KR101440830B1 - 목방풍 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
목방풍 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 목방풍 추출물을 유효성분으로 이용하여 파골세포 분화, c-Fos 및 NFATc1 발현을 억제하여 골다공증을 비롯한 뼈 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 목방풍 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물은, 천연 재료에서 추출되어 부작용을 가져오지 않으면서, 파골세포 분화를 억제하는 효과가 있다. 또한 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현을 강력하게 억제하는 효과가 있다. 또한 M-CSF와 RANKL에 의해 활성화되는 TRAP, OSCAR, cathepsin K, DC-STAMP 등을 포함한 파골세포 유도인자의 발현을 억제하고, ERK, JNK, p38 등을 포함한 MAPK 경로의 활성을 억제하는 효과가 있다.
본 발명에 따른 목방풍 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물은, 천연 재료에서 추출되어 부작용을 가져오지 않으면서, 파골세포 분화를 억제하는 효과가 있다. 또한 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현을 강력하게 억제하는 효과가 있다. 또한 M-CSF와 RANKL에 의해 활성화되는 TRAP, OSCAR, cathepsin K, DC-STAMP 등을 포함한 파골세포 유도인자의 발현을 억제하고, ERK, JNK, p38 등을 포함한 MAPK 경로의 활성을 억제하는 효과가 있다.
Description
본 발명은 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 목방풍 추출물을 유효성분으로 이용하여 파골세포 분화, c-Fos 및 NFATc1 발현을 억제하여 골다공증을 비롯한 뼈 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
뼈(bone: 골)는 단단한 세포간지질에 둘러싸인 세포들로 이루어진 견고한 체조직으로 척추동물에게 있어 몸을 지탱하는 구조적인 뼈대로 작용하고, 근육이 달라붙는 장소를 제공하며, 지렛대 역할을 하여 움직일 수 있게 하고 뇌와 척수 및 부드러운 내부기관을 보호한다.
뼈는 유기질, 무기질 및 수분으로 이루어지며, 무기질 중 칼슘은 근육의 수축과 신경 전달 물질의 방출, 심장 박동의 조절, 혈액 응고 작용에 관여한다. 칼슘의 혈액내 공급이 중단되면 근육의 수축작용과 같은 이상이 생기기 때문에 골세포가 파괴되어 칼슘의 혈액내 공급이 계속 이루어진다. 또한 골세포가 파괴되거나 오래된 골세포가 죽으면 새로운 골세포가 형성된다.
뼈가 형성되는 과정을 살펴보면, 파골세포(osteoclast)는 골수성 전구세포가 증식 및 분화된 것으로서, 파골세포에만 보이는 특이적 현상인 세포골격화 과정을 거쳐 뼈가 성장하는 과정에서 불필요하게 된 골세포를 파괴 또는 흡수하여 분해하는 기능을 수행한다. 골세포가 분해되면, 조골세포(osteoblast)는 세포 밖으로 골기질을 분비하고 스스로는 골질에 싸여 골세포로 변하여 새로운 뼈를 생성하고 분비된 골기질이 점차 무기질화되면서 뼈가 형성된다. 이렇듯 뼈는 골수성 전구세포가 파골세포로 분화되면서 이루어지는 골흡수와 조골세포에 의해 이루어지는 골형성에 의해 형성되며, 골흡수와 골형성의 균형에 의해 항상성이 유지된다.
이때 파골세포는 파골세포 분화인자인 M-CSF(macrophage colony stimulating factor) 및 RANKL(receptor activator of NF-κB ligand)에 의해 TRAP 양성 다핵형 세포(TRAP-positive multinucleated cells)로 분화되는데, M-CSF는 주로 세포의 증식, 생존 및 세포골격화에 관여하고 RANKL는 세포분화와 생존에서 중요한 역할을 한다.
여기에서 파골세포 분화에 대해 좀더 자세하게 살펴보면 다음과 같다.
