KR20110034158A

KR20110034158A - 신규 고형 약학 제제

Info

Publication number: KR20110034158A
Application number: KR1020090091582A
Authority: KR
Inventors: 김기탁; 김학형; 이계원; 신종만
Original assignee: 김기탁
Priority date: 2009-09-28
Filing date: 2009-09-28
Publication date: 2011-04-05

Abstract

고농도의 함량을 갖고 고체 분말로서 유동성을 유지하면서 분말로서 캡슐 충전성을 갖는 약리활성성분으로 아보카도-소야 불검화물의 추출물, 제약학적으로 허용되는 흡착제 또는 아보카도-소야 불검화물의 추출물, 제약학적으로 허용되는 흡착제와 수용성 고분자를 이용한 결합제를 사용하여 산제, 과립제를 포함하는 고형제제의 제조 및 이의 조성에 관한 것이다.

아보카도-소야 불검화물의 추출물, 흡착제, 결합제, 산제, 과립제, 고형제제

Description

신규 고형 약학 제제{New solid pharmaceutical preparation}

본 발명은 ASU 함유 약학 제제에 관한 것이다.

ASU(Avocado-Soybean unsaponifiable(아보카도-소야 불검화물의 추출물, 이하 ASU)는 아보카도나무(Persea americana, Lauraceae)에서 얻어진 아보카도유 및 콩기름의 불검화물 추출물 1:2의 혼합물이다. ASU는 진흙상의 물질로서, 미끈미끈하고 기름 같은 감촉이 있으며 색은 갈색이고 맛은 쓰며 특이한 냄새를 갖는다. 또한 톨루엔, 1, 1, 1-트리클로로에탄, 디클로로에탄 및 클로로포름에 녹으며, 에탄올 및 n-헥산에는 조금 잘 녹는 성질이 있다.

ASU의 작용기전은 IL-1 을 억제하고, 관절의 연골세포에서 콜라겐 생성을 촉진하는 것으로 생각되는데, ASU를 구성하고 있는 각각의 성분이 어떤 기전으로 이런 효과를 나타내는지에 대해서는 알려져 있지 않다. ASU의 효능을 보기 위한 세 개의 위약대조군 연구에서 ASU 300mg을 3 ∼ 6개월 동안 매일 복용했을 때 NSAIDS나 진통제의 요구량을 위약보다 유의하게 감소시킬 수 있었고, 신체기능도 위약보다 유의하게 호전되었다. ASU 복용으로 인한 부작용은 위약과 차이가 없었으며, ASU 300mg, 600mg을 복용했을 때 비교하면 ASU 600mg의 추가적인 이득은 없었다. Maheu 등은 ASU의 효과가 약물복용이 끝난 이후에도 지속되는지를 살펴보았는데, 약물복용이 끝나고 2달이 지난 후에도 ASU를 복용한 환자들의 증상호전이 지속되었다. 이는 ASU의 효과가 복용이 끝난 후에도 약효가 지속됨을 나타낸다고 볼 수 있겠다. ASU는 슬관절염 환자보다 고관절염 환자에서 더 좋은 결과를 보여주었다. Lequesne 등은 ASU가 골관절염의 진행을 예방하는데 도움이 되는지 보고자 163명의 고관절염 환자를 대상으로 2년간 위약 대조군 연구를 시행하였다. 2년 후 방사선학적으로 관찰된 관절간격 감소의 진행 정도는 위약군과 ASU 복용군 간에 차이가 없었고, 통증, 신체기능, 진통소염제의 사용면에서도 위약군과 큰 차이를 보이지 않았다. 단지, 관절 간격의 협소가 심했던 환자군에서만 ASU 복용이 그 진행을 유의하게 감소시키는 결과를 보였을 뿐이다. 지금까지의 연구를 종합해보면 ASU는 안전하고, 부작용이 없으며, 골관절염의 통증완화에도 도움이 될 뿐만 아니라, 진통소염제의 양을 줄이는데도 효과가 있는 것으로 보인다.

한편 이것을 환자에게 경구투여하기 위하여 제제화에서는 이의 성상이 진흙상의 물질로서, 미끈미끈하고 유상의 형태이기 때문에, 이것을 별도의 제제기술을 적용하지 않는 기존의 제제인 경질 캡슐제에서는 액상의 주성분의 영향으로 경질 캡슐 기제의 경화가 발생될 우려가 있다. 이에 본 연구자들은 오랫동안의 연구 기간과 연구 결과 캡슐 기제의 안정성에 영향을 주지 않고 또한 기름형태의 성상을 고체형태 분산화 된 형태의 고함량의 고형제제를 함유하는 식품용 또는 의약품의 제형을 제조하여 산제, 과립제, 캡슐제 및 정제로 제형을 개발한 제제학적 조성물이다.

ASU는 제제화를 위하여 공급되어지는 원료 형태는 진흙상의 물질로서, 미끈미끈하고 기름같은 감촉이 있는 것으로 현재는 이것을 경구투여용으로 제제화 할 때는 액상 상태로 경질캡슐에 충전하여 제형화 하는 것이다. 그러나 이런 형태로의 제조공정은 기존의 경질 캡슐 충전기를 사용할 수 없고 고가의 액상 캡슐충전기를 별도 구입해야 하는 경제적 손실이 발생되고 한편 액상충전물이 경질 캡슐의 이음매로 누액이 발생될 염려가 있어 별도의 이음매 봉합 공정이 추가로 필요하게 되어 생산성이 떨어진다. 더욱이 충전된 유상의 액체상태가 온도에 따라 낮은 융점에 의하여 용융과 고형화가 발생되어 안정성에 영향을 줄 수 있고, 캡슐기제의 경화 현상을 나타내어 충전물의 접촉면에서 경질캡슐기제의 용해 지연이 발생될 수 있다.

