KR101437706B1 - 비타민 ｄ 조성물 및 인간에의 투여 방법 - Google Patents

Abstract

중쇄 트리글리세리드 중의 비타민 D 의 조성물 및 영양적인 또는 치료적 양의 비타민 D 를 인간, 특히, 유아에 전달함에 있어서의 이의 용도. 상기 조성물을 대상체, 예컨대 피부 또는 유아의 경우 여성의 유두 또는 고무 젖꼭지에 도포하고, 상기 유아는 이로부터 상기 조성물을 흡입한다. 상기 방법은 인간에 비타민 D 를 제공하는 보다 적절하고, 더욱 안전하며 효율적인 방식을 제공한다. 상기 조성물은 유리 지방산 및/또는 모노글리세리드, 항산화제 보존제 및, 임의로는, 다른 비타민을 추가로 포함한다.

비타민 Ｄ 조성물, 유아, 중쇄 트리글리세리드, 유두, 고무 젖꼭지

Description

비타민 Ｄ 조성물 및 인간에의 투여 방법 {VITAMIN D COMPOSITIONS AND METHOD OF ADMINISTRATION TO A HUMAN BEING}

본 발명은 중쇄 트리글리세리드 매질 중에 비타민 D 를 포함한 조성물 및 인간, 특히, 모유수유 유아에 대한 이의 사용에 관한 것이다.

균형잡힌 수준의 비타민 D 는 건강에 필수적인 것으로 오랫동안 인식되어 왔다. 비타민 D 는 창자의 칼슘 흡수 능력을 증가시키는 것으로 보이며, 또한 필요한 경우 골 조직으로부터 칼슘을 동원한다. 비타민 D 결핍은 소모성 골 질환인 구루병을 초래하며, 한편, 비타민 D 의 과잉 섭취는 유독하다.

피부는 주요한 콜레스테롤 생성 부위이며 인간은 피부에 대한 자외선의 천연 작용을 통해 비타민 D 를 획득한다. 자외선에 불안정한 7-데히드로콜레스테롤은 정상적으로 콜레스테롤의 전구체이다. 그러나, 자외선은 7-데히드로콜레스테롤 분자의 B-고리를 파괴·개환하여 프리비타민 (previtamin) D3 를 생성하고, 이는 자발적으로 수시간 및 수일에 걸쳐 콜레칼시페롤로도 또한 알려져 있는 비타민 D3 로 이성질화한다. 피부로부터의 상기 비타민 D 중 미지의 비율은 순환계로 흡수된다. 비타민 D3 은 물에서 불용성이며, 순환계에는, 비타민 D 및 이의 대사산물에 특이적으로 결합하여 이들을 운반하는 단백질이 존재한다. 자외선 노출의 이점은 그것이 천연적이며 그와 관련된 비타민 D 독성이 없다는 것이다. 단점은 자외선의 효용이 신뢰할 만한 것이 못되어, 과하면 일광화상 (sunburn) 또는 피부암을 초래한다는 것이다. 북위 지역에서는 종종 실외 자외선 강도가 프리비타민 D 를 생성하기에 충분하지 않다.

생물학적 활성을 위해, 비타민 D 는 2 개의 대사 단계를 거쳐야 한다. 비타민 D 는 간에 의해 25-히드록시비타민 D [25(OH)D] 로 대사되는데, 이는 혈청에서 측정되고 비타민 D 영양적 상태를 반영한다. 25-히드록시비타민 D 자체는 생물학적 활성이 거의 없다. 신장은 25-히드록시비타민 D 를 활성 호르몬인 1,25-디히드록시비타민 D 로 대사하는데, 이는 세포막을 통한 칼슘 수송에 영향을 미친다. 신체는 그의 무기질 필요에 따라 1,25-디히드록시비타민 D 의 생성과 분해를 주의깊게 조절하여 혈장 칼슘 농도를 조절한다. 천연적으로 비타민 D 를 함유한 식품은 매우 적다. Mellanby (J Physiol (London) volume 52:1 iii (1919)) 는 인공 보충물인 대구 간유가 구루병을 예방한 작용제를 함유하였다는 아이디어를 수립하였는데; 상기 작용제는 비타민 D 로 알려지게 되었다. 식품 중 대부분의 비타민 D 는 보충적인 합성 물질로서, 동물에서 천연적으로 생성되는 형태인 비타민 D3 의 형태이거나, 또는 이는 식물 스테로이드로부터 유래한 비타민 D2 일 수도 있다. 비타민 D 라는 용어는 비타민 D2 또는 비타민 D3 형태 중 하나를 지칭한다.