파골세포는 골수 세포나 혈액 내에 있는 단핵구 등의 골수성 전구세포(myeloid precursor)에서 생성된다. M-CSF는 골수성 전구세포에 작용하여 RANK(receptor activator of NF-κ) 수용체의 발현을 유도한다.
조골세포에서 발현되는 RANKL은 RANK 수용체에 결합하여 NF-κB(nuclear factor κB), c-Fos 및 NFATc1(Nuclear factor of activated T cell c1) 등의 전사인자를 활성화시켜 TRAP, OSCAR 등과 같은 파골세포 유도인자의 발현을 촉진한다.
특히 c-Fos는 분화 초기에 증가되는 전사인자로 NFATc1의 발현을 유도하고, NFATc1는 c-Fos의 이합체인 AP-1과 Ca2 +/calmodulin activated kinases(CaMKs) 신호전달 체계에 의해 활성화되어 파골세포에 특이적인 유전물질인 TRAF(TNF receptor associated factor)의 발현을 유도한다.
또한 RANKL은 RANK의 세포질 내로 TRAF 6(TNF receptor ass-ociated factor 6)의 이동을 촉진하여 ERK(extracellular signal-regulated kinase), JNK(c-Jun-N-terminal kinase), p38 등과 같은 중요한 MAPKs(mitogen activated protein kinases)를 활성화시킨다. 특히, p38과 JNK는 파골세포 분화에 중요한 역할을 하며 ERK는 파골세포 생존에 관여한다고 알려져 있다.
이와 같이 파골세포는 조골세포에서 발현되는 RANKL가 M-CSF에 의해 발현되는 RANK 수용체와 결합하여 활성화되는 다양한 유전자 발현과 신호전달 단백질의 활성에 의해 분화된다. 파골세포에 의해 골흡수가 정상적으로 이루어지지 않게 되면 골밀도가 증가하여 골화석증과 같은 질환이 발생하고, 골흡수가 과도해지면 골밀도가 감소되어 골다공증, 골위축과 같은 질환이 발생한다.
그 중 골다공증은 가장 일반적인 뼈 질환으로서, 뼈의 양이 감소하고 질적인 변화로 인해 뼈의 강도가 약해져서 척추와 대퇴, 요골 등의 골절 위험도가 증가되는 대사성 질환이다.
골다공증은 원인에 따라 크게 원발성과 속발성으로 분류되며 원발성 골다공증은 폐경 후 골다공증(제1형 골다공증)과 노인성 골다공증(제2형 골다공증)으로 나뉜다. 폐경 후 골다공증은 여성에서 폐경 이후 조골세포를 자극하는 에스트로겐 결핍에 의해 일어나는 골다공증이고, 노인성 골다공증은 노화와 관련된 변화로 남성과 여성 모두에게서 일어나고 서서히 오래 진행된다. 속발성 골다공증은 류마티스 관절염, 신부전 및 조골세포의 활성이 저하되는 쿠싱증후군 등의 질환이 있을 때 이차적으로 발생된다.
현재 승인된 골다공증 치료제로는 골흡수를 억제하는 치료제인 여성호르몬 요법, 여성호르몬 수용체 조절제, 비스포스포네이트, 파라티로이드 및 칼시토닌과 골생성을 촉진하는 치료제인 성장호르몬, 불소 및 부갑상선호르몬 등이 있다.
이 중 비스포스포네이트(Bisphosphonate)는 가장 널리 처방되는 골다공증 치료의 일차 선택 약제로, 파골세포 분화를 억제하여 기능을 약화시키며 세포사멸을 유도하여 골흡수를 억제하는 작용을 한다. 하지만 최근 식도 및 위장관 궤양, 장기 사용에 따른 악골괴사 및 비전형적 대퇴골 골절의 부작용이 보고되고 있다. 또한 파라티로이드와 같은 호르몬 약제는 고가이며 비스포스포네이트보다 효과가 미약하다.
