KR101404089B1 - 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 그 제조방법 - Google Patents

양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이중층 하이드로겔 양막 추출물 함유 습윤드레싱 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 단백질 변성을 일으키지 않는 창상 및 화상 치유용으로 안정성이 확보된 폴리비닐알코올 하이드로겔과 양막 추출물 하이드로겔로 이루어진 이중층 하이드로겔 양막 추출물 함유 습윤드레싱 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이중층 하이드로겔 양막 추출물 함유 습윤드레싱은 제조공정 중 단백질의 변성을 일으키지 않아 유효성분인 양막 추출물의 안정성이 확보되며, 감염 예방, 상피조직화 촉진, 각질화 경감이 가능한 특성으로 인하여 창상 및 화상 치료의 효과가 향상되므로 피부재생 치료에 탁월한 효력이 있다.

Description

양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 그 제조방법{Bilayer Hydrogel Moist Wound Dressing containig Amniotic Membranes-Loaded and Method for Preparing the Same}
본 발명은 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 단백질 변성을 일으키지 않는 창상 및 화상 치유용으로 안정성이 확보된 폴리비닐알코올 하이드로겔과 양막 추출물 하이드로겔로 이루어진 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 그 제조방법에 관한 것이다.
화상 및 창상 치료에 있어서 사용되는 재료는 상피화(epithelialization)에 의한 창상치유(wound healing)의 기간을 줄이고 교체시 출혈이나 통증으로 인한 불편이 없어야 하며 상피화 후의 반흔 형성을 최소화할 수 있어야 한다. 또한 2차 감염율(secondary infection rate)이 낮고 제조 및 저장이 용이하여 쉽게 이용할 수 있어야 한다. 이를 토대로 창상 치유를 촉진하기 위하여 창상에 습윤 창상 치유(moist wound healing)를 적용하여 다양한 생물학적 드레싱으로 사용되고 있으며, 상피 재생을 돕는 효과가 있다.
한편, 양막 추출물은 데이비스(Davis)가 피부를 대체하기 위하여 처음 사용한 후(Davis JW. et al ., Johns Hopkins Hosp Rep , 15; 307, 1910) 안과에서 수술 후 상처 치유의 목적으로 사용되고 있다(Dua et al., Surv Ophthalmol , 49; 51, 2004). 양막은 태반의 가장 안쪽에 있는 막으로 태아를 둘러싸고 있어 모체로부터 태아를 보호하는 장벽역할을 한다. 양막은 양막 세포, 기저막, 세포외 기질로 구성되어 있으며 피브로넥틴(Fibronectin), 라미닌(laminin), 콜라겐 IV(Collagen IV), 인테그린 α6 & β4(integrin α6 & β4) 등이 포함되어 있고(Van Herendael et al., Am J Obstet Gynecol , 131; 872, 1978) 그 외 여러 가지 단백분해 효소 억제성분이 있는데(Kim et al., Exp Eye Res, 70; 329, 2000), 이러한 양막은 창상 치유과정에서 조직의 유착을 억제하고 상피화를 촉진할 뿐만 아니라, 정상상피 형질을 보존하며 염증과 신생혈관 생성을 감소시켜서, 반흔생성을 줄여주는 효과가 있다 (Tseng et al., J Cell Physiol., 179; 325, 1999).
이상적인 습윤드레싱은 상처 부위에 습윤 환경을 조성하고 상처 부위로부터 침출물을 흡수하여야 하며, 특히 하이드로겔은 이상적인 습윤드레싱 역할을 한다(Ajji et al., Radiat . Phys . Chem ., 77; 200, 2008; Morin and Tomaselli, Clin. Plast . Surg ., 34; 643, 2007; Valenta and Auner, Eur . J. Pharm . Biopharm., 58; 279, 2004). 습윤드레싱 제조방법은 기존에 동결-해동법, 붕산, 글루타르알데히드 및 포름알데히드 등과 같은 가교제를 이용한 화학 반응 방법(Hassan et al., Eur . J. Pharm . Biopharm., 49; 161, 2000; Yang et al., J. Membr. Sci ., 236; 39, 2004) 및 전자빔이나 g-선에 의한 방사선 방법(Razzak et al., Radiat . Phys . Chem., 62; 107, 2001) 등이 있다. 동결-해동법은 항생제 등 약물의 안정성을 확보할 수 있으나, 화학 반응 방법이나 방사선 방법은 약물을 변형시키기 때문에 일반적으로 습윤드레싱은 동결-해동법으로 제조한다 (Kim et al., International Journal of Pharmaceutics, 359; 79, 2008; Kim et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, 31; 2277, 2008). 