KR101467339B1 - 갈락토만난과 라이소자임의 마이얄반응을 통해 생성된 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 조성물 - Google Patents
갈락토만난과 라이소자임의 마이얄반응을 통해 생성된 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 갈락토만난과 라이소자임의 마이얄반응을 통해 생성된 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 조성물에 관한 것으로, 더 상세하게는 상기 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 건강기능식품, 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 대식세포의 NO 및 사이토킨의 발현량을 증가시키므로, 면역 증강용 건강기능식품 및 약학적 조성물의 제조에 효과적이다.
Description
본 발명은 갈락토만난과 라이소자임의 마이얄반응을 통해 생성된 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 조성물에 관한 것으로, 더 상세하게는 상기 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 건강기능식품, 약학적 조성물에 관한 것이다.
마이얄반응(Maillard reaction)은 당과 단백질 간에 일어나는 비효소적 반응으로, 새로운 기능성 단백질 소재를 만드는 방법으로 각광받고 있다. 그러나 국내외적으로 이를 이용한 식품의 기능성 측면에서 응용 및 연구는 거의 이루어지고 있지 않다.
네오글라이코프로테인(Neoglycoprotein)은 마이얄 반응을 통해 다당과 단백질이 결합하여 만들어진 당단백질이다. 당단백질은 단백질 및 핵산과 달리 순수한 선형 및 가지형 구조와 같은 거대한 삼차원적 구조를 지니고 있어 구조적으로 다양할 뿐만 아니라 생물학적으로 잠재적인 기능들을 많이 갖고 있다.
면역이란 인체 내에서 외부로부터 침입하는 미생물 동종의 조직 등의 다른 물질, 특이 세포가 발생하면 면역계가 관여하여 이들을 항원으로 인식하여 특이하게 반응하여 항체를 생산하는 능력을 나타냄으로서 개체의 항상성을 유지하려는 현상을 말하며, 면역 반응에 관여하는 세포는 임파구, macrophage, NK cell, 수지상세포 등이 있다. 최근 생체의 면역세포로부터 cytokine 방출을 촉진시켜 암세포를 괴사시키는 면역요법이 주목받고 있다. 면역요법은 면역반응의 증강 및 억제 유도를 통해 생체의 방어능력을 조절함으로써 암세포를 사멸하기 때문에 기존의 약물에 의한 항암치료법보다 더 큰 효과를 기대할 수 있다.
본 발명자들은 면역기능을 증진시킬 수 있는 새로운 방법에 관하여 연구하던 중 lysozyme과 galactomannan의 마이얄반응으로 생성된 네오글라이코프로틴(neoglycoprotein)이 면역세포의 NO와 cytokine 분비를 증가시키는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 상기 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 건강기능식품 및 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 갈락토만난과 라이소자임의 마이얄반응을 통해 생성된 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 건강기능식품 및 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 조성물의 유효성분인 네오글라이코프로틴은 갈락토만난과 라이소자임의 마이얄반응을 통해 생성된 것으로, 면역 증강 효능을 갖고 있다.
상기 갈락토만난은 mannose와 galactose의 비율이 4:1이며 분자량은 300 내지 330 kDa 이고, 상기 라이소자임은 분자량이 13 내지 15 kDa 이다.
또한 상기 마이얄반응은 갈락토만난과 라이소자임이 10:1 내지 1:1의 중량 비율로 반응한 것임을 특징으로 한다. 더욱 바람직하게는 5:1의 중량 비율일 수 있다.
라이소자임(lysozyme)은 EC 3.2.1.17. 세균의 세포벽 펩티도글리칸의 N -아세틸글루코사민과 N -아세틸무람산 사이의 β-1,4무라미드결합을 가수분해하는 항균성 효소이다. 페니실린 발견자인 A. Fleming이 발견하였고, 동물과 식물 및 파지 등 생물계에 널리 분포한다.
