ppm,較佳≤2000 ppm且更佳≤1000 ppm之溶解的Fe(II)及/或Fe(III)離子之含量。
更佳地,調配物在儲存12個月之後,甚至更佳在24個月之後且最佳在36個月之後具有此等含量。
舉例而言,在≥20℃至≤40℃之溫度下儲存36個月之後,調配物可具有≤3500 ppm之游離鐵含量。
在另一實施例中,調配物包含≥0.1% (m/V)至≤30% (m/V)之三𠯤酮,較佳托曲珠利。此對應於≥1至≤300 mg/mL。較佳為≥0.9至≤25% (m/V),對應於≥9至≤250 mg/mL,尤其較佳≥1.8至≤15% (m/V),對應於≥18至≤150 mg/mL,尤其≥1.82至≤5% (m/V),對應於≥18.2至≤50 mg之三𠯤酮,較佳以1 mL中之托曲珠利計。
由於三𠯤酮之不良溶解度,在根據本發明之調配物中,後者通常以細微懸浮形式存在。
此處,分散之三𠯤酮具有d(v,90)<30 µm,較佳d(v,90)<20 µm,尤其較佳d(v,90)<10 µm且極由其較佳d(v,90)=7 µm或更小之粒度(藉由雷射繞射量測,Malvern Mastersizer® 3000)。亦尤其較佳為d(v,95)<10 µm之粒度。
出於本發明之目的,d(v,95)應理解為意謂當95%的所有粒子之尺寸(直徑)為此值或更小時的體積相關粒度分佈。通常,此資訊稱為d(95),但可選擇更精確的術語d(v,95)以明確其係體積相關粒度分佈。
應相應地理解名稱d(v,90)、d(v,10)及其類似名稱。使用來自Malvern之Mastersizer 3000裝置(分散單元LV Hydro)且使用夫朗和斐(Fraunhofer)繞射評估模式(因為活性成分粒子之折射率為未知的)測定本文中指示之粒度。此處,在攪拌下用4 mL分散介質(0.02%磺基丁二酸二辛鈉水溶液)預先分散適量之樣品溶液(例如1 mL)。分散單元LV Hydro填充有分散介質。接著,伴隨在1750 rpm下攪拌,將樣品分散液逐滴添加至分散介質中,進入分散單元LV Hydro直至達到5至6%之遮蔽率。在1750 rpm下攪拌且再循環持續兩分鐘。隨後,在持續攪拌下,施加超音波持續6 min,且在2 min等待期之後量測樣品。
在另一實施例中,調配物包含≥10% (m/V)至≤30% (m/V)之呈多核鐵(III)多醣錯合物形式的活性鐵。
在此情形中,術語活性鐵之X% (m/V)係指如上文所概述之活性鐵的體積相關當量濃度且暗示對應更高量之多核鐵(III)多醣錯合物。由此10% (m/V)至≤30% (m/V)對應於1 mL中之100至300 mg活性鐵。
較佳為≥17% (m/V)至≤25% m/V,對應於1 mL中之≥170 mg至≤250 mg活性鐵,尤其較佳≥18% m/V至≤23% m/V,對應於1 mL調配物中之≥180 mg至≤230 mg活性鐵。
活性鐵係指以多核鐵(III)多醣錯合物形式存在於調配物中的鐵之百分比,如上文所闡述。
調配物中之鐵化合物可以單次或多次投藥方式,以每單位劑量100 mg活性鐵至200 mg活性鐵之濃度施用。
在調配物之另一實施例中,三𠯤酮為托曲珠利且多核鐵(III)多醣錯合物為聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)。在較佳實施例中,調配物為非經腸調配物,較佳為注射調配物。
本發明之尤其較佳實施例,調配物由以下組成:托曲珠利、呈聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)形式之鐵(III)、酚、至少一種選自由聚山梨醇酯及多庫酯鈉組成之清單的界面活性劑、聚二甲矽氧烷乳液、氯化鈉、水及視情況選用之膠態二氧化聚矽氧及亦視情況選用之聚乙烯吡咯啶酮。
