KR101330142B1 - 경구 투여용 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인습을 효과적으로 억제하는 특징을 가지는, 낙석등 또는 목단피 추출물 중 하나 이상의 추출물, 이산화규소 및 약제학적으로허용가능한 부형제를 포함하는 경구 투여용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 경구 투여용 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

경구 투여용 조성물 및 이의 제조방법{Composition for Oral administration and method for the production thereof}
본 발명은 낙석등 추출물 및 목단피 추출물 중 하나 이상의 추출물을 포함하는 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 제제의 제조방법에 관한 것이다.
천연물 의약품은 오랜 기간 식품으로 섭취해오던 동식물 등을 단독 및/또는 복합으로 추출 또는 분리 정제한 생약을 이용하여 의약품으로 개발하는 것으로서, 합성 의약품인 양약에 비해 낮은 독성을 나타내므로 안전성이 높은 의약품으로 인식되고 있다. 그러나 특히 제제화 부분에서 많은 문제점이 발생하고 있는데, 구체적으로 추출 건조된 생약 추출물 분말의 경우 심한 인습 발생으로 인하여 분말의 취급상 어려움이 따르고, 이를 경구용 고형제로 제형화하는 경우에는 제형 내에서 인습성으로 인하여 장기 보관시에 제형 형태 및 함량 등의 안정성 유지가 어렵다는 문제점이 있다.
종래 낙석등, 목단피 등을 포함한 생약추출물을 경구 투여용 제제로 개발하기 위하여 시도되었으나, 분말화 하더라도 생약추출물 자체의 흡습성이 강하고 원료의 밀도, 유동성, 부착 응집력 등의 특성으로 인하여 제형의 제조 형성에 많은 문제점이 발생하여, 제조공정상의 불편함이 있었다. 또한, 생약제제의 특성상 완제품인 정제가 다습의 조건하에서 와해되는 현상이 발생하여, 정제의 형태안정성 유지에 많은 어려움이 있었다.
또한 낙석등 또는 목단피 추출물 함유제제는 제제에 포함되는 보조제의 종류, 제제화 공정에 필요한 환경요인(예; 습식과립 제조법 등) 또는 보관 환경요인(예; 수분, 온도 등), 제조공정에 따른 기계적 응력 등 다양한 원인으로 인해 약리활성물질의 약제학적 투여형태가 쉽게 와해되는 문제를 가지고 있었다.
이에 대하여, 한국공개특허 제10-2010-0035129호는 낙석등 건조 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 기재하고 있으나, 낙석등의 인습성을 개선하기 위한 용도로 이산화규소를 포함하는 제제에 대한 내용은 기재하고 있지 않다. 또한, 한국공개특허 제10-2009-0131256호는 생약 추출물의 함습 억제 및 방출속도 조절을 위한 경구 투여용 서방성 제제에 관한 것으로서, 목단피의 함습 억제를 위한 분무건조 과립을 개시하고 있으나, HPC, 유당, CMC 등의 일반적인 부형제를 혼합하여 과립을 제조하는 것을 개시하고 있음에 불과하다.
이에 본 발명자들은 생약제제, 특히 낙석등 및/또는 목단피 추출물을 함유하는 경구투여용 제제를 제조하더라도 흡습성, 원료의 밀도, 유동성, 부착 응집력 등에 의한 제제화의 문제점을 해결하고자 연구한 끝에 낙석등 및/또는 목단피 추출물의 물성 개선을 통하여 정제의 안정성을 유지할 수 있는 제법을 개발하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 인습을 효과적으로 억제하는 특징을 가지는, 낙석등 또는 목단피 추출물 중 하나 이상의 추출물, 이산화규소 및 약제학적으로허용가능한 부형제를 포함하는 경구 투여용 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 경구 투여용 조성물을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 낙석등 추출물 또는 목단피 추출물 중 하나 이상의 추출물, 이산화규소 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구 투여용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 '낙석등'은 Trachelospermi caulis의 학명을 가지는 협죽도과에 속하는 초본식물이다. 상기 '낙석등 추출물'은 낙석등 추출물 1g 당 악티제닌(C18H16O7: 분자량 344.31) 0.2~2.40 중량%를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어 '목단피'는 Paeonia suffruticosa의 학명을 가지는 모란과에 속하는 초본식물이다. 상기 '목단피 추출물'은 목단피 추출물 1g 당 페오니플로린(분자량 C22H8O11: 분자량 408.45) 1.8~3.5 중량%를 함유하는 것이 바람직하다.
