KR101500769B1 - 위액 내성인 활성 물질 매트릭스를 포함하는 펠렛 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 평균 입자 크기가 300 내지 1100 μm이고, 1종 이상의 수불용성 중합체로 이루어진 중합체 매트릭스에 통합된 제약적 활성 물질을 함유하는 펠렛에 관한 것이다. 본 발명은 중합체 매트릭스가 또한 10 내지 90 중량%의 음이온성 중합체를 함유하되, USP에 따른 방출 시험에서 펠렛이 인공 위액 중에서 pH 1.2에서 120분 후 활성 화합물의 10% 이하를 방출하고, pH 6.8 및/또는 pH 7.5에서 총 추가 300분 후 활성 화합물의 50% 이상을 방출하는 것을 특징으로 한다.
위액 내성 활성 물질, 펠렛, 음이온성 중합체, 수불용성 중합체, 방출-지연 코팅

Description

위액 내성인 활성 물질 매트릭스를 포함하는 펠렛 {PELLETS COMPRISING AN ACTIVE SUBSTANCE MATRIX RESISTANT TO GASTRIC JUICE}
WO 01/68058호에는 위액-내성으로 제형화된 제약 형태가 기재되어 있다. 이 제약 형태는 본질적으로 제약적 활성 화합물을 함유하는 코어, 자유 라디칼-중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 85 내지 98 중량% 및 알킬 라디칼 내에 사차 암모늄기가 있는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2 중량%로 구성된 공중합체 또는 공중합체 혼합물의 내부 코팅 및 자유 라디칼-중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 75 내지 95 중량% 및 알킬 라디칼 내에 음이온성기가 있는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 25 중량%로 구성된 공중합체의 외부 코팅으로 구성된다.
US 2005/0191352호에는 용융 압출에 의한, 활성 화합물이 제어 방출되는 제약적 활성 화합물 함유 압출물의 제법이 기재되어 있다. 활성 화합물 이외에, 압출하고자 하는 혼합물은 중합체, 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)® RS, 유드라짓® NE 또는 상기 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다. 압출은 바람직하게는 2축 압출기에서 실시한다. 방출된 압출물은 회전 나이프에 의해 고온 상태에서 분쇄되고 형상화되어 원통형 입자를 제공하거나 또는 별법으로 구형, 타원형 또는 렌즈형 입 자를 제공할 수 있다. 이에 따라 얻어진 활성 화합물-함유 입자는 예를 들어 캡슐에의 충전에 의해 추가로 가공하여 다중미립자 제약 형태를 제공할 수 있다.
EP 1 563 897 A1호에는 둥근 펠렛의 제조를 위한 장치 (펠렛화장치)가 기재되어 있다. 상기 장치는 특히 압출기로부터 공급되는 형상화가능 물질을 위한 상류 공급 설비, 물질을 물질 단편으로 절단하기 위한 회전 절단 유닛을 가지는 하우징, 및 하우징 내 기체 스트림을 생성하기 위한 수단 (이의 작용에 의해 물질 단편은 하우징 벽과 충돌하여 둥글게 됨)으로 이루어진다. 바람직하게는, 제거되는 물질을 감소시키기 위해 하우징 벽을 냉각시킨다. 장치는 압출기에서 제약적 부형제, 예를 들어 중합체를 1종 이상의 제약적 활성 화합물과 혼합하고, 절단기 하우징에서 노즐을 통해 압출물을 생성하고 기체로 냉각시키면서 다이(die)-면 절단에 의해 분쇄하고 둥글게 하여 펠렛을 제공함으로써 제약적 분야용 펠렛을 제조하는데 특히 적합하다.
WO 96/14058호에는 용융-압출된 경구용 오피오이드(opioid) 제형물이 기재되어 있다. 예를 들어, 활성 화합물인 옥시코돈(oxycodone) HCl, 유드라짓® RS, 유드라짓® L 및 스테아르산의 혼합물이 제안되어 있다. 실시예 13에 따르면, 4종의 물질의 상응하는 분율은 25.0/48.75/3.75 및 22.5%일 수 있다. 상기 물질을 먼저 혼합하고, 이어서 압출기에서 약 83℃에서 압출하고, 펠렛화장치에 공급하고, 분쇄하여 약 1.5 mm의 펠렛을 제공한 후, 캡슐에 채운다. 실시예 13에 따른 제형물은 인공 위액 중에서 2시간 후 함유된 활성 화합물의 20%를 이미 방출하므로 위액-내성이지 않다. 인공 장액 중에서, pH 7.5에서 8시간 후 활성 화합물의 대략 44%가 방출되도록 활성 화합물은 지연되어 연속적으로 방출된다.
목적 및 실현
본 발명은 예를 들어 WO 01/68058호로부터 공지된 것과 같은 위액-내성 코팅을 가지는 제약 형태로부터 유래한다. WO 01/68058호에 기재된 제약 형태는 그의 층 구조로 인해 제조가 복잡하다. 보다 용이하고 비용-효과적으로 제조할 수 있는 기술적 별법인 위액-내성 제약 형태 또는 그의 전구체가 제공되어야 한다.
상기 목적은 특히
평균 입자 크기가 300 내지 1100 μm의 범위이고, 1종 이상의 수불용성 중합체의 중합체 매트릭스에 내장된 제약적 활성 물질을 포함하고, 중합체 매트릭스가 10 내지 90 중량%의 음이온성 중합체를 추가로 포함하되, USP에 따른 방출 시험에서 인공 위액 중에서 pH 1.2에서 120분 후 함유된 활성 화합물의 10% 이하를 방출하고 pH 6.8 및/또는 pH 7.5에서 전체적으로 추가 300분 (전체적으로 420분) 후 함유된 활성 화합물의 50% 이상을 방출하는 것을 특징으로 하는 펠렛에 의해 달성된다.