在該較佳實施例中,一種尤其較佳的調配物由以下組成:3至5 g/100 ml之托曲珠利、10至20 g/100 ml之呈聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)形式之鐵(III)、0.3至0.8 g/100 ml之酚、0.05至0.2 g/100 ml之多庫酯鈉或0.15至0.3聚山梨醇酯(其中該等聚山梨醇酯為以下之混合物:0.1至0.2 g/100 ml之聚山梨醇酯20及0.05至0.1 g/100 ml之聚山梨醇酯80)、0.05至0.1 g/100 ml之聚二甲矽氧烷乳液、0.8至1.1 g/100 ml之氯化鈉、視情況選用之約0.5 g/100 ml之膠態二氧化聚矽氧、視情況選用之約1 g/100 ml之聚乙烯吡咯啶酮及水。
甚至更佳為由以下組成之調配物:約5 g/100 ml之托曲珠利、15至20 g/100 ml之呈聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)形式之鐵(III)、約0.5 g/100 ml之酚、0.1至0.2 g/100 ml之聚山梨醇酯20及0.05至0.1 g/100 ml之聚山梨醇酯80、約0.05 g/100 ml之聚二甲矽氧烷乳液、約0.9 g/100 ml之氯化鈉及水,以及由以下組成之調配物:約3 g/100 ml之托曲珠利、10至15 g/100 ml之呈聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)形式之鐵(III)、0.6至0.7 g/100 ml之酚、0.05至0.2 g/100 ml之多庫酯鈉、約0.1 g/100 ml之聚二甲矽氧烷乳液、約1 g/100 ml之氯化鈉、約0.5 g/100 ml之膠態二氧化聚矽氧、約1 g/100 ml之聚乙烯吡咯啶酮及水。
在另一實施例中,本文所描述之調配物係用於同時治療球蟲感染及鐵缺乏症。
較佳調配物係用於在自出生至出生之後第10天(較佳第5天,更佳第3天)之時段內同時治療仔豬中之球蟲感染及鐵缺乏症。
在另一實施例中,調配物可由以下組成:多核鐵(III)多醣錯合物溶液與Ca2+
鹽及/或Na+
鹽之混合物,且其為單獨的或與以下組合:適合數量之其他活性醫藥成分及/或一般而言有益於受治療之動物之藥劑。
應理解,此等典型調配物亦可包含防腐劑。根據USP NF 29, 第1178頁,一般而言,宜用至多0.5%之酚保存鐵聚葡萄糖注射用溶液或鐵(III)多醣錯合物溶液。
本發明之另一態樣為根據本發明之調配物之用途,其係用於製備用以同時治療球蟲感染及鐵缺乏症之藥劑。
較佳該用途係用於製備用以在自出生至出生之後第10天(較佳第5天,更佳第3天)之時段內同時治療仔豬中之球蟲感染及鐵缺乏症的藥劑。
亦較佳該用途係用於製備非經腸(較佳可注射)藥劑,其用於在自出生至出生之後第10天(較佳第5天,更佳第3天)之時段內同時治療仔豬中之球蟲感染及鐵缺乏症。
本發明亦係關於≥0至≤3之Ca2+
:Na+
莫耳比之用途,其用於使調配物在≥20℃至≤40℃之溫度下儲存6 (較佳12,更佳24,甚至更佳36)個月之後具有≤3500 ppm (較佳≤2000 ppm且更佳≤1000 ppm)之游離鐵含量,該調配物包含選自由托曲珠利、泊那珠利、地克珠利組成之清單的三𠯤酮或其生理學上可接受之鹽及多核鐵(III)多醣錯合物。出於簡潔之目的,關於調配物之其他細節參考先前描述。
將參考以下實例進一步描述本發明,但不希望受其限制。在實驗中,研究CaCl2
/NaCl對游離鐵離子濃度之影響。
實例 : 所應用之分析方法
一般而言,熟習此項技術者已知多種用於測定根據本發明之調配物中之游離鐵之量之方法,且本發明不限於或依賴於任何特定方法。更特定言之,如在後續各組實驗中所示,包含某一比率之CaCl2