갈락토만난(galactomannan)은 D-갈락토오스와 D-만노오스를 구성단당으로 하는 다당류로서, 주로 구아(Cyamopsis tetragonolobus), 대두(Glycine max), 알팔파나무(Medicago sativa)와 같은 콩과 식물에 많고, 이외에 야자(Cocosnucibera), 대추야자(Phoenix dactylibera), 아라비아 커피나무(Coffee arabia)에도 함유되어 있다. 일반적으로 물에 녹여 찰기가 있는 용액을 만든다. 점도가 높기 때문에 식품의 증점제, 안정제로 이용되고, 그 외에 직물이나 종이, 화장품 등에 사용되고 있다.
마이얄 반응(Maillard reaction)은 아미노산, 펩티드, 단백질의 아미노기와 케톤, 알데히드, 특히 환원당이 반응하여 갈색색소를 생성하는 현상으로서, L.C. Maillard(1912)가 보고하였다.
본 발명에서는 갈락토만난과 라이소자임이 마이얄 반응을 일으키도록 유도해서 네오글라이코프로틴을 생성하였다(실시예 1 및 2 참조). 준비한 대식세포를 LZ(라이소자임), G+LZ(본 발명의 네오글라이코프로틴), LPS(양성대조군), 음성대조군 등 총 4개 실험군으로 나눈 후, 각 실험군별로 NO(nitric oxide, 일산화질소) 및 사이토킨(cytokine) 분비량을 비교하였다(실시예 3 및 4 참조). NO 생성능 결과를 나타낸 [도 3]을 보면, 100㎍/㎖ 의 농도까지는 라이소자임과 네오글라이코프로틴 모두 음성 대조군과 유의적 차이가 없지만, 500㎍/㎖ 농도에서는 네오글라이코프로틴이 라이소자임과 큰 격차를 보이면서 음성대조군보다 현저하게 많은 NO를 생성하는 것을 확인할 수 있다. 또한 [도 4]에서 싸이토킨인 TNF-α의 생성량을 비교해본 결과, 500㎍/㎖농도에서 라이소자임 보다 네오글라이코프로틴의 생성량이 현저히 우수함을 확인할 수 있다. 따라서 순수 단백질보다 다당과 결합시킨 네오글라이코프로틴이 더욱 큰 면역증진효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다.
또한 본 발명의 네오글라이코프로틴의 면역 증진 효과가 어떤 경로인지 알아보기 위해 각 경로들의 inhibitor들로 실험을 진행해본 결과, JNK(c-Jun N-terminal kinase) 경로인 것으로 나타났다(실시예 5 참조). JNK 신호 경로는 세포가 환경적 스트레스, 화학적 독소, 방사, 저산소증 및 삼투성 쇼크와 같은 것에 노출됐을 때 활성화된다. 일단 활성화되면, JNK는 전사 인자 타겟의 N-터미날 영역에 결합하고 다양한 유전 산물의 발현을 상위 제어하는 결과를 낳는 전사 활성 영역을 인산화 하여, 아팝토시스, 염증 반응 또는 종양 과정을 유도할 수 있다. JNK 신호전달 경로는 T-세포 활성화와 증식에 의해 개재된 자가면역 질환(Immunity, 1998 , 9 , 575-585; Current Biology , 1999 , 3 , 116-125)에 있어 중요한 역할을 갖는다.
따라서 본 발명은 갈락토만난과 라이소자임의 마이얄반응으로 생성된 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 건강기능식품 및 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 네오글라이코프로틴 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 네오글라이코프로틴과 면역기능 증진의 효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 네오글라이코프로틴을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 상기 본 발명의 네오글라이코프로틴의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 50 중량%이다.
또한, 본 발명의 네오글라이코프로틴을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 면역기능 저하로 기인되는 질환의 예방 및 개선에 효과가 있으며, 상기 면역기능 저하로 기인되는 질환으로는 감기 등의 감염성 질환 및 염증성 질환, 아토피 등의 알러지 질환, 만성피로, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 당업자에 알려진 면역기능 저하로 기인되는 질환은 모두 본 발명에 포함된다.