캐나다 및 미국의 소아과 협회는 현재 출생시부터 비타민 D 보충을 시작할 것을 강하게 장려한다(캐나다 보건부(Health Canada), Vitamin D supplementation for breastfed infants). 모유수유를 할 경우 분유수유 아기들과 비교하여 생애 첫 해 동안 감염 및 알러지 발생 횟수가 더 적게 된다. 모유는 신생아들에게 거의 최적의 영양분을 제공한다; 그러나, 이는 비타민 D 를 거의 제공하지 않는다. 비타민 D 의 뼈에 미치는 영향은 충분히 인식되어 있지만, 그 이상으로, 유아기 동안 비타민 D 영양을 더욱 좋게 하는 것은 이후 생애 동안의 다른 질환들의 발생 위험 감소와 관련된다. 이러한 질환 감소에는 소아 당뇨병, 및 정신분열증의 위험성 감소가 포함된다(Hypponen, E., Laara, E., Reunanen, A., Jarvelin, M. R., 및 Virtanen, S. M. (2001) Lancet 358, 1500-1503) (McGrath, J., Saari, K., Hakko, H., Jokelainen, J., Jones, P., Jarvelin, M. R., Chant, D., 및 Isohanni, M. (2004) Schizophr. Res. 67, 237-245). 그러나, 비타민 D 는 구강으로 대신에 일광 노출을 통해 정상적으로 수득되기 때문에, 모유에 가장 흔히 부족한 한가지 영양분이다(Centers for Disease Control, Vitamin D Expert Panel Meeting, October 11 - 12, 2001 Atlanta, Georgia Final Report).

2005 에, 미국 소아과학회 (American Academy of Pediatrics) 는 모유수유에 관한 새로운 정책 성명을 발표했다(American Academy Of Pediatrics Policy Statement 2005; Pediatrics 1 15;496-506). 한 가지 주요한 변화는 모든 모유수유 유아들에 생후 첫 2 개월 중에 시작하여 매일 200 IU (5 mcg) 의 경구 비타민 D 적제 (drops) 를 투여하여야 한다는 것이었다. 그 이전의 권장사항은 비타민 D 보충은 생후 약 2 개월에 시작해야 한다는 것이었다. 가장 최근의 미국 소아과학회 권장사항은 캐나다 보건부가 권고한 것, 즉, 1 일 400 IU (10 mcg) 의 비타 민 D 로의 비타민 D 보충이 출생시부터 이루어져야 한다는 것을 따른다(Pediatrics 2005;l 15;496-506). 나아가, 캐나다 보건부는 북부 지방의 유아들에는 1 일 800 IU (20 mcg) 의 비타민 D 를 제공할 것을 권장한다.

이른 연령에 비타민 D 를 제공해야 할 필요성은 비타민 D 영양 제공 문제를 더욱 복잡하게 한다. 유아들이 어릴 수록 다루기가 더 어렵다. 게다가, 모유 수유모들은 자신의 아기에게 자연적으로 섭취되는 것이 아닌 외래의 액체 또는 배합물을 제공하기를 원하지 않을 수 있다. 상기 문제를 더욱 악화시키는 것은, 소아과학회 및 정부기관들로부터의 권장사항이 모유수유 유아에 비타민 D 를 정확히 어떻게 제공해야 하는지에 대한 어떠한 방법이나 상세한 것을 제공하고 있지 않다는 것이다. 이들은 단순히 부모들이 비타민 D 를 제공해야 한다는 것만을 권고한다.

캐나다 및 미국에서 유아 비타민 D 영양의 목적으로 승인된 기존의 제품들은 0.5 내지 1 mL 의 세제-가용화 (detergent-solublized) 수성 액체 에멀션을 사용해야 한다. 상기 액체는 입에 직접 제공되거나, 또는 모유 또는 유아가 먹는 다른 식품에 혼합된다. 비타민 D 적제를 투여하는 것에 대한 지시사항에는 전형적으로 상기 액체 제품이 담긴 점적기를 아기의 입에 직접 삽입하는 것이 포함된다.

유아의 부모들은 기존의 제품 및 유아에 비타민 D 를 제공하는 방법에 대해, 특별히 그것의 맛과 유아들이 종종 상기 액체의 적어도 일부를 뱉어내는 사실에 대해 커다란 좌절감을 나타낸다. 액체 비타민 D 제제를 직접 투여하는 것은 보통 유아를 반듯이 눕힌 상태에서 점안기로 행해진다. 비타민 D 용액을 입에 직접 투여하는 것과 관련된 한 가지 위험은 유아가 숨이 막히거나 또는 액체의 일부를 들이마실 수 있다는 것이다.

