KR101473646B1

KR101473646B1 - 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1ｈ-인돌-2-일]-2-프로펜알의 제조방법

Info

Publication number: KR101473646B1
Application number: KR20070034374A
Authority: KR
Inventors: 유찬모; 강의수; 어진; 원덕권; 문병헌; 진경용
Original assignee: 안국약품 주식회사; 성균관대학교산학협력단
Priority date: 2007-04-06
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2015-01-02
Also published as: KR20080090917A

Abstract

본 발명은 산 존재하에서, 하기 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌과 하기 화학식 4의 프로피오알데히드를 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알의 제조 방법에 관한 것이다.

페날, 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알

Description

3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1Ｈ-인돌-2-일]-2-프로펜알의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 3-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indole-2-yl]-2-propenal}

도 1은 본 발명으로 합성한 페날(Fenal)의 ¹H NMR 그래프이고,

도 2는 본 발명으로 합성한 페날의 IR 필름을 도시한 도면이다.

본 발명은 본 발명은 산 존재하에서, 하기 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌과 하기 화학식 4의 프로피오알데히드를 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알(페날:Fenal)의 제조 방법에 관한 것이다.

종래에는 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌과 하기 화학식 3의 N-메틸-N-페닐아미노아크롤레인프로피오알데히드를 POCl₃의 존재 하에서 반응시켜 반응식 1과 같이 페날을 합성할 수 있었다(국제특허공개 제 WO 84/82131 호 및 미국 특허 제 4,739,073 호 참조).

화학식 2

또한, 상기 반응의 단점을 이용하는 방법으로 미국특허 등록번호 제 7,091,382 B2호 등이 알려져 있다.

그러나, 일반적으로 낮은 비등점의 염화 용매들이 안전상의 이유로 산업적 공정에서는 일반적으로 회피하지만, 상기와 같은 종래기술에서는 비등점이 낮은 염화 용매와 고가의 시약을 사용하거나, 이를 회피하기 위하여 여러 반응 단계를 거쳤었다. 따라서, 반응 환경이 매우 제한적이거나, 공업적으로 수율이 비교적 높지 못한 단점이 있었다.

본 발명의 목적은 종래기술의 상기와 같은 단점을 개선하면서 보다 높은 수율을 제공할 수 있는 페날의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, 산 존재하에서, 상기 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌과 상기 화학식 4의 프로피오알데히드를 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알(페날)의 제조 방법을 제공한다.

화학식 1

화학식 2

화학식 4

또한, 상기 산은 SnCl₄이거나, 흔히 알려진 고체 산 촉매인 암벨리스트-15(Amberlyst-15)를 사용하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 상기 산과 상기 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌의 혼합물에 상기 화학식 4의 프로피오알데히드를 첨가하는 것을 특징으로 하고, 상기 첨가 반응은 0℃ 내지 25℃에서 수행되는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 상기 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌과 상기 화학식 4의 프로피오알데히드를 반응시키는 단계 이후에 반응액을 여과하는 단계; 감압증류하는 단계; 및 실리카 겔을 이용하여 컬럼 분리하는 단계를 더 포함한다.

페날은 HMG-CoA 환원효소 저해 활성을 갖는 화합물, 예를 들면 일반식인 플 루바스타틴(Fluvastatin)의 제조를 위한 출발 물질로서 사용된다. 플루바스타틴 나트륨은 하기 화학식 5와 같다.

삭제

또한, 페날은 다음의 화학식 6인 3-(1-R¹-2-R²-인돌-3-일)-2-프로펜알, 화학식 7인 3-(1-R-피롤-2-일)-2-프로펜알, 화학식 8인 3-(1-R-피라졸-5-일)-2-프로펜알 및 화학식 9인 3-(1-아세틸-인돌-3-일)-2-프로펜알의 합성을 위한 유용한 중간체로서도 응용된다.

본 발명은 하기 반응식 2와 같이 산 존재하에서, 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌과 화학식 4의 프로피오알데히드를 반응시키는 단계를 포함하는 페날의 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌은 흔히 알려져 있는 제조방법으로 얻는다.

상기 반응식 2에서 산과 화학식 2의 혼합물에 화학식 4의 프로피올알데히드를 천천히 가하여 목적화합물인 페날을 형성한다.

본 발명에서 사용되는 화학식 4의 프로피올알데히드는 종래에 알려진 방법, 예를 들어 Qian, G.; Zhao, R.; Lu, G.; Qi, Y.; Suo, J. Synth . Commun . 2004, 34, 1753-1758 또는 Masse, G.; Sturtz, G. Synthesis 1988, 907-10 또는 Van der Kerk, S. M.; Boersma, J.; Van der Kerk, G. J. M. J. Organomet . Chem. 1981, 215(3), 303-13 등에 개시된 방법으로 얻는다.