아울러, 기존 동결-해동법은 폴리비닐알코올(PVA), 키토산(chitosan) 및 알긴산 나트륨(sodium alginate) 등 여러 수용성 고분자들 및 약물 함유 수용액의 온도를 높여 잘 용해하고 혼합시켜 18시간동안 -20℃ 에서 동결시키고 6시간 동안 실온에서 해동하는 과정을 3번 반복하여 제조하는 방법으로서 열에 강한 약물의 경우에는 안정성에 문제가 없으나 단백질이나 펩타이드성 약물의 경우에는 변성을 일으킬 우려가 있다 (Sung et al ., International Journal of Pharmaceutics, 392; 232, 2010; Hwang et al., AAPS Pharm SciTech, 11; 1092, 2010). 따라서 단백질인 양막 추출물을 함유하는 습윤드레싱은 기존의 동결-해동법으로는 제조가 불가능하다는 문제점이 있으며, 폴리비닐피롤리돈, 키토산 및 다가알코올로 구성되는 하이드로겔 드레싱을 제조한 기술이 있으나(한국공개 제10-2003-0060458호, 한국공개 제10-2004-0085646호), 12시간 이상 공기 중에 노출될 경우, 수분이 증발되어 상처 치료의 기능을 저하되어 사용 가능 시간이 짧은 문제가 있었다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, 양막 추출물의 안정성을 확보한 약물을 동결-해동법으로 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱을 제조하는 경우, 상처 부위에 습윤 환경을 조성하여 상처 부위로부터 침출물을 흡수함으로써 창상 및 화상에 약효가 탁월함을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 단백질 변성을 일으키지 않는 창상 및 화상 치유용으로 안정성이 확보된 폴리비닐알코올 하이드로겔과 양막 추출물 하이드로겔을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 그 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 폴리비닐알코올, 수용성 고분자 및 정제수를 포함하는 폴리비닐알코올 하이드로겔층; 및 상기 폴리비닐알코올 하이드로겔 상층부에 첨가되며, 수용성 고분자, 양막 추출물 및 정제수를 포함하는 양막 추출물 하이드로겔층을 포함하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱을 제공한다.
본 발명은 또한, (a) 폴리비닐알코올 및 수용성 고분자를 정제수에 용해시켜 수용액을 제조한 다음, 상기 수용액을 동결 후 해동하여 폴리비닐알코올 하이드로겔을 형성하는 단계; (b) 수용성 고분자 및 양막 추출물을 정제수에 용해시켜 수용액을 제조한 다음, 상기 수용액을 동결 후 해동하여 양막 추출물 하이드로겔을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 양막 추출물 하이드로겔을 폴리비닐알코올 하이드로겔에 첨가하여 이중층 하이드로겔 습윤드레싱을 제조하는 단계를 포함하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱은 제조공정 중 단백질의 변성을 일으키지 않아 유효성분인 양막 추출물의 안정성이 확보되며, 감염 예방, 상피조직화 촉진, 각질화 경감이 가능한 특성으로 인하여 창상 및 화상 치료의 효과가 향상되므로 피부재생 치료에 탁월한 효력이 있다.
도 1은 기존제품(메디폼)으로 처리한 상처 부위의 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱으로 처리한 상처 부위의 사진이다.
도 3은 대조군(가아제 처리군), 기존제품(메디폼) 및 본 발명에 따른 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱으로 처리한 상처 부위의 크기 감소를 나타낸 그래프이다.
도 4는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 처리한 상처의 조직학 사진으로, A, B, D, E, G 및 H는 헤모스타틴-에오신 염색 결과이고, C, F 및 I는 매손 트리크롬 염색 결과이고, 스케일 막대는 160μm이다.
도 5는 화상치유실험에서 기존제품(메디폼)으로 처리한 상처 부위의 사진이다.
도 6은 화상 치유 실험에서 본 발명에 따른 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱으로 처리한 상처 부위의 사진이다.
도 7은 화상 치유 실험에서 대조군(가아제 처리군), 기존제품(메디폼) 및 본 발명에 따른 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱으로 처리한 상처 부위의 크기 감소를 나타낸 그래프이다.
도 8은 화상 치유 실험에서, 상처의 조직학 사진으로, A, B, D, E, G 및 H는 헤모스타틴-에오신 염색 결과이고, C, F 및 I는 매손 트리크롬 염색 결과이고, 스케일 막대는 160μm이다.
본 발명은 일 관점에서, 폴리비닐알코올, 수용성 고분자 및 정제수를 포함하는 폴리비닐알코올 하이드로겔층; 및 상기 폴리비닐알코올 하이드로겔 상층부에 첨가되며, 수용성 고분자, 양막 추출물 및 정제수를 포함하는 양막 추출물 하이드로겔층을 포함하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 폴리비닐알코올은 친수성 고분자로서 비독성이며 탁월한 생체 적합성을 가지고 있고, 기계적 및 열적 강도가 우수하며, 동결 및 해동을 수 회 수행하면 물리적 방법으로 가교가 가능하여 다양한 하이드로겔 제조 및 막의 제조에 사용된다. 또한, 상기 양막 추출물은 태반의 가장 안쪽에 있는 얇고 반투명한 막인 양막으로부터 추출한 물질로서 상피의 증식과 분화를 촉진시켜 창상 치유에 중요한 역할을 하는 피브로넥틴(Fibronectin), 라미닌(laminin), 콜라겐 IV(Collagen IV), 인테그린 α6 & β4(integrin α6 & β4) 등이 포함되어 있다.