본 발명의 수행
펠렛
본 발명은 특히 평균 입자 크기가 300 내지 1100 μm, 바람직하게는 400 내지 1000 μm, 특히 바람직하게는 500 내지 900 μm의 범위이고, 1종 이상의 수불용성 중합체의 중합체 매트릭스에 내장된 제약적 활성 물질을 포함하고, 중합체 매트릭스가 10 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 내지 90 중량%, 특히 50 내지 90 중량%의 음이온성 중합체를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 펠렛에 관한 것이다.
활성 화합물의 분율은 펠렛 중량을 기준으로 0.1 내지 70 중량%, 바람직하게는 1 내지 60 중량%, 특히 5 내지 50 중량%일 수 있다.
중합체 매트릭스의 분율은 펠렛 중량을 기준으로 20 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 30 내지 90 중량%, 특히 40 내지 80 중량%일 수 있다.
펠렛은 또한 제약적으로 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.
수불용성 중합체
수불용성 중합체는 1 내지 14의 전체 pH 범위에 걸쳐 수불용성이거나 단지 물 중 팽윤성인 중합체를 의미하는 것으로 해석된다. 보통, 단지 1종의 수불용성 중합체가 제약적 조성물에 함유된다. 그러나, 임의로는 2종 이상의 수불용성 중합체가 또한 함께 또는 혼합물로 존재할 수 있다.
수불용성 중합체는 아마 상대적으로 긴 시간에 걸친 방출 후 더 높은 용해도 상태에서 불충분하게 수용성인 활성 화합물을 안정화시켜, 이에 따라 응집, 재결정 또는 침전 (이는 용해도를 감소시킬 것임)을 늦추거나 방지하는 기능을 가진다. 본 발명의 의미 내에서 수불용성 중합체는 방출-지연 중합체와 동의어이다.
적합한 수불용성 중합체의 예는 특히 다음과 같다.
중성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® NE 유형)
중성 또는 본질적으로 중성인 메타크릴레이트 공중합체는 중성 라디칼, 특히 C1- 내지 C4-알킬 라디칼을 가지는 자유 라디칼-중합된 (메트)아크릴레이트 단량체 특히 95 중량% 이상, 특히 98 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 특히 99 중량% 이상까지, 특히 바람직하게는 100 중량%까지로 이루어질 수 있다.
중성 라디칼을 가지는 적합한 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트이다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 바람직하다.
음이온성 라디칼을 가지는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산을 적은 분율로, 5 중량% 미만까지, 바람직하게는 2 중량% 이하, 특히 바람직하게는 1 중량% 이하 또는 0.05 내지 1 중량% 함유할 수 있다.
예를 들어, 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 중량% 또는 0.05 내지 1 중량%의 (유드라짓® NE 유형)가 적합하다.
유드라짓® NE는 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 공중합체이다.
WO 01/68767호에 따라 HLB가 15.2 내지 17.3인 1 내지 10 중량%의 비이온성 유화제를 사용하는 분산액으로서 제조한 중성 또는 본질적으로 중성인 메틸 아크릴레이트 공중합체가 바람직하다. 후자는 유화제에 의한 결정 구조의 형성과 상 분리가 억제되는 장점을 제공한다 (유드라짓® NM 유형).
그러나, EP 1 571 164 A2호에 따르면, 저 분율인 0.05 내지 1 중량%의 모노올레핀계 불포화 C3-C8-카르복실산을 함유하는 적절한 거의 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체를 또한 상대적으로 적은 양, 예를 들어 0.001 내지 1 중량%의 음이온성 유화제의 존재하의 유화 중합에 의해 제조할 수 있다.
사차 아미노기를 가지는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® RS/RL 유형)
추가의 적합한 수불용성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들어 EP-A 181 515호 또는 DE-PS 1 617 751호로부터 공지되어 있다. 이들은 제약적 코팅에 적합한, pH에 무관하게 가용성 또는 팽윤성인 중합체이다. 언급될 수 있는 가능한 제조 방법은 단량체 혼합물 중에 용해된 자유 라디칼-형성 개시제의 존재하에서의 벌크 중합이다. 마찬가지로, 중합체는 또한 용액 중합 또는 침전 중합에 의해 제조할 수 있다. 중합체는 상기 방식으로 미세한 분말 형태로 얻어질 수 있으며, 이는 벌크 중합에서 분쇄에 의해, 용액 중합 및 침전 중합에서 예를 들어 분무-건조에 의해 달성된다.
수불용성 중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 98 내지 85 중량% 및 사차 암모늄기가 있는 (메트)아크릴레이트 단량체 2 내지 15 중량%의 중합체일 수 있거나 상기 물질 부류의 다수의 중합체의 혼합물일 수 있다.
수불용성 중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 97 내지 93 중량% 초과 및 사차 암모늄기가 있는 (메트)아크릴레이트 단량체 3내지 7 중량% 미만의 중합체일 수 있다 (유드라짓® RS 유형).
바람직한 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트이다.
사차 아미노기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체로서, 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드가 특히 바람직하다.
특히 적합한 공중합체는 65 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 5 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 함유한다 (유드라짓® RS).
수불용성 중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 93 내지 88 중량% 및 사차 암모늄기가 있는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 12 중량%의 중합체일 수 있다 (유드라짓® RL 유형).
특히 적합한 공중합체는 예를 들어 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 함유한다 (유드라짓® RL).
수불용성 중합체는 20:1 내지 1:20 비율의 유드라짓® RS 유형과 유드라짓® RL 유형의 중합체의 혼합물일 수 있다.
특히, 예를 들어 20:1 내지 1:20 중량부 비율의 유드라짓® RS와 유드라짓® RL의 혼합물이 또한 적합하다.
폴리비닐 아세테이트/폴리비닐 아세테이트 공중합체, 에틸- 및 메틸셀룰로오스
수불용성 중합체로서, 제약적 조성물은 또한 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 공중합체 (예를 들어 콜리코트(Kollicoat)® SR 30D 또는 콜리돈(Kollidon)® SR 유형), 에틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스를 함유할 수 있다.