또한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 조성물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 함유하거나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 면역 증강용 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약학적 조성물은 경피 투여될 수 있다. 상기에서 경피 투여'란 본 발명의 약학적 조성물을 세포 또는 피부에 투여하여 본 발명 조성물에 함유된 활성성분이 피부 내로 전달되도록 하는 것을 말하다. 예컨대, 본 발명의 약학적 조성물을 주사형 제형으로 제조하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부를 가볍게 단자(prick)하는 방법, 또는 피부에 직접적으로 도포하는 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 네오글라이코프로틴의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 네오글라이코프로틴의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01ug 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 0.1 ug 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 본 발명의 네오글라이코프로틴의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 본 발명의 네오글라이코프로틴을 면역기능 증진제로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 조성물은 면역기능 저하로 기인되는 질환의 예방 및 치료에 효과가 있으며, 상기 면역기능 저하로 기인되는 질환으로는 감기 등의 감염성 질환 및 염증성 질환, 아토피 등의 알러지 질환, 만성피로, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 당업자에 알려진 면역기능 저하로 기인되는 질환은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명은 갈락토만난과 라이소자임의 마이얄반응을 통해 생성된 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 조성물에 관한 것으로, 더 상세하게는 상기 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 건강기능식품 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 대식세포의 NO 및 사이토킨의 발현량을 증가시키므로, 면역 증강용 건강기능식품 및 약학적 조성물로의 이용에 효과적이다.
도 1은 neoglycoprotein 합성 여부를 형광도 측정으로 확인한 결과이다.
도 2는 neoglycoprotein 합성 여부를 SDS-PAGE 전기영동으로 확인한 결과이다.
도 3은 NO 생성량을 비교한 결과이다. (*는 유의수준 p<0.05 , ***는 유의수준 p<0.0001)
도 4는 TNF-α 생성량을 비교한 결과이다. (*는 유의수준 p<0.05 , ***는 유의수준 p<0.0001)
도 5-A는 IL-1β의 생성량을 비교한 결과이다. (*는 유의수준 p<0.05 , ***는 유의수준 p<0.0001)
도 5-B는 IL-8 의 생성량을 비교한 결과이다. (*는 유의수준 p<0.05 , ***는 유의수준 p<0.0001)
도 6-A는 처리한 저해제에 따른 TNF-α 생성량을 비교한 결과이다. (X 축 설명 : Bay 11-7082 는 NF-κB 경로 저해제, SB 203580 은 p38 경로 저해제, SP 600125는 JNK 경로 저해제, PD 98059는 ERK 경로 저해제)
도 6-B는 처리한 저해제에 따른 IL-1β의 생성량을 비교한 결과이다. (X 축 설명 : Bay 11-7082 는 NF-κB 경로 저해제, SB 203580 은 p38 경로 저해제, SP 600125는 JNK 경로 저해제, PD 98059는 ERK 경로 저해제)
도 6-C는 처리한 저해제에 따른 IL-8 의 생성량을 비교한 결과이다. (X 축 설명 : Bay 11-7082 는 NF-κB 경로 저해제, SB 203580 은 p38 경로 저해제, SP 600125는 JNK 경로 저해제, PD 98059는 ERK 경로 저해제)
도 2는 neoglycoprotein 합성 여부를 SDS-PAGE 전기영동으로 확인한 결과이다.