양막 추출물은 우수한 생체 적합성 및 상피의 증식과 분화를 촉진시켜 창상 및 화상 치유에 효과를 나타낸다.
상기 양막 추출물은 다음과 같이 제조하였다. 태반 탯줄을 중심으로 주변에 가위로 1~2cm가량 살짝 칼집을 낸 후 상처 낸 부위의 양막을 조심스럽게 벗겨내어 양막을 채취하고, 채취한 양막을 세척용 염분에 옮겨 담은 뒤 세척하고, 양막의 점액질 및 혈액을 제거한 후 일정량을 절개하여 2번 더 세척해 주고, 액체질소를 이용하여 막자사발에서 20분간 충분히 마쇄시켰다. 마쇄한 양막과 동일 양의 완충용액을 가하여 양막 내 단백질이 충분히 유리되어 나오도록 4℃에서 하룻밤 방치시킨 다음, 추출액을 원심분리하여 상층액을 수집하고, 상층액을 실린지 필터(Syringe filter ; Micropore size: 0.45㎛)를 통과시킨 후 단백질 농도를 측정한 다음 -70℃에 보관하였다.
본 발명에 있어서, 폴리비닐알코올은 조성물 중 2.5 ~ 10 중량%의 함량으로 사용하고, 또한 본 발명의 조성물이 가교 형성을 잘하기 위해서는 물에 용해 후 온도를 60 ~ 70℃까지 가열하여야 한다. 또한, 상기한 폴리비닐알코올 기제는 본 발명의 조성물 중에 2.5 중량% 미만일 경우에는, 가교 형성을 하지 않아 습윤드레싱 제조가 불가능하고, 10 중량% 이상일 경우에는 점도가 너무 높아 습윤드레싱 제조시 취급이 불편한 문제점을 나타내었다.
본 발명에 따른 수용성 고분자류는 키토산, 알긴산 나트륨, 덱스트란 및 카르복시메칠셀룰로오즈나트륨으로 구성된 군에서 2종 이상 선택되고, 바람직하게는 알긴산나트륨 및 키토산을 사용한다. 수용성 고분자는 이중층 하이드로겔 양막추출물 함유 습윤드레싱에서 습윤드레싱의 겔 특성 및 용출 조절을 하며 이중층 중 약물이 함유된 층의 기제로 사용된다. 이때, 수용성 고분자는 조성물 중 0.25 ~ 1 중량%의 함량으로 사용하며, 중량은 약물 함유층의 두께에 따라 결정되어진다. 수용성 고분자류의 함량이 0.25 중량% 미만일 경우, 본 발명에서 목적으로 하는 이중층을 형성할 약물 함유층을 형성하지 못하는 문제점이 있으며, 1 중량%를 초과할 경우, 다른 이중층인 폴리비닐알코올의 겔 특성을 약화시켜 이상적인 습윤드레싱을 제조하지 못한다.
상기 유효성분인 양막 추출물은 조성물 중 0.01 ~ 1 중량%의 함량으로 사용한다. 이때, 양막 추출물의 함량이 0.01 중량% 미만일 경우, 본 발명에서 목적으로 하는 창상 및 화상치료 효과를 가지고 못하는 문제점이 있으며, 5 중량%를 초과할 경우, 양막 추출물 함유층을 형성을 방해한다.
본 발명은 다른 관점에서, (a) 폴리비닐알코올 및 수용성 고분자를 정제수에 용해시켜 수용액을 제조한 다음, 상기 수용액을 동결 후 해동하여 폴리비닐알코올 하이드로겔을 형성하는 단계; (b) 수용성 고분자 및 양막 추출물을 정제수에 용해시켜 수용액을 제조한 다음, 상기 수용액을 동결 후 해동하여 양막 추출물 하이드로겔을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 양막 추출물 하이드로겔을 폴리비닐알코올 하이드로겔에 첨가하여 이중층 하이드로겔 습윤드레싱을 제조하는 단계를 포함하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 (a)단계에서 수용액의 제조 시 반응 온도는 60 ~ 70℃로 수행하여 한다. 반응 온도가 60 ~ 70℃를 벗어날 경우, 폴리비닐알코올의 용해도가 낮아지므로, 폴리비닐알코올 하이드로겔 형성에 어려움이 있다.
상기 (a)단계 및 (b)단계에서 동결 반응은 -20℃에서 18시간 동안 수행되고, 해동 반응은 15 ~ 20℃에서 6시간 동안 수행된다. 또한, 상기 동결-해동법은 1 ~ 5회 반복 수행한다.
상기 (b)단계의 수용액은 기존 동결-해동법과 달리 수용성 고분자 및 양막 추출물을 15 ~ 20℃에서 정제수에 잘 녹인 후 폴리비닐알코올 하이드로겔 상층부에 첨가하여 동일하게 동결-해동법로 제조하여 이중층 하이드로겔 양막 추출물 함유 습윤드레싱으로 제조한다.