비타민 D 액체 적제는 보통 다른 비타민들도 또한 함유한다. 이들 제품 1 밀리리터에는 400 IU (10 mcg) 의 비타민 D 가 함유되어 있다. 상기 수성 비타민 D 적제는 일단 병이 개봉되면 저장 수명이 단지 50 일밖에 되지 않는다. 이들은 유아 영양에 이질적인 성분들을 함유하고 있으며, 맛에 대한 불만이 많이 존재한다. 한 가지 주요한 문제는 유아들이 상기 1 mL 액체 비타민 적제를 뱉어낸다는 것이다. 이 때문에 흘리는 것이 발생하며, 상기 유아에 전달된 용량은 신뢰할 수 없다. 임의의 치료적 프로토콜에 있어서, 투여와 관련한 불편성, 위험성 및 곤란함은 순응도를 저하시킨다. 낮은 순응도는 정량 이하 투여의, 비효과적인 처치를 초래한다. 이러한 요인들 역시 비타민 D 영양소 보충을 감소시킨다.

미국에는 적제당 400 IU 인, 오일 중에서 이용가능한 비타민 D 적제가 있다(naturalhealthsupply.com). 이를 위해 비타민 D 를 올리브유 및/또는 옥수수유 및/또는 참깨- 또는 아마씨유에 용해시킨다. 이들의 문제점은 상기 오일들이 장쇄의 불포화 지방산 트리글리세리드로 이루어져 있어, 용기를 반복하여 개봉시 산패되며, 특유의 맛이 나고, 고무 젖꼭지에 기름기를 갖게 한다는 것이다. 나아가, 이와 같은 제품 중 어떠한 것도 모유수유 유아의 영양을 위해 어떤 방식으로든 권고되거나, 지지되거나, 사용되지 않는다.

한 가지 처방 제품 (prescription product) 은 특정되지 않은 오일 중에 비타민 D 를 함유한다(오일 1 mL 당 20,000 IU (500 mcg)). 이의 사용 방법은 우유 또는 매쉬 (mash) 2 방울 중에 2 방울을 혼합하는 것을 포함한다. 이는 생후 2 개월 미만의 모유수유 유아에 비타민 D 를 제공할 수 있는 실용적인 방법이 아닌데, 그 이유는 유방이 아닌 다른 일정 수단에 의해 영양을 제공하는 것을 가정하기 때문이다. 게다가, 상기 방법은 1 일 1-mL 액체 비타민 적제를 동일한 방법으로 우유 또는 식품에 혼합하여 유아에 투여하는, 북아메리카에서 행해지고 있는 것과 상이하지 않다.

1996 년 7 월 2 일 발행된 미국 특허 제 5,532,229 호 (Vieth, Reinhold W.) 및 2006 년 10 월 10 일 발행된 캐나다 특허 제 2,122,431 호 (Vieth, Reinhold W.) 에는 용액 중의 비타민 D 를 포유동물의 피부에 국소 투여함으로써 상기 포유동물의 혈액으로 비타민 D 를 전달하는 방법이 기재되어 있다. 원칙적으로, 상기 방법은 비타민 D 를 유아에 피부를 통해 제공하기 위해 사용될 수 있는데, 이는 상기 영양소를 위한 안전하고 자연스러운 도입 경로이다. 예를 들어, 비타민 D 를 함유한 스킨 로션은 시간이 흐름에 따라 유아의 피부를 통해 흡수될 수 있다. 예를 들어, 중쇄 트리글리세리드는 스킨 로션으로 유용하면서도, 동시에 비타민 D 전달 용매로서도 기능할 수 있다. 그러나, 이러한 접근법에 있어서 비타민 D 전달 효능이 문제가 되는데, 그 이유는 비타민 D 가 신체 내로 흡수되기 전에 피부로부터 쉽게 닦여질 수 있기 때문이다.

1981 년 2 월 3 일 발행된 미국 특허 제 4,248,867 호 (Ikushima 등) 에는, 포화 중쇄 지방산(류)의 트리글리세리드에 290 nm 초과의 광을 조사하는 것을 포함하는 유성 제제의 제조 방법이 기재되어 있다. 상기 방법은 상기 오일을 상기 처리된 트리글리세리드 중의 1-알파-히드록시-비타민 D 의 선택물을 용해시키고 안정하게 남아있을 수 있게 하는 용매가 되도록 변경한다. 상기 1-히드록시 비타민 D 는 비타민 D₂ 및 비타민 D₃ 와는 근본적으로 상이한 디올 또는 트리올 화합물 중 하나이다.