도 3은 NO 생성량을 비교한 결과이다. (*는 유의수준 p<0.05 , ***는 유의수준 p<0.0001)
도 4는 TNF-α 생성량을 비교한 결과이다. (*는 유의수준 p<0.05 , ***는 유의수준 p<0.0001)
도 5-A는 IL-1β의 생성량을 비교한 결과이다. (*는 유의수준 p<0.05 , ***는 유의수준 p<0.0001)
도 5-B는 IL-8 의 생성량을 비교한 결과이다. (*는 유의수준 p<0.05 , ***는 유의수준 p<0.0001)
도 6-A는 처리한 저해제에 따른 TNF-α 생성량을 비교한 결과이다. (X 축 설명 : Bay 11-7082 는 NF-κB 경로 저해제, SB 203580 은 p38 경로 저해제, SP 600125는 JNK 경로 저해제, PD 98059는 ERK 경로 저해제)
도 6-B는 처리한 저해제에 따른 IL-1β의 생성량을 비교한 결과이다. (X 축 설명 : Bay 11-7082 는 NF-κB 경로 저해제, SB 203580 은 p38 경로 저해제, SP 600125는 JNK 경로 저해제, PD 98059는 ERK 경로 저해제)
도 6-C는 처리한 저해제에 따른 IL-8 의 생성량을 비교한 결과이다. (X 축 설명 : Bay 11-7082 는 NF-κB 경로 저해제, SB 203580 은 p38 경로 저해제, SP 600125는 JNK 경로 저해제, PD 98059는 ERK 경로 저해제)
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
Neoglycoprotein 합성
네오글라이코프로테인을 합성하기 위해 이용한 갈락토만난(Sigma-aldrich)은 만노오즈(Mannose)와 갈락토오즈(Galactose)가 4:1의 중량비율로 구성된 locust bean gum이고, 분자량은 약 310 kDa 이다. 3차 증류수를 85℃로 가열한 후, 상기 galactomannan 시약을 1mg/ml 의 농도로 투여 후 10분간 stirring을 실시한다. stirring을 온도가 60℃이하가 될 때까지 한 후, lysozyme 시약(Sigma-aldrich, 약14 kDa)을 0.2mg/ml의 농도로 넣고, 가볍게 교반한 후 1시간 동안 실온에 방치한다. 이렇게 준비된 sample을 petri dish에 깔고, 밀폐된 incubator에서 상대습도 79%, 60℃ 상태에서 배양시켜 준다. 배양을 시작한 날로부터 0일, 1일, 2일, 3일, 7일 마다 sample을 꺼내서 -20℃에 보관한다.
<
실시예
2>
Neoglycoprotein
합성 검증
<2-1>
Fluorescence
측정을 통한
neoglycoprotein
합성 여부 확인
단백질의 아미노기와 환원당의 카르보닐기의 Maillard reaction 으로 생성된 glycation 합성물은 excitation 370nm와 emission 440nm에서 형광을 나타내는 성질이 있기 때문에, 이를 Victor3(Perkin Elmer co.) 형광 분석기를 이용하여 측정하였다.
측정 결과는 [도 1]에 도시하였다. 배양을 오래 한 샘플일수록, 형광도 값이 증가함을 확인할 수 있다. 0일 배양 샘플과 7일 배양 샘플을 비교해보면, 형광도 값이 매우 증가하였으므로, glycation 반응이 활발히 진행되었음을 확인할 수 있다.
<2-2>
SDS
-
PAGE
전기영동을 통한
neoglycoprotein
합성 여부 확인
SDS-PAGE는 단백질을 음전하로 코팅하여 polyacrylamide gel에서 단백질 분자량에 따라 전기영동 하는 방법으로 이번 시험에 사용되었던 다당 galactomannan (>150 kDa)과 단백질 lysozyme(14.7 kDa)이 반응하여 합성된 것은 단백질 자체의 base band 보다 상위 밴드로 나타날 것으로 예측하고 실험을 진행하였다.
SDS-PAGE (U. K. Laemmil Nature,Vol.227, p.680-685, 1970)에서, gel은 15% acrylamide gel을 사용했고, running gel과 stacking gel의 구성은 하기 [표 1]에 기재했다. 모든 loading sample 들은 BCA 정량법(The BCA™ Protein Assay is protected by U.S. Patent # 4,839,295)에 의해 동량으로 정량하여 각 well 마다 lysozyme을 11.3㎍씩 loading을 실시했다. gel staning 은 Coomassie blue staining을 실시하였고, SDS-PAGE 결과는 Image J 1.45s프로그램(National Institutes of Health, USA)을 사용하여 [도 2]에 나타냈다.
| 시 료 | 15% running gel (ml) | 5% stacking gel (ml) |
| H2O | 3.45 | 2.753 |
| Tris-HCl buffer | 3.75 (pH 8.8) | 0.5 (pH 6.8) |
| 30% Acryl/bis Acryl | 7.5 | 0.667 |
| 10% SDS | 0.15 | 0.04 |
| 10% APS | 0.15 | 0.04 |
| TEMED | 0.006 | 0.004 |
[도 2]에서 샘플을 배양한 기간이 증가함에 따라, 원래의 단백질 base band가 전체 band 비율 대비 감소하는 경향을 확인할 수 있다. 이는 lysozyme 이 galactomannan과 반응함에 따라 분자량이 증가하면서 고분자 구간에서 검출되고, 반응하지 않은 Lysozyme의 총량이 감소했기 때문이다.