본 발명에 따른, 창상 및 화상 치유에 효과적인 이중층 하이드로겔 양막 추출물 함유 습윤드레싱은 통상의 겔특성 및 용출 조정제를 포함한 통상의 부형제를 포함하는 약제학적 형태로 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 : 양막 추출물의 제조
70% 알코올로 소독된 테이블에 호일을 깔고 태반을 꺼내고, 태반 탯줄을 중심으로 주변에 가위로 1~2cm가량 살짝 칼집을 낸 후 상처 낸 부위의 양막을 조심스럽게 벗겨내어 양막을 채취하였으며, 채취한 양막을 세척용 염분(saline ; +a.a 4x)에 옮겨 담은 뒤 세척해 주었다. 세척 후 가위, 겸자로 양막의 점액질 및 혈액 제거 후 일정량을 절개하여 2번 더 세척해 주고, 액체질소를 이용하여 막자사발에서 20분간 충분히 마쇄시킨다. 마쇄한 양막과 동일 양의 완충용액을 가하여 양막 내 단백질이 충분히 유리되어 나오도록 4℃에서 하룻밤 방치시켰다. 그 후, 추출액을 4℃에서 3000rpm으로 15분간 원심분리하여 상층액을 수집하고, 상층액을 실린지 필터(Syringe filter ; Micropore size: 0.45㎛)를 통과시킨 후 단백질 농도 측정 키트(Protein assay; BIO-RAD 500-0116)를 이용하여 단백질 농도를 측정한 다음 -70℃에 보관하였으며, 사용 1시간 전 37℃ 보온기에서 녹여서 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱을 제조에 사용하였다.
실시예 2 : 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조
실시예 1에 의해 제조된 양막 추출물을 이용하여 표 1에 나타낸 바와 같이 실험군 1 ~ 4 및 비교군 1 ~ 8의 조성으로 폴리비닐알코올 및 수용성 고분자들을 60 ~ 70℃까지 온도를 높여 잘 용해하고 혼합시켜 18시간 동안 -20℃에서 동결시키고 6시간 동안 실온에서 해동하는 과정을 3번 반복하여 제조하였다. 또한 수용성 고분자 및 양막 추출물을 실온에서 물에 잘 녹인 후 폴리비닐알코올 하이드로겔 상층부에 첨가하여 동일하게 동결-해동법으로 제조하여 이중층 하이드로겔로 제조하였다.
구 분 실험군 비교군
1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8
폴리비닐알코올 (g) 10 2.5 10 10 11 15 2.4 2 2.5 2.5 10 10
유효성분 (g) 양막추출물 0.01 0.01 5 1 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
수용성 고분자 (g) 알긴산 나트륨 1 - - - - - 0.3 - - - 0.2 -
키토산 - 0.25 - - 1 - - 0.3 1.1 - - -
덱스트란 - - 1 0.5 - 1 - - - 1.5 - -
카르복시메칠셀룰로오즈나트륨 - - - 0.5 - - - 0.24 - - - 0.24
정제수 q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
합 계 (g) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
그 결과, 실험군 1 ~ 4와 비교군 5 ~ 8의 경우 이중층 하이드로겔로 형성된 양막 추출물 함유 습윤드레싱이 제조되었으나 비교군 5 ~ 6의 경우와 같이 본 발명의 조성물 중에 2.5 중량% 미만일 경우에는 본 발명에서 가교 형성을 하지 않아 습윤드레싱이 제조되지 않았다. 또한 비교군 7 ~ 8의 경우와 같이 폴리비닐알코올이 본 발명의 습윤드레싱 중에 10 중량% 이상일 경우에는 점도가 너무 높아 제조시 취급이 불편하여 제조를 중단하였다. 아울러 비교군 7 ~ 8의 경우와 같이 상기 폴리비닐알코올 기제는 습윤드레싱 중 수용성 고분자류의 함량이 0.25 중량% 미만이면 습윤드레싱은 제조가 되나 이중층을 형성하는 습윤드레싱은 제조하지 못하였다.
실시예 3 : 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 특성 확인
3-1 : 겔화정도
상기에서 제조한 실험군 1 ~ 4 및 비교군 5 ~ 6 각각을 50℃에서 6시간 동안 건조시켜 무게(Wo)를 측정된 후 이 샘플을 일정한 무게 (equilibrium swelling, Ws)가 될 때까지 24시간 동안 물속에 담가두었다. 그 후 이 샘플을 다시 50℃에서 6시간 동안 건조시켜 무게(We)를 측정하였다. 겔화 정도 (Gel fraction %)는 다음과 같이 구하였다.
겔화 정도 % = (We/Wo)× 100
표 2와 같이 실험군 1 ~ 4의 겔화 정도는 55 ~ 85%인 반면에, 수용성 고분자류가 본 발명의 조성물 중 1 중량% 이상인 비교군 5 ~ 6의 경우에는 겔화 정도가 50% 이하로서 겔 특성이 매우 약화되었다.