음이온성 중합체
음이온성 중합체는 바람직하게는 음이온성기가 있는 단량체 라디칼 5% 이상, 특히 바람직하게는 5 내지 75%를 가지는 중합체를 의미하는 것으로 해석된다.
음이온성기가 있는 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® L, L100-55, S 및 FS 유형)
적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들어 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 음이온성기가 있는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량%의 중합체이다. 음이온성기의 함량 및 pH 5.0 초과의 pH에서의 추가 단량체의 특성에 따라, 적절한 중합체는 수용성이고 따라서 또한 장액-가용성이다.
보통, 언급된 분율의 합은 100 중량%이다. 그러나, 추가로, 본질적인 특성의 손상 또는 변화를 유발함 없이 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량%의 범위내의 소량의 추가 비닐계 공중합성 단량체, 예를 들어, 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 히드록시에틸 아크릴레이트를 함유할 수 있다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
음이온성기가 있는 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들어 아크릴산이나, 바람직하게는 메타크릴산일 수 있다.
40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® L 또는 유드라짓® L100-55 유형)가 또한 적합하다.
유드라짓® L은 50 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체이다.
유드라짓® L100-55는 50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체이다. 유드라짓® L 30D-55는 30 중량%의 유드라짓® L 100-55를 포함하는 분산액이다.
마찬가지로 20 내지 40 중량%의 메타크릴산 및 80 내지 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® S 유형)가 적합하다.
또한, 예를 들어, 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로 이루어진 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® FS 유형)가 적합하다.
유드라짓® FS는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산의 공중합체이다. 유드라짓® FS 30 D는 30 중량%의 유드라짓® FS를 포함하는 분산액이다.
또한,
20 내지 34 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
20 내지 69 중량%의 메틸 아크릴레이트 및
0 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및/또는 임의로는
0 내지 10 중량%의 추가 비닐계 공중합성 단량체
로 구성되되, ISO 11357-2, 항목 3.3.3에 따른 유리 전이 온도가 60℃ 이하인 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (WO 2003/072087호 참조)가 본 발명의 목적에 적합하다.
공중합체는 특히
20 내지 34 중량%, 바람직하게는 25 내지 33 중량%, 특히 바람직하게는 28 내지 32 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산,
20 내지 69 중량%, 바람직하게는 35 내지 65 중량%, 특히 바람직하게는 35 내지 55 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 임의로는
0 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 35 중량%, 특히 바람직하게는 15 내지 35 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 자유 라디칼-중합된 단위로 구성될 수 있되, ISO 11357-2, 항목 3.3.3에 따른 유리 전이 온도 (Tmg) (100 ppm 미만의 잔류 단량체 함량 (REMO)에서 가소제의 첨가 없이 측정, 가열 속도 10℃/분, 질소 분위기)는 60℃ 이하, 바람직하게는 40 내지 60℃, 특히 바람직하게는 45 내지 55℃이다.
공중합체는 바람직하게는 본질적으로 내지 전적으로 상기 나타내어진 분율의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트 단량체로 이루어진다.
그러나, 추가로, 본질적인 특성의 손상을 유발함 없이 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량%의 범위 내의 소량의 추가 비닐계 공중합성 단량체, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 또는 히드록시에틸 메타크릴레이트를 함유할 수 있다.
유리 전이 온도는 본원에서 특히 ISO 11357-2, 항목 3.3.3에 따른 중간 온도 Tmg를 의미하는 것으로 해석된다. 측정은 가소제 첨가 없이, 100 ppm 미만의 잔류 단량체 함량 (REMO)에서, 10℃/분의 가열 속도에서 질소 분위기하에 수행한다.
공중합체는 자유 라디칼 벌크 중합, 용액 중합, 비드 중합 또는 유화 중합에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 얻어진다. 가공 전에, 이를 적합한 분쇄, 건조 또는 분무 공정에 의해 본 발명에 따른 입자 크기 범위가 되게 해야 한다.
이는 압출되고 냉각된 과립 스트랜드의 간단한 파단 또는 다이-면 절단에 의해 수행할 수 있다.
특히 추가 분말 또는 액체와 혼합할 경우, 분말의 사용이 유리할 수 있다. 분말의 제조에 적합한 도구, 예를 들어, 에어 제트 밀, 핀식 원반형 밀, 팬 밀은 당업자에게 친숙하다. 임의로는, 적절한 스크리닝(screening) 단계를 포함할 수 있다. 산업적 대량에 적합한 밀은 예를 들어 약 6 bar의 과압에서 작동되는 카운터 제트 밀 (멀티 넘버(Multi No.) 4200)이다.
또한, ISO 11357-2, 항목 3.3.3에 따른 유리 전이 온도 (중간 온도 Tmg)가 55 내지 70℃인
20 내지 33 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
5 내지 30 중량%의 메틸 아크릴레이트 및
20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및
10 초과 내지 30 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 임의로는
0 내지 10 중량%의 추가 비닐계 공중합성 단량체
(여기서 단량체의 분율의 합은 100 중량%임)로 구성된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (WO 2004/096185호 참조)가 본 발명의 목적에 적합하다.
상술한 공중합체는 특히
20 내지 33 중량%, 바람직하게는 25 내지 32 중량%, 특히 바람직하게는 28 내지 31 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산 (메타크릴산이 바람직함),
5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 28 중량%, 특히 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 메틸 아크릴레이트,
20 내지 40 중량%, 바람직하게는 25 내지 35 중량%, 특히 바람직하게는 28 내지 32 중량%의 에틸 아크릴레이트, 및
10 초과 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 내지 25 중량%, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 부틸 메타크릴레이트
의 자유 라디칼-중합된 단위로 구성되며, 여기서 단량체 조성은 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70℃, 바람직하게는 59 내지 66℃, 특히 바람직하게는 60 내지 65℃이도록 선택된다.