이에 따라 인체 부작용이 적고 구하기 쉬우면서 부가가치가 높은 한약재를 비롯한 천연물을 이용하여 뼈 질환의 주요 원인인 파골세포 분화를 억제하여 골다공증 치료제의 효과 및 부작용을 개선하기 위해 많은 연구가 진행되고 있다.
한편, 목방풍(Peucedanum japonicum THUNB.)은 미나리과(Umbelliferae) 기름나물속에 속하는 다년초로 갯기름나물, 미역방풍, 목단방풍, 산방풍이라고도 불리운다. 높이는 1m 가량으로 7~8월에 백색 꽃이 원줄기 끝과 가지끝에 피고 건조한 초원이나 산기슭에서 자란다. 목방풍의 뿌리(Peucedani Japonici Radix)는 약으로 쓰이며 산방풍, 식방풍이라 한다. 땅속 뿌리는 굵고 목부분은 섬유질이 많다.
맛은 달고 매우며 성질은 약간 따뜻하고 독이 없다. 땀을 잘나게 하고 열을 내리며 진통작용을 한다. 감기로 인한 발열과 두통, 신경통, 중풍, 안면신경마비, 습진, 폐결핵, 폐염, 기관지염, 가래, 간질, 폐암, 불임증, 관절염 등에 사용한다.
약리작용으로 해열작용, 항염증작용, 진경작용, 항진통작용, 면역기능활성화, 항과민작용, 항궤양작용, 항균작용, 피부개선균 억제작용 등이 있다. 최근의 연구에서는, 암억제 효과, 항산화 작용, 멜라닌 생성 억제 작용이 있는 것도 알려져 있다. 성분으로 Peucedanol, hamaudol, bergaptan, Umbelliferone, 쿠마린 계열 성분 등이 있다.
이러한 목방풍을 이용하여 뼈 질환의 주요 원인인 파골세포 분화를 억제하여 골다공증 치료제의 효과 및 부작용을 개선하기 위한 종래기술로서 공개특허공보 제10-2011-0139472호에 방풍통성산 또는 이의 유산균 발효물을 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어 있다.
구체적으로 살펴보면, 방풍통성산은 방풍(Saposhnikovia divaricata Schischk), 당귀, 작약, 천궁, 치자, 연교, 박하엽, 생강, 형개, 마황, 대황, 망초, 길경, 백출, 감초, 황금, 석고 및 활석을 포함하는 18종류의 생약 혼합물을 함께 달여 마시는 한방 처방으로 방풍통성산에 유산균을 접종하여 발효시킨 발효물을 제조하여 이로부터 골다공증을 예방하는 것이다.
하지만 종래기술은 방풍을 포함하는 다양한 종류의 생약 혼합물을 유산균에 의해 발효시킨 뒤 이용한 것으로, 생약 혼합물 중 어떤 성분에 의해 골다공증을 예방하는 지 알 수 없기 때문에 상기 종래기술로부터 방풍이 골다공증을 예방한다고 할 수 없다.
또한 공개특허공보 제10-2011-0094084호에 인간 단구 유래 치료용 줄기 세포 및 그의 유도 방법이 개시되어 있다. 구체적으로 살펴보면, 강글리오시드 및 수용성 식물 추출물을 유효성분으로 하는 추출물로 줄기세포를 생산하여 세포, 조직 또는 기관의 손상에 관련된 질환을 치료하는 것이다. 여기에서 수용성 식물 추출물 중 하나로 갯기름나물을 기재하였고 치료 가능한 질환 중 하나로 골다공증이 기재되어 있다.
하지만 상기 종래기술은 강글리오시드 및 수용성 식물 추출물을 이용하여 단구로부터 줄기세포를 얻고 이를 이용하여 세포, 조직 또는 기관의 손상에 관련된 질환을 치료하는 것으로 파골세포 분화 억제와는 무관하다.
이와 같이 목방풍을 이용하여 파골세포 분화를 억제하여 골다공증을 비롯한 뼈 질환을 예방 및 치료하기 위한 연구는 미비한 편이다.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 인체 부작용이 적고 부가가치가 높은 천연물을 이용하여 골다공증을 비롯한 뼈 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 목방풍 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 질환 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 목방풍 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공함으로써, 기술적 과제를 해결하고자 한다.