구 분 실험군 비교군
1 2 3 4 5 6
겔화 정도 (%) 82.6
± 1.3		 59.0
± 2.0		 78.4
± 1.2		 76.4
± 1.0		 43.0
± 1.4		 32.8
± 1.9
3-2 : 팽윤율
상기에서 제조한 실험군 1 ~ 4 및 비교군 5 ~ 6 각각을 가로 2 cm x 세로 2 cm로 절단하여 1시간 동안 50℃에서 보관하고 바로 무게(We)를 측정하였다. 그 후, 이 샘플을 인산완충용액에서 37℃에서 보관하고 바로 무게(Ws)를 측정하였고 팽윤율(swelling ratio, SR%)은 다음 식으로 계산하였다.
팽윤율 % = (Ws/Wa)× 100
표 3과 같이 실험군 1 ~ 4의 팽윤율이 125 ~ 190%인 반면에, 수용성 고분자류가 본 발명의 조성물 중 1 중량% 이상인 비교군 5 ~ 6의 경우에는 팽윤율이 250% 이상으로 매우 증가되었고 이는 겔 특성의 약화에 따라 나타나는 현상이다.
구 분 실험군 비교군
1 2 3 4 5 6
팽윤율 (%) 136.2
± 18.4		 175.9
± 12.0		 127.6
± 14.2		 135.4
± 14.0		 251.2
± 21.3		 291.8
± 31.1
3-3 : 투습율 (Water vapor transmission rate)
상기에서 제조한 실험군 1 ~ 8 및 비교군 4 ~ 7 각각을 직경 70mm로 절단하여 염화칼슘 50g을 함유한 입구 70mm의 유리병 입구(면적 (m2): S)에 고정시키고 온도 40±2℃ 및 상대습도 90±5%의 항온기에 1시간 동안 보관한 후 무게를 측정하였다(Wo). 그리고 1시간 더 항온기에 보관한 후 그 무게 (Wt)를 측정하여 투습율을 계산하였다.
투습율 (g/m2-day) = [(Wo Wt)/ S] × 24
표 4와 같이 실험군 1 ~ 4의 투습율은 2000 g/m2-day이며 수용성 고분자류가 본 발명의 조성물 중 1 중량% 이상인 비교군 5 ~ 6의 경우도 마찬가지로 투습율이 2000 g/m2-day으로 팽윤율은 차이를 나타내지 않았다.
구 분 실험군 비교군
1 2 3 4 5 6
투습율
(g/m2-day)		 2621.4
± 95.2		 2917.7
± 120.1		 2346.1
± 221.4		 2335.83
± 76.1		 2457.6
± 83.1		 2191.8
± 123.7
3-4 : 영스모듈 (인장력, Young’s modulus)
상기에서 제조한 실험군 1 ~ 8 및 비교군 4 ~ 7을 개뼈다귀 모양(길이 6 cm, 끝부분의 폭 2cm 그리고 중간 부분의 폭 1cm)로 절개하여 인장 강도 측정기 (tensile test machine, Instron 4464, UK)로 인장 강도(tensile strength)와 절단 강도(breaking elongation)를 측정하였다. 실험 직전에 각각의 습윤드레싱의 두께를 디지털 두께 측정기(digimatic caliper, CD-15CPX, Mitutoyo Co., Japan)를 통해서 측정하였다. 아울러 겔의 영스 모듈(인장력, Young’s modulus)은 겔의 인장 강도 및 절단 강도에 의해 계산된다.
표 5와 같이 실험군 1 ~ 4의 영스 모듈은 10 kgf/mm2 이상이며 수용성 고분자류가 본 발명의 조성물 중 1 중량% 이상인 비교군 5 ~ 6의 경우에는 영스 모듈이 5 kgf/mm2 이하로 겔의 인장력이 매우 낮아 제조 후 습윤드레싱으로 사용할 경우 절단되는 경향을 보인다. 실험군 1 ~ 4의 경우와 같이 상기 수용성 고분자류는 본 발명의 조성물 중 0.25 ~ 1 중량%의 함량으로 사용하여 제조한 습윤드레싱은 탁월한 겔 강도를 나타내었다.
구 분 실험군 비교군
1 2 3 4 5 6
영스 모듈
(kgf/mm2)		 14.8
± 1.3		 12.6
± 1.2		 13.1
± 1.4		 14.9
± 0.5		 4.9
± 0.5		 3.7
± 0.9
실시예 4 : 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 상처 치유 효과 확인
마우스((주)오리엔트 바이오)를 졸레틸 50(티레타민/졸라제팜)의 피하주사로 마취시키고 등의 털을 제거한 다음, 등에 상처부위 (1.5×1.5cm)를 내었다. 각각 상처 부위에 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱(실험예 1), 메디폼(기존제품)(일동제약, 한국) 및 가아제(gauze)로 처치하고 접착붕대(Soft cloth tape, 3M, USA)로 부위를 보호하였다. 3일 간격으로 15일까지 육안으로 상처 부위를 관찰하고 디지털 카메라로 촬영한 상처 사진을 바탕으로 해서 상처 크기 감소는 어도비 아크로벳 7 프로그램(Adobe Acrobat 7 Program)을 사용하여 상처 크기를 측정하였으며 다음과 같은 식으로 계산하였다.