특수 방출 프로파일 및/또는 방출 자리의 조절을 위해, 언급된 공중합체의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
유리 전이 온도는 본원에서 특히 ISO 11357-2, 항목 3.3.3에 따른 중간 온도 Tmg를 의미하는 것으로 해석된다. 측정은 가소제 첨가 없이, 100 ppm 미만의 잔류 단량체 함량 (REMO)에서, 10℃/분의 가열 속도에서 질소 분위기하에 수행한다.
공중합체는 바람직하게는 본질적으로 내지 전적으로 90, 95 또는 99 내지 100 중량%까지의 상기 나타내어진 양의 범위 내의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트 단량체로 이루어진다.
그러나, 추가로, 본질적인 특성의 손상을 유발함 없이 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량%의 범위 내의 소량의 추가 비닐계 공중합성 단량체, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐말론산, 스티렌, 비닐 알코올, 비닐 아세테이트 및/또는 이들의 유도체를 함유할 수 있다.
상술한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 자유 라디칼 벌크 중합, 용액 중합, 비드 중합 또는 유화 중합에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 우선적으로 얻어진다. 가공 전에, 이를 적합한 분쇄, 건조 또는 분무 공정에 의해 본 발명에 따른 입자 크기 범위가 되게 해야 한다. 이는 압출되고 냉각된 과립 스트랜드의 간단한 파단 또는 다이-면 절단에 의해 수행할 수 있다.
중합체 내에 5 중량% 초과의 음이온성 단량체의 분율을 함유하는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 제조는 단량체의 자유 라디칼 중합에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 수행할 수 있다 (예를 들어, EP 0 704 207 A2호, EP 0 704 208 A2호, WO 2003/072087호, WO 2004/096185호 참조). 공중합체는 예를 들어 DE-C 2 135 073호에 기재된 방법에 따라 바람직하게는 음이온성 유화제의 존재하에 수성 상 중에서 자유 라디칼 유화 중합에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
특히 추가 분말 또는 액체와 혼합할 경우, 분말의 사용이 유리할 수 있다. 분말의 제조에 적합한 도구, 예를 들어, 에어 제트 밀, 핀식 원반형 밀, 팬 밀은 당업자에게 친숙하다. 임의로는, 적절한 스크리닝 단계를 포함할 수 있다. 산업적 대량에 적합한 밀은 예를 들어 약 6 bar의 과압에서 작동되는 카운터 제트 밀 (멀티 넘버 4200)이다.
공중합체는 자유 라디칼-형성 개시제 및 임의로는 분자량의 조절을 위한 조절제의 존재하에 자유 라디칼 중합의 통상적인 방법에 따라 벌크 중에서, 용액 중에서, 비드 중합에 의해 또는 유화액 중에서 연속식으로 또는 회분식 (배치 방법)으로 제조할 수 있다. 평균 분자량 Mw (중량 평균, 예를 들어 용액 점도의 측정에 의해 결정함)은 예를 들어 80,000 내지 1,000,000 (g/몰)의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 유화 중합은 수-용해된 개시제 및 (바람직하게는 음이온성) 유화제의 존재하에 수성 상 중에서 수행한다. 벌크 중합의 경우, 공중합체는 파단, 압출, 과립화 또는 다이-면 절단에 의해 고체 형태로 얻어질 수 있다.
제약적 활성 물질
펠렛에 함유된 제약적 활성 물질은 가장 넓은 의미에서 제약적 활성 화합물 또는 식품 보조제일 수 있다.
바람직하게는, 1종 이상의 하기 제약적 활성 물질을 함유한다: 고려 중인 아캄프로세이트, 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸시스테인, 아세틸살리실산, 아세틸타이로신, 아시피목스, 아시트레틴, 알라닌, 알렌드론산, 아메톱테린, 아미노산, 아목시실린, 암피실린, 아스코르브산, 아토르바스타틴, 아지도실린, 아즈트레오남, 바캄피실린, 바클로펜, 베나제프릴, 벤다무스틴, 벤질페니실린, 베자피브레이트, 비오틴, 보르나프린, 부메타나이드, 카바스틴, 칸레논산, 카르바모일페녹시아세트산, 카르비도파, 카르비마졸, 카르보시스테인, 카리소프로돌, 세파클로르, 세파드록실, 세파렉신, 세파졸린, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세포탁심, 세포티암, 세폭시틴, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프트리악손, 세푸록심, 세티리진, 케노데옥시콜산, 클로람부실, 시도포비르, 실라스타틴, 실라자프릴, 시녹사신, 시프로플록사신, 시사트라큐륨 베실레이트, 클라불란산, 클로드론산, 클로라제페이트, 크로모글릭산, 데스메니놀, 디클로페낙, 디클록사실린, 에녹사신, 에프로사르탄, 에타크린산, 에티드론산, 에토필린, 에토미데이트, 펠비낙, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펙소페나딘, 플라복세이트, 플레록사신, 플루클록사실린, 플루페나민산, 플루마제닐, 플루피르틴, 플루비프로펜, 플루바스타틴, 포스포마이신, 포시노프릴, 푸로세마이드, 푸시드산, 가바펜틴, 겜피브로질, 이반드론산, 이부프로펜, 일로프로스트, 이미다프릴, 이미페넴, 인도메타신, 이리노테칸, 이스라디핀, 케토프로펜, 레르카니디핀, 레보도파, 레보플록사신, 리오타이로닌, 리포산, 리시노프릴, 로독사미드, 로메플록사신, 로나졸락, 로라카르베프, 로라타딘, 로바스타틴, 메페남산, 메로페넴, 메살라진, 메타미졸, 메토트렉세이트, 메틸도파, 메즐로실린, 모엑시프릴, 몬테루카스트, 목시플록사신, 무피로신, 나프록센, 나타마이신, 나테글리나이드, 네도크로밀, 니코틴산, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 노르플록사신, 오플록사신, 올살라진, 오로트산, 옥사실린, 파미드론산, 판감산, 페니실라민, 페녹시메틸페니실린, 펜토산 폴리설페이트, 페린도프릴, 페티딘, 피페미드산, 피페라실린, 피레녹신, 피레타나이드, 프로베네시드, 프로글루마이드, 프로피실린, 프로스타글란딘, 퀴나프릴, 퀴나프릴레이트, 라미프릴, 레파글리나이드, 레세르핀, 리세드론산, 살리실산, 설파살라진, 스피라프릴, 설박탐, 설파살라진, 설타미실린, 타자로텐, 타조박탐, 텔미사르탄, 티아가빈, 티아프로펜산, 틸리딘, 틸루드론산, 트란돌라프릴, 트라넥삼산, 발프론산, 비가바트린, 빈카민, 빈포세틴, 자나미비르, 졸레드론산, 조피클론, 및 이들의 염, 이성질체 및 조합.