상기 선행 기술의 교시들에도 불구하고, 영양적인 또는 치료적 양의 비타민 D 를 인간, 특히, 젖먹이 유아에 투여하는 안전하고 편리하며 효능있는 방법에 대한 필요성이 존재한다. 비타민 보충물을 입 안에 바로 직접 두는 것 대신에, 표면으로부터 상기 보충물을 흡입함으로써 일정 용량의 비타민 D 를 효율적으로 전달할 수 있는 것은 성인들에게도 유용한 것이다.

본 명세서 및 청구의 범위에서, "비타민 D"라는 화합물은 (5Z-7E)-(3S)-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-3-올을 의미하는데, 이는 또한 콜레칼시페롤 또는 칼시올 (calciol) (D3); 및 에르고칼시페롤 (D2) 이라는 관용명을 갖는다.

본 발명의 목적은 영양적 또는 치료적으로 유효한 양의 비타민 D 를 인간, 특히, 젖먹이 유아에 제공하는 개선된, 적합하고 더욱 안전하며 효율적인 방법을 제공하는 것이다.

또 다른 목적은 상기 방법에 사용하기 위한 비타민 D 조성물을 제공하는 것이다.

조성물 및, 비타민 D 조성물을 대상체의 표면으로부터 인간에 도포하는 것을 포함하는 방법을 개발하였는데, 이는 목적하는 양의 비타민 D 를 인간에 투여하는 적합하고 효율적인 방법이다.

상기 인간은 성인 또는 유아일 수 있다. 본 명세서에서 "유아"라는 용어에는 아기 및 어린 아이들이 포함되며, "성인"이라는 용어에는 어리지 않은 아이들이 포함된다.

본 발명에 따른 조성물을 유아에 투여하는 경우, 본 방법은, 유아에 적합한, 생물학적으로 허용가능한 오일 담체 중의 비타민 D 의 용액을, 바람직하게는, 1 방울을 수유모의 유두 상에 또는 고무 젖꼭지 상에 도포하고, 이를 유아의 입 안에, 바람직하게는, 30 초 이상 두어, 상기 유두 또는 고무 젖꼭지로부터 상기 비타민 D 조성물을 흡입하게 하여, 상기 비타민 D 를 섭취하게 하는 것을 포함한다. 성인의 경우, 1 방울 이상을 상기 성인의 팔 또는 손의 손가락 마디의 피부에 도포할 수 있는데, 그러면 상기 성인은 상기 피부로부터 상기 조성물을 핥거나 흡입한다.

본 발명자들은 전술한, 비타민 D 를 유아에 제공하는 이전의 방식들이 가진 곤란한 점들이 1 방울 (약 33 마이크로리터) 부피의 중쇄 트리글리세리드 오일 중의 비타민 D 를 고무 젖꼭지 또는 유두 상에 도포하고 이를 젖먹이 유아의 입 안에 두는 방법에 의해 극복될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 유두 또는 고무 젖꼭지 도포의 방법은 생체내 비타민 D 획득을 위해 유아를 자외선에 과다-노출시키는 위험을 감수할 필요성을 제거한다. 나아가, 상기 유두 또는 고무 젖꼭지 도포의 방법은 유아들이 흔히 내뱉거나 또는 숨이 막혀하는 점적기를 이용하여 또는 다량으로 입 안에 직접 비타민 D 를 투여하거나, 또는 음식과 함께 섭취시켜야 할 필요성을 제거한다.

본 발명의 방법은 자신의 유아에 비타민 D 를 보충하라는 정부 및 의학계의 권장에 대한 부모들의 순응도를 향상시킬 수 있다. 비타민 D 보충을 개선하는 본 발명의 실행은 유아의 질병 위험을 낮출 수 있고, 이는 넓은 견지에서 공중 보건에 이로울 것이다.

필수적인 고려사항은 아니지만, 상기 중쇄 트리글리세리드가 모유의 천연 구성성분인 것이 매우 바람직한데, 그 이유는 그러한 오일 사용은 모유수유에 이질적인 화합물을 도입하지 않기 때문이다. 나아가, 중쇄 트리글리세리드는 유지방에 천연적으로 존재하는 것으로서, 유아의 타액 중에 존재하는 리파아제에 의해 가수분해된다. 상기 유아의 타액 중의 리파아제의 작용에 의해 방출되는 중쇄 유리 지방산 및 모노글리세리드는 항균 작용이라는 추가의 유익을 제공하며, 감염성 질환들에 대한 저항에 기여한다(M. K. M. Nair 2005 J. Dairy Sci. 88:3488-3495)(CQ Sun 2002 Chemico-Biological Interactions 140: 185-198)(AC Pedersen, A Bardow, SB Jensen, B Nauntofte 2002. Oral Diseases 8:117-129).