:NaCl的調配物在使其中錯合鐵穩定方面為有益的,且此與用於測定任何調配物中之游離鐵含量的分析方法無關。
亦應理解,在各方法中,以絕對值量測之游離鐵含量可不同,因為該等方法偵測不同種類之不穩定鐵(亦即,尚未自由溶解,而仍以有缺陷的多醣錯合物形式部分錯合)的能力不同。然而,根據本發明最小化游離鐵含量之作用不依賴於此等差異,因為所有方法將(與所量測之絕對值無關)始終量測隨Ca2+
:Na+
莫耳比之變化的的游離鐵之減少,其為本發明之相關發現。
極譜法 :
在使用極譜法偵測調配物中之游離鐵之量的情況下,在本發明之實例中始終應用下文所描述之方法。
使用具有水銀多模電極(mercury multi-mode electrode,MME)、鉑金輔助電極及參考電極「Ag/AgCl/KCl (3 mol/l)」之「Metrohm VA 797 Computrace」作為極譜儀。
極譜儀配備有自動給藥單元(Dosino 800)及取樣器(863緊湊型VA自動取樣器)。使用滴液水銀電極以DPP模式進行伏安法。用含三乙醇胺之鹼性介質在水銀上以電化學方式偵測可自由獲得之鐵離子。使用標準加成法進行定量評估。
藉由將約1 mL剛經搖晃之樣品轉移至在分析天平上之10 mL量瓶中來製備所有樣品且記錄樣品之實際重量。用超純水填充量瓶達到校準標記且劇烈搖晃。
為了製備校準溶液,將對應於約100 mg鐵(精確至0.1 mg)之量的FeCl3
稱重至100 mL量瓶中,用超純水溶解,且添加約1 mL濃鹽酸且用超純水填充至校準標記。得到1 g/L之標稱濃度。
為了製備支援電解質,使4.48 g三乙醇胺及0.56 g氫氧化鉀溶解於100 mL超純水中。
接著在向樣品中添加10 mL支援電解質之後進行實際極譜法,且隨後開始下文之量測流程。
首先,獲取空白量測值。隨後,添加1 mL樣品溶液。樣品溶液之量測信號必須在設備之驗證線性範圍內。若第一個讀數超出驗證線性範圍,則減少樣品數量(例如自1 mL減至100 μL)直至讀數完全在驗證線性範圍內。
隨後,添加100 μL校準溶液兩次。基於樣品之電流(nA)讀數及校準溶液之電流(nA)讀數(獲取兩次),使用線性回歸模式,使用以下等式自峰高度計算游離鐵含量:。
其中W(Fe)為給定樣品中之游離鐵含量[mg/kg],m(s)為校準溶液中之鐵質量[µg],I(p)為樣品之所量測之電流(nA),I(s)為校準溶液之所量測之電流(nA)且m(p)為所量測之樣品之質量(g)。
透析
在使用透析偵測調配物中之游離鐵之量的情況下,在本發明之實例中始終應用下文所描述之方法。透析(實際上為純化而非量測方法)在下文中與以下兩步驟型應用具有相同含義:透析且隨後對經透析之樣品進行感應耦合電漿原子光學發射光譜測定法(ICP-OES)。
由此將樣品調配物置放於透析管中以使游離鐵擴散至透析管周圍之水受體相中,接著使用Varian Vista Pro裝置藉由ICP-OES定量分析受體相中之游離鐵。
在下文中進行的任何量測中,使用具有12000-14000道爾頓(Dalton)孔徑之6.3 mm(8/32吋)透析管(例如Medicell Int. Ltd.透析管,Visking編碼DTV12000.01.000或Roth透析管Visking,纖維素類型8/32吋,厚度0.05 mm,寬度10 mm)。
自該透析管取約30 cm且在一端藉由打結來封閉,其接著藉由加壓空氣擴寬。
小心地搖晃包含待分析之調配物之代表性樣品的燒瓶以潛在地再懸浮及均質化,且使用注射器自其中抽出約3 mL樣品且填充至透析管中。將管小心地置放於填充有20 mL去離子水之30 mL試管中,同時透析管之開口端用螺帽固定於試管上。允許用於透析之時間為在約22℃之溫度下約24 h。
隨後,小心地移除透析管且獲取受體相水之等分試樣且對其進行ICP-OES。