본 발명에 따르면, 매우 간결한 합성을 통해 페날을 합성할 수 있고, 상기 반응에 사용되는 산 중 암벨리스트-15는 흔히 알려진 고체 폴리머산으로써, 산의 제거가 간단하고 재사용할 수 있다는 이점을 갖고 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기에 기술된 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상을 해치지 않는 범위 내에서 많은 변형이 가능함은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 자명하다.

(실시예 1) SnCl₄의 사용

진공 건조된 10 mL 플라스크에 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 (120 mg, 0.47 mmol)을 넣은 다음 건조된 CH₂Cl₂(CaH₂ 존재하에 증류, 3 mL)를 넣었다. 이 용액을 0 ^oC로 온도를 낮춘 다음 여기에 SnCl₄(1M soln in CH₂Cl₂, 0.17 mL, 0.24 mmol)를 차례로 가하였다. 이 혼합용액에 프로피올알데히드(50 mg, 0.93 mmol)의 CH₂Cl₂(1 mL)용액을 약 1시간에 걸쳐 시린지 펌프(syringe pump)로 첨가하였다. 0 ^oC에서 1 시간 반응을 더해준 뒤에 포화된 NaHCO₃(3 mL)을 가하였다. 생성물을 CH₂Cl₂(2X)로 추출한 다음 브린(brine)으로 씻어 주었다. 혼합용액을 MgSO₄로 건조한 다음 여과 후 감압증류 하였다. 이를 실리카 겔(핵산:에틸아세테이트=10:1)로 컬럼분리를 하여 순수한 생성물인 페날을 얻었다(98.3 mg, 0.32 mmol, 이론수율 68%).

도 1에 도시된 바와 같이, ¹H NMR(300MHz, CDCl₃)로 분석한 결과 d 9.56 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 0.9 Hz), 7.61(d, 2H, J = 8.1Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.10-7.40 (m, 5H), 6.31 (dd, 1H, J =16.2 Hz, 7.5 Hz), 4.97 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 1.73 (d, 6H, J = 6.9Hz)의 결과를 얻었다.

또한, IR 분석한 결과는 도 2에 도시된 바와 같이 3054, 2973, 1674, 1587, 1536, 1344, 1120, 838, 742 cm^-1에서 피크값을 얻었다.

(실시예 2) 암벨리스트-15의 사용

진공 건조된 10 mL 플라스크에 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌 (120 mg, 0.47 mmol) 및 암벨리스트-15(35 mg)를 넣은 다음 건조된 CH₃CN(CaH₂ 존재하에 증류, 2 mL)를 넣었다. 이 용액을 0 ^oC로 온도를 낮춘 후, 이 혼합용액에 프로피올알데히드(50 mg, 0.93 mmol)의 CH₃CN(1 mL)용액을 약 1시간에 걸쳐 시린지 펌프로 첨가하였다. 0 ^oC에서 15 시간 반응을 더해준 뒤에 여과하여 암벨리스트-15을 제거하였다. 여과액을 후 감압증류 하였다. 이를 실리카 겔(핵산:에틸아세테이트=10:1)로 컬럼분리를 하여 순수한 생성물인 페날을 얻었다(88.3 mg, 0.28 mmol, 이론수율 60%).

본 발명에 따르면, 산 존재하에서, 상기 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌과 상기 화학식 4의 프로피오알데히드를 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2- 프로펜알(페날)의 제조 방법을 제공하여, 매우 간결한 합성을 통해 페날을 합성할 수 있고, 상기 반응에 사용되는 산 중 암벨리스트-15는 흔히 알려진 고체 폴리머산으로써, 산의 제거가 간단하고 재사용할 수 있다는 이점을 갖고 있다.

Claims

산 존재하에서, 하기 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌과 하기 화학식 4의 프로피오알데히드를 반응시키는 단계를 포함하며,

상기 산이 SnCl₄ 또는 암벨리스트-15(Amberlyst-15)인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 3-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로펜알의 제조 방법.

화학식 1

화학식 2

화학식 4
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삭제
제1항에 있어서,

상기 SnCl₄과 상기 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌의 혼합물에 상기 4의 프로피오알데히드를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서,

상기 첨가 반응은 0℃ 내지 25℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 암벨리스트-15(Amberlyst-15)와 상기 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌의 혼합물에 상기 4의 프로피오알데히드를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서,

상기 첨가 반응은 0℃ 내지 25℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 화학식 2의 3-(4-플루오르페닐)-1-이소프로필-1H-인돌과 상기 화학식 4의 프로피오알데히드를 반응시키는 단계 이후에 반응액을 여과하는 단계; 감압증류하는 단계; 및 실리카 겔을 이용하여 컬럼 분리하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.