상처 크기 감소 (%) = [(A o - A t )/A o ]×100
A o 및 A t 는 각각 처음 및 시간 't'에서의 상처크기
상처 치료 사진 결과는 도 1 및 도 2에 나타나 있으며 육안으로 관찰한 결과, 모든 마우스는 15일 동안 관찰할 때까지 모두 생존하였으며 어떤 괴사도 나타나지 않았다. 어떤 감염도 나타나지 않았으나 약간의 수축과 염증 반응이 나타났다. 가아제 대조군에서는 출혈현상을 나타내었으며 상처부위에는 약간의 상처가 남았다. 또한 상처의 감소는 나타나지 않았다. 9일 지났을 경우에는, 가아제 대조군이나 검토물질 부위에서 약간의 변화를 나타내었다. 가아제 대조군은 거즈를 제거하였을 경우 출혈현상을 나타내었으며 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 부위에서는 이차 손상을 나타내지 않았으며 상피조직화가 촉진되었으며 각질화를 경감시켰으며 (Winter, 1962). 부상 크기도 감소함을 나타내었다. 그리고 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱을 처지한 그룹과는 달리 메디폼(기존제품)으로 처치한 그룹은 털이 많이 자라서 상처가 작은 것처럼 보이나 털을 제거하면서 관찰하면 상처가 매우 크다.
또한 도 3과 같이 처치 3일 후부터 15일까지 상처크기 감소는 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱> 메디폼(기존제품) > 가아제 대조군으로 나타내었다. 특히, 6일의 경우에는 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱은 메디폼 및 가아제 대조군보다 유의할 만한 상처크기 감소를 보였으며, 또한, 95 ~ 100%에 가까운 상처 크기 감소를 나타내었기 때문에 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱은 기존 제품보다 상처치유 효과가 매우 크다.
상기 상처 치유 실험 후 15일 경과 후 표 1의 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱, 메디폼(기존제품) 및 가아제 대조군으로 각각 처리한 쥐를 죽이고 상피 및 진피를 포함한 상처부위를 채취하여 포르말린으로 처리한 후 파라핀 엠보딩 및 헤마토실린-에오신 염색 후 현미경으로 관찰하였다. 이때, 표 6과 같은 조직학 검토 인자들은 디지털 이미지 분석기(DMI-300, DMI, South Korea)를 사용하여 측정하였다. 통계처리는 레벤 테스트(Levene test), 아오바 테스트(ANOVA test) 등 여러 테스트 방법을 사용하였다.
본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 메디폼 (기존제품)은 가아제 대조군보다 상피 지역의 재생 상피 (A, D, G; 화살표)이 선명하게 확장되는 것을 보였다. 또한, 이 두 가지 검토 물질은 가아제 대조군보다 과립조직에서 침윤 염증셀 수 및 신혈관 형성(B, E, H; 화살표)가 매우 작으며 더 많은 콜라겐 증식현상(C, F, I; 청색)을 나타내었다. 또한, 유의적인 값은 나타내지는 않았으나, 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱은 메디폼(기존제품)보다 상피 지역의 재생 상피가 선명하게 확장되는 것을 보이며 과립조직에서 침윤 염증셀 수 및 신혈관 형성 값이 작고 더 많은 콜라겐 증식현상을 나타내었다. 즉, 조직병리학적으로 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱은 메디폼(기존제품) 처리보다 더 우수한 상처 치유 촉진 효과 즉, 더 빠른 육아조직 소실을 나타내었다. 가아제 대조군과 비교하여, 상피결손 부위의 유의성 있는 (p<0.01) 감소가 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 메디폼(기존제품) 처리군에서 인정되었으며, 결과적으로 상피 재생율의 유의성 있는 (p<0.01) 증가가 각각 인정되었다. 또한, 모든 약물 도포군에서는 가아제 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 신생모세혈관 및 침윤 염증세포의 감소가 육아조직에서 인정되었고, 육아조직 자체의 면적 역시 유의성 있게 (p<0.01) 감소되었다. 따라서 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 메디폼(기존제품)은 상처 치유 촉진 효과가 있는 것으로 판단되며, 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱은 메디폼(기존제품)보다 더 우수한 상처 치유 촉진 효과를 나타낸다.
