KR101473495B1

KR101473495B1 - 생체 부하의 지표제 및 생체 부하의 측정 방법

Info

Publication number: KR101473495B1
Application number: KR1020087022617A
Authority: KR
Inventors: 아츠오 세키야마
Original assignee: 아츠오 세키야마
Priority date: 2006-02-17
Filing date: 2008-09-16
Publication date: 2014-12-17
Also published as: NZ571018A; RU2519324C2; BRPI0707958B1; CA2642706A1; SI2006680T1; EP2006680B1; CA2642706C; WO2007094472A1; AU2007215739A1; KR20090007289A; DK2006680T3; JP5069213B2; EP2453236A2; CY1115418T1; IL193496A; AU2007215739B2; CN101454669A; PL2006680T3; HK1133461A1; HRP20140673T1

Abstract

본 발명은 자각증상에 의존한 평가 방법밖에 없던 스트레스 및 피로를 비롯한 여러 가지 정신 혹은 육체의 상태를 객관적으로 또한 특이적으로 평가할 수 있는 수단을 제공하는 것을 목적으로 한다. 구체적으로는, IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 인자를 함유하는 스트레스 또는 피로의 지표제; 상기 인자를 각각 특이적으로 인식하는 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 분자를 함유하는 스트레스 또는 피로의 검사약; 상기 검사약을 이용하는 스트레스 또는 피로의 측정 방법: 상기 인자군으로부터 선택되는 적어도 2종의 인자를 가중 배분하여 포함하는 지표제로서, 정신 상태 또는 정신 장해의 강도를 평가하기 위한 지표제를 제공한다.

Description

생체 부하의 지표제 및 생체 부하의 측정 방법{BIOLOGICAL LOAD INDICATOR AND METHOD OF MEASURING BIOLOGICAL LOAD}

본 발명은 생체 부하의 지표제 및 생체 부하의 측정 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 분자생물학적 접근에 의해 스트레스, 피로 등의 생체 부하를 객관적으로 평가하는 기술 분야에 관한 것이다.

정신적 및/또는 육체적 스트레스는 신경, 내분비 및 면역계를 포함한 숙주의 방어에 영향을 미친다(비특허문헌 1 및 2를 참조). 여러 가지 사이토카인(예컨대, IL-1β, IL-6, TNF-α 등)은 스트레스에 의해 상향 조정한다(비특허문헌 1 및 3을 참조). 이것은 사이토카인이 숙주 방어의 방해에 관여하고 있을 가능성을 시사한다(비특허문헌 4를 참조). 그러나, 스트레스가 숙주 방어를 손상시키는 사이토카인을 유도하는 분자 기구는 충분히 이해되고 있지 않다.

인터루킨-18(IL-18)은 인터페론-γ(IFN-γ) 유도인자로서 발견된 사이토카인이다(비특허문헌 5 및 특허문헌 1을 참조). IL-18은 Fas 리간드의 유도, T 세포의 세포용해 활성의 상승(비특허문헌 6을 참조) 및 IL-4 및 IL-13의 생산(비특허문헌 7을 참조)을 비롯한 다채로운 생물 활성을 갖는다(비특허문헌 8을 참조). IL-18은 Toll 유사 수용체 2를 활성화시키고(비특허문헌 9를 참조), 골수 분화 단백 질(Myd)-88을 활성화시킨다(비특허문헌 10을 참조). 이들 활성화는 IL-6의 유도에 필요하다(비특허문헌 11을 참조). 따라서, IL-18은 Th1 및 Th2 양 사이토카인의 생산에 관여하고 있다(비특허문헌 12를 참조).

IL-18은 24kD의 전구체 단백질로서 생산되고, IL-1β 변환 효소(ICE 또는 카스파제-1이라고도 함)에 의해 18kD의 성숙 활성형으로 프로세싱된다(비특허문헌 13을 참조). 카스파제-1은 불활성형 전구체 단백질 프로카스파제-1로서 유도되며, 카스파제-11에 의해 활성화된다(비특허문헌 14를 참조). 카스파제-11mRNA의 발현은 NF-κB의 트랜스 활성화를 필요로 하고(비특허문헌 15를 참조), 이 활성화는 P38 MAP 키나아제가 매개하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 16을 참조). 카스파제-11mRNA의 LPS(리포폴리사카라이드)에 의한 유도 및 그 후의 카스파제-1의 활성화는 신경교종 세포주 C6에 있어서, P38MAP 키나아제 저해제인 SB203580에 의해 억제되는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 17을 참조).

최근의 연구에서는, IL-18mRNA는 부신에 있어서 부신피질 자극 호르몬(ACTH) 및 한냉 스트레스에 응답하여 발현하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 18을 참조). 또한, 부신과 면역세포에서는 IL-18mRNA에 대해서는 다른 프로모터를 사용하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 19를 참조). 그러나, 성숙형 IL-18의 유도는 상기 양 연구에서는 나타나 있지 않다. 한편, 정신의학적 환자에게 있어서, 혈장 중의 IL-18의 상승이 보고되어 있다(비특허문헌 20을 참조).

현대 사회에 있어서는, 인간은 다양한 스트레스에 노출되어 노동하고, 생활하고 있다. 일반적으로, 스트레스를 느끼는 정도에는 개인차가 있고, 스트레스의 유무나 강약에 대해서 명확한 지표가 없었다. 본 발명자는 지금까지의 연구에 의해 스트레스가 IL-18 등의 사이토카인의 상승을 초래하고 있는 것을 발견하여, IL-18을 스트레스 캐스케이드의 정점으로 하는 정보 전달의 흐름을 명확하게 하여 스트레스의 객관적 평가를 가능하게 하였다(특허문헌 2, 비특허문헌 21∼23을 참조).

특허문헌 1: 일본 특허 공개 평성 제8-193098호 공보

특허문헌 2: 국제 공개 제2006/003927호 팜플렛

비특허문헌 1: Dugue, B. et al. Scand. J. Clin. Invest. 53, 555-561(1993)

비특허문헌 2: Kiecolt-Glaser, J. K. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 3043-3047(1996)

비특허문헌 3: Endocrinology 133, 2523-2530(1993)

비특허문헌 4: Schubert, C. et al. Psychosom. Med. 61, 876-882(1999)

비특허문헌 5: Zhou, D. et al. Nature 378, 88-91(1995)

비특허문헌 6: Nakanishi, K. et al. Annu. Rev. Immunol. 19423-474(2001)

비특허문헌 7: Hoshino, T. et al. J. Immunol. 162, 5070-5077(1999)

비특허문헌 8: Dinarello, C. A. et al. J. Leukoc. Biol. 63, 658-664(1998)

비특허문헌 9: Blease, K. et al. Inflamm. Res. 50, 552-560(2001)

비특허문헌 10: Adachi, O. et al. Immunity 9, 143-150(1998)

비특허문헌 11: Takeuchi, O. et al. J. Immunol. 165, 5392-5396(2000)

비특허문헌 12: Hoshino, T. et al. J. Immunol. 166, 7014-7018(2001)

비특허문헌 13: Gu, Y. et al. Science 275, 206-209(1997)

비특허문헌 14: Wang, S. et al. Cell 92, 501-509(1998)

비특허문헌 15: Schauvliege, R. et al. J. Biol. Chem. 277, 41624-41630(2002)

비특허문헌 16: Vanden Berghe, W. et al. J. Biol. Chem. 273, 3285-3290(1998)

비특허문헌 17: Hur, J. et al. FEBS Lett. 507, 157-162(2001)

비특허문헌 18: Conti, B. et al. J. Biol. Chem. 272, 2035-2037(1997)

비특허문헌 19: Sugama, S. et al. J. Immunol. 165, 6287-6292(2000)

비특허문헌 20: Kokai, M. et al. J. Immunother. 25, 68-71(2002)

비특허문헌 21: Sekiyama, A. et al. Immunity 22(6), 669-677(2005)

비특허문헌 22: Sekiyama, A. et al. J Neuroimmunol. 171(1-2), 38-44(2006)

비특허문헌 23: Sekiyama, A. et al. J Med Invest. 52, 236-239(2005)

발명이 해결하고자 하는 과제

생체에는 부하나 자극에 반응하여 생체의 기능을 일정하게 유지하고자 하는 기능이 구비되어 있고, 그 기능을 호메오스타시스 및 생체방어기구라고 한다. 정신적, 육체적, 물리적, 화학적인 스트레스나 피로는 호메오스타시스 및 생체방어기구에 부하가 되고, 호메오스타시스 및 생체방어기구의 파괴에 의해 여러 가지 질환이 발생되는 것이 알려져 있었다.

스트레스, 피로, 억울 등의 호메오스타시스 및 생체방어기구의 부하 상태는 정신 장해, 신체 장해 나아가서는 자살을 야기하는 경우도 있어 건강을 위협하는 중대한 과제이다. 그러나, 이들 증상은 근본적으로 자각증상이기 때문에, 자기 신고에 의한 평가밖에 할 수 없었다. 또한, 기지의 생화학적 검사나 심리학적 검사에 따라서는 이상을 검출하는 것이 매우 곤란하여 객관적 평가나 정도의 파악, 대책을 강구하는 것은 불가능하였다. 지금까지, 여러 가지 생화학적 또는 생리학적 지표가 제창되었지만, 호르몬이나 아민류는 안정성이 낮고, 또한 정량성이 부족하며, 스트레스에 연동하여 레벨이 변화되지만, 지표는 될 수 없었다.