낙석등 및 목단피 추출물은 흡습성이 강한 물질이어서 정제의 약제학적 제형으로 제조되는 제제는 주성분의 인습으로 인하여 정제가 연화되어, 정제의 형태 유지가 불가능한 현상이 발생한다. 이러한 문제점을 해결하기 위해선 주성분 자체의 물성을 개선하여 흡습성을 최대한 억제시켜야 한다.
본 발명에 사용되는 '이산화규소'는 상기 낙석등 추출물 또는 목단피 추출물의 인습성 문제를 개선하기 위해 사용한다. 특히 다른 인습성 방지 부형제로 사용될 수 있는 미결정 셀룰로오스 또는 규산칼륨과 비교하여 그 사용량은 현저히 적은 반면, 사용량 대비 제형 및 지표물질 함량의 안정성 효과는 매우 우수한 장점을 가지고 있다.
구체적인 실시예에 따르면, 낙석등 또는 목단피 추출물의 건조 과립물 및 옥수수전분을 포함하는 낙석등 또는 목단피 추출물의 건조 과립물과 비교할 때, 이산화규소를 포함하는 낙석등 또는 목단피 추출물의 건조 과립물은 상온에서 인습성을 억제하여 안정한 형태를 유지함을 확인할 수 있다.
구체적인 또다른 실시예에 따르면, 이산화규소를 포함하는 낙석등 및 목단피 건조 혼합과립물로 제조한 정제의 붕해시험 및 장기 안정화 시험에서 확인할 수 있듯이 상온에서 장기간 보관하거나, 고온 다습한 환경에서 보관하더라도 일정한 붕해시간 및 일정 수준의 유효성분 함량을 유지한다.
이는 약품의 제조단계에서 원료의 인습성을 억제하여 형태를 유지함으로서 제형화에 필요한 공정시간을 충분히 확보할 수 있는 장점을 가지며, 상기 인습성이 억제된 특징을 가지는 원료로 제조한 제형 역시 인습방지효를 가지고 있어 보관 및 유통에 매우 유리한 특징을 가지게 된다. 즉, 장기 보관 및 고온 다습한 환경에서의 보관에서도 제형에서 중요한 일정한 방출물성(약물동력학) 및 지표성분의 안정성을 보장하는 효과를 가진다.
구체적인 일례로서, 본 발명에서 상기 추출물은 건조 엑스 또는 연조 엑스인 것을 특징으로 한다.
낙석등 추출물 또는 목단피 추출물을 당업자에게 자명한 통상의 엑스제 제조 방법에 따라 건조 엑스, 연조 엑스, 유동 엑스, 틴크제 등의 형태로 제조할 수 있으며, 이 때 상기 엑스제 중에서 상기 낙석등 추출물 또는 목단피 추출물은 연조 엑스인 것이 바람직하다.
구체적인 일례로서, 본 발명에서 상기 연조 엑스는 수분함량이 적어도 15%, 바람직하게는 15% 내지 50%인 것을 특징으로 한다. 연조 엑스의 수분 함량이 15% 미만이 되는 경우 이산화규소와 균일하게 혼합하기가 어려워지고, 농축율이 높은 연조 엑스인 경우에는 생산 단가도 높아지는 단점을 가지며, 연조 엑스의 수분 함량이 50%를 초과하는 경우 유효 함량에 손실이 생기거나, 건조물의 제조 효율이 떨어지는 단점을 가지기 때문이다.