방출-지연 코팅
펠렛에는 추가로 방출-지연 중합체의 코팅이 제공될 수 있다. 펠렛의 상대적으로 높은 밀도 및 그의 극단적으로 낮은 파쇄성(friability)은 매우 얇은 중합체 코팅을 적용하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 방출-지연 중합체 코팅은 바람직하게는 펠렛 중량을 기준으로 예를 들어 단지 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 내지 7 중량%일 수 있다.
방출 지연 제약 형태
방출 지연 제약 형태 또는 방출-지연 코팅으로 코팅된 제약 형태는 일반적으로, 경구 섭취용으로 의도된, 활성 화합물의 지속적인 방출 (지속적-방출 유형), 활성 화합물의 장기적인 방출 (장기적-방출 유형), 활성 화합물의 단계적 방출 (반복 작용- 또는 계층화-시간-작용 유형) 또는 활성 화합물의 지연된 방출 (지연된-방출 유형)을 가지는 제약 형태를 의미하는 것으로 해석된다. 활성 화합물의 방출은 보통 상대적으로 긴 시간에 걸쳐 제어되어야 하고, 그리하여 활성 화합물의 혈액 수준 농도가 장기간에 걸쳐 치료상 최적의 범위에 있게 된다.
다중미립자 제약 형태
본 발명에 따른 펠렛은 다중미립자 제약 형태의 제조를 위한 전구체로서 특히 적합하다. 따라서, 펠렛은 다중미립자 제약 형태의 제조를 위해 사용할 수 있다.
따라서, 펠렛은 모든 유형의 다중미립자 제약 형태, 특히 펠렛-함유 정제, 소형 정제, 캡슐, 작은 봉지(sachet) 또는 농축된 액에 함유될 수 있다.
제약적으로 통상적인 결합제와 활성 화합물-함유 입자의 압착에 의한 다중미립자 제약 형태의 제조는 예를 들어 문헌 [Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13 - 23] 및 WO 96/01624호에 상세히 기재되어 있다.
코팅된 입자로부터의 정제의 제조를 위한 혼합물은 펠렛을 정제화를 위한 적합한 결합제와 혼합하고, 필요하다면 붕괴-촉진 물질을 첨가하고, 필요하다면 윤활제를 첨가하여 제조할 수 있다. 혼합은 적합한 기계에서 수행할 수 있다. 펠렛을 윤활제 또는 이형제인 마그네슘 스테아레이트와 예비혼합하여 그의 표면을 소수성화할 수 있고 따라서 점착성을 피할 수 있다.
정제화에 적합한 혼합물은 통상적으로 3 내지 15 중량%의 붕괴제, 예를 들어 콜리돈 CL, 및 예를 들어, 0.1 내지 1 중량%의 윤활제 및 이형제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 함유할 수 있다. 결합제의 분율은 요구되는 코팅된 입자의 분율에 따라 결정한다.
다중미립자 제약 형태를 위한 전형적인 결합제는, 예를 들어, 셀락토오스(Cellactose)®, 미세결정질 셀룰로오스, 칼슘 포스페이트, 루디프레스(Ludipress)®, 락토오스 또는 다른 적합한 당, 칼슘 설페이트 또는 전분 유도체이다. 바람직하게는, 벌크 밀도가 낮은 물질이 이용된다.
전형적인 붕괴제는 가교된 전분 또는 셀룰로오스 유도체, 및 가교된 폴리비닐피롤리돈이다. 셀룰로오스 유도체가 또한 적합하다. 붕괴제의 사용은 적합한 결합제의 선택에 의해 생략할 수 있다.
전형적인 윤활제 및 이형제는 마그네슘 스테아레이트 또는 지방산의 다른 적합한 염 또는 상기 목적을 위한 문헌에 언급된 물질 (예를 들어 라우르산, 칼슘 스테아레이트, 활석 등)이다. 적합한 기계 (예를 들어 외부에서 윤활되는 정제 압축기) 또는 적합한 제형물을 사용할 경우, 혼합물에서의 윤활제 및 이형제의 사용은 생략할 수 있다.
유동 개선을 위한 부형제 (예를 들어 고도의 분산 규산 유도체, 활석 등)를 임의로 혼합물에 첨가할 수 있다.
정제화는 통상적인 정제 압축기, 편심 또는 회전 정제 압축기에서 5 내지 40 kN, 바람직하게는 10 내지 20 kN의 범위 내의 압착력으로 실시할 수 있다. 정제 압축기에 외부 윤활을 위한 시스템을 장치할 수 있다. 임의로는, 교반기 블레이드에 의한 매트릭스 충전을 피하는, 매트릭스 충전을 위한 특수 시스템을 사용한다.