즉, 한 가지 바람직한 측면에서, 본 발명의 조성물은 상기 유리 지방산, 특히 C₆ - C₁₂ 탄소-쇄 화합물을 추가로 포함하여, 항균 효과를 제공할 수 있다.

본 발명자들은 비타민 D 를 고무 젖꼭지 또는 유두, 또는 손가락 마디에 직접 도포하는 본 발명의 방법이 흡입에 의해 효율적으로 비타민 D 를 전달하면서 보충 제품 표시 용량의 정확성에 있어서 허용가능한 범위 내에 있는 비타민 D 영양을 인간에 제공할 수 있다는 것을 발견하였는데, 이는 입 안에 비타민 D 를 직접 넣는 것과 비교하여 상기 유두 또는 고무 젖꼭지 상에 남아있는 잔류 비타민 D 로서의 손실이 약 4% 이다.

본 발명에 사용되는 비타민 D 조성물은 상기 비타민 D 에 대한 보존제로서 기능하는, 또는 부가적인 영양을 제공하는 산화방지제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 지용성 영양소의 예는 비타민 E, 비타민 A, 비타민 K 또는 카로틴이다.

본 발명의 실시에 사용되는 조성물 중의 비타민 D 의 양은 25-히드록시비타민 D 의 혈중 농도에 대해 적합한 효과를 제공하는 양이 되도록 용이하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 유두 또는 고무 젖꼭지 상에의 1 일 단일 투여량은 1 방울당 2-300 mcg (오일 1 mL 당 60 mcg 내지 9,000 mcg 에 상당함), 바람직하게는 1 방울당 5 내지 20 mcg (1 mL 당 150 mcg 내지 600 mcg) 를 함유할 수 있다. 더욱 강력한 조성물은 소아과 의사들에 유용한데, 이들은 매월의 신생아 방문시 상기 조성물을 사용하여 1 방울 용량으로의 비타민 D 를 제공할 수 있다. 이에 의해, 산모는, 그 자신이 비타민 D 도포를 다루지 않아도 된다.

따라서, 한 가지 측면에서 본 발명은, 액체의, 탄소쇄 길이 6 내지 12 의 트리글리세리드 매질 중에 비타민 D 를 포함하는 조성물로서 상기 조성물을 표면에 가진 대상체의 표면으로부터 이를 인간이 흡입하게 하여 상기 표면으로부터 상기 인간에 영양적인 또는 치료적 양의 상기 비타민 D 를 전달함에 있어서 사용하기 위한 조성물을 제공한다.

바람직하게는, 상기 조성물은 9 내지 9,000 mcg/ml 비타민 D, 더욱 바람직하게는, 150 내지 450 mcg/ml 비타민 D 를 포함한다.

본 발명의 실시에 사용되는 중쇄 트리글리세리드는 탄소-쇄 길이가 6 - 12 이고, 바람직하게는, 상기 조성물 매질은 8 - 10 로부터 선택되는 탄소-쇄 길이를 갖는 트리글리세리드를 적어도 95% 포함한다.

중쇄 트리글리세리드는 코코스 야자 (Cocos nucifera L.) 의 내배유의 딱딱하고 건조한 부분으로부터 또는 기름야자수 (Elaeis guineensis Jacq.) 의 건조한 내배유로부터 추출된 오일로부터 수득한다. 이들은, 주로 카프릴산 (C₈H₁₆O₂) 및 카프르산 (C₁₀H₂₀O₂) 인 포화 지방산의 트리글리세리드의 혼합물로 이루어져 있다. 이들은 탄소수 8 내지 10 의 포화 지방산을 95 퍼센트 이상 함유한다. 상기 물질은 투명한 용액이다.

가장 중요한 구현예에서, 본 발명은 본원 상기에 정의된 조성물로서 이를 표면에 가진 대상체의 표면으로부터 유아가 이를 흡입하게 하여 영양적인 또는 치료적 양의 상기 비타민 D 를 상기 표면으로부터 상기 유아의 입 안에 직접 전달하는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다.

지방산 조성물 - 중쇄 트리글리세리드의 지방산 분획은 지방산 조성물 단락에서 결정되는 바와 같이 하기 조성을 나타낸다. 면적이 총 면적의 0.05% 미만인 피크는 모두 무시하였다.

본 발명의 실시에 유용하기 위해서는, 상기 비타민 D 함유 매질은 전술한 기준들 중 다수를 충족해야 할 필요가 있다. 놀랍게도 본 발명자들은 중쇄 트리글리세리드가 이들 기준들을 충족한다는 것을 발견하였다.