구체적인 일례로서, 본 발명에서 상기 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스는 100 중량부, 이산화규소는 30 내지 100 중량부로 포함하는 것을 특징으로 한다. 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 100 중량부 기준에 이산화규소를 30 중량부 미만을 사용하면 인습성을 억제하는 특징이 감소함으로서 정제의 제형 안정 효과가 미미하고, 반면 100 중량부를 초과하여 사용하면 정제의 크기가 커지고 유효성분 이외의 물질 중량이 높아짐에 따라 부작용 발생 가능성이 커지며, 초과량 대비 제형 안정화 효능도 미미한 단점을 가지게 된다. 따라서, 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 100 중량부에 대하여 30 내지 100 중량부의 이산화규소를 사용하는 것이 바람직하고, 50 중량부를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어 '약제학적으로 허용가능한 부형제'는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포괄적으로 의미하며, 경구 투여용 조성물을 제제화할 경우에 일반적으로 사용되는 희석제, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 활택제, 착색제 또는 방향제 등을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 미결정 셀룰로오스 또는 규산칼륨일 수 있다. 미결정 셀룰로오스 또는 규산칼륨은 이산화규소와 함께 낙석등 또는 목단피 추출물의 수분을 흡착하는 역할을 할 수 있기 때문에 고형 제제 형성을 보다 용이하게 할 수 있다.
바람직하게 상기 미결정 셀룰로오스 또는 규산칼륨은 10 내지 50 중량부로 경구 투여용 조성물에 포함된다. 이 때, 미결정 셀룰로오스와 규산칼륨의 사용량을 경구 투여용 조성물 100 중량부를 기준으로 10 중량부 미만을 사용하면 이산화규소와의 인습효과 상승작용이 미미하고, 50 중량부를 초과하면 정제 크기가 증가하면서 제형 안정성 효과는 미미하기 때문에, 상기 미결정 셀룰로오스 또는 규산칼륨은 10 내지 50 중량부의 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다.
구체적인 일례로서, 본 발명에서 상기 경구 투여용 조성물은 분말제, 과립제, 충전제, 경질캅셀제, 정제 또는 현탁액인 것을 특징으로 하나 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 정제의 함습도는 4 내지 6%이며 보다 바람직하게는 5%이다.
또한 본 발명은 (1) 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 중 하나 이상을 제조하는 단계(단계 1); (2) 상기 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 중 하나 이상의 연조 엑스를 이산화규소와 혼합하고 에탄올을 가하면서 혼합물을 제조하는 단계(단계 2); 및 (3) 상기 혼합물을 건조시켜 상기 혼합물 중 에탄올을 완전히 휘발시켜 건조 혼합물을 형성하는 단계(단계 3)를 포함하는 경구 투여용 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 단계 1은 낙석등 또는 목단피 원료를 건조물로 제조하기 위하여 연조 엑스로 제조하는 단계이다. 구체적으로 낙석등 또는 목단피를 각각 조말하여 적절한 기간 동안 추출용매로 교반하여 가온 추출한다. 그 후 추출물을 냉침하고, 여과 및 농축하여 연조 엑스(1)를 제조한다. 이어서, 잔사를 상기 연조 엑스(1)를 제조한 방법과 동일하게 연조 엑스(2)로 제조한 후 상기 연조 엑스(1)와 고속연합기를 이용하여 혼합한다.
구체적인 일례로서, 상기 단계 1의 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스는 수분 함량이 15% 내지 50%일 수 있다. 연조 엑스의 수분 함량이 15% 미만이 되는 경우 이산화규소와 균일하게 혼합하기가 어려워지고, 농축율이 높은 연조 엑스인 경우에는 생산 단가도 높아지는 단점을 가지며, 연조 엑스의 수분 함량이 50%를 초과하는 경우 유효 함량에 손실이 생기거나, 건조물의 제조 효율이 떨어지는 단점을 가지기 때문이다.