본 발명의 목적은 자각증상에 의존한 평가 방법밖에 없던 피로를 비롯한 여러 가지 생체에의 부하를 객관적이고 또한 특이적으로 평가할 수 있는 수단을 제공하는 것에 있다. 또한, 생체 호메오스타시스 및 생체방어기구에의 부하는, 생체에 있어서는 불쾌감을 수반하여 자각되기 때문에, 본 발명의 목적은 생체에 있어서의 불쾌감, 쾌적감을 객관적으로 또한 특이적으로 평가할 수 있는 수단을 제공하는 것도 필연적으로 포함하고 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자는 상기 문제점을 감안하여 예의 검토한 결과, IL-18을 중심으로 한 생체내 캐스케이드를 구성하는 사이토카인 또는 케모카인 등의 발현의 변동을 망라하여 조사함으로써, 스트레스, 피로를 비롯한 여러 가지 생체 부하를 객관적으로 파악할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본원 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.

[1] IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF(FGF basic), G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 인자를 함유하는 스트레스의 지표제.

[2] IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF를 각각 특이적으로 인식하는 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 분자를 함유하는 스트레스의 검사약.

[3] IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 인자를 함유하는 피로의 지표제.

[4] IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF를 각각 특이적으로 인식하는 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 분자를 함유하는 피로의 검사약.

[5] 상기 분자가 항체인 상기 [2] 또는 [4]에 기재한 검사약.

[6] 상기 [2] 또는 [5]에 기재한 검사약을 이용하여 생체 시료 중의 인자의 양을 측정하는 공정을 포함하는 스트레스의 측정 방법.

[7] 상기 [4] 또는 [5]에 기재한 검사약을 이용하여 생체 시료 중의 인자의 양을 측정하는 공정을 포함하는 피로의 측정 방법.

[8] 상기 생체 시료가 혈장, 혈청, 타액 또는 뇨인 상기 [6] 또는 [7]에 기재한 측정 방법.

[9] IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 인자를 가중 배분하여 포함하는 지표제로서, 정신적 피로, 육체적 피로, 스트레스, 억울 기분, 쾌적 기분, 불쾌 기분, 기분 변조, 강박성, 패닉, 불안, 공포증, 대인공포, 사회공포, 긴장, 노동 강도, 학습 강도, 우울, 통합실조증, 우울과 유사한 정신 상태, 통합실조증과 유사한 정신 상태 및 자살 위험도로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 상태를 평가하기 위한 지표제.

[10] IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 인자를 가중 배분하여 포함하는 지표제로서, 정신적 피로, 스트레스, 우울, 억울 상태, 기분 장해, 통합실조증, 강박성 장해, 패닉 장해, 불안 장해, 공포증, 대인공포, 사회공포, 과긴장, 노동 혹은 학습에 대한 부적응, 희사 염려(죽고싶다는 생각), 인격 장해, 알코올성 정신병, 불면, 일주리듬 장해, 정신신경증, 인지증, 중추신경성 변성 질환 및 자살 기도로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 장해의 강도를 평가하기 위한 지표제.

[11] IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF를 각각 특이적으로 인식하는 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 분자를 함유하는 정신적 피로, 육체적 피로, 스트레스, 억울 기분, 쾌적 기분, 불쾌 기분, 기분 변조, 강박성, 패닉, 불안, 공포증, 대인공포, 사회공포, 긴장, 노동 강도, 학습 강도, 우울, 통합실조증, 우울과 유사한 정신 상태, 통합실조증과 유사한 정신 상태 및 자살 위험도로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 상태의 검사약.

[12] IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF를 각각 특이적으로 인식하는 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 분자를 함유하는 정신적 피로, 스트레스, 우울, 억울 상태, 기분 장해, 통합실조증, 강박성 장해, 패닉 장해, 불안 장해, 공포증, 대인공포, 사회공포, 과긴장, 노동 혹은 학습에 대한 부적응, 희사 염려, 인격 장해, 알코올성 정신병, 불면, 일주리듬 장해, 정신신경증, 인지증, 중추신경성 변성 질환 및 자살 기도로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 장해의 강도의 검사약.

[13] 상기 분자가 항체인 상기 [11] 또는 [12]에 기재한 검사약.

[14] 상기 [11] 또는 [13]에 기재한 검사약을 이용하여 생체 시료 중의 인자의 양을 측정하는 공정 및 상기 측정 공정에서 얻어진 양을 가중 배분하여 상기 [9]에 기재한 지표제와 비교하는 공정을 포함하는 정신적 피로, 육체적 피로, 스트레스, 억울 기분, 쾌적 기분, 불쾌 기분, 기분 변조, 강박성, 패닉, 불안, 공포증, 대인공포, 사회공포, 긴장, 노동 강도, 학습 강도, 우울, 통합실조증, 우울과 유사한 정신 상태, 통합실조증과 유사한 정신 상태 및 자살 위험도로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 상태의 측정 방법.

[15] 상기 [12] 또는 [13]에 기재한 검사약을 이용하여 생체 시료 중의 인자의 양을 측정하는 공정 및 상기 측정 공정에서 얻어진 양을 가중 배분하여 상기 [10]에 기재한 지표제와 비교하는 공정을 포함하는 정신적 피로, 스트레스, 우울, 억울 상태, 기분 장해, 통합실조증, 강박성 장해, 패닉 장해, 불안 장해, 공포증, 대인공포, 사회공포, 과긴장, 노동 혹은 학습에 대한 부적응, 희사 염려, 인격 장해, 알코올성 정신병, 불면, 일주리듬 장해, 정신신경증, 인지증, 중추신경성 변성 질환 및 자살 기도로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 장해의 강도의 측정 방법.

[16] 상기 생체 시료가 혈장, 혈청, 타액 또는 뇨인 상기 [14] 또는 [15]에 기재한 측정 방법.

[17] IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF를 각각 특이적으로 인식하는 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 분자를 별개의 구획에 격납하는 검사 키트로서, 정신적 피로, 육체적 피로, 스트레스, 억울 기분, 쾌적 기분, 불쾌 기분, 기분 변조, 강박성, 패닉, 불안, 공포증, 대인공포, 사회공포, 긴장, 노동 강도, 학습 강도, 우울, 통합실조증, 우울과 유사한 정신 상태, 통합실조증과 유사한 정신 상태 및 자살 위험도로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 상태의 검사 키트.

[18] IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF를 각각 특이적으로 인식하는 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 분자를 별개의 구획에 격납하는 검사 키트로서, 정신적 피로, 스트레스, 우울, 억울 상태, 기분 장해, 통합실조증, 강박성 장해, 패닉 장해, 불안 장해, 공포증, 대인공포, 사회공포, 과긴장, 노동 혹은 학습에 대한 부적응, 희사 염려, 인격 장해, 알코올성 정신병, 불면, 일주리듬 장해, 정신신경증, 인지증, 중추신경성 변성 질환 및 자살 기도로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 장해의 강도의 검사 키트.

[19] 상기 분자가 항체인 상기 [17] 또는 [18]에 기재한 검사 키트.

발명의 효과

본 발명의 스트레스 또는 피로의 지표제에 따르면, 생체 내에서 여러 가지 작용을 갖는 사이토카인 등의 인자군을 함유하기 때문에, 인간을 비롯한 포유동물의 스트레스 또는 피로의 정도를 객관적으로 또한 분자생물학적으로 평가할 수 있다. 본 발명의 스트레스 또는 피로의 검사약에 따르면, 생체 내에서 여러 가지 작용을 갖는 사이토카인 등의 인자를 인식하는 분자를 함유함으로써, 인간을 비롯한 포유동물의 스트레스 또는 피로의 정도를 객관적으로 또한 정량적으로 검사할 수 있다. 본 발명의 스트레스 또는 피로의 측정 방법에 따르면, 본 발명의 검사약을 이용하여 생체 시료 중의 인자의 농도를 측정함으로써, 인간을 비롯한 포유동물의 스트레스 또는 피로의 정도를 객관적으로 또한 정량적으로 측정할 수 있다. 본 발명의 상기 인자를 가중 배분하여 포함하는 지표제에 따르면, 인간을 비롯한 포유동물의 여러 가지 정신 상태 또는 정신 장해의 강도를 객관적으로, 망라하여, 또한 분자생물학적으로 평가할 수 있다. 본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 검사약에 따르면, 생체 내에서 여러 가지 작용을 갖는 사이토카인 등의 인자를 인식하는 분자를 함유하고, 이 분자를 가중 배분함으로써, 인간을 비롯한 포유동물의 여러 가지 정신 상태 또는 정신 장해의 강도를 객관적으로 또한 정량적으로 검사할 수 있다. 본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 측정 방법에 따르면, 본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 검사약을 이용하여 본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 지표제를 지표로 하기 때문에, 인간을 비롯한 포유동물의 여러 가지 정신 상태 또는 정신 장해의 강도를 객관적으로 또한 정량적으로 평가할 수 있다. 본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 검사 키트에 따르면, 본 발명의 검사약을 별개의 구획에 격납함으로써, 그 정신 상태 또는 정신 장해의 강도를 단독 또는 망라한 검사의 편의에 제공될 수 있다.