본 발명에 따른 펠렛의 제조 방법
본 발명은 또한 제약적 활성 물질, 수불용성 중합체(들) 및 음이온성 중합체를 혼합하고, 가장 높은 유리 전이 온도를 가지는 중합체의 유리 전이 온도보다 5℃ 이상, 바람직하게는 10℃ 이상 높은 온도를 10초 이상, 바람직하게는 20초 이상 작용하고, 혼합물을 압출기, 바람직하게는 2축 압출기에서 압출하고, 방출하고 다이-면 절단한 후 둥글게 하여 평균 입자 크기가 300 내지 1100 μm의 범위인 펠렛을 제공하는, 본 발명에 따른 펠렛의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 펠렛을 제공하기 위해 다이-면을 절단하고 둥글게 하기 위해, 예를 들어, EP 1 563 897 A1호로부터 당업자에게 공지된 것과 같이, 둥근 펠렛의 제조를 위한 장치 (펠렛화장치)를 이용한다. 적합한 장치는 예를 들어 압출기로부터의 물질 공급을 위한 상류 공급 장치, 및 물질을 물질 단편으로 절단하기 위한 회전 절단 유닛을 가지는 하우징, 및 하우징 내 기체 스트림을 생성하기 위한 수단 (이에 의해 물질 단편은 하우징 벽과 충돌하고, 이 때 이들은 둥글게 됨)으로 이루어진다. 바람직하게는, 제거되는 물질을 감소시키기 위해 하우징 벽을 냉각시킨다.
제약적으로 통상적인 부형제를 펠렛의 제조에서 중합체 매트릭스에 첨가할 수 있다.
가장 높은 유리 전이 온도를 가지는 중합체의 유리 전이 온도보다 5℃ 이상, 바람직하게는 10℃ 이상 높은 온도를 가공하고자 하는 혼합물에 최소 요건으로서 10초 이상, 바람직하게는 20초 이상 작용해야 한다. 이로 인해 균일한 용융 상이 형성될 수 있다. 항상은 아니지만 종종 음이온성 중합체는 수불용성 중합체보다 더 높은 유리 전이 온도를 가지므로, 음이온성 중합체는 가공 온도에 대한 최소 요건에 대한 기준점으로서 사용된다.
유리 전이 온도는 본원에서 특히 ISO 11357-2, 항목 3.3.3에 따른 중간 온도 Tmg를 의미하는 것으로 해석된다. 측정은 가소제 첨가 없이, 100 ppm 미만의 잔류 단량체 함량 (REMO)에서, 10℃/분의 가열 속도에서 질소 분위기하에 수행한다.
본 발명에 따른 펠렛의 제조를 위한 혼합물은 예를 들어 75 중량%의 수불용성 중합체 유드라짓® RS 및 5 중량%의 음이온성 중합체 유드라짓® L의 매트릭스에 내장된 20 중량%의 제약적 활성 물질로 구성될 수 있다. 유드라짓® RS의 유리 전이 온도는 대략 50℃이고, 유드라짓® L의 유리 전이 온도는 대략 150℃이다. 이 경우, 155℃ 이상의 온도가 혼합물에 5초 이상 작용해야 한다.
본 발명에 따른 펠렛의 제조를 위한 혼합물은 예를 들어 75 중량%의 수불용성 중합체 유드라짓® RS 및 5 중량%의 음이온성 중합체 유드라짓® FS의 매트릭스에 내장된 20 중량%의 제약적 활성 물질로 구성될 수 있다. 유드라짓® RS의 유리 전이 온도는 대략 50℃이고, 유드라짓® FS의 유리 전이 온도는 대략 48℃이다. 이 경우, 55℃ 이상의 온도가 혼합물에 5초 이상 작용해야 한다.
실제 조건하에, 많은 경우 적절한 최소 온도는 보통 용이하게 달성되거나 초과되고 또한 제약적 활성 물질 또는 함유된 중합체에 대해 결정적이지 않고 상대적으로 긴 시간에 걸쳐 유지된다. 혼합물의 중합체 조성에 따라, 압출기 내의 전형적인 가공 온도는, 예를 들어, 50 내지 200℃, 바람직하게는 100 내지 180℃일 수 있다.
그러나, 혼합물 구성성분, 특히 함유된 제약적 활성 물질에 따라, 가능하다면 열 손상 또는 역효과를 피하도록 온도 및 체류 시간을 계산하는 것을 주의해야 한다. 보통, 가공 온도 및 체류 시간은 먼저 가능한 한 낮게 설정하려고 시도될 것이다. 본 발명의 지식을 이용하여 당업자는 이를 개별 경우에 용이하게 적용하고 적절하게 진행할 수 있다.
USP에 따른 활성 화합물의 방출
활성 화합물의 방출은 USP, 특히 하기와 같이 변형된 문헌 [USP 28-NF23, General Chapter <711>, Dissolution, Apparatus 2 (Paddle), method <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard", Method B (100 rpm, 37℃)]에 따라 측정할 수 있다. 펠렛을 먼저 인공 위액 (USP) 중에서 pH 1.2에서 120분 동안 위액 내성에 대해 시험하고, 이어서 혼합물을 인공 장 매질에 상응하는 포스페이트 완충액을 사용하여 pH 6.8 또는 7.5로 다시 완충제 처리하였다. 시험 매질 중 활성 화합물 농도는 활성 화합물에 따라 예를 들어 광도 측정에 의해 측정할 수 있다.
모든 실시예는 공정 부품의 작용 길이가 40D인 동기식(synchronous) 18 mm 2축 압출기에서 압출하였다. 입구 영역 내의 압출 온도는 10℃ 내지 100℃였고, 압출기의 이어지는 원통에서 온도는 160℃만큼 높이 상승하였다. 용융물을 160℃에서 방출하고 공기-냉각된 다이-면 절단 공정에서 절단하여 펠렛을 수득하였다. 다이-면 절단 공정을 위해, 용융물을 압출 공정 부품의 말단에서 원뿔형 용융 채널 (말단에서 고리 형태의 하부에 다수의 출구 개구부를 가짐)로 유도하였다. 상기 고리 위에서 하나 이상의 나이프가 회전하였으며, 이는 고온 상태의 용융물을 절단 제거하였다. 펠렛을 공기의 스트림 중에서 냉각시키고 운반하였다. 절단 공정 직후 펠렛의 운반 동안 용융물 중에 여전히 존재하는 표면 장력에 의해 펠렛이 둥글게 되지 않거나 매우 적은 정도로만 둥글게 되었다. 활성 화합물 및 중합체를 중량적으로 칭량하여 압출기에 공급하였다.