또한 목방풍 추출물이 뼈 질환의 주된 원인인 파골세포 분화에 미치는 영향을 확인함으로써, 기술적 과제를 해결하고자 한다.
또한 목방풍 추출물이 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현에 미치는 영향을 확인함으로써, 기술적 과제를 해결하고자 한다.
또한 목방풍 추출물이 파골세포 분화에 관여하는 다양한 유전자 발현과 신호전달 단백질의 활성에 미치는 영향을 확인함으로써, 기술적 과제를 해결하고자 한다.
또한, 본 발명은 목방풍 추출물을 유효성분으로 포함하고 약제학적으로 허용되는 담체, 부형체 또는 희석제 등을 추가하여 약제학적 단위 투여형으로 제형화 된 목방풍 추출물을 함유하는 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공함으로써, 기술적 과제를 해결하고자 한다.
또한 상기 목방풍 추출물을 제제화할 경우에는 통상적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
또한 상기 약제학적 투여 형태는 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 목방풍 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물은, 천연 재료에서 추출되어 부작용을 가져오지 않으면서, 파골세포 분화를 억제하는 효과가 있다. 또한 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현을 강력하게 억제하는 효과가 있다. 또한 M-CSF와 RANKL에 의해 활성화되는 TRAP, OSCAR, cathepsin K, DC-STAMP 등을 포함한 파골세포 유도인자의 발현을 억제하고, ERK, JNK, p38 등을 포함한 MAPK 경로의 활성을 억제하는 효과가 있다.
도 1은 다양한 농도의 목방풍 추출물의 세포독성 측정결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 목방풍 추출물 25 ㎍/㎖의 세포독성 측정결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 TRAP 염색법을 이용하여 현미경으로 관찰한 파골세포를 나타낸 사진이다.
도 4 는 TRAP 양성 다핵형 세포(MNCs)를 카운팅한 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 5는 목방풍 추출물이 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 2는 목방풍 추출물 25 ㎍/㎖의 세포독성 측정결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 TRAP 염색법을 이용하여 현미경으로 관찰한 파골세포를 나타낸 사진이다.
도 4 는 TRAP 양성 다핵형 세포(MNCs)를 카운팅한 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 5는 목방풍 추출물이 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현에 미치는 영향을 도시한 것이다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 안 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서 본 명세서에 기재된 실시예, 실험예 및 참고예는 본 발명의 가장 바람직한 일실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
뼈는 파골세포 및 조골세포에서 이루어지는 골흡수 및 골생성의 균형에 의해서 항상성이 유지되며, 골흡수에 이상이 생기면 골밀도 감소 및 증가를 유발하여 골다공증 및 골위축과 같은 뼈 질환이 발생된다.
파골세포 분화에는 RANKL와 RANK의 결합이 필수적이며 이때 RANK는 M-CSF에 의해 발현된다. c-Fos는 RANKL에 의해 발현이 증가되고, NFATc1은 c-Fos와 Ca2+/calmodulin activated kinases (CaMKs) 신호전달 체계에 의해 활성화된다. 파골세포는 c-Fos 및 NFATc1의 활성에 의해 TRAP 양성 다핵형 세포로 분화된다.
하지만 RANKL의 자극 없이도 NFATc1을 과도하게 발현시킨 전구세포는 TRAP 양성 다핵형 세포로 분화되기 때문에 파골세포 분화에 NFATc1이 핵심 물질임이 증명되었다. 따라서 c-Fos와 NFATc1 발현을 억제하면 파골세포 분화 작용의 주요 경로가 억제되고 이로써 골흡수가 억제되어 골다공증과 같은 뼈 질환을 예방 및 치료할 수 있는 것이다.
따라서 본 발명은 인체 부작용이 적고 부가가치가 높은 천연물인 목방풍 추출물을 이용하여 파골세포 분화 및 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos와 NFATc1 발현에 미치는 효과를 실험을 통해 알아보았다.