이들로부터, 본 발명은 예방의학 및 공중위생행정 기초의 재구축; 병 요양중인 환자의 생활 강도, 정신 위생의 평가와 관리; 병 회복기 환자의 생활 강도, 정신 위생의 평가와 관리; 산업 또는 노동 위생 내지 노동자 재해보상보험의 범위 인정; 노동 환경의 평가; 노동 강도의 평가; 거주 또는 노동 환경 어세스먼트; 학교위생 내지 학습환경 또는 강도의 평가; 환경 어세스먼트; 스트레스 혹은 피로를 주된 증상으로 하는 질환 또는 장해(심신증, 우울, 정신신경증, 만성피로 증후군, 인격 장해, 성격 장해, 부적응 증후군, 히끼꼬모리(은둔형 외톨이), 탈진 증후군(Burnout Syndrom), 무기력증, 심인반응, PTSD, 기타 대부분의 질환)의 상태의 평가; 국제 레벨에서의 스트레스의 평가 기준의 단일화; 및 상기한 각 평가의 국제 기준의 책정에 이용할 수 있다.

도면의 간단한 설명

도 1a는 건강한 정상인 총계 402명의 혈장 중 사이토카인 또는 케모카인 레벨의 상관 패턴을 도시한 그래프이다(상관 계수 0.50-0.6499가 엷은 회색, 0.65-0.7999가 짙은 회색, 0.8-0.9999는 흑색. 상관의 상대 위험도는 상관 계수 0.50으로 p＜0.001. 표 중 짙은 스크린 부분일수록 상관인 것을 나타낸다. 이하의 상관표에 있어서도 동일함).

도 1b는 건강한 정상인이지만 야근을 빈번히 행하고 있는 사람 142명의 야근 전에 있어서의 혈장 중 사이토카인 또는 케모카인의 상관 패턴을 도시한 그래프이다.

도 1c는 상기한 피험자의 야근 후에 있어서의 혈장 중 사이토카인 또는 케모카인의 상관 패턴을 도시한 그래프이다.

도 1d는 피험자로부터 무작위 추출한 90명을 대상으로 하여 야근 전과 후의 분류가 본 발명에 의해 가능한지 여부를 논리적 회귀 분석에 의해 검토한 분류표이다. 본 발명에 따른 정진율(正診率)은 88%였다.

도 2a는 크레펠린 부하 1시간 시행 후의 혈장 중의 사이토카인 또는 케모카인 레벨의 상관 패턴을 도시한 그래프이다.(상관 계수 0.50-0.6499가 엷은 회색, 0.65-0.7999가 짙은 회색, 0.8-0.9999는 흑색. 상관의 상대 위험도는 상관 계수 0.50으로 p＜0.001. 표 중 짙은 스크린 부분일수록 높은 상관인 것을 나타낸다. 이하의 상관표에 있어서도 동일함)

도 2b는 크레펠린 부하 3시간 시행 후의 혈장 중의 사이토카인 또는 케모카인 레벨의 상관 패턴을 도시한 그래프이다.

도 2c는 크레펠린 부하 3시간하고 휴게 3시간을 경과한 후의 혈장 중의 사이토카인 또는 케모카인 레벨의 상관 패턴을 도시한 그래프이다.

도 2d는 크레펠린 부하 1시간과 3시간의 논리적 회귀 분석에 의한 분류표이다.

도 2e는 크레펠린 부하 3시간과 3시간의 회복 후의 동일한 분류표이다.

도 2f는 트레드 밀 부하 1시간 시행 후의 혈장 중 사이토카인 또는 케모카인 레벨의 상관 패턴을 도시한 그래프이다.

도 2g는 트레드 밀 부하 3시간 시행 후의 혈장 중 사이토카인 또는 케모카인 레벨의 상관 패턴을 도시한 그래프이다.

도 2h는 트레드 밀 부하 3시간하고 휴게 3시간을 경과한 후의 혈장 중 사이토카인 또는 케모카인 레벨의 상관 패턴을 도시한 그래프이다.

도 2i는 트레드 밀 부하 전과 1시간 시행 후의 논리적 회귀 분석에 의한 분류표이다.

도 2j는 트레드 밀 부하 종료 후와 다음 날의 동일한 분류표이다.

도 2k는 크레펠린, 트레드 밀 각각 1시간 부하군 사이의 동일한 분류표이다.

도 2l은 크레펠린, 트레드 밀 각각 3시간 부하군 사이의 동일한 분류표이다.

도 2m은 크레펠린, 트레드 밀 각각 3시간 부하 후 3시간 휴게한 군 사이의 동일한 분류표이다.

도 2n은 크레펠린, 트레드 밀 각각 부하 다음날군 사이의 분류표이다.

도 3a는 우울증 환자의 혈장 중 사이토카인 또는 케모카인 레벨의 상관 패턴을 도시한 그래프이다.(상관 계수 0.50-0.6499가 엷은 회색, 0.65-0.7999가 짙은 회색, 0.8-0.9999는 흑색. 상관의 상대 위험도는 상관 계수 0.50으로 p＜0.001. 표 중 짙은 스크린 부분일수록 높은 상관인 것을 도시낸다.

도 3b는 본 발명에 의해 건강한 정상인과 우울증 환자를 분류할 수 있는지 여부를 논리적 회귀 분석을 이용하여 판정한 분류표이다.

도 4a는 통합실조증 환자의 혈장 중 사이토카인 또는 케모카인 레벨의 상관 패턴을 도시한 그래프이다.(상관 계수 0.50-0.6499가 엷은 회색, 0.65-0.7999가 짙은 회색, 0.8-0.9999는 흑색. 상관의 상대 위험도는 상관 계수 0.50으로 p＜0.001. 표 중 짙은 스크린 부분일수록 높은 상관인 것을 나타냄)

도 4b는 본 발명에 의해 건강한 정상인과 통합실조증 환자를 분류할 수 있는지 여부를 논리적 회귀 분석을 이용하여 판정한 분류표이다.

도 4c는 본 발명에 의해 우울증 환자와 통합실조증 환자를 분류할 수 있는지 여부를 판정한 분류표이다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

본 발명에 있어서의 평가 대상은 생체에 있어서의 부하의 상태와 병태(病態)로 나누어진다. 본 발명에 있어서의 평가 판별의 차원은, 상태의 경우는 그 상태와 그 정도의 현재화이며, 한편, 병태의 경우는 현재화한 병태의 종류와 정도이다. 또한, 본 발명은 현재화한 상태에서도 객관적 평가 기준이 없는 병태에 대하여, 잠재적인 상태, 즉, 생체 내부의 사이토카인 또는 케모카인의 변동의 파악으로부터의 접근에 따른 병태의 평가 기준의 제공에도 조준을 맞추고 있다.

본 발명의 스트레스 또는 피로의 지표제는 IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 인자를 함유하는 것이다.

본 발명에 있어서 「지표제」란, 자기 신고에 의한 평가 방법밖에 확립되어 있지 않던 여러 가지 정신 상태를 객관적으로 파악하기 위한 지표가 되는 생체 내 마커를 말한다. 혹은, 「지표제」란, 정신 장해의 강도를 객관적으로 파악하기 위한 지표가 되는 생체 내 마커라도 좋다.

본 발명에 있어서 「생체 부하」란, 생체의 정신 및 육체에 대한 화학적, 물리적, 정신적, 언어적 또는 노작적(勞作的) 부하를 의미한다. 또한, 「생체 부하」란, 병태 등에 따라 발생하는 생체 내부로부터의 항상적인 부하도 포함하는 의미이다. 예컨대, 생체 호메오스타시스 파괴상태, 생체 호메오스타시스 파괴 부하 상태, 생체 호메오스타시스 파괴 전구 상태, 생체방어기구 파괴 상태, 생체방어기구 파괴 부하, 생체방어기구 파괴 전구 상태 등도 본 발명에 있어서의 「생체 부하」에 포함된다.

본 발명에 있어서 「스트레스」란, 생체의 정신 및 육체에 대한 화학적, 물리적, 정신적, 언어적 또는 노작적인 임시 부하가 가해짐에 따른 생체의 여러 가지 응답을 의미한다. 또한, 「스트레스」란, 생체 내부로부터의 항상적인 부하가 가해짐에 따른 생체의 여러 가지 응답도 의미한다.

본 발명에 있어서 「피로」란, 육체 피로 및 정신 피로를 포함한 모든 피로를 의미한다.

본 발명의 지표제에 포함되는 인자는 상기 군으로부터 선택되는 적어도 2종이다. 보다 특이적인 피로의 지표가 되기 위해서는 3∼41 종류이고, 바람직하게는 3∼28 종류이며, 보다 바람직하게는 5∼20종, 더욱 바람직하게는 8∼12종이다.

본 발명에 있어서 「IL-1β」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_000576 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-1β」에는 그 동족체[호몰로그나 스플라이스 변이체(splice variant)], 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실(欠失), 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-1ra」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_173841, NM_173842, NM_173843, NM_000577 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-1ra」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등의 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-2」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_000586 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-2」에는 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 보다 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-4」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_000589, NM_172348 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-4」에는 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-5」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_000879 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-5」에는 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-6」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_000600 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-6」에는 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-7」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_000880 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-7」에는 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-8」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_000584 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-8」에는 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-9」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_000590 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-9」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-10」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_000572 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-10」에는 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-12」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_002187, NM_000882 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-12」에는 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-13」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_002188 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-13」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-15」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_000585, NM_172174, NM_172175 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-15」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-17」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_002190 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-17」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-18」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_001562 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-18」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, IL-18은 성숙체가 바람직하다.