따라서 상기 두 assay를 통해 Maillard reaction으로 인한 neoglycoprotein 합성이 잘 일어났음을 확인할 수 있다.
<실시예 3>
세포 준비와 시료 처리
<3-1> 세포 준비
1% Antibiotic/Antimyotic solution (Welgene, LS203-01)과 10% FBS(Fetal boine serum, Welgene, S001-01)를 첨가한 high glucose DMEM (Welgene, LM001-02) 배지에서 Raw 264.7 macrophage(한국세포주은행) 를 37℃, 5% CO2 의 조건에서 2~3일 동안 배양하였다. Cell scraper를 이용하여 세포를 떼어낸 후, 한 곳에 모아 1,000 rpm에서 3분간 원심 분리한 후, 2.0 × 105 cells / well의 농도로 96well plate에 분주하여 실험에 이용했다. 시료를 처리하기 전, 상기 세포들을 FBS가 들어가지 않은 배지에서 16~18시간 동안 serum starvation을 시켜준다.
<3-2> 시료 처리
시료는 상기 <실시예 1>의 7일 배양한 샘플을 사용하였다. 각 실험군 별로 시료를 처리한 방법은 하기 [표 2]에 기재하였다.
| 실험군 명 | 처리 시료 및 처리 시간 |
| LZ | Lysozyme (500 μg/mL), 24h |
| G+LZ | Neoglycoprotein (500 μg/mL), 24h |
| 양성 대조군 | LPS(100ng/ml), 24h |
| 음성 대조군 | 아무것도 처리 안함. |
상기 표에서 neoglycoprotein은 실시예 1에서 합성한 것이고, LPS 는 lipopolysaccharide의 줄임말이다.
nopglycoprotein은 물과 유기용매에 녹지 않으므로, 상기 실시예 <3-1>의 무혈청 배지에 시료를 녹인 후, vortexing을 실시하였다. 녹지 않은 시료를 걸러내기 위해 원심분리기를 이용하여 2,500g에서 10분간 원심분리를 하였다. 상등액을 취하여 0.2 μm pore size를 가진 syringe filter로 필터링을 하여 세포에 처리할 수 있는 상태로 만들었다. 물질의 녹은 양은 BCA 정량법(The BCA™ Protein Assay is protected by U.S. Patent # 4,839,295)으로 측정하였다.
<
실시예
4>
Neoglycoprotein 의 면역활성 측정
<4-1> Nitric oxide(NO) 생성능 측정
Nitric oxide 측정은 Griess method(Peter et al. 1858)로 측정했다. 세포가 분비하는 NO가 sulfanil amide(Sigme aldrich, S9251), N-(1-Naphthyl)ethylenediamine dihydrochloride (Sigma aldrich, 222488) 시약들과 azo compound를 형성하게 한 후, ELISA reader 로 540nm에서의 흡광도를 측정한다. 이때 NO2 -농도에 대한 표준 곡선은 NaNO2를 serial dilution하여 작성하였다. 음성대조군에 대하여 유의적 증가가 있는지는 one way ANOVA / Tukey's multiple range test를 실시한 후 SAS program 9.2(USA)를 통해 p<0.05 & p<0.001 수준에서 유의적 차이를 조사하였다. 표준곡선은 [도 3]에 나타냈다.
<4-2>
Cytokine
측정을 통한
Neoglycoprotein
의 면역활성 측정
각 실험군의 면역 증진 효과 차이를 비교하기 위해 TNF-α, IL-1β, IL-8등의 사이토킨 발현량을 ELISA kit으로 측정하였다. TNF-α는‘KOMA biotech’, IL-1β는 ‘ebioscience, 88-7013’, IL-8는 ‘IBL, 27138’의 ELISA kit을 이용하였다. 음성대조군에 대하여 유의적 증가가 있는지는 one way ANOVA / Tukey's multiple range test를 실시한 후 SAS program 9.2(USA)를 통해 p<0.05 & p<0.001 수준에서 유의적 차이를 조사하였다. TNF-α 결과는 [도 4], IL-1β와 IL-8 결과는 [도 5]의 A와 B에 기재하였다.