목방풍 추출물은 70% 에탄올을 이용하여 추출하였다. 여기에서, 목방풍 추출물은 조건에 따라, 물 또는 유기용매에 의해 추출될 수 있다.
목방풍 추출물의 세포독성을 알아보기 위해 다양한 농도의 목방풍 추출물을 골수성 전구세포 유래 대식세포(macrophage)에 처리한 뒤 대식세포의 세포증식을 측정하였다.
또한 목방풍 추출물이 골흡수에 직접적인 영향을 미치는 파골세포 분화에 미치는 영향을 알아보기 위해, 대식세포에 M-CSF와 RANKL을 처리하여 파골세포로의 분화를 유도하면서 파골세포 분화능을 측정하였다.
또한 목방풍 추출물이 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현에 미치는 영향을 알아보았다.
실시예
1. 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료제
본 발명은 목방풍 추출물을 유효성분으로 포함하고 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 등을 추가하여 약제학적 단위 투여형으로 제형화 된 뼈질환 예방, 개선 또는 치료제를 제공하고자 한다.
여기에서, 담체, 부형제, 희석제로는 토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한 상기 약제학적 투여 형태는 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
또한 상기 목방풍 추출물을 제제화할 경우에는 통상적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
또한 상기 약제학적 투여 형태는 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구 투여를 위한 고형 제제에는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분은 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다.
상기 비 수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 연령, 성별, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 목방풍 추출물에 식품 보조 첨가제를 추가하여 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 건강기능식품 조성을 제공하고자 한다.
상기 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한 골다공증과 같은 뼈 질환 예방 및 치료를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다.
이때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 20 중량% 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비유로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 상기 추출물을 함유하는 외의 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외에 향미제로써 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그 밖에 본 발명의 추출물들은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 추출물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
실험예
1. 목방풍 추출물이 파골세포 분화에 미치는 효과
(1) 목방풍 추출물 제조
목방풍(Peucedani Japonici Radix)은 원광대학교 익산 한방병원에서 구입하였으며, 구입 후 형태학적 평가를 통하여 동정하였고 표본시료는 원광대학교 한의과대학 한방생리,생화학 실험실에 보관하였다. 또한 목방풍은 일반적인 한약재 약국에서 구입할 수 있다.
목방풍은 뿌리 부분을 사용하여 추출물을 제조하였다. 구입 후 깨끗이 세척한 목방풍을 음지 및 실온에서 5일간 건조한 후 분쇄하여 분말로 만들었다. 제조된 목방풍 분말을 추출용기에 넣고 목방풍 중량의 약 20배의 70% 에탄올을 가하여 60℃의 온도에서 10시간 동안 2번 반복 추출하였다. 추출된 용액은 여과지를 통해 여과한 후 회전진공농축기(rotary vacuum evaporator)로 45℃에서 감압 농축하여 목방풍 추출물을 얻었다.
(2) 시험 세포
5주령 된 ICR 마우스의 대퇴골에서 골수세포를 분리하여 10% FBS(fetal bovine serum)가 포함된 α-MEM(α-minimum essential medium) 배지에 M-CSF 50 ng/㎖을 넣고 5% Co2, 37℃ 조건의 배양기에서 3일 동안 배양하였다. 배양 후 배양된 세포에서 부유세포는 제거하고 부착된 세포를 골수성 전구세포 유래 대식세포(bone marrow-derived macrophages, BMMs)로 사용하였다.
(3) 세포독성 분석
목방풍 추출물의 세포독성을 알아보기 위해 다양한 농도의 목방풍 추출물을 대식세포(BMMs)에 처리한 뒤 세포증식을 MTT assay를 이용하여 측정하였다.