바람직한 구현예들에서, 본 발명은 유리 지방산 및 모노글리세리드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 추가로 포함하는 본원 상기에 정의된 바와 같은 조성물, 바람직하게는, 상기 화합물이 카프릴산, 카프릴산 모노글리세리드 및 모노카프릴린으로 이루어진 군에서 선택되고, 0.1 내지 20 w/w % 매질, 바람직하게는, 1 내지 10% w/w % 매질로부터 선택되는 농도로 존재하는 조성물을 제공한다.

더욱 바람직한 구현예들에서, 본 발명은 항산화제 보존제, 및/또는 알파-토코페롤 (비타민 E), 비타민 A, 비타민 K 및 B-카로틴으로 이루어진 군에서 선택되는 영양상으로 유효한 양의 지용성 비타민을 제공한다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 본원 상기에 정의된 바와 같은 조성물의 용도로서 상기 조성물을 그 위에 가진 대상체의 표면으로부터 이를 인간, 특히, 유아가 핥거나 흡입하게 하여 상기 표면으로부터 영양적인 또는 치료적 양의 비타민 D 를 직접 전달하는데 사용하기 위한 용도를 제공한다.

특정 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 본원 상기에 정의된 바와 같은 조성물을 사용하는 방법을 제공한다: (i) 상기 조성물을 대상체의 표면에 도포함; 및 (ii) 상기 대상체를 유아의 입에 삽입하여 상기 유아가 상기 대상체 표면으로부터 상기 조성물을 흡입하게 함.

가장 바람직하게는, 유아의 경우, 상기 대상체는 여성의 유두 또는 고무 젖꼭지이다.

바람직한 구현예의 상세한 설명

본 발명이 더 잘 이해되도록 하기 위하여, 단지 예시로써 바람직한 구현예를 이제 기술할 것이다.

실시예 1

본 발명에 사용되는 중쇄 트리글리세리드는 1 방울이 유아의 입에 들어가는 유두 또는 고무 젖꼭지의 부분으로부터 즉시 적하하거나 흘러내리지 않도록 충분히 점성인 액체이다. 상기 액체는 상기 유두 또는 고무 젖꼭지로부터 흡입에 의한 비타민 D 의 효율적 제거를 방해하도록 상기 고무 젖꼭지를 코팅하거나 그에 점착하지 않는다. 상기 액체는 최소한의 감각 효과를 갖는데, 즉, 이는 최소한의 냄새, 맛, 또는 질감을 갖는데 즉 유성감 (oily feel) 이 없다. 상기 액체는 모유수유의 맥락에서 생물학적으로 자연스러우며, 유아가 소비하기에 안전하다. 상기 액체 자체는 상기 조성물의 저장 수명 동안 산패 또는 산화를 당하지 않는다. 나아가, 이는 비타민 D 가 그 안에서 분해되지 않아 비타민 D 의 저장 수명을 길게 하는 매질이다.

본 실험에는 다수의 액체에 대해 본 발명의 실시에 있어서의 그들의 효율을 결정하는 연구가 포함되었다.

각 액체 1 방울씩을 젖꼭지 상에 도포하여 10 초의 시간 내에 조금도 떨어져 내리지 않도록 충분히 잘 점착하는지 측정하였다. 이들 실험적 관찰의 결과는 본 발명에 바람직한 매개변수들에 관한 추가의 고려사항들과 함께 표 1 에 제시되어 있다.

물 기재 제제 및 알콜은 젖꼭지에 점착하지 않았다. 오일 비히클들은 모두 모유수유 동안 또는 고무 젖꼭지를 사용하는 동안 이들을 다루기에 적합하도록 충분히 젖꼭지에 점착하였다. 그러나, 고무 젖꼭지 상에 남아있는 유성감은 1회분량의 점적물이 상기 고무 젖꼭지로부터 불완전하게 흡수된 표시로 해석되었다. 본 발명자들은 중쇄 트리글리세리드 오일이 특히 바람직하다는 것을 발견하였다.

실시예 2

본 실험은 상기 조성물 및 구강을 통해 신체 내로 흡입하는 방법에서의 비타민 D 의 흡수 효능을 측정하기 위한 것이었다.