본 발명에 있어서 「에오탁신」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: D49372 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「에오탁신」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「염기성 FGF」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_002006 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「염기성 FGF」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다. 또한, 「염기성 FGF」은 「FGF-2」라고도 한다.

본 발명에 있어서 「G-CSF」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「G-CSF」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「GM-CSF」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: X03021, M10663 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「GM-CSF」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://Mvw.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IFN-γ」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM-000619 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IFN-γ」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IP-10」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「P-10」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「MCP-1」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「MCP-1」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://wMv.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「MIP-1α」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「MIP-1α」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서「MIP-1β」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「MIP-1β」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「PDGF-BB」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「PDGF-BB」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 Homo1oGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「RANTES」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「RANTES」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질이을예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「TNF-α」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「TNF-α」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「VEGF」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「VEGF」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-3」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, NCBI에서 등록된 Hs.694 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-3」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IL-11」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: NM_000641 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IL-11」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「IFN-α」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「IFN-α」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「CSF-2」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「CSF-2」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「TGF-β」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, NCBI에서 등록된 Hs.645227 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「TGF-β」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「뉴로트로핀 5」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, NCBI에서 등록된 Hs.266902 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「뉴로트로핀 5」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「MCP-3」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등록 번호: X72309 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「MCP-3」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「β-2-마이크로글로불린」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, NCBI에서 등록된 Hs.534255 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「β-2-마이크로글로불린」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「안지오텐신 Ⅱ」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열이 공지이며, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「안지오텐신 Ⅱ」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「CSF-3」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, NCBI에서 등록된 Hs.2233 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「CSF-3」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「CXC 케모카인 리간드 1」이란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「CXC 케모카인 리간드 1」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「CXC 케모카인 리간드 5」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, Genbank 등에서 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「CXC 케모카인 리간드 5」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한, 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「HGF」란, 인간 아미노산 서열 및 염기 서열로서, NCBI에서 등록된 Hs.396530 등으로 공표되어 있고, 자체 공지의 방법에 의해 단리 또는 제조할 수 있다. 또한, 「HGF」에는, 그 동족체(호몰로그나 스플라이스 변이체), 변이체, 유도체, 성숙체 및 아미노산 수식체 등이 포함된다. 여기서, 호몰로그로서는, 인간의 단백질에 대응하는 마우스나 래트 등 다른 생물종의 단백질을 예시할 수 있고, 이들은 HomoloGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/)에 의해 확인된 유전자의 염기 서열로부터 연역적으로 확인할 수 있다. 또한, 변이체에는, 천연에 존재하는 아렐 변이체, 천연에 존재하지 않는 변이체 및 인위적으로 결실, 치환, 부가 또는 삽입됨으로써 개변된 아미노산 서열을 갖는 변이체가 포함된다. 또한, 상기 변이체로서는, 변이가 없는 단백질 또는 (폴리)펩티드와, 적어도 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 97% 상동인 것을 들 수 있다. 또한 아미노산 수식체에는, 천연에 존재하는 아미노산 수식체, 천연에 존재하지 않는 아미노산 수식체가 포함되며, 구체적으로는 아미노산의 인산화체를 들 수 있다.

본 발명의 지표제를 구성하는 상기 사이토카인 및 케모카인 등의 인자는 별개의 용기에 격납되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 지표제는 상기 사이토카인 및 케모카인 등의 인자를 주성분으로 하는 한, 다른 성분을 함유하고 있어도 좋다. 다른 성분으로서는, 완충액, 생리식염수 등의 용매, 안정화제, 정균제, 방부제 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 지표제는, 동물의 생리 상태가 스트레스 또는 피로, 바람직하게는 심리적 스트레스에 기인한 피로에 빠져 있는 것의 지표가 되는 것이다. 특히, 동물의 생체 시료, 바람직하게는 혈장, 혈청, 타액 또는 뇨 중의 상기 인자를 지표로 함으로써, 피로의 정도를 용이하게 또한 정량적으로 알 수 있다. 혈청 중의 IL-18의 양은, 예컨대 마우스의 경우, 심리적 스트레스 부하 전은 100 pg/㎖ 이하였던 것이 1시간의 스트레스 부하 후 5시간에서의 값이 120∼200 pg/㎖, 6시간의 스트레스 부하 후에는 1000 pg/㎖를 초과하는 값이 되어, 스트레스의 부하가 증가함에 따라 IL-18의 양도 증가한다. 또한, IL-18의 반감기는 약 10시간인 것으로부터도, IL-18을 함유하는 지표제가 피로의 지표로서 적합하다. IL-18에 부가하여 상기 여러 가지 인자의 생체 내의 양의 상승도 피로의 지표가 된다. 구체적으로는, 본 발명의 지표제에 포함되는 적어도 2종의 인자의 양을 정상치로부터 약한 피로 내지는 강한 피로의 경우의 양까지인 것을 준비하고, 검체와 비교할 수 있도록 해 두는 것이 바람직하다.

본 발명의 스트레스 또는 피로의 검사약은 IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF를 각각 특이적으로 인식하는 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 분자를 함유하는 것을 특징으로 한다.

상기 분자로서는, 항체, 펩티드(항체를 제외함), 핵산, 저분자 화합물 등이 포함된다. 비교적 용이하게 입수 또는 제조 가능한 항체가 바람직하다.

상기 「항체」에는 폴리크로날 항체, 모노크로날 항체, 키메라 항체, 단일쇄 항체, 또는 F(ab')₂혹은 Fab' 단편이나 Fab 발현 라이브러리에 의해 생성되는 단편 등과 같이 항원 결합성을 갖는 상기 항체의 일부가 포함된다.

상기 「펩티드(항체를 제외함)」란, 상기 인자(특정한 단백질)와 특이적으로 결합하는 단백 성분을 말하고, 구체적으로는, 사이토카인 결합 단백질, 사이토카인 수용체, 사이토카인 가용화 수용체 또는 이들의 결합 부위 등을 들 수 있다.

상기 「핵산」이란, 상기 인자(특정한 단백질)와 결합 가능한 특정한 염기 서열을 갖는 핵산을 말하고, 구체적으로는, DNA, RNA 또는 핵산 유사체 등을 들 수 있다.

상기 「저분자 화합물」이란, 상기 펩티드의 입체 구조 및 정전기적 성질을 기초로 설계한 유기 또는 무기 저분자 화합물을 말한다.

상기 항체는, 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다(Current Protocol in Molecular Biology, Chapter 11.12∼11.13(2000)). 구체적으로는, 상기 항체가 폴리크로날 항체인 경우에는, 통상적인 방법에 따라 대장균 등으로 발현되어 정제한 상기 인자 중 어느 하나를 이용하고, 혹은 통상적인 방법에 따라 이들 인자의 부분 아미노산 서열을 갖는 올리고 펩티드를 합성하여 집토끼 등의 비인간 동물에게 면역시키고, 이 면역 동물의 혈청으로부터 통상적인 방법에 따라 얻는 것이 가능하다. 한편, 모노크로날 항체의 경우에는, 통상적인 방법에 따라 대장균 등으로 발현되어 정제한 상기 인자 중 어느 하나, 혹은 이들 단백질의 부분 아미노산 서열을 갖는 올리고 펩티드를 마우스 등의 비인간 동물에게 면역시키고, 얻어진 혈장 세포와 골수종 세포를 세포 융합시켜 조제한 하이브리도마 세포를 배양하여 얻을 수 있다(Current protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al.(1987) Publish. John Wiley and Sons. Section 11.4∼11.11). 또한, 키메라 항체는, 예컨대 「실험의학(임시 증간호), Vol. 6, No. 10, 1988」, 일본 특허 공고 평성 제3-73280호 공보 등을 참고로 제조할 수 있다. F(ab')₂또는 Fab'는 이뮤노글루불린을, 단백 분해 효소인 헵신 또는 파파인으로 처리함으로써 각각 제조할 수 있다.

이러한 항체는, 유리된 상태, 표지된 상태 또는 고상화된 상태로 상기 검사약에 포함된다. 본 발명의 검사약은 진단약에 일반적으로 포함되는 담체를 함유하여도 좋다. 이러한 담체로서는, 보존제, 안정제, 완충제, 물, 생리식염수 등의 용매 등을 들 수 있지만, 이들에 한정 것은 아니다.

본 발명은 상기 검사약을 이용하여 생체 시료 중의 인자의 양을 측정하는 공정을 포함하는 스트레스 또는 피로의 측정 방법을 제공한다.

스트레스 또는 피로의 측정 방법은 상기 검사약 중에 포함되는 분자, 바람직하게는 항체를 이용한 자체 공지의 수법에 의해, 생체 시료, 바람직하게는 혈장, 혈청, 타액 또는 뇨 중의 인자의 양을 정성적 또는 정량적으로 측정할 수 있다. 이러한 다수의 단백질을 동시에 간편히 측정할 수 있는 시스템으로서, 단백 인식 센서를 부착시킨 마이크로 비드를 이용하여 마이크로 비드를 현탁시킨 액 속에서 결합 반응을 행하는 액상 중의 프로테인 어레이 시스템[예: Bio-Plex(상품명) 서스펜션 어레이 시스템(Bio-Rad Laboratories 제조)]이 바람직하다. 이러한 어레이 시스템을 이용한 경우, 수 pg/㎖로부터 수십 ng/㎖라는 폭넓은 측정 범위를 측정할 수 있다.