(3-1) 다양한 농도의 목방풍 추출물에 따른 세포독성 분석
대식세포(BMMs)를 96-well plates에 각 well당 3×104 cells을 넣고 24시간 동안 5% CO2를 함유하며 37℃를 유지하는 세포배양기에서 배양하였다. 배양 후 목방풍 추출물 0, 25, 50, 100 ㎍/㎖을 각각 처리한 뒤 동일한 조건의 배양기에서 1일~4일 동안 배양하였다. 배양된 세포들은 인산완충액(Phosphate buffer silutuin; PBS)으로 한번 세척하고 MTT 시약인 PBS를 0.5 ㎎/㎖ 처리한 뒤 동일한 조건의 배양기에서 30분간 배양하였다. 그 후 각 well에 DMSO(Dimethyl sulfoxide) 100 ㎕씩 처리하여 생성된 formazan 결정을 용해시키고 3,550 microplate reader(Bio-Rad, Richmond, CA, USA)를 이용하여 570 ㎚의 파장에서 흡광도를 측정하였다. 세포독성 측정결과는 시료의 흡광도를 대조군(목방풍 추출물 0 ㎍/㎖)의 흡광도에 대한 백분율로 나타내었다.
도 1은 다양한 농도의 목방풍 추출물의 세포독성 측정결과를 그래프로 도시한 것으로, 도 1을 참고하여 결과를 분석해 보면, 세포증식은 목방풍 추출물 25 ㎍/㎖ 및 50 ㎍/㎖을 처리하였을 때 대조군과 비슷하게 나타났고, 100 ㎍/㎖을 처리하였을 때는 감소하였다. 따라서, 목방풍 추출물의 농도가 50 ㎍/㎖ 이하일 때 세포독성이 없는 것을 알 수 있었다.
(3-2) 목방풍 추출물 25 ㎍/㎖의 세포독성 분석
목방풍 추출물의 세포독성을 좀더 자세히 분석하기 위해, 세포독성 결과 대조군과 가장 비슷한 세포증식을 나타낸 목방풍 추출물 25 ㎍/㎖을 처리한 후 배양시간에 따른 세포증식을 확인하였다.
세포배양 및 측정방법은 상기 세포독성 실험과 동일하게 시행하였고, 세포독성 측정은 목방풍 추출물을 처리한 다음날부터 매일 4일 동안 4번 측정하였다. 세포독성 측정결과는 시료의 흡광도를 대조군(목방풍 추출물 0 ㎍/㎖)의 흡광도에 대한 백분율로 나타내었다.
도 2는 목방풍 추출물 25 ㎍/㎖의 세포독성 측정결과를 그래프로 도시한 것으로 도 2를 참고하여 결과를 분석해보면, 목방풍 추출물 25 ㎍/㎖을 처리하였을 때 대조군에 비해 배양 2일에 소량 증가하였지만 3일 후부터는 대조군과 비슷하게 나타났다. 따라서 목방풍 추출물이 배양시간에 관계없이 세포독성이 없는 것을 알 수 있었다.
(4) 파골세포
분화능
분석
목방풍 추출물이 파골세포 분화에 미치는 영향을 알아보기 위해, 대식세포에 M-CSF와 RANKL을 처리하여 파골세포로의 분화를 유도하면서 TRAP 염색법을 이용하여 파골세포 분화능을 측정하였다.
대식세포(BMMs)는 48-well plates에 각 well당 3.5×104 cells을 넣고 M-CSF 50 ng/㎖ 및 RANKL 100 ng/㎖을 처리한 뒤 목방풍 추출물 0, 5, 10, 25, 50 ㎍/㎖을 각각 처리하여 4일 동안 배양하였다. 배양된 세포들을 formaldehyde로 고정하고 TRAP 염색액을 분주하여 현미경으로 관찰하고 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 TRAP 염색법을 이용하여 현미경으로 관찰한 파골세포를 나타낸 사진이다.
도 3에서 알 수 있듯이, M-CSF 50 ng/㎖ 및 RANKL 100 ng/㎖을 처리한 대조군에서는 TRAP 양성 다핵형 파골세포(MNCs)가 많이 생성되었으나 목방풍 추출물을 함께 처리한 실험군에서는 목방풍 추출물의 농도에 의존적으로 TRAP 양성 다핵형 세포(MNCs)의 형성이 억제되었다.