실시예 C1 내지 C9, C11 내지 C15 및 C19는 비교예이다.
실시예 C1의 펠렛은 수불용성 중합체 유드라짓® RS를 함유하고 수용성 중합 체를 함유하지 않았다. 제형물은 활성 화합물의 지연된 방출을 나타내었으나, pH 1.2에서 120분 후 초기에 함유된 활성 화합물의 19.8%를 이미 방출하였으므로 위액-내성이진 않았다.
실시예 C2, C3, C4 및 C6의 펠렛은 수불용성 중합체 유드라짓® RS 및 본 발명에 따르지 않는 수용성 중합체인 유드라짓® E PO를 함유하였다. 실시예 C5에서 펠렛은 수불용성 중합체를 함유하진 않지만, 본 발명에 따르지 않는 수용성 중합체인 유드라짓® E PO만을 함유하였다. 모든 경우, 활성 화합물은 pH 1.2에서 30분 후 이미 40% 초과까지 방출되었으므로, 존재하는 어떠한 것도 위액 내성이 아니었다.
실시예 C7 내지 C9는 수불용성 중합체 유드라짓® RL 및 본 발명에 따른 음이온성 중합체인 유드라짓® FS를 함유하였으나, C9에서 적절한 양이 아닌 30 중량% 이하로 함유하였고, pH 1.2에서 120분 후 초기에 함유된 활성 화합물의 10% 초과를 명백히 방출하였으므로 적절한 위액 내성이 아니었다. 비교를 위한 실시예 C11의 펠렛은 단지 음이온성 중합체 유드라짓® FS만을 함유하였다. 상기 제형물은 활성 화합물의 지연된 방출을 나타내었으나, pH 1.2에서 120분 후 초기에 함유된 활성 화합물의 14.4%를 이미 방출하였으므로 위액-내성이진 않았다.
실시예 C12 내지 C15는 수불용성 중합체 유드라짓® RS 및 본 발명에 따른 음이온성 중합체인 유드라짓® FS를 상이한 혼합물로 함유하였다. 실시예 C12에서의 중합체 혼합물을 기준으로 4 중량%의 유드라짓® FS의 분획으로부터도, 위액 내성인 활성 화합물의 단지 9.1%의 방출로, 10% 미만의 방출도가 달성되었다. 그러 나, 제형물의 방출은 420분 후에도 함유된 활성 화합물의 20.3% 이하가 방출된다 (C13)는 점에서 매우 지연되었다. 이는 너무 낮고, 더 많은 분율의 활성 화합물이 신체에 의해 흡수되지 않고 다시 배출될 것이다.
실시예 10, 16 내지 18, 20은 본 발명에 따른 실시예이다.
실시예 10은 수불용성 중합체 유드라짓® RL 및 본 발명에 따른 수용성 중합체인 유드라짓® FS를 중합체 혼합물 중 40 중량%, 또는 80 중량%의 분율로 함유하였다. pH 1.2에서 120분 후 초기에 함유된 활성 화합물의 단지 9.1%만을 방출하였으므로 상기 제형물은 위액-내성이었다. pH 6.8에서 240분까지 활성 화합물의 추가 방출 (11.1%)은 사실상 일어나지 않았다. pH 7.5로 다시 완충제 처리한 후 활성 화합물은 360분까지 신속하게 100% 방출되었다.
실시예 16 내지 18은 수불용성 중합체인 유드라짓® RS 및 본 발명에 따른 수용성 중합체인 유드라짓® FS를 상이한 혼합물로 함유하였다. 실시예 16에서의 중합체 혼합물을 기준으로 제형물 내의 20 중량%의 유드라짓® FS 또는 40 중량%의 분율로부터, pH 7.5로 다시 완충제 처리한 후 활성 화합물의 현저히 가속된 방출이 시작되었다.
실시예 20은 수불용성 중합체인 유드라짓® NE 및 본 발명에 따른 수용성 중합체인 유드라짓® FS를 함유하였다. pH 1.2에서 120분 후 초기에 함유된 활성 화합물의 단지 8.1%만을 방출하였므로 상기 제형물은 위액-내성이었다. pH 6.8로 다시 완충제 처리한 후 활성 화합물은 300분까지 신속하게 100% 방출되었다.
Figure 112009051142938-pct00001
Figure 112009051142938-pct00002
Figure 112009051142938-pct00003

Claims (24)

  1. 평균 입자 크기가 300 내지 1100 μm의 범위이고, 1종 이상의 수불용성 중합체의 중합체 매트릭스에 내장된 제약적 활성 물질을 포함하고, 중합체 매트릭스가 10 내지 90 중량%의 음이온성 중합체를 추가로 함유하되, USP에 따른 방출 시험에서 인공 위액 중에서 pH 1.2에서 120분 후 함유된 제약적 활성 물질의 10% 이하를 방출하고 pH 6.8 또는 pH 7.5 또는 양자 모두에서 전체적으로 추가 300분 후 함유된 제약적 활성 물질의 50% 이상을 방출하는 것을 특징으로 하는 펠렛.
  2. 제1항에 있어서, 제약적 활성 물질의 분율이 펠렛 중량을 기준으로 0.1 내지 70 중량%인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체 매트릭스의 분율이 펠렛 중량을 기준으로 20 내지 99.9 중량%인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제약적으로 통상적인 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 펠렛.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수불용성 중합체가 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 98 내지 85 중량% 및 사차 암모늄기가 있는 (메트)아크릴레이트 단량체 2 내지 15 중량%의 중합체이거나 또는 상기 물질 부류의 다수의 중합체의 혼합물이 존재하는 것을 특징으로 하는 펠렛.