[도 4]에서 LZ 실험군에 비해, G+LZ 실험군이 500㎍/㎖ 농도에서 확연하게 TNF-α의 발현량이 증가했음을 확인할 수 있고, [도 5]는 LZ 실험군과 비교하지는 않았지만, G+LZ 실험군이 500㎍/㎖ 농도에서 음성대조군과 비교해봤을 때, IL-1β와 IL-8 발현량이 유의적으로 증가함을 확인할 수 있다.
<실시예 5>
neoglycoprotein 의 면역증진경로 추적
면역은 일반적으로 MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase)와 NF-κB 경로를 통해 일어난다고 알려져 있다. MAPK 경로는 크게 p38, JNK, ERK 경로로 이루어져 있다.
NF-κB와 MAPK 경로의 inhibitor인 Bay11-7082[NF-κB] (Sigma, B5556), SB 203580[p38] (Sigma, S8037), SP 600125[JNK] (Sigma, S5567), PD 98059[ERK](signaling, 9900)를 각각 실시예<3-1>에서 준비한 대식세포에 본 발명의 neoglycoprotein (500 μg/mL) 과 10μM의 inhibitor를 처리하여 24시간 후 각 cytokine들의 발현 억제 양상을 측정하여 면역 증진 경로를 추적하였다. 발현량의 유의적인 차이는 Tuckey's HSD test(p<0.05)로 조사하였고, 그 결과는 [도 6]에 기재하였다.
[도 6]을 확인해보면, p38을 제외한 모든 inhibitor에 반응하였음을 알 수 있다. 특히 TNF-α와 IL-1β의 경우 SP600125 와 neoglycoprotein를 함께 처리했을 때 발현의 감소폭이 가장 큰 것으로 나타났다. 이를 통해 neoglycoprotein의 면역증진효과는 JNK 경로에 의한 것임을 알 수 있다. 그 외 NF-κB, ERK의 inhibitor 역시 함께 처리했을 때 시료 단독으로 처리 한 것 보다 cytokine 발현이 감소하는 것으로 나타났으나 이는 MAPK 경로 안의 유전자와 NF-κB 경로 내 유전자가 cross-linking 된 부분이 있기 때문에 나타나는 현상으로 보인다.
본 발명은 갈락토만난과 라이소자임의 마이얄반응을 통해 생성된 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 조성물에 관한 것으로, 더 상세하게는 상기 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 건강기능식품, 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 단백질인 lysozyme 보다도 대식세포의 NO 및 사이토킨의 발현능이 현저히 우수하므로, 면역 증강용 건강기능식품 및 약학적 조성물로 이용할 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.
Claims (4)
- 갈락토만난과 라이소자임의 마이얄반응을 통해 생성된 네오글라이코프로틴을 유효성분으로 함유하는 면역 증강용 건강기능식품.
- 제1항에 있어서, 상기 갈락토만난은 mannose와 galactose의 비율이 4:1이며 분자량은 300 내지 330 kDa 이고, 상기 라이소자임은 분자량이 13 내지 15 kDa 임을 특징으로 하는 건강기능식품.
- 제1항에 있어서, 상기 마이얄반응은 갈락토만난과 라이소자임이 10:1 내지 1:1의 중량비율로 반응한 것임을 특징으로 하는 건강기능식품.
- 삭제
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| Nakamura, S. et al. Journal of Food Science and Nutrition (2000) vol.5, no.2 pp.65-69 * |
| Nakamura, S. et al. Nutraceuticals and Food (2002) vol.7, no.2, pp.139-145 * |
| Suzuki, Y. et al. Journal of Agricultural and Food Chemistry (2009) vol.57, no.20, pp.9787-9792 * |
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