또한 3개 이상의 핵을 가진 TRAP 양성 다핵형 세포(TRAP-positive multinucleated cells, MNCs)를 파골세포로 간주하고 그 수를 카운팅하고 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4는 TRAP 양성 다핵형 세포(MNCs)를 카운팅한 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 4에서 알 수 있듯이, TRAP 양성 다핵형 세포(MNCs) 수 역시 목방풍 추출물의 농도에 의존적으로 감소되었다. 따라서 목방풍 추출물이 파골세포 분화를 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
(5) c-
Fos
및
NFATc1
발현 분석
목방풍 추출물이 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현에 미치는 영향을 알아보았다.
대식세포(BMMs)는 48-well plates에 각 well당 3.5×104 cells을 넣고 M-CSF 50 ng/㎖ 및 RANKL 100 ng/㎖을 처리한 뒤 목방풍 추출물 0, 25 ㎍/㎖을 각각 처리하여 4일 동안 배양하였다.
배양된 세포들은 차가운 인산완충액(PBS)으로 한번 세척하고 extraction buffer (50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5% Nonidet P-40, 0.01% protease inhibitor mixture)를 이용하여 용해시켜 단백질을 추출하였다. 그 다음 SDS-PAGE and Western blotting을 실시하여 세포에서 추출된 단백질로부터 NFATc1 및 c-Fos (Santa Cruz) 발현을 측정하였다.
측정은 M-CSF 및 RANKL을 처리하기 전 1번 측정하고 배양한 다음날부터 매일 4일 동안 4번 측정하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5는 목방풍 추출물이 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 5에서 알 수 있듯이, 배양 후 3일부터 M-CSF 50 ng/㎖ 및 RANKL 100 ng/㎖을 처리한 대조군에서는 c-Fos의 발현은 배양 3일 후부터 유의하게 증가되었으며, NFATc1의 발현은 배양한 다음날부터 유의하게 증가되었다. 하지만 목방풍 추출물 25 ㎍/㎖을 함께 처리한 실험군에서는 NFATc1 및 c-Fos 발현이 현저히 억제되었다.
따라서 목방풍 추출물이 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현을 강력하게 억제하는 것을 알 수 있었다.
이와 같이 세포독성이 없는 농도의 목방풍 추출물을 이용하여, 골수에서 분리된 대식세포에 M-CSF와 RANKL을 처리하여 파골세포로의 분화를 유도하면서 파골세포 분화능을 측정한 결과, 파골세포 분화가 억제되는 것을 알 수 있었다.
또한 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현에 미치는 영향을 알아본 결과, 목방풍 추출물이 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현을 강력하게 억제하는 것을 알 수 있었다.
참고예
1.
목방풍
추출물이 유전자 발현 및 신호전달 단백질 활성에 작용하는 효과
파골세포는 골수 세포나 혈액 내에 있는 단핵구 등의 골수성 전구세포에서 생성된다. M-CSF는 골수성 전구세포에 작용하여 RANK 수용체의 발현을 유도한다. 조혈세포에서 발현되는 RANKL는 RANK 수용체에 결합하여 NF-κB, PU1, MITF(Mi transcription factor), c-Fos, NFATc1 등을 활성화시켜 TRAP, OSCAR, cathepsin K, DC-STAMP 등과 같은 파골세포 유도인자의 발현을 촉진한다. 특히 NFATc1는 c-Fos의 이합체인 AP-1과 CaMKs 신호전달 체계에 의해 활성화되어 파골세포에 특이적인 유전물질인 TRAF의 발현을 유도한다.
또한 RANKL는 RANK 수용체에 결합하여 RANK의 세포질 내로 TRAF 6의 이동을 촉진하여 ERK, JNK, p38 등과 같은 MAPKs(mitogen activated protein kinases)들을 활성화시킨다. p38과 JNK는 파골세포 분화에 중요한 역할을 하며, p38의 과대활성을 나타내는 세포는 NFATc1의 발현을 억제한다고 알려졌다.