等分試樣體積視游離鐵含量及ICP-OES裝置之最佳偵測條件而變化(亦即,若游離鐵含量未適當地在裝置之可靠量測範圍內,則減少或增加等分試樣量)。因此,有時需要進一步稀釋樣品。
測光法
在使用測光法偵測調配物中之游離鐵之量的情況下,在本發明之實例中始終應用下文所描述之方法。
大體而言,此分析方法充分描述於Ph. Eur.2.2.25中,說明其依賴於游離鐵與巴芬曲林(Bathophenantroline)之呈色反應及後續的分光光度偵測。
為產生校準標準,向八種體積之鐵標準溶液(10 µg/mL之呈Fe(NO3
)3
形式之Fe3+
,以相同步驟自1至8 mL)中添加經純化之去離子水使其各自達到10 mL。
向此等溶液中添加5 mL羥胺氫氯化物溶液(10% M/V)、10.0 mL巴芬曲林溶液(0.0332% M/V)及5.0 mL乙酸鈉溶液(10% M/V)且儲存以供後續使用。
將0.8至1.0 g樣品調配物或校準溶液各自添加至250 mL燒瓶中且用經純化之去離子水稀釋至250 mL。自其將10 mL之等分試樣轉移至獨立燒瓶中。在樣品之情況下,再添加5 mL羥胺氫氯化物溶液、10.0 mL巴芬曲林溶液及5.0 mL乙酸鈉溶液(正如上文在校準標準之情形中所描述)且混合該等溶液。
將混合物(具有樣品或校準溶液)在室溫下儲存30 min。
隨後,在分液漏斗中用三氯甲烷萃取混合物兩次,而隨後將兩個所得三氯甲烷相合併至50 mL校準燒瓶中且用2-丙醇使體積達到50 mL。
將溶液填充至光析管中且用任何類型之經校準之標準分光光度計在533 nm下,以2-丙醇作為參考標準來量測吸收。
用於製備後續實例之調配物的方法
在本發明之上下文中所描述及例示之任何調配物可用適合於熟習此項技術者之任何方法製備。
又,根據後續實例之調配物係根據以下通用方法來製備,藉助於具有以下物質之調配物的一個特定實例來概述:2.72% M/V之托曲珠利、18.2% M/V之活性鐵、0.5% M/V之酚及任何所需量之任何界面活性劑。
首先製備托曲珠利於聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)(葡庚糖酐鐵)膠態溶液中之15% M/M預懸浮液。在第二步驟中,藉由濕式珠磨使粗懸浮液濃縮物中之懸浮的托曲珠利微米尺寸化。在第三步驟中,用計算量之聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)(葡庚糖酐鐵)膠態溶液、界面活性劑及防腐劑(酚)儲備溶液以及水稀釋所得懸浮液濃縮物總計達到所需最終濃度。亦在此第三步驟期間添加鹽。
對應界面活性劑及防腐劑始終藉助於添加對應防腐劑及/或界面活性劑之更高濃度的儲備溶液來添加,而在後續實例之情形中,對界面活性劑而言儲備溶液為50% M/M之Tween 20儲備溶液、25% M/M之Tween 80儲備溶液、5% M/M之多庫酯鈉儲備溶液,且對防腐劑而言為5% M/M之酚儲備溶液。
上文所提及之15% M/M之托曲珠利預懸浮液係藉由以下製備:將適量聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)(葡庚糖酐鐵)膠態溶液填充至燒杯中且添加必要量之界面活性劑,以獲得0.6% M/M之Tween 20、0.3% M/M之Tween 80及0.15% M/M之多庫酯鈉。在此第一步驟中,Tween 80及Tween 20係以100%物質形式添加。
用溶解盤攪拌溶液。隨後,在連續攪拌下,添加計算量之托曲珠利以獲得15% M/M之分散液。用溶解盤攪拌分散液10分鐘且隨後用ultra-turrax在9500 rpm下再均質化分散液10分鐘以產生均質預懸浮液。