본 발명에서 적용하는 연조 엑스는 함량이 높은 에탄올 용매로 추출하는 것이 바람직하다. 이는 추출하는 용매인 에탄올의 함량이 높을수록 추출시 연조 엑스 내에 수분을 흡수할 수 있는 다양한 성분들이 포함되어 추출될 수 있기 때문이다. 따라서, 바람직하게 상기 단계 1의 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스는 주정 또는 95% 이상의 에탄올 용매로 추출할 수 있다.
상기 단계 2는 인습을 억제하기 위해 이산화규소를 가하여 혼합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 중 하나 이상의 연조 엑스에 이산화규소를 가하여 고속연합기를 이용하여 혼합한 후 에탄올을 가하여 혼합물을 제조한다. 낙석등 연조 엑스, 목단피 연조 엑스 및 이산화규소를 모두 포함하여 혼합물을 제조하는 경우에 이산화규소의 혼합 시기는 낙석등 연조 엑스 및 목단피 연조 엑스의 혼합물의 제조 전/후 모두 상관없이 혼합할 수 있다.
구체적인 일례로서, 상기 단계 2의 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스는 100 중량부 및 이산화규소는 30 내지 100 중량부일 수 있다. 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 100 중량부 기준에 이산화규소를 30 중량부 미만을 사용하면 인습성을 억제하는 특징이 감소함으로서 정제의 제형 안정 효과가 미미하고, 반면 100 중량부를 초과하여 사용하면 정제의 크기가 커지고 유효성분 이외의 물질 중량이 높아짐에 따라 부작용 발생 가능성이 커지며, 초과량 대비 제형 안정화 효능도 미미한 단점을 가지게 된다. 따라서, 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 100 중량부에 대하여 30 내지 100 중량부의 이산화규소를 사용하는 것이 바람직하고, 50 중량부를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 구체적인 일례로서, 상기 단계 2의 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 중 하나 이상의 연조 엑스에 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 혼합하여 혼합물을 제조할 수 있다. 바람직하게 상기 부형제는 미결정 셀룰로오스 또는 규산칼륨이다.
구체적인 실시예에서, 미결정 셀룰로오스를 포함하는 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물은 이산화규소와 함께 낙석등 또는 목단피 추출물의 수분을 흡착하는 역할을 할 수 있기 때문에 이산화규소의 인습방지효를 더욱 상승시키면서 고형 제제 제조를 용이하게 할 수 있다.
바람직하게 상기 미결정 셀룰로오스 또는 규산칼륨은 10 내지 50 중량부로 혼합할 수 있다. 이 때, 미결정 셀룰로오스와 규산칼륨의 사용량을 경구 투여용 조성물 100 중량부를 기준으로 10 중량부 미만으로 혼합하면 이산화규소와의 상승효과가 미미하고, 50 중량부를 초과하여 혼합하면 정제 크기가 증가하면서 제형 안정성 효과는 미미하기 때문에, 상기 미결정 셀룰로오스 또는 규산칼륨은 10 내지 50 중량부의 범위 내에서 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 단계 3은 단계 2에서 제조한 혼합물을 건조시켜 상기 혼합물 중 에탄올을 완전히 휘발시킴으로서 건조물로 만들기 위한 단계이다. 이 때 에탄올 휘발은 진공 감압 또는 열풍 건조기를 이용할 수 있고, 바람직하게는 열풍 건조기를 이용하여 에탄올을 휘발시킨다.