얻어진 각 인자의 생체 시료 중의 양을, 상기 스트레스 또는 피로의 지표제와 대비함으로써, 동물의 스트레스 정도 또는 피로도를 객관적으로 또한 정성적 또는 정량적으로 평가할 수 있다.

상기 동물은, 인간을 비롯한 척추동물인 것이 바람직하고, 특히 소, 말, 돼지, 양, 염소, 닭, 개, 고양이 등의 가축 또는 애완동물이 바람직하다. 본 발명의 스트레스 또는 피로의 측정 방법을 가축 또는 애완동물에게도 적용함으로써, 인공적으로 사육하는 것이 스트레스를 부하하는 것으로 이어지기 쉬운 축산 또는 페트 산업 분야에 있어서, 동물의 스트레스 또는 피로 상태를 객관적으로 감시하는 것이 가능하고, 동물의 건강 상태를 파악하여 양호하게 관리하는 데 매우 적합하다.

본 발명의 검사약은 상기 분자, 바람직하게는 항체가 별개의 용기에 격납되어 있는 것이 바람직하다. 상기 분자를 별개의 용기에 격납함으로써, 후술하는 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 검사 키트로 할 수도 있다. 이 검사 키트에 포함되는 그 밖의 시약으로서는, 시약이나 생체 시료를 희석하기 위한 완충액, 형광 색소, 반응 용기, 양성 대조, 음성 대조, 검사 프로토콜을 기재한 지시서 등을 들 수 있다. 본 발명의 키트를 사용함으로써, 정신 상태 또는 정신 장해의 강도 측정이 간편해진다.

본 발명은 상기 인자군(IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF)으로부터 선택되는 적어도 2종의 인자에 가중 배분한 지표제를, 정신적 피로, 육체적 피로, 스트레스, 억울 기분, 쾌적 기분, 불쾌 기분, 기분 변조, 강박성, 패닉, 불안, 공포증, 대인공포, 사회공포, 긴장, 노동 강도, 학습 강도, 우울, 통합실조증, 우울과 유사한 정신 상태, 통합실조증과 유사한 정신 상태 및 자살 위험도로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 상태를 평가하기 위한 지표제로서 제공할 수 있다.

여기서, 「우울과 유사한 정신 상태, 통합실조증과 유사한 정신 상태」란, 외견상은 우울 또는 통합실조증이라고 보여지지만, 실제로는 이들 정신 장해를 이환(罹患) 또는 발증하지 않는 정신 상태를 말하고, 기분 장해, 강박성 장해, 패닉 장해, 불안 장해, 공포증, 대인공포, 사회공포, 과긴장, 노동 혹은 학습에 대한 부적응, 희사 염려, 인격 장해, 알코올성 정신병, 불면, 일주리듬 장해, 정신신경증 및 자살 기도를 포함하는 정신 장해와 유사한 정신 상태도 포함한다.

본 발명은, 상기 인자군(IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF)으로부터 선택되는 적어도 2종의 인자에 가중 배분한 지표제를, 정신적 피로, 스트레스, 우울, 억울 상태, 기분 장해, 통합실조증, 강박성 장해, 패닉 장해, 불안 장해, 공포증, 대인공포, 사회공포, 과긴장, 노동 혹은 학습에 대한 부적응, 희사 염려, 인격 장해, 알코올성 정신병, 불면, 일주리듬 장해, 정신신경증, 인지증(알츠하이머형 노년 치매, 알츠하이머병, 픽병), 중추신경성 변성 질환(OPCA(올리브핵 교소뇌 변성증), 파킨슨병, 비만성 루이 소체병) 및 자살 기도로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 장해의 강도를 평가하기 위한 지표제로서 제공할 수 있다.

상기 지표제는 모두 상태, 장해 또는 질환의 발증 상태뿐만 아니라, 병전 상태(즉, 이학적 검사에 따라서는 분명한 질환으로는 인정되지 않지만, 병태 및 병태의 맹아(萌芽)는 존재하고, 발증의 위험성이 유의하게 예측되는 상태)도 평가하는 것이 가능하다.

본 발명에 있어서 「스트레스」란, 생체의 정신 및 육체에 대한 화학적, 물리적, 정신적, 언어적 또는 노작적인 임시 부하가 가해짐에 따른 생체의 다양한 응답을 의미하지만, 상기 인자의 가중 배분의 방식에 의해 특정한 부하에 따른 특정한 스트레스의 지표를 제공할 수 있다. 구체적으로는, 가중 배분에 의해 얻어지는 계수를 각 인자에 곱함으로써, 정신 상태로서의 스트레스 또는 정신 장해로서의 스트레스의 지표를 제공할 수 있다.

본 발명에 있어서 「피로」는 육체 피로 및 정신 피로를 포함하는 것이지만, 상기 인자의 가중 배분의 방식에 의해 육체 피로에 중점을 둔 지표, 정신 피로에 중점을 둔 지표 모두를 제공할 수 있다. 구체적으로는, 가중 배분에 의해 얻어지는 계수를 각 인자에 곱함으로써, 육체 피로 및 정신 피로를 비롯한 정신 상태 또는 정신 피로에 기초한 정신 장해의 지표를 제공할 수 있다.

본 발명에 있어서 「억울 기분」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「우울」이란, DSM-IV에 규정되는 내용과, 정신의학에 있어서 「대우울증」이라고 불려져 온 일군의 질환을 말한다.

본 발명에 있어서 「기분 변조」란, 기분이 들떴다 가라앉았다 하는 것을 말한다.

본 발명에 있어서 「기분 장해」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「통합실조증」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「강박성」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「강박성 장해」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「패닉」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「패닉 장해」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「불안」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「불안 장해」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「공포증」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「대인공포」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「사회공포」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「긴장」이란, 정신적 긴장, 교감 신경계의 항진(응답)을 주된 증상으로 하는 화학적, 물리적, 정신적, 언어적 또는 노작적 부하에의 응답을 말한다.

본 발명에 있어서「과긴장」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「노동 강도」란, 노동 후에 크레펠린 테스트, 피로도 조사 등에 의해 알 수 있는 피로의 정도를 말한다.

본 발명에 있어서 「노동에 대한 부적응」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「학습 강도」란, 학습 후에 크레펠린 테스트, 피로도 조사 등에 의해 알 수 있는 피로의 정도를 말한다.

본 발명에 있어서 「학습에 대한 부적응」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「자살 위험도」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「희사 염려」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「자살 기도」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「인격 장해」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「알코올성 정신병」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「불면」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「일주리듬 장해」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「정신신경증」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「쾌적 기분」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「불쾌 기분」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「억울 상태」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「인지증」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「알츠하이머형 노년 치매」란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「알츠하이머병」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「픽병」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「중추신경성 변성 질환」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「OPCA(올리브핵 교소뇌 변성증)」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「파킨슨병」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

본 발명에 있어서 「비만성 루이 소체병」이란, DSM-IV에 규정되는 내용을 말한다.

상기 이외에 특별히 명기하지 않더라도, DSM-IV에 규정된 정신 장해는 규정된 내용의 범위 내에서 본 발명에 삽입된다. 또한, DSM-IV가 개정된 경우는, 그 개정판에 준할 수 있다.

본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 지표제에 포함되며, 가중 배분되는 인자는 상기 군으로부터 선택되는 적어도 2종이다. 각 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 보다 특이적인 지표가 되기 위해서는 3∼41종류이고, 바람직하게는 3∼28종류이며, 보다 바람직하게는 5∼20종, 더욱 바람직하게는 8∼12종이다.

본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 지표제를 구성하는 상기 사이토카인 및 케모카인 등의 인자는 별개의 용기에 격납되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 정신 상태의 지표제는 상기 사이토카인 및 케모카인 등의 인자를 주성분으로 하는 한, 다른 성분을 함유하고 있어도 좋다. 다른 성분으로서는, 완충액, 생리식염수 등의 용매, 안정화제, 정균제, 방부제 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 지표제는 동물의 정신위생 분야의 객관적 지표가 되는 것이다. 특히, 동물의 생체 시료, 바람직하게는 혈장, 혈청, 타액 또는 뇨 중의 상기 가중 배분한 인자를 지표로 함으로써, 여러 가지 정신 상태를 용이하게 또한 정량적으로 알 수 있다.

본 발명의 피로의 지표제 또는 정신 상태 혹은 정신 장해의 강도의 지표제는, 지표제에 포함되는 인자에 가중 배분한 수치의 조합, 즉, 데이터베이스라도 좋다. 지표제를 데이터베이스화함으로써, 본 발명의 검사약을 이용하여 얻어진 측정치로부터 정신의 여러 가지 상태를 항목마다 용이하게 또한 정량적으로 알 수 있다.

본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 검사약은 상기 인자(IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, 에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, CXC 케모카인 리간드 1, CXC 케모카인 리간드 5 및 HGF)를 각각 특이적으로 인식하는 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 분자를 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 검사약에 포함되는 분자 및 그 밖의 성분은 상기 스트레스 또는 피로의 검사약에 포함되는 것과 동일하다.