조직학 결과 가아제 대조군 검토 물질
메디폼(기존제품) 본 발명(실험예 1)
벗겨낸 상피면적 (mm) 6.60±1.58 3.60±1.40* 1.49±1.39*
재생력(%) 33.96±15.78 63.98±14.04* 85.12±13.93*

과립조직
미세혈관수 99.20±15.74 71.20±12.93** 64.20±14.34*
침윤 염증셀 수 628.40±162.03 406.20±85.23†† 233.20±32.80†
콜라겐침작 부위(%) 28.20±3.56 40.20±7.92†† 46.60±13.01†
과립 조직 면적(mm2) 26.07±7.26 10.07±5.70* 6.71±2.45*
* p<0.01 and ** p<0.05 ; LSD 테스트에 의한 가아제 대조군에 대한 통계
†p<0.01 and ††p<0.05 ; MW 테스트에 의한 가아제 대조군에 대한 통계
실시예 5 : 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 화상 치유 효과 확인
마우스((주)오리엔트 바이오)를 졸레틸 50(티레타민/졸라제팜)의 피하주사로 마취시키고 등의 털을 제거한 다음 등에 상처부위(1.5×1.5cm)를 토치로 2cm 가까이에서 화상을 입히고 10분 후에 가층을 제거한다. 각각 상처 부위에 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱(실험예 1), 메디폼(기존제품)(일동제약, 한국) 및 가아제(gauze)로 처치하고 접착붕대(Soft cloth tape, 3M, USA)로 부위를 보호하였다. 3일 간격으로 15일까지 육안으로 상처 부위를 관찰하고 디지털 카메라로 촬영한 상처 사진을 바탕으로 해서 상처 크기 감소는 어도비 어크로벳 7 프로그램(Adobe Acrobat 7 Program)을 사용하여 상처 크기를 측정하였으며 다음과 같은 식으로 계산하였다.
상처 크기 감소 (%) = [(A o - A t )/A o ]×100
A o 및 A t 는 각각 처음 및 시간 't'에서의 상처크기
상처 치료 사진 결과는 도 5 및 도 6에 나타나 있으며 육안으로 관찰한 결과 모든 마우스는 15일 동안 관찰할 때까지 모두 생존하였고 어떤 괴사도 나타나지 않았다. 어떤 감염도 나타나지 않았으나 약간의 수축과 염증 반응이 나타났다. 상처부위에는 약간의 상처가 남았다. 또한, 상처의 감소는 나타나지 않았다. 화상치료실험에서는 6일 지났을 경우에 가아제 대조군이나 검토물질 부위에서 약간의 변화를 나타내었다. 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 부위에서는 이차 손상을 나타내지 않았으며 상피조직화가 촉진되었고 각질화를 경감시켰으며(Winter, 1962). 부상 크기도 감소함을 나타내었다.
또한 도 7과 같이 상처치료실험에서는 처치 3일 후부터 15일까지 상처크기 감소는 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 > 메디폼(기존제품) > 가아제 대조군으로 나타내었다. 특히, 전 과정에서 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱은 메디폼 및 가아제 대조군보다 유의할 만한 상처크기 감소를 보였다. 그러므로, 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱은 기존 제품보다 상처치유 효과가 매우 크다.
상기 화상 치유 실험 후 15일 경과 후 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱, 메디폼(기존제품) 및 가아제 대조군으로 각각 처리한 쥐를 죽이고 상피 및 진피를 포함한 상처부위를 채취하여 포르말린으로 처리한 후 파라핀 엠보딩 및 헤마토실린-에오신 염색후 현미경 관찰하였다. 이때, 표 7과 같은 조직학 검토 인자들은 디지털 이미지 분석기 (DMI-300, DMI, South Korea)를 사용하여 측정하였다. 통계처리는 레벤 테스트(Levene test), 아오바 테스트(ANOVA test) 등 여러 테스트 방법을 사용하였다.
본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 메디폼(기존제품)은 가아제 대조군보다 상피 지역의 재생 상피 (A, D, G; 화살표)이 선명하게 확장되는 것을 보였다. 또한, 이 두 가지 검토 물질은 가아제 대조군보다 과립조직에서 침윤 염증셀 수 및 신혈관 형성(B, E, H; 화살표)이 매우 작으며 더 많은 콜라겐 증식현상(C, F, I; 청색)을 나타내었다. 또한, 유의적인 값은 나타내지는 않았으나, 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱은 메디폼(기존제품)보다 상피 지역의 재생 상피가 선명하게 확장되는 것을 보이며 과립조직에서 침윤 염증셀 수 및 신혈관 형성 값이 작고 더 많은 콜라겐 증식현상을 나타내었다. 즉, 조직병리학적으로 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱은 메디폼(기존제품) 처리보다 더 우수한 상처 치유 촉진 효과 즉, 더 빠른 육아조직 소실을 나타내었다. 가아제 대조군과 비교하여, 상피결손 부위의 유의성 있는 (p<0.01) 감소가 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 메디폼(기존제품) 처리군에서 인정되었으며, 결과적으로 상피 재생율의 유의성 있는 (p<0.01) 증가가 각각 인정되었다. 또한, 모든 약물 도포군에서는 가아제 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 신생모세혈관 및 침윤 염증세포의 감소가 육아조직에서 인정되었고, 육아조직 자체의 면적 역시 유의성 있게 (p<0.01) 감소되었다. 따라서 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 메디폼(기존제품)은 상처 치유 촉진 효과가 있는 것으로 판단되며, 본 발명의 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱은 메디폼(기존제품)보다 더 우수한 상처 치유 촉진 효과를 나타낸다.