상기 단계 3을 거쳐서 제조된 혼합물은 당업자에게 자명한 통상적인 추가적인 가공을 통하여 분말제, 과립제, 충전제, 경질캅셀제, 정제 또는 현탁액으로 제형화할 수 있다. 상기 혼합물은 그 자체가 인습방지효가 있을 뿐만 아니라 예를 들어 정제로 제형화되었을 경우에도 정제 자체의 흡습성 방지 효과가 있기 때문에 정제 안정성을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 낙석등 또는 목단피 추출물 중 하나 이상의 추출물, 이산화규소 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구 투여용 조성물로 인습을 억제하는 특징을 가지므로 제조공정에 충분한 시간을 확보하여 다양한 형태의 고형제로 제형화할 수 있고, 제형화된 제제의 장기 보관이 가능하고, 섭취가 간편하므로 환자의 복용편이를 개선하는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 낙석등 및 목단피 연조 엑스의 제조
낙석등 및 목단피를 각각 세척하고 95% 에탄올을 첨가하고 가열하여 2회 추출한 후 여과한 다음, 여액을 감압 농축하여 낙석등 및 목단피 각각의 연조엑스를 제조하였다.
실시예 2: 낙석등 및 목단피 건조 과립물의 제조
실시예 1에 따라 제조한 낙석등 연조 엑스 및 목단피 연조 엑스를 각각 50%의 에탄올로 침전여과하고, 에탄올을 회수하여 농축시켰다. 그 후 진공 건조를 한 후 분쇄하여 낙석등 건조 과립물 및 목단피 건조 과립물을 제조하였다.
실시예 3: 미결정 셀룰로오스를 포함하는 낙석등 및 목단피 건조 혼합과립물의 제조
실시예 1에 따라 제조한 낙석등 연조 엑스 및 목단피 연조 엑스 각각 5g을 95% 에탄올 50㎖에 용해시켜 낙석등 에탄올 용액 및 목단피 에탄올 용액을 제조하였다. 제조한 낙석등 에탄올 용액 및 목단피 에탄올 용액에 미결정 셀룰로오스를 2.5g을 넣고 교반하면서 에탄올을 천천히 가하였다. 균질하게 혼합한 후, 열풍 건조기를 이용하여 에탄올을 완전히 휘발시켜 미결정 셀룰로오스를 포함하는 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물(1)을 제조하였다.
또한, 미결정 셀룰로오스의 혼합 비율을 달리하여 낙석등 에탄올 용액 및 목단피 에탄올에 10g의 미결정 셀룰로오스를 넣는 것을 제외하고 상기 제조방법과 동일하게 반복하여 미결정 셀룰로오스를 포함하는 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물(2)을 제조하였다.
실시예 4: 이산화규소를 포함하는 낙석등 및 목단피 건조 혼합과립물의 제조
실시예 1에 따라 제조한 낙석등 연조 엑스 및 목단피 연조 엑스 각각 5g을 95% 에탄올 50㎖에 용해시켜 낙석등 에탄올 용액 및 목단피 에탄올 용액을 제조하였다. 제조한 낙석등 에탄올 용액 및 목단피 에탄올 용액에 각각 이산화규소를 2.5g을 넣고 교반하면서 에탄올을 천천히 가하였다. 균질하게 혼합한 후, 열풍 건조기를 이용하여 에탄올을 완전히 휘발시켜 이산화규소를 포함하는 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물을 제조하였다.
비교예 1: 옥수수전분을 포함하는 건조 혼합과립물의 제조
실시예 1에 따라 제조한 낙석등 연조 엑스 및 목단피 연조 엑스 각각 5g을 95% 에탄올 50㎖에 용해시켜 낙석등 에탄올 용액 및 목단피 에탄올 용액을 제조하였다. 제조한 낙석등 에탄올 용액 및 목단피 에탄올 용액에 각각 옥수수전분 15g을 넣어 균질하게 혼합한 후, 제조된 혼합물을 교반하면서 진공 감압 건조기에서 에탄올을 완전히 휘발시켜 옥수수전분을 포함하는 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물을 제조하였다.