  6. 제5항에 있어서, 수불용성 중합체가 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 93 내지 88 중량% 및 사차 암모늄기가 있는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 12 중량%의 중합체인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  7. 제5항에 있어서, 수불용성 중합체가 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 97 내지 93 중량% 초과 및 사차 암모늄기가 있는 (메트)아크릴레이트 단량체 3 내지 7 중량% 미만의 중합체인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  8. 제5항에 있어서, 수불용성 중합체가 20:1 내지 1:20 중량부 비율의 중합체들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수불용성 중합체가 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산 또는 양자 모두의 공중합체인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수불용성 중합체가 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 에틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 음이온성 중합체가 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 음이온성기가 있는 (메트)아크릴레이트-단량체 5 내지 75 중량%의 중합체인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  12. 제11항에 있어서, 음이온성 중합체가 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트의 중합체인 (메트)아크릴레이트 공중합체인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  13. 제11항에 있어서, 음이온성 중합체가 20 내지 40 중량%의 메타크릴산 및 80 내지 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 중합체인 (메트)아크릴레이트 공중합체인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  14. 제11항에 있어서, 음이온성 중합체가 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산의 중합체인 (메트)아크릴레이트 공중합체인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 함유된 제약적 활성 물질이 제약적 활성 화합물 또는 식품 보조제인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  16. 제15항에 있어서, 고려 중인 아캄프로세이트, 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸시스테인, 아세틸살리실산, 아세틸타이로신, 아시피목스, 아시트레틴, 알라닌, 알렌드론산, 아메톱테린, 아미노산, 아목시실린, 암피실린, 아스코르브산, 아토르바스타틴, 아지도실린, 아즈트레오남, 바캄피실린, 바클로펜, 베나제프릴, 벤다무스틴, 벤질페니실린, 베자피브레이트, 비오틴, 보르나프린, 부메타나이드, 카바스틴, 칸레논산, 카르바모일페녹시아세트산, 카르비도파, 카르비마졸, 카르보시스테인, 카리소프로돌, 세파클로르, 세파드록실, 세파렉신, 세파졸린, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세포탁심, 세포티암, 세폭시틴, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프트리악손, 세푸록심, 세티리진, 케노데옥시콜산, 클로람부실, 시도포비르, 실라스타틴, 실라자프릴, 시녹사신, 시프로플록사신, 시사트라큐륨 베실레이트, 클라불란산, 클로드론산, 클로라제페이트, 크로모글릭산, 데스메니놀, 디클로페낙, 디클록사실린, 에녹사신, 에프로사르탄, 에타크린산, 에티드론산, 에토필린, 에토미데이트, 펠비낙, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펙소페나딘, 플라복세이트, 플레록 사신, 플루클록사실린, 플루페남산, 플루마제닐, 플루피르틴, 플루비프로펜, 플루바스타틴, 포스포마이신, 포시노프릴, 푸로세마이드, 푸시드산, 가바펜틴, 겜피브로질, 이반드론산, 이부프로펜, 일로프로스트, 이미다프릴, 이미페넴, 인도메타신, 이리노테칸, 이스라디핀, 케토프로펜, 레르카니디핀, 레보도파, 레보플록사신, 리오타이로닌, 리포산, 리시노프릴, 로독사미드, 로메플록사신, 로나졸락, 로라카르베프, 로라타딘, 로바스타틴, 메페남산, 메로페넴, 메살라진, 메타미졸, 메토트렉세이트, 메틸도파, 메즐로실린, 모엑시프릴, 몬테루카스트, 목시플록사신, 무피로신, 나프록센, 나타마이신, 나테글리나이드, 네도크로밀, 니코틴산, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 노르플록사신, 오플록사신, 올살라진, 오로트산, 옥사실린, 파미드론산, 판감산, 페니실라민, 페녹시메틸페니실린, 펜토산 폴리설페이트, 페린도프릴, 페티딘, 피페미드산, 피페라실린, 피레녹신, 피레타나이드, 프로베네시드, 프로글루마이드, 프로피실린, 프로스타글란딘, 퀴나프릴, 퀴나프릴레이트, 라미프릴, 레파글리나이드, 레세르핀, 리세드론산, 살리실산, 설파살라진, 스피라프릴, 설박탐, 설파살라진, 설타미실린, 타자로텐, 타조박탐, 텔미사르탄, 티아가빈, 티아프로펜산, 틸리딘, 틸루드론산, 트란돌라프릴, 트라넥삼산, 발프론산, 비가바트린, 빈카민, 빈포세틴, 자나미비르, 졸레드론산, 조피클론, 및 이들의 염, 이성질체 및 조합인 제약적 활성 물질 중 1종을 함유하는 것을 특징으로 하는 펠렛.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방출-지연 중합체의 코팅이 제공된 것을 특징으로 하는 펠렛.
  18. 제17항에 있어서, 중합체 코팅이 펠렛 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%인 것을 특징으로 하는 펠렛.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펠렛-함유 정제, 소형 정제, 캡슐, 작은 봉지(sachet) 또는 농축된 액에 함유된 것을 특징으로 하는 펠렛.
  20. 제약적 활성 물질, 1종 이상의 수불용성 중합체 및 음이온성 중합체를 혼합하고 중합체의 유리 전이 온도보다, 또는 중합체 혼합물의 경우, 가장 높은 유리 전이 온도를 가지는 중합체를 기준으로 5℃ 이상 높은 온도를 10초 이상 작용하고, 혼합물을 압출기에서 압출하고 다이-면 절단한 후 둥글게 하여 방출하여 평균 입자 크기가 300 내지 1100 μm의 범위인 펠렛을 제공하는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따른 펠렛의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 펠렛의 제조에서 제약적으로 통상적인 부형제를 중합체 매트릭스에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 압출기 내의 가공 온도가 50 내지 200℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 또는 제2항에 따른 펠렛을 포함하는 다중미립자 제약 형태.
  24. 삭제
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