본 발명은 상기 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 검사약을 이용하여 생체 시료 중의 인자의 양을 측정하는 공정 및 상기 측정 공정에서 얻어진 양을 가중 배분하여 상기 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 지표제와 비교하는 공정을 포함하는 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 측정 방법을 제공한다.

정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 측정 방법은 상기 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 검사약 중에 포함되는 분자, 바람직하게는 항체를 이용한 자체 공지의 수법에 의해 생체 시료, 바람직하게는 혈장, 혈청, 타액 또는 뇨 중의 인자의 농도를 측정할 수 있다. 이러한 다수의 단백질을 동시에 간편하게 측정할 수 있는 시스템으로서, 예컨대 Bio-Plex 서스펜션 어레이 시스템(Bio-Rad Laboratories 제조)이 바람직하다.

얻어진 각 인자의 생체 시료 중의 양에 계수를 곱한 수치를, 상기 정신 상태의 지표제와 대비함으로써, 동물의 정신 상태를 객관적으로 또한 정량적으로 평가할 수 있다.

상기 동물은, 인간을 비롯한 척추동물인 것이 바람직하고, 특히 소, 말, 돼지, 양, 염소, 닭, 개, 고양이 등의 가축 또는 애완동물이 바람직하다. 본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 측정 방법을 가축 또는 애완동물에게도 적용함으로써, 인공적으로 사육하는 것이 스트레스를 부하하는 것으로 이어지기 쉬운 축산 또는 페트 산업 분야에 있어서, 동물의 정신 상태 또는 정신 장해의 강도를 객관적으로 감시하는 것이 가능하고, 동물의 정신 위생을 파악하는 데 매우 적합하다.

본 발명의 정신 상태 또는 정신 장해의 강도의 검사 키트는, 상기 분자, 바람직하게는 항체의 적어도 2종을 별개의 구획에 격납하고 있는 것을 특징으로 한다. 이 검사 키트에 포함되는 그 밖의 시약으로서는, 시약이나 생체 시료를 희석하기 위한 완충액, 형광 색소, 반응 용기, 양성 대조, 음성 대조, 검사 프로토콜을 기재한 지시서 등을 들 수 있다. 본 발명의 검사 키트를 사용함으로써, 정신 상태의 측정이 간편해진다.

본 발명에 의해, 여러 가지 정신상태 또는 정신 장해에 있어서의 상기 인자의 레벨을 하이 스루풋으로 해석하는 것이 가능하다. 본 발명에 의해 발견된 지견을 기초로 개체차도 용이하게 발견하는 것이 가능하다. 이들로부터, 스트레스에 대한 사이토카인 레벨의 응답의 개체차에 의한 차이로부터 신규 유전자를 발견하거나, 스트레스 내성의 스크리닝에 적용할 수 있다. 또한, 본 발명은, 항스트레스 효과를 갖는 약제의 효과 판정에 이용할 수 있다. 본 발명의 이점을 이하에 기재한다.

1: 스트레스의 지표용으로 독자적으로 개발한 세트로 측정을 행한다.

2: 혈장 또는 혈청을 이용한 경우, 모든 인자의 측정을 50 ㎕의 시료로 행할 수 있다.

3: 모든 행정을 6시간 정도로 종료할 수 있다.

4: 얻어진 모든 데이터를 데이터베이스화하여 간편하게 통계 처리할 수 있다.

상기 이점을 스트레스 외의 측정에 이용함으로써, 종래의, 의사나 심리학자의 면접, 또한 질문지를 이용하여 채용된 데이터를 몇 일이나 걸려 통합하여 평가하는 방법(그 때문에 시설마다의 결과의 차이도 발생하였음)에 비하여 각별히 저렴하고 빠르게 스트레스 외의 정신 상태를 파악하는 것이 가능하다.

이하, 실시예 등에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 등에 의해 전혀 제한되지 않는다. 하기 실시예에 있어서, 자원한 피험자에 대해서는, 사전에 그 시설의 윤리위원회의 승인을 얻은 후, 고지에 입각한 동의(informed consent)를 얻어 각종 테스트를 실시하여 채혈을 행하였다.

실시예 1: 심리·피로 상태의 척도

자원한 피험자 402명에 대하여, 질문지법의 심리 테스트; SDS, MAS, GHQ, STAI, CMI, 자각증 조사(노동위생연구소 작성), 사회공포 스케일, 대인공포 스케일, 독자적으로 개발한 생활 상황 조사표에 의한 조사를 행하여 건강하고 정상인 것을 확인하였다. 건강하고 정상인 것을 확인한 후에, 피험자의 휴일 아침과, 밤샘 야근 후 같은 시각의 각각에서 1 ㎖의 혈액을 항응고제가 들어있는 채혈 스핏츠에 채혈하여 4℃ 냉각 하에서 혈장을 분리하였다. 혈장을 동결 보존 혹은 빙상 보존하여 마이크로 비드에 의한 프로테인·어레이 시스템[Bio-Plex 서스펜션 어레이 시스템(Bio-Rad Laboratories에서 제조한 것을 독자적으로 개변)]에 의해 별도로 나타낸 사이토카인류를 동시에 측정하였다. 또한, 종래의 ELISA법에 의해서도 사이토카인류를 측정하여 각 사이토카인류의 혈중 농도를 결정하였다.

결과의 일례를 도 1a에 나타낸다. 결과는, 각 사이토카인의 혈중 농도를 측정한 후에, 각각의 사이토카인의 혈중 농도의 상관 계수를 산출하여 상관값이 높은 것에 착색된 것이다(상관 계수 0.50-0.6499가 엷은 회색, 0.65-0.7999가 짙은 회색, 0.8-0.9999는 흑색. 상관의 상대 위험도는 상관 계수 0.50으로 p＜0.001). 결과로부터는, 건강한 정상인에게 있어서, 일부의 사이토카인은 높은 상관 관계에 있는 것을 알 수 있다. 다음에, 건강하고 정상이지만 야근을 빈번히 행하는 피험자 142명에게 있어서, 사이토카인 상관이 야근의 유무를 반영하는지 여부, 또한 야근 전후를 판별하는 것에 유용한지 여부를 검토하였다. 도 1b(야근 전)와 도 1c(야근 후)에서는 각 사이토카인의 혈중 농도의 상관 관계가 크게 변화하고 있는 것을 알 수 있다. 야근 후에는, 같은 시각에 있어서의 정상에서는 크게 일탈하고 있는 것을 이해할 수 있다. 이 사이토카인 상관을 바탕으로, 피험자로부터 무작위 추출한 90명을 대상으로 하여 야근 전과 후의 변별이 본 발명에 의해 가능한지 여부를 논리적 회귀 분석에 의해 밝힌 것이 도 1d이다. 실시예에 있어서 정진율은 88%였다. 또한, 심리 테스트에 있어서의, 우울, 불안, 공포, 스트레스의 항목별로 각종 사이토카인값에 계수를 곱하여 스코어화하면 심리 테스트보다도 더욱 예민하게, 정신과의에 의한 면담 결과와 일치하고, 우울, 불안, 스트레스의 경향을 검출할 수 있었다. 이것은, 각종 정신 상태(우울, 흥분, 긴장, 불안 등)를 본 발명의 측정 방법에 의해 파악 및 평가할 수 있는 것도 나타내었다.

실시예 2: 정신적 피로 혹은 육체적 피로의 척도 및 스트레스의 척도

자원한 건강한 정상인 28-30명에 대하여, 정신적 피로 부하로서 단순 계산을 계속하는 크레펠린 테스트 혹은 육체적 피로 부하로서 1분 맥박 180박까지의 유산소적 트레드 밀 운동을 3시간 더하고, 그 전후에 있어서, 실시예 1과 같이 채혈을 행하여 사이토카인류의 측정에 제공하였다. 또한, 부하 개시 24시간 후(부하 종료 21시간 후)에도 마찬가지로 사이토카인류의 측정을 행하였다. 결과는, 각 사이토카인의 혈중 농도의 상관 계수를 산출하여 상관값이 높은 것에 착색된 것이다.

그 결과, 상기 각 전후, 회복기에 있어서 모든 사이토카인의 상관 관계는 변화하고 있는 것을 알 수 있다. 정신적 부하로서의 계산과 육체적 부하로서의 트레드 밀의 비교에서는, 상관 관계에 있어서 강약의 차이가 있는 사이토카인의 조합이 발견되고, 피로, 스트레스 상태를 본 발명의 측정 방법에 의해 파악 평가할 수 있는 것이 표시되었다.

이 사이토카인 상관을 바탕으로 피험자 전원을 대상으로 하여 정신적 작업인 크레펠린 과제와 신체적 작업인 트레드 밀 과제 중 어느 쪽이 부하되었는지를 판정할 수 있는지 여부를 논리적 회귀 분석에 의해 검토하여 도시하였다. 결과, 크레펠린, 트레드 밀 모두 부하 시간의 장단을 판정할 수 있고(실시예에 있어서 정진율: 크레펠린 100%, 트레드 밀 81%), 추가로 각각의 피험자에게 있어서 회복 시간의 차이도 판정할 수 있었다(실시예에 있어서 정진율: 크레펠린 81%, 트레드 밀 100%). 또한, 크레펠린 부하와 트레드 밀 부하 중 어느 쪽이 가해졌는지를 판정할 수도 있었다(실시예에 있어서 정진율은 100%). 이것은, 본 발명을 이용함으로써 피로의 유무뿐만 아니라, 내용이나 정도도 분류, 변별, 평가할 수 있는 것을 의미하고 있다. 본 발명을 이용하여 얻어진 상기한 분류표에 나타낸 정진율이나 표준적 상태에 있 어서의 회복도에 약제, 식품, 생활습관 등에 의해 변화가 생기거나 하는 것을 이용하면, 약제, 식품, 혹은 생활습관 등의 요소가 정신적 피로나 육체적 피로에 대하여 부여하는 개선 효과나 영향을 명확히 알 수 있는 것을 뜻하고 있다.