실험예
실험예 1: 낙석등 건조 과립물 및 목단피 건조 과립물의 형태 안정성 확인시험
실시예 2에 따라 낙석등 연조 엑스 및 목단피 연조 엑스를 진공 감압을 통해 건조물로 만들어 파쇄기를 이용하여 파쇄한 후 건조 과립물을 만들어 상온에서 그의 형태 안정성을 확인하였다.
그 결과 시간이 경과함에 따라 낙석등 건조 과립물은 건조 과립물이 인습으로 인하여 녹는 현상을 보였으며 목단피 건조 과립물 역시 인습으로 녹는 현상을 보였다. 완전한 연조물의 형태로 녹는 것은 상대 습도에 따라 시간의 차가 보이나 대략 1~2주가 지나면 낙석등 건조 과립물 및 목단피 건조 과립물은 모두 초기 연조물과 유사한 형태로 되돌아갔다.
또한 상기 제조한 건조한 낙석등 및 목단피 원료를 인습이 되기 전 짧은 시간 안에 고형 제제로 가공을 하는 방식으로 제형화가 가능한지 유무를 확인하였다. 이를 위해 건조 직후의 낙석등 및 목단피 원료를 부형제와 혼합하여 타정 공정을 진행하였다. 초기 몇 분간은 정제가 만들어졌으나 10분이 경과하기 시작하면 원료의 인습으로 인해 정제 자체가 와해되는 현상이 발생하였다. 즉, 건조물의 형태가 소멸되기 전에 가공을 하여 제품 생산을 시도하였으나 낙석등 및 목단피의 인습 속도가 너무 빨라 충분한 가공 시간이 확보되지 않음을 확인하였다.
실험예 2: 미결정 셀룰로오스를 포함하는 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물의 형태 안정성 확인시험
실시예 3에 따라 낙석등 연조 엑스 및 목단피 연조 엑스에 미결정 셀룰로오스의 혼합 비율을 달리하여 미결정 셀룰로오스를 포함하는 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물을 제조하였다. 첫번째로 낙석등 연조 엑스 및 목단피 연조 엑스 각각의 1 중량부에 미결정 셀룰로오스를 0.5 중량부를 혼합하여 제조하였으며, 두번째로 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 각각의 1 중량부에 미결정 셀룰로오스 2 중량부를 혼합하여 제조하였다(각각 실시예 3의 건조 혼합과립물 1 및 2).
첫번째의 미결정 셀룰로오스를 0.5 중량부를 넣어 혼합 건조한 건조 혼합과립물은 시간이 경과함에 따라 연조물 형태로 녹아나는 현상을 보이고 있으며, 또한 충분한 작업시간을 확보하지 못하였다.
두번째의 미결정 셀룰로오스를 2 중량부를 넣어 혼합 건조한 낙석등 건조 혼합과립물은 과립물의 형태가 유지됨을 확인하였으며, 목단피 건조 혼합 과립물 또한 형태가 유지됨을 확인하였다. 시간이 경과함에 따라 일부 뭉치는 현상이 발생하지만 빠른 공정 과정을 통해 극복할 수 있을 정도의 충분한 작업 시간 또한 확보하였다.
실험예 3: 이산화규소를 포함하는 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물의 형태 안정성 확인시험
낙석등 연조 엑스 및 목단피 연조 엑스를 이용하여 실시예 4에 따라 이산화규소를 포함하는 낙석등 건조 과립물 및 목단피 건조 과립물을 제조하였다.
이렇게 제조된 낙석등 건조 과립물은 상온에서 그 형태안정성을 시험하였을 때 약 3달이 경과할지라도 형태를 유지함을 확인하였으며, 목단피도 형태를 지속적으로 유지하였다. 또한 이렇게 제조된 상기 낙석등 및 목단피 건조 혼합과립물은 그 자체의 수분 내성이 생겨 장시간 진행하는 타정 공정에도 와해되거나 경화됨 없이 적합함을 확인하였다.