즉, M-CSF에 의해 발현이 유도되는 RANK와 RANKL가 결합한 후 TRAP, OSCAR, cathepsin K, DC-STAMP 등을 포함한 파골세포 유도인자의 발현을 촉진시켜 TRAF 6과 같은 TRAF family 단백질 등의 집합을 유도하고, ERK, JNK, p38 등을 포함한 MAPK 경로를 활성화시켜 파골세포의 분화가 이루어지는 것이다.
본 발명은 실험예 1을 통해 목방풍 추출물이 대식세포에서 M-CSF와 RANKL에 의해 유도되는 파골세포 분화를 억제하고, 파골세포 분화의 주된 기전인 c-Fos 및 NFATc1 발현을 강력하게 억제하는 것을 알 수 있었다.
이러한 결과로부터 목방풍 추출물이 M-CSF와 RANKL에 의해 활성화되어 파골세포 분화에 관여하는 다양한 유전자 발현과 신호전달 단백질의 활성을 억제시킨다는 것을 규명할 수 있다. 또한 목방풍 추출물 자체가 골다공증을 비롯한 뼈 질환 예방 및 치료제로 사용 가능하다는 것을 규명할 수 있다.
상기에서 실시예, 실험예 및 참고예를 이용하여 서술한 것은, 본 발명의 주요 사항만을 서술한 것으로, 그 기술적 범위 내에서 다양한 설계가 가능한 만큼, 본 발명이 이에 한정되는 것이 아님은 자명하다.
Claims (5)
- 목방풍 뿌리(Peucedani Japonici Radix) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증 및 골위축을 포함하는 뼈 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 목방풍 뿌리 추출물은 파골세포 분화를 억제하는 것을 특징으로 하는 뼈 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 목방풍 뿌리 추출물은 c-Fos 및 NFATc1 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 뼈 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 목방풍 뿌리 추출물의 농도는 3.5×104 cell 기준으로 5 ㎍/㎖ ~ 50 ㎍/㎖인 것을 특징으로 하는 뼈 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 조성물에 식품학적으로 허용 가능한 식품첨가제를 추가한 뼈 질환을 예방 또는 개선하기 위한 건강기능식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020130030056A KR101440830B1 (ko) | 2013-03-21 | 2013-03-21 | 목방풍 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020130030056A KR101440830B1 (ko) | 2013-03-21 | 2013-03-21 | 목방풍 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101440830B1 true KR101440830B1 (ko) | 2014-09-17 |
Family
ID=51760257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020130030056A KR101440830B1 (ko) | 2013-03-21 | 2013-03-21 | 목방풍 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101440830B1 (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20020053474A (ko) * | 2000-12-27 | 2002-07-05 | 김형국 | 식방풍으로부터 추출정제한 팔카린디올을 이용한 항진균제 |
| JP2003321807A (ja) | 2002-05-01 | 2003-11-14 | Nippon Parts Center:Kk | 巻取り式防風・防雪柵 |
| KR20050003665A (ko) * | 2003-07-03 | 2005-01-12 | 씨제이 주식회사 | 식방풍 추출물을 포함하는 당뇨병 예방 및 치료를 위한조성물 |
-
2013
- 2013-03-21 KR KR1020130030056A patent/KR101440830B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20020053474A (ko) * | 2000-12-27 | 2002-07-05 | 김형국 | 식방풍으로부터 추출정제한 팔카린디올을 이용한 항진균제 |
| JP2003321807A (ja) | 2002-05-01 | 2003-11-14 | Nippon Parts Center:Kk | 巻取り式防風・防雪柵 |
| KR20050003665A (ko) * | 2003-07-03 | 2005-01-12 | 씨제이 주식회사 | 식방풍 추출물을 포함하는 당뇨병 예방 및 치료를 위한조성물 |
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