在上文提及之藉由濕式珠磨進行之微米尺寸化之第二步驟中,珠磨機之研磨腔室(Dyno-Mill KDL,Willy A Bachhofen AG,300 mL研磨腔室體積)填充有ZrO2/Y研磨珠粒(0.6-0.8 mm直徑;75%腔室填充級別)。用槳式攪拌器攪拌預懸浮液,且隨後使用蠕動泵在30-40 g/min之流動速率下傳輸通過珠磨機。將經研磨之懸浮液排放於第二燒杯中。通常重複研磨過程兩次至三次以獲得所需托曲珠利細粒尺寸。
由此獲得之懸浮液濃縮物視為儲備懸浮液及上文所提及之第三步驟之起始點。對於1000 mL最終懸浮液,將181.3 g濃縮物稱重至2000 mL燒杯中。計算待添加之聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)、酚儲備溶液、界面活性劑儲備溶液及適量水的量以獲得包含以下之最終懸浮液:2.72% M/V之托曲珠利、18.2% M/V之活性鐵、0.5% M/V之酚及所需界面活性劑濃度。
計算鹽及界面活性劑溶液之量以獲得對應實例中所給出之%M/V百分比。在用漿式攪拌器連續攪拌下,懸浮液濃縮物變得由計算量之聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)(葡庚糖酐鐵)膠態溶液稀釋。接著,添加且溶解計算量之NaCl及CaCl2
。隨後,用吸管添加計算量之界面活性劑儲備溶液及酚儲備溶液。隨後,懸浮液以定量方式轉移至1000 mL量瓶中且用去離子水填充至1000 mL。
實例 1 :
製備包含以下之調配物:3.64% M/V之托曲珠利、18.2% M/V之活性鐵(以葡庚糖酐鐵之形式添加,20% M/V之鐵)、0.5% M/V之酚、0.09% M/V之非離子界面活性劑聚山梨醇酯80 (Ph.Eur.名稱;亦稱為Tween™ 80作為商標名,或聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯作為化學名稱)、0.14% M/V之非離子界面活性劑聚山梨醇酯20 (Ph.Eur.名稱;亦稱為Tween™ 20,或聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯作為化學名稱)以及根據表1的氯化鈉及氯化鈣之混合物。
藉由極譜法分析樣品以得到在如表1中所陳述之時段及儲存條件下之游離鐵含量。表 1 : 實例 1 之調配物及根據鹽比率所量測之游離鐵含量
由以上資料可見,游離鐵含量在較低CaCl2
:NaCl莫耳比下較小。若儲存條件更苛刻(溫度更高),則效果更明顯。
對於實例1之調配物a及b,兩者具有相同之CaCl2
:NaCl莫耳比,顯示對應平均值。在10天後所量測之游離鐵量無顯著偏差。例如在25℃下10天後,a與b之間的偏差為0.001 g/100 mL。
實例 2
為了研究CaCl2
:NaCl莫耳比之作用是否與對應量之界面活性劑無關,及調配物中之托曲珠利之粒度是否藉由CaCl2
:NaCl莫耳比而對鐵錯合物之穩定具有影響,研究全面的一系列的不同調配物,該等不同調配物包含不同比率之CaCl2
:NaCl及不同粒度之托曲珠利[D(v,95)]。
此實驗系列之所有調配物包含18.2% M/V之鐵(呈聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)(葡庚糖酐鐵,CAS編號57680-55-4)膠態溶液形式);2.72% M/V之懸浮托曲珠利及作為防腐劑之0.5% M/V之酚。表2中說明托曲珠利粒度之對應細節及鹽與界面活性劑之個別濃度。
在此實例中,用於偵測游離鐵之方法為透析。
繪製各儲存時間及量測方法之相對於CaCl2
:NaCl比率量測之鐵含量,且對其應用線性擬合,始終展示在較低CaCl2
:NaCl比率下具有較低之游離鐵含量,轉換成證明根據本發明的適合的CaCl2
:NaCl比率對錯合鐵之個別保護作用。
圖1中給出游離鐵含量之例示性圖形表示,該游離鐵含量依照表3在儲存12個月之後相對於CaCl2