충족되어야 할 필요가 있었던 또 다른 문제는 액체 비히클에 용해시킨 비타민 D 가 흡입에 의해 벗겨져서 인간의 신체로 유효한 방식으로 들어가는지에 대한 것이었다. 이를 위해, 중쇄 트리글리세리드 용액 중의 비타민 D 를 고무 젖꼭지에 본 발명에 따라 도포하였다. 대략 33 마이크로리터 부피의 1 방울을 고무 젖꼭지 Gerber Nuk^TM 1 호 (소형, 신생아용) 및 3 호 (더 큰 유아용) 상에 도포하였다. 100% 회수의 척도로서, 중쇄 트리글리세리드 중의 비타민 D 33 마이크로리터 (60,000 IU/33 마이크로리터) 를 50 mL 에탄올에 바로 첨가하거나, 또는 고무 젖꼭지 상에 두고, 이를 에탄올에 넣었다. 비타민 D 의 이동의 효율성을 추정하기 위해, 고무 젖꼭지를 30 초간 인간에 의해 흡입시키고, 그 후 상기 고무 젖꼭지를 50 mL 에탄올이 담긴 80-mL 비커에 완전히 담궈, 잔류 비타민 D 를 추출하였다. 상기 고무 젖꼭지로부터의 잔류 비타민 D 를 에탄올 내로 추출하는 것이 즉각적이지 않았다는 것을 유의하는 것이 중요하다. 상기 고무 젖꼭지는 30 분간 추출되었는데, 그렇지 않았다면 상기 잔류 비타민 D 의 측정치는 과소평가되어, 입 안으로의 전달 효율이 과대평가되었을 것이다. 7 회의 상기와 같은 실험 각각으로부터의 100 마이크로리터의 상기 에탄올 추출물에 대해 265 nm 에서의 흡광도 검출과 함께의 고압 액체 크로마토그래피한 결과, 상기 고무 젖꼭지 상에 잔류하는 비타민 D 는 평균적으로 상기 고무 젖꼭지에 도포된 비타민 D 의 4% +/- 2%SD 를 포함한 것으로 나타났다. 따라서, 고무 젖꼭지 또는 유두에 도포되어 30 초 내에 입 안으로 흡수되는 비타민 D 의 전달은 충분히 재현성 있고 완전하여, 비타민 보충 제품의 라벨 상에 인쇄되는 용량이 정확하다고 주장할 수 있게 한다. 정부 규정에서는 인간을 대상으로 한 비타민 보충물은 표시 요량의 90% 내지 120% 를 제공하여야 한다는 것을 요구한다. 본 발명에 따른 방법에 의한 투여량 손실은, 상기 허용가능한 범위 내에 있도록 적합하게 되어, 제품 1 방울에 존재한다고 라벨에 표시된 용량이 인간에 전달되는 용량의 적절한 척도가 되도록 한다.

실시예 3

본 실험은, 본 발명이 진정으로 의도된 대로 기능한다면, 본 발명에 따른 비타민 D 흡입에 반응하여 혈청 25-히드록시비타민 D [25(OH)D] 가 증가한다는 것을 보여준다.

비타민 D₃ 를 10 mL 당 0.4 g 의 농도로 중쇄 트리글리세리드 오일에 첨가하였다. 이의 1 방울은 부피가 33 마이크로리터이었고, 1500 mcg 의 비타민 D₃ 를 함유하였다. 이는 비교적 고용량으로서 다른 요인들에 의한 것이라고 할 수 없는 신속한 25(OH)D 반응을 이끌어내기 위해 사용되었다. 전월 동안 비타민 D 보충물을 섭취하지 않은 3 명의 사람에 대해 각각 중쇄 트리글리세리드 오일 중의 비타민 D₃ 용액 1 방울이 도포된 Gerber Nuk^TM- 브랜드 고무 젖꼭지를 30 초간 빨게 하였다. 상기 실험 전에, 및 본 발명에 따른 1회분량의 비타민 D 섭취 48 h 후에 혈액 시료들을 수집하였다. 비타민 D 가 없었다면, 48 h 이라는 짧은 시간 안에 감지가능한 혈청 25(OH)D 농도의 변화가 없었을 것이다. 본 발명자들은 각 사람에서 혈청 25(OH)D 가 증가한 것을 발견하였다. 상기 세 사람에서, 기저선으로부터의 평균 증가는 12 nmol/L 이었다(개별적인 혈청 25(OH)D 의 증가는 5, 10 및 20 nmol/L 이었음). 상기 결과는 상기 고무 젖꼭지로부터 인체 내로의 상기 비타민 D 의 섭취와 일치하였다. 본 실험은 본 발명의 방법의 효능을 확인해 주었다.