조직학 결과 가아제 대조군 검토 물질
메디폼(기존제품) 본 발명(실험예 1)
벗겨낸 상피면적 (mm) 6.68±1.08 3.72±1.40* 1.44±1.3*
재생력(%) 33.82±13.34 62.98±12.04* 85.34±13.33*

과립조직
미세혈관수 99.00±11.64 71.20±12.43** 65.19±11.34*
침윤 염증셀 수 668.34±142.11 418.20±79.53†† 208.20±33.80†
콜라겐침작 부위(%) 26.20±3.42 39.20±6.62†† 48.60±10.01†
과립 조직 면적(mm2) 27.17±7.12 10.00±5.60* 6.41±2.34*
* p<0.01 and ** p<0.05 ; LSD 테스트에 의한 가아제 대조군에 대한 통계
†p<0.01 and ††p<0.05 ; MW 테스트에 의한 가아제 대조군에 대한 통계
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (19)

  1. (a) 폴리비닐알코올, 수용성 고분자 및 정제수를 포함하는 폴리비닐알코올 하이드로겔층; 및
    (b) 상기 폴리비닐알코올 하이드로겔 상층부에 첨가된, 수용성 고분자, 양막 추출물 및 정제수를 포함하는 양막 추출물 하이드로겔층을 포함하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱에 있어서,
    상기 양막추출물은
    (i) 태반 탯줄에서 채취된 양막을 세척하는 단계;
    (ii) 상기 세척된 양막에서 점액질 및 혈액 제거 후 세척하는 단계;
    (iii) 상기 점액질 및 혈액 제거 후 세척된 양막을 냉각 후 마쇄하는 단계; 및
    (iv) 상기 마쇄된 양막에 완충용액을 첨가하여 단백질을 유리하는 단계를 거쳐 제조된 것임을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 키토산, 알긴산 나트륨, 덱스트란 및 카르복시메칠셀룰로오즈나트륨으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱.
  4. 제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자의 함량은 0.25 ~ 1 중량%인 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올의 함량은 2.5 ~ 10 중량%인 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱.
  6. 제1항에 있어서, 상기 정제수의 함량은 84 ~ 97.24 중량%인 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱.
  7. 제1항에 있어서, 상기 양막 추출물의 함량은 0.01 ~ 5 중량%인 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱.
  8. (a) 폴리비닐알코올 및 수용성 고분자를 정제수에 용해시켜 수용액을 제조한 다음, 상기 수용액을 동결 후 해동하여 폴리비닐알코올 하이드로겔을 형성하는 단계;
    (b) 수용성 고분자 및 양막 추출물을 정제수에 용해시켜 수용액을 제조한 다음, 동결 후 해동하여 양막 추출물 하이드로겔을 형성하는 단계; 및
    (c) 상기 양막 추출물 하이드로겔을 폴리비닐알코올 하이드로겔에 첨가하여 이중층 하이드로겔 습윤드레싱을 제조하는 단계를 포함하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법에 있어서,
    상기 양막추출물은
    (i) 태반 탯줄에서 채취된 양막을 세척하는 단계;
    (ii) 상기 세척된 양막에서 점액질 및 혈액 제거 후 세척하는 단계;
    (iii) 상기 점액질 및 혈액 제거 후 세척된 양막을 냉각 후 마쇄하는 단계; 및
    (iv) 상기 마쇄된 양막에 완충용액을 첨가하여 단백질을 유리하는 단계를 거쳐 제조된 것임을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 키토산, 알긴산 나트륨, 덱스트란 및 카르복시메칠셀룰로오즈나트륨으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 수용성 고분자의 함량은 0.25 ~ 1 중량%인 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올의 함량은 2.5 ~ 10 중량%인 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 정제수의 함량은 84 ~ 97.24 중량%인 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법.
  14. 제8항에 있어서, 상기 양막 추출물의 함량은 0.01 ~ 5 중량%인 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법.
  15. 제8항에 있어서, 상기 (a)단계에서 수용액의 제조 시 반응온도 60 ~ 70℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법.
  16. 제8항에 있어서, 상기 (a)단계 및 (b)단계의 동결은 18시간동안 -20℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법.
  17. 제8항에 있어서, 상기 (a)단계 및 (b)단계의 해동은 6시간동안 15℃ ~ 20℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법.
  18. 제8항에 있어서, 상기 (a)단계 및 (b)단계의 동결-해동법은 1 ~ 5회 반복 수행하는 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법.
  19. 제8항에 있어서, 상기 (b)단계에서 수용액의 제조 시 반응온도 15℃ ~ 20℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱의 제조방법.

KR1020120034061A 2012-04-02 2012-04-02 양막 추출물을 함유하는 이중층 하이드로겔 습윤드레싱 및 그 제조방법 KR101404089B1 (ko)

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