:NaCl莫耳比繪製(其中多個時間比率由多次量測之平均游離鐵含量表示,且以≤1之比率結束以得到更好的圖形表示)。表 2 :實例 2 之調配物 表 3 : 在 30 ℃ 下儲存不同時間之後藉由透析量測之樣品的所量測之游離鐵含量
實例 3
為了進一步研究CaCl2
:NaCl莫耳比之影響,鑒於其對離子界面活性劑之存在的依賴性,相應地製備及儲存及分析第三組調配物,其與實例2大部分相同但不包含多庫酯鈉。表 4 :實例 3 之調配物
使用透析及極譜法來偵測游離鐵。在30℃下6個月之後的結果展示於表5中。在30℃下18個月之後的結果展示於表6中。表 5 : 在 30 ℃ 下 6 個月之後藉由透析量測之樣品的所量測之游離鐵含量 表 6 : 在 30 ℃ 下 18 個月之後藉由極譜法量測之樣品的所量測之游離鐵含量
CaCl2
:NaCl莫耳比之作用基於表6之資料在圖2中可視化,表明若意欲在長期儲存之後仍使調配物具有低游離鐵含量(例如低於2500 ppm),則必須確保對應的低CaCl2
:NaCl莫耳比。
實例 4 :
前述實例證明,在隨時間推移而儲存及較高溫度下,低CaCl2
:NaCl莫耳比針對游離鐵離子或小型錯合片段自多核鐵(III)多醣錯合物釋放之作用。因此,若比率接近0,則保護作用應最大,因為其為不存在或存在極少量之Ca2+
離子(例如來自雜質)的情況。
為在以其他方式相同之調配物的基礎上驗證,製備除在Ca2+
及Na+
離子(NaCl或CaCl2
)含量以外的方面皆相同的組合物之特定懸浮液,且檢驗其中鐵的對應穩定性(參見表7及表9)。因此,製備僅包含NaCl及CaCl2
之懸浮液,在40℃下儲存幾個月且在實例4a過程中分析游離鐵含量。
在此設置之另一組內,且為驗證該作用不受調配物中之任何其他試劑限制及/或與其無關,而實際上在兩種離子(Ca2+
及Na+
)皆存在時與比率有關(參見表8及表10)。製備僅包含NaCl及CaCl2
以及聚葡萄糖葡庚糖酸鐵(III)之溶液,在40℃下儲存幾個月且分析游離鐵含量(實例4b)。
在兩個組(4a及4b)中,經由透析方法進行分析,如下文所指示。
對應調配物之全部組成概述於表7及表8中,而其餘部分為水,達到100% [M/V]。表 7 : 不含 NaCl 或 CaCl2 之實例 4a 於懸浮液中之調配物 表 8 : 不含 NaCl 或 CaCl2 且僅含鐵 (III) 錯合物之實例 4b 於溶液中之調配物 表 9 : 獲自實例 4a 之藉由透析量測的對應樣品之游離鐵含量 ( 在 40 ℃ 下儲存 ) 表 10 : 獲自實例 4b 之藉由透析量測的對應樣品之游離鐵含量 ( 在 40 ℃ 下儲存 )
採用以上來自表8及表10之資料且單獨地相對於氯化鈉及氯化鈣含量繪製游離鐵之增加(例如在6個月之後),可發現單獨的鈉及鈣皆不減少游離鐵之形成。此等資料證明,CaCl2
:NaCl莫耳比為決定性的,因為實際上兩者皆隨其濃度增加而不利地影響游離鐵量(圖3及圖4)。
圖1:根據實例2,在30℃下儲存12個月之後所量測之游離鐵。
圖2:根據實例3,在30℃下儲存18個月之後所量測之游離鐵。
圖3:根據實例4b,單獨的Na對來自鐵(III)多醣錯合物之游離鐵的影響。
圖4:根據實例4b,單獨的Ca對來自鐵(III)多醣錯合物之游離鐵的影響。
Claims (12)
- 如請求項1之調配物,其中該調配物亦包含至少一種非離子界面活性 劑。
- 一種如請求項1至7中任一項之調配物之用途,其係用以製備用於同時治療球蟲感染及鐵缺乏症之藥物。
- 如請求項8之用途,其中該藥物係用於非經腸施用。
- 如請求項9之用途,其中該藥物係用於注射施用。
- 如請求項8至10中任一項之用途,其中該藥物係用於在出生至出生後10天之時段中投與。
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