실시예 3: 정신 장해의 진단 척도, 평가 척도

국제 진단 기준인 DSM-IV에 기초하여 진단된 자원한 정신장해자 160명에 대하여 질문지법의 심리 테스트; SDS, MAS, GHQ, STAI, SCID, CMI, 자각증 조사(노동위생연구소 작성), 사회공포 스케일, 대인공포 스케일, 독자적으로 개발한 생활상황 조사표에 의한 조사를 가능한 한 행하였다.

조사와 동시에, 1 ㎖ 혈액을 항응고제가 들어있는 채혈 스핏츠에 채혈하여 4℃ 냉각 하애서 혈장을 분리하였다. 혈장을 동결 보존 혹은 빙상 보존하여 마이크로 비드에 의한 프로테인·어레이 시스템(Bio-Plex 서스펜션 어레이 시스템(Bio-Rad Laboratories에서 제조한 것을 독자적으로 개변))에 의해 별도로 나타낸 사이토카인류를 동시에 측정하였다. 또한, 종래의 ELISA법에 의해서도 사이토카인류를 측정하여 각 사이토카인류의 혈중 농도를 결정하였다. 한편, 자원자 전원과 정신의학적으로 구조화된 면담을 행하여 심리적 경향이나 상태를 파악하였다.

각종 사이토카인값에 계수를 곱하여 스코어화하면, 심리 테스트보다도 더욱 예민하게 정신과의에 의한 면담의 결과와 일치하고, 정신 상태(우울, 불안, 스트레스, 긴장, 흥분)의 경향을 검출할 수 있었다. 심리 테스트의 스코어는 환자 개인 정보이기 때문에 개시하지 않지만, 우울증 환자의 사이토카인 상관 계수값에 대해서는 도 3에, 통합실조증 환자의 사이토카인 상관 계수값에 대해서는 도 4에 나타 낸다. 결과는, 각 사이토카인의 혈중 농도의 상관 계수를 산출하여 상관값이 높은 것에 착색된 것이다. 도 1에 나타낸, 건강한 정상인의 상관 계수값표와는 각각 다른 것을 알 수 있다. 우울증이라는 판정이 본 발명에 의해 가능한지 여부를 논리적 회귀 분석에 의해 검토한 결과, 정진율은 91%였다.

또한, 통합실조증이라는 판정이 본 발명에 의해 가능한지 여부를 논리적 회귀 분석에 의해 검토한 결과, 정진율은 96%였다.

이것은, 각종 정신 장해(우울, 통합실조증, 흥분, 긴장, 불안 등)의 상태를 본 출원 방법에 의한 사이토카인 측정에 의해 파악·평가할 수 있는 것을 나타내고 있다. 또한, 동시에, 종래 경험적 판단에 크게 의존하고 있고, 애매해지는 경향이 있는 정신의학적 진단, 치료 효과의 판정을 사이토카인에 의해 명확히 평가할 수 있는 것을 나타내고 있다. 치료법에 대한 효과의 판정에 이용할 수 있는 것도 나타내고 있다. 또한, 정신 증상은 병태가 있어도 표면에 현재화하지 않는 경우도 많고, 사회적으로도 그것이 문제를 확대시키고 있는 현상이 있지만, 당 발명에 의해 여기서 발견된 상관 관계를 바탕으로 하면, 정신의학 영역에서의 2대 질환인, 우울증, 통합실조증의 진단, 병상(病狀) 평가를 당 발명에 의해 충분히 행할 수 있는 것을 나타내었다.

인지증(알츠하이머형 노년 치매, 알츠하이머병, 픽병)과 중추신경성 변성 질환(OPCA, 파킨슨병, 비만성 루이 소체병)은, 예측하는 것이 가능하면 환자의 QOL에도 크게 공헌할 수 있는 질환이다. 본 발명에 의해, 인지증 또는 중추신경성 변성 질환이 현재화하지 않는 단계에서, 우울과, 경증의 인지증 또는 중추신경성 변성 질환과의 감별이 가능하고, 정신의학 분야에서 제창되고 있는 인지증 또는 변성 질환의 경증군의 그룹화의 실현이 기대된다.

본 발명에 의해 발견된 인자의 혈 중, 뇨 중 또는 타액 중 수준과 정신 상태, 피로, 스트레스 수준과의 관련을 이용하여 스트레스, 피로, 기분 변조(특히 억울)의 위험도나 정도를 간편하게, 저렴하게, 객관적으로 평가하는 것을 가능하게 하였다. 선택한 각 사이토카인의 개수 배분을 변화시킴으로써 한 번의 측정으로 스트레스, 피로, 기분 변조(억울)의 각각을 최적의 스케일로 평가할 수 있고, 폭넓게 응용 가능하다.

이것에 의해, 스트레스, 피로 또는 기분 변조(억울)의 객관적 평가, 정도의 파악이 가능하다. 사이토카인은 각종 질환의 원인 물질 또는 증악(增惡) 인자이기 때문에, 심신을 통합한 관점에서의 케어와 예방 조치를 강구할 수 있게 되었다.

본 발명에 따르면, 일과성 생체 반응의 상태에서는, 외계에서 받는 부하의 강약의 평가 또는 부하의 효과의 예측이 가능하다. 구체적으로는, 외적 부하에 의한 피로·회복의 평가로부터, 각 개인의 피로 성향이나 회복력을 평가할 수 있다. 또한, 어떤 인자가 각 개인에 대하여 피로 성향이나 회복력에 부여하는 영향의 정도를 평가할 수 있다. 이것으로부터, 본 발명을 노동 위생 분야에 활용하면, 노동 재해의 예방으로 이어진다. 나아가서는, 스트레스를 저감할 수 있는 의약품, 식품, 생활 관련 용품, 의장, 영상, 음향, 건축, 주거 환경 등의 개발에도 공헌할 수 있다.

본 발명에 따르면, 생체가 항상적인 병태에서는, 병상의 평가 및 잠재하는 병태의 파악 나아가서는 자각증상으로서 현재화하기 전의 질환의 발견이 가능하기 때문에, 병태의 조기 발견 및 조기 치료, 치료 효과의 평가, 치료법의 유효 또는 무효의 판정, 수많은 병태(구체적으로는, 예컨대, 자외선 등에 의한 피부 장해, 아토피성 피부염, 건선, 심상성 좌창, 천포창, 어린선, 광선과민증, 피부에 있어서의 염증성 변화를 병태에 포함시키는 열상, 방사선 피부 장해; 알츠하이머병, 알츠하이머형 노년 치매, 비만성 루이 소체병, 피크병, 빈스방거병(Binswanger's disease), 파킨슨씨병, 파킨슨 증후군, 뇌허혈, 뇌허혈·재환류성 장해, 일산화탄소 중독, 시너(thinner) 중독, 신생아 출혈성 뇌증, 저산소 뇌증, 고혈압성 뇌증, 간질, 다발성 경화증, HIV 뇌증, 뇌순환 장해, 뇌혈관 장해, 일주리듬 이상, 식욕 이상, 애디슨병이나 말단비대증이나 성선 발달 장해 등의 하수체 기능 이상증, 갑상선 기능 이상증, 비만, 혈당 제어 이상, 원발성 알도스테론증, 쿠싱병 등의 부신 기능 이상증, 골 형성의 이상; 염증성 질환, 자기면역성 질환, 생체 방어계의 조절 이상; 관절 류머티스나 통풍이나 관절염 등의 관절의 염증을 병태의 중핵으로 하는 질환; 신부전, 체액 조절의 이상, 칼륨·나트륨·염소 이온의 밸런스 붕괴, 부종, 당뇨병 등의 내당능 장해, 이수(羸瘦; 여위어 수척함), 경련, 심부전, 폐수종, 저단백혈증, 출혈경향, 신뇨세관 상피세포의 탈락, 염증을 병태의 중핵으로 하는 질환; 월경이상, 자궁내막증, 성욕 저하 등의 하수체 기능 이상에 기인하는 질환 등)를 일원적으로 파악 관리 가능하고, 병태의 치료뿐만 아니라, 예방의학의 효율화에도 공헌할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 약제 또는 식품 개발에 있어서의 치 험군(治驗群; 치료를 받는 군)의 선정도 용이하다.