실험예 4: 이산화규소를 포함하는 낙석등 및 목단피 건조 혼합과립물로 제조한 정제의 장기 안정성 시험
인습이 강한 원료를 이용하여 정제를 만들 경우 고온 다습한 환경에서 인습으로 인해 정제가 와해되거나 원료 일부가 녹고 응집하여 딱딱하게 굳어 붕해시간이 지연되는 등 다양한 문제로 인해 고형제의 안정성에 악영향을 미치는 경우가 있다.
상기 실시예 4에서 제조한 이산화규소를 포함하는 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물로 정제를 제조하였다. 상기 제조된 정제를 상온에 장기간 노출시켜 본 결과 정제의 형태가 잘 유지되는 것을 확인하였다.
또한, 상기 정제는 고온 다습한 환경에(온도 :40℃, 습도 :75%) 보관하였을 때에도 정제가 와해되거나 경화현상이 발생하지 않으며 붕해 시간이 일정하게 유지됨을 하기 표 1에서 확인하였다.
정제 보관기간 붕해 시간
제조 즉후(0개월) 16분
1개월 경과 17분
6개월 경과 16분
또한, 시간경과에 따른 지표물질의 함량도 하기 표 2와 같이 안정적으로 유지됨을 확인하였다.

 목단피
Paeoniflorin(%)		 낙석등
Arctigenin(%)
Initial (2010.10.8) 2.87 0.22
2개월 (2010.12.3) 2.81 0.24
3개월 (2011.1.19) 2.85 0.25
4개월 (2011.2.28) 2.81 0.26
6개월 (2011.4.10) 3.06 0.24
7개월 (2011.5.19) 3.12 0.25
실험예 5: 옥수수전분을 포함하는 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물의 형태 안정성 확인시험
비교예에 따라 제조한 옥수수전분을 포함하는 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물은 상온에서 그 형태 안정성을 확인하였을 때 실시예 2에 따라 제조한 과립물보다 인습에 대한 영향을 적게 받았으나 궁극적으로 낙석등 또는 목단피가 연조물처럼 녹아나는 현상을 보였다.
또한, 상기 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물로 정제를 형성하기 위해 부형제와 혼합하여 타정 공정을 실시하였을 때, 실시예 2에 따라 제조한 건조 과립물과 유사하게 타정 공정 진행 중 정제가 와해되는 현상을 보였다. 즉 옥수수전분을 혼합하여 건조한 낙석등 건조 혼합과립물 및 목단피 건조 혼합과립물도 GMP 시설 규격하에 제품을 생산하기 적합하지 않음을 확인하였다.

Claims (13)

  1. 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스, 이산화규소 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 정제에 있어서, 상기 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스의 수분함량은 15 내지 50% 이고, 상기 정제의 함습도는 4 내지 6%이며,
    상기 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 100 중량부에 대하여 이산화규소는 30 내지 100 중량부로 포함하는, 인습이 억제된 것을 특징으로 하는 정제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 미결정 셀룰로오스 또는 규산 칼륨인 정제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 미결정 셀룰로오스 또는 규산 칼륨은 10 내지 50 중량부로 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. (1) 수분함량은 15 내지 50%인 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스를 제조하는 단계;
    (2) 상기 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 100 중량부를 이산화규소 30 내지 100 중량부와 혼합하고 에탄올을 가하면서 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (3) 상기 혼합물을 건조시켜 상기 혼합물 중 에탄올을 완전히 휘발시켜 건조 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 함습도가 4 내지 6%인 정제의 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, 상기 (1) 단계의 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스는 주정 또는 95% 내지 100%의 에탄올 용매로 추출한 것을 특징으로 하는 정제의 제조방법.
  11. 삭제
  12. 제8항에 있어서, 상기 (2)단계의 낙석등 연조 엑스 또는 목단피 연조 엑스 중 하나 이상의 연조 엑스에 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 정제의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 부형제는 미결정 셀룰로오스 또는 규산 칼륨인 것을 특징으로 하는 정제의 제조방법.


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