실시예 4

결정성 비타민 D₃ (콜레칼시페롤, 미국 약전 (United States Pharmacopea) 등급) 를 중쇄 트리글리세리드의 오일 (미국 약전 등급) 내로 용해시켜, 오일 1 mL 당 300 mcg 비타민 D 를 함유하는 본 발명에 따른 용액을 제조하였다. 상기 조성물을, 개구부에서 오일 1 mL 당 30 방울이 나오도록 고안된 Eurodropper 캡으로 밀폐되는 유리 용기에 담았다. 모유 수유모에게 유두에 상기 용액 1 방울을 도포하게 하고 그 직후 그의 유아에 자신의 유방을 제공하여 빨게 하였다. 상기 용량의 완전한 전달을 보장하기 위해, 상기 유아가 30 초간 빨도록 하였다.

실시예 5

결정성 비타민 D3 (콜레칼시페롤, 미국 약전 등급) 를 중쇄 트리글리세리드의 오일 (미국 약전 등급) 내로 용해시켜, 오일 1 mL 당 300 mcg 비타민 D 를 함유하는 본 발명에 따른 용액을 제조하였다. 상기 조성물을 1 방울의 오일이 나오도록 하는 점적기 개구부를 가진 플라스틱 용기에 담았다. 산모에 고무 젖꼭지 또는 젖병의 젖꼭지에 상기 용액 1 방울을 도포하게 하고 그 직후 그것을 자신의 유아의 입에 넣어 빨게 하였다. 상기 용량의 완전한 전달을 보장하기 위해, 상기 유아가 30 초간 빨도록 하였다.

실시예 6

결정성 비타민 D3 (콜레칼시페롤, 미국 약전 등급) 를 중쇄 트리글리세리드의 오일 (미국 약전 등급) 내로 용해시켜, 오일 1 mL 당 300 mcg 비타민 D 를 함유하는 용액을 제조하였다. 이를, 개구부에서 오일 1 mL 당 30 방울이 나오도록 고안된 Eurodropper 캡으로 밀폐되는 유리 용기에 담았다. 인간에게 손의 손가락 마디에 상기 용액 1 방울을 도포하게 하고, 그로부터 입으로 상기 비타민 D 를 흡입하게 하였다. 상기 용량의 완전한 전달을 보장하기 위해, 상기 인간이 30 초간 빨도록 하였다.

본 개시에 본 발명의 특정 바람직한 구현예들이 기술되고 설명되었지만, 본 발명이 이들 특정 구현예들에 제한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 오히려, 본 발명에는, 기술되고 설명된 상기 특정 구현예들 및 특징들의 기능적인 또는 기계적인 등가물들인 모든 구현예들이 포함된다.

Claims (29)

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5. 탄소쇄 길이 6 내지 12 의 액체 트리글리세리드 매질 중에 9 내지 9000 mcg/ml 비타민 D 로 이루어진 조성물로서, 상기 조성물을 그 위에 갖는 대상체의 표면으로부터 이를 인간이 흡입하게 하여 영양적 또는 치료적인 양의 비타민 D 를 상기 표면으로부터 상기 인간에 직접 전달하는데 사용되기 위한 조성물.
6. 삭제
7. 제 5 항에 있어서, 상기 대상체가 여성의 유두인 조성물.
8. 탄소쇄 길이 6 내지 12 의 액체 트리글리세리드 매질 중에 9 내지 9000 mcg/ml 비타민 D 로 이루어진 조성물로서, 상기 조성물을 그 위에 갖는, 고무 젖꼭지인 대상체의 표면으로부터 이를 인간이 흡입하게 하여 영양적 또는 치료적인 양의 비타민 D 를 상기 표면으로부터 인간에 직접 전달하는데 사용되기 위한 조성물.
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12. 제 5 항에 있어서, 150 내지 450 mcg/ml 비타민 D 를 포함하는 조성물.
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16. 탄소쇄 길이 6 내지 12 의 액체 트리글리세리드 매질 중에 9 내지 9000 mcg/ml 비타민 D 로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물로서, 상기 조성물을 표면 상에 갖는 대상체의 표면으로부터 상기 조성물을 인간이 흡입하게 하여 상기 표면으로부터 상기 인간에 영양적 또는 치료적인 양의 비타민 D 를 전달함에 있어서의 응용을 위한 약학물의 제조를 위한 조성물.
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18. 탄소쇄 길이 6 내지 12 의 액체 트리글리세리드 매질 중에 9 내지 9000 mcg/ml 비타민 D 로 이루어진 조성물의 제조 방법으로서, 상기 조성물은 이를 표면 상에 갖는 대상체의 표면으로부터 상기 조성물을 인간이 흡입하게 하여 상기 표면으로부터 인간에 영양적 또는 치료적인 양의 상기 비타민 D 를 전달함에 있어서의 사용을 위한 것이고, 이 때 상기 비타민 D 는 상기 탄소쇄 길이 6 내지 12 의 트리글리세리드와 부가혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
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