본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2006-041633호(출원일: 2006년 2월 17일)를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims

에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, CSF-2, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, HGF, VEGF, TGF-β, IL-3, IL-5, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IFN-γ, IFN-α, CXC 케모카인 리간드 5, IL-4, IL-8, IL-2, TNF-α, CXC 케모카인 리간드 1, IL-1β 및 IL-1ra를 각각 특이적으로 인식하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 3종 이상의 분자를 함유하는 검사약으로서, 정신적 피로(mental fatigue), 육체적 피로(physical fatigue), 스트레스(stress), 억울 기분(blue mood), 쾌적 기분(comfortable mood), 불쾌 기분(uncomfortable mood), 기분 변조(dysthymia), 강박성(compulsive), 패닉(panic), 불안(anxiety), 공포증(phobia), 대인공포(anthropophobia), 사회공포(social phobia), 긴장(tension), 노동 강도(working intensity), 학습 강도(learning intensity), 우울(depression), 통합실조증(scizophrenia) 및 자살 위험도(suicide risk)로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 상태의 논리적 회귀 분석을 위한 검사약.
에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, CSF-2, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, HGF, VEGF, TGF-β, IL-3, IL-5, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IFN-γ, IFN-α, CXC 케모카인 리간드 5, IL-4, IL-8, IL-2, TNF-α, CXC 케모카인 리간드 1, IL-1β 및 IL-1ra를 각각 특이적으로 인식하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 3종 이상의 분자를 함유하는 검사약으로서, 정신적 피로(mental fatigue), 스트레스(stress), 우울(depression), 억울 상태(depression state), 기분 장해(mood disorders), 통합실조증(scizophrenia), 강박성 장해(panic disorders), 패닉 장해(panic disorder), 불안 장해(anxiety disorder), 공포증(phobia), 대인공포(anthropophobia), 사회공포(social phobia), 과긴장(excessive tension), 노동 혹은 학습에 대한 부적응(maladjustment to job or learning), 희사 염려(suicide feelong), 인격 장해(personality disorder), 알코올성 정신병(alcholic psychoses), 불면(insomnia), 일주리듬 장해(diurenal rhythm disorder), 정신신경증(psychoneurosis), 인지증(dementia), 중추신경성 변성 질환(central neurodegenerative disease) 및 자살 기도(suicide attempt)로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 장해의 논리적 회귀 분석을 위한 검사약.
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에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, CSF-2, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, HGF, VEGF, TGF-β, IL-3, IL-5, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IFN-γ, IFN-α, CXC 케모카인 리간드 5, IL-4, IL-8, IL-2, TNF-α, CXC 케모카인 리간드 1, IL-1β 및 IL-1ra를 각각 특이적으로 인식하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 3종 이상의 분자를 별개의 구획에 격납하는 검사 키트로서, 정신적 피로(mental fatigue), 육체적 피로(physical fatigue), 스트레스(stress), 억울 기분(blue mood), 쾌적 기분(comfortable mood), 불쾌 기분(uncomfortable mood), 기분 변조(dysthymia), 강박성(compulsive), 패닉(panic), 불안(anxiety), 공포증(phobia), 대인공포(anthropophobia), 사회공포(social phobia), 긴장(tension), 노동 강도(working intensity), 학습 강도(learning intensity), 우울(depression), 통합실조증(scizophrenia) 및 자살 위험도(suicide risk)로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 상태의 논리적 회귀 분석을 위한 검사 키트.
에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, CSF-2, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, HGF, VEGF, TGF-β, IL-3, IL-5, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IFN-γ, IFN-α, CXC 케모카인 리간드 5, IL-4, IL-8, IL-2, TNF-α, CXC 케모카인 리간드 1, IL-1β 및 IL-1ra를 각각 특이적으로 인식하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 3종 이상의 분자를 별개의 구획에 격납하는 검사 키트로서, 정신적 피로(mental fatigue), 스트레스(stress), 우울(depression), 억울 상태(depression state), 기분 장해(mood disorders), 통합실조증(scizophrenia), 강박성 장해(panic disorders), 패닉 장해(panic disorder), 불안 장해(anxiety disorder), 공포증(phobia), 대인공포(anthropophobia), 사회공포(social phobia), 과긴장(excessive tension), 노동 혹은 학습에 대한 부적응(maladjustment to job or learning), 희사 염려(suicide feelong), 인격 장해(personality disorder), 알코올성 정신병(alcholic psychoses), 불면(insomnia), 일주리듬 장해(diurenal rhythm disorder), 정신신경증(psychoneurosis), 인지증(dementia), 중추신경성 변성 질환(central neurodegenerative disease) 및 자살 기도(suicide attempt)로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 장해의 논리적 회귀 분석을 위한 검사 키트.
에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, CSF-2, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, HGF, VEGF, TGF-β, IL-3, IL-5, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IFN-γ, IFN-α, CXC 케모카인 리간드 5, IL-4, IL-8, IL-2, TNF-α, CXC 케모카인 리간드 1, IL-1β 및 IL-1ra로 이루어진 군으로부터 선택되는 3종 이상의 인자를 가중 배분하여 포함하는 지표제로서, 정신적 피로(mental fatigue), 육체적 피로(physical fatigue), 스트레스(stress), 억울 기분(blue mood), 쾌적 기분(comfortable mood), 불쾌 기분(uncomfortable mood), 기분 변조(dysthymia), 강박성(compulsive), 패닉(panic), 불안(anxiety), 공포증(phobia), 대인공포(anthropophobia), 사회공포(social phobia), 긴장(tension), 노동 강도(working intensity), 학습 강도(learning intensity), 우울(depression), 통합실조증(scizophrenia) 및 자살 위험도(suicide risk)로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 상태를 평가하기 위한 지표제.
에오탁신, 염기성 FGF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, CSF-2, 뉴로트로핀 5, MCP-3, β-2-마이크로글로불린, 안지오텐신 Ⅱ, CSF-3, HGF, VEGF, TGF-β, IL-3, IL-5, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IFN-γ, IFN-α, CXC 케모카인 리간드 5, IL-4, IL-8, IL-2, TNF-α, CXC 케모카인 리간드 1, IL-1β 및 IL-1ra로 이루어진 군으로부터 선택되는 3종 이상의 인자를 가중 배분하여 포함하는 지표제로서, 정신적 피로(mental fatigue), 스트레스(stress), 우울(depression), 억울 상태(depression state), 기분 장해(mood disorders), 통합실조증(scizophrenia), 강박성 장해(panic disorders), 패닉 장해(panic disorder), 불안 장해(anxiety disorder), 공포증(phobia), 대인공포(anthropophobia), 사회공포(social phobia), 과긴장(excessive tension), 노동 혹은 학습에 대한 부적응(maladjustment to job or learning), 희사 염려(suicide feelong), 인격 장해(personality disorder), 알코올성 정신병(alcholic psychoses), 불면(insomnia), 일주리듬 장해(diurenal rhythm disorder), 정신신경증(psychoneurosis), 인지증(dementia), 중추신경성 변성 질환(central neurodegenerative disease) 및 자살 기도(suicide attempt)로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신 장해를 평가하기 위한 지표제.
제1항에 있어서, 상기 정신 상태가 인지증, 강박성, 패닉, 불안, 공포증, 대인공포, 사회공포, 긴장, 노동 강도, 학습 강도, 우울, 통합실조증 및 자살 위험도와 관련된 정신적 피로, 육체적 피로, 스트레스, 억울 기분, 쾌적 기분 및 불쾌 기분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 검사약.
제2항에 있어서, 상기 정신 장해가 강박성 장해, 패닉 장해, 불안 장해, 공포증, 대인공포, 사회공포, 과긴장, 노동 혹은 학습에 대한 부적응, 희사 염려, 인격 장해, 알코올성 정신병, 불면, 일주리듬 장해, 정신신경증, 인지증, 중추신경성 변성 질환 및 자살 기도와 관련된 정신적 피로, 스트레스, 우울, 억울 상태, 기분 장해 및 통합실조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 검사약.
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제6항에 있어서, 상기 정신 상태가 인지증, 강박성, 패닉, 불안, 공포증, 대인공포, 사회공포, 긴장, 노동 강도, 학습 강도, 우울, 통합실조증 및 자살 위험도와 관련된 정신적 피로, 육체적 피로, 스트레스, 억울 기분, 쾌적 기분 및 불쾌 기분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
제7항에 있어서, 상기 정신 장해가 강박성 장해, 패닉 장해, 불안 장해, 공포증, 대인공포, 사회공포, 과긴장, 노동 혹은 학습에 대한 부적응, 희사 염려, 인격 장해, 알코올성 정신병, 불면, 일주리듬 장해, 정신신경증, 인지증, 중추신경성 변성 질환 및 자살 기도와 관련된 정신적 피로, 스트레스, 우울, 억울 상태, 기분 장해 및 통합실조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
제8항에 있어서, 상기 정신 상태가 인지증, 강박성, 패닉, 불안, 공포증, 대인공포, 사회공포, 긴장, 노동 강도, 학습 강도, 우울, 통합실조증 및 자살 위험도와 관련된 정신적 피로, 육체적 피로, 스트레스, 억울 기분, 쾌적 기분 및 불쾌 기분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 지표제.
제9항에 있어서, 상기 정신 장해가 강박성 장해, 패닉 장해, 불안 장해, 공포증, 대인공포, 사회공포, 과긴장, 노동 혹은 학습에 대한 부적응, 희사 염려, 인격 장해, 알코올성 정신병, 불면, 일주리듬 장해, 정신신경증, 인지증, 중추신경성 변성 질환 및 자살 기도와 관련된 정신적 피로, 스트레스, 우울, 억울 상태, 기분 장해 및 통합실조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 지표제.
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