이에 연구자들은 ASU의 완성된 제제가 경제적으로 저렴하고 제품의 안정성을 확보하며 경질캡슐제뿐만 아니라 환자의 순응도를 높이기 위하여 다양한 제형들, 예를 들면 산제, 과립제, 캡슐제, 정제을 개발하고자 오랜 연구기간 동안 제제화 연구를 하여 ASU를 고함량 함유하며 유동성이 우수하여 고형제제로의 제형화가 될 수 있는 제제학적 조성물을 발견하게 되었다.

본 발명은 경구투여로 골관절염, 퇴행성관절염 및 치주증에 의한 출혈 및 통증의 보조요법로서 1일 1회 1캅셀을 식간에 복용하여 식품 또는 제약학적으로 사용하는 제제로서 반고형상의 Avocado-Soybean unsaponifiable(아보카도-소야 불검화 물의 추출물, 이하 ASU)를 흡착제로서 고체 담체를 고농도로 흡착하여 분말화하여, 바람직하기로는 이에 결합제로 수용성 고분자를 사용하여 미세입자 또는 과립상으로 제조하여 분입체의 밀도증가, 비산성 감소, 유동성증가 및 빠른 붕해시간을 함께 갖는 것을 특징으로 하는 식품 및 제약 조성물에 관한 것이다.

상기 목적에 따라 본 발명에서는 ASU을 주약물로 포함하여 분말화하는 고체 담체로서 이산화규소 및 ASU와 고체가교의 형성을 위하여 수용성 고분자를 사용하고 또한 ASU를 수용성 고분자에 의하여 고체가교가 형성될 수 있도록 유기용매를 사용하여 ASU와 수용성 고분자가 형성된 뒤에는 가온이나 감압공정에 의하여 구축하여 얻어진 제형으로 수용성 고분자와 흡착제를 함유하는 고체 분산상을 제공하는 발명이다. 본 발명에 의하면 고체 담체로서 이산화규소, 전분, 미결정셀룰로오스 등을 함유하고 이들 하나 이상을 함유하고, 수용성 고분자로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등을 할 수 있고 이들 중 하나 또는 그 이상을 혼합하여 사용할 수 있고, 유기용매로서는 이소프로필알코올, 아세톤, 메칠렌클로라이드, 에탄올 중 하나 이상을 사용할 수 있다.

다시 말해 바람직하기로는 고체 담체로서 이산화규소 함유하고, 수용성 고분자를 함유하고, 유기용매로서는 에탄올 또는 이소프로필알코올 중 하나를 사용할 수 있다. ASU으로서 아보카도-소야 불검화물의 추출물 60~70%, 고체 담체로서 이산화규소 15~35.0% 및 수용성 고분자 5~20%를 포함하는 것을 특징으로 한다. ASU가 70% 초과에서는 고체 담체로서의 성질이 상실될 수 있어 흡착 고형물의 유동성이 나빠질 수 있어 바람직하지 못하며, 고체가교로서 수용성 고분자의 양이 5% 미만으로 사용이 되면 과립형성이 약하고 또한 20% 미만에서 입자 형성이 충분하기 때문에 20%를 초과하여 사용할 필요가 없어 이 이상은 제제상으로 필요하지않는 양이 된다.

상술한 바와 같이 본 발명에서는 ASU을 고농도로 고체 분산체의 형태로 균일하게 흡착하여 기름상의 물질을 분말 고형화를 만들어 제공되는 식품 및 제약 조성물로서 관절염, 치주증(치조농루)에 의한 출혈 및 통증의 보조요법 치주질환용 경구 고형 제약조성물로서 고형제제로의 제형화를 위하여 생산 비용 단축 및 제제의 안정성 향상에 의한 우수한 약효 발휘를 할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

실시예 1. 다음과 같은 조성으로 약전의 분말 산제 제조 방법에 의하여 제조한다.

제제의 조성

성분명	고형분 함량(%)
ASU	65.0%
이산화규소	35.0%

제조방법

상기의 조성으로 통상의 산제 제조 방법에 의하여 제조하였다. 좀 더 자세하게 설명하면 ASU를 40 ~ 50℃로 가온한 후 고속조립연합기 또는 리본믹서 등에 투입하고 이산화규소를 서서히 가하면서 흡착 혼합시킨 후 32메쉬를 통과하여 균일한 고형 흡착물를 제조한다. 고형 흡착물을 통상의 활택제를 첨가하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 2. 다음과 같은 조성으로 약전의 분말 산제 제조 방법에 의하여 제조한다.

제제의 조성

성분명	고형분 함량(%)
ASU	65.0%
이산화규소	35.0%

제조방법

상기의 조성으로 통상의 산제 제조 방법에 의하여 제조하였다. 좀 더 자세하게 설명하면 ASU를 40 ~ 50℃로 가온한 후 고속조립연합기 또는 리본믹서 등에 투입하고, 이어서 에탄올을 적당량 투입하여 용해한 후 이산화규소를 서서히 가하면서 흡착 혼합시킨 후 32메쉬를 통과하여 균일한 고형 흡착물를 제조한다. 고형 흡착물을 건조기에서 건조하여 에탄올을 제거한 후 건조물을 경질캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 3. 다음과 같은 조성으로 약전의 분말 산제 제조 방법에 의하여 제조한다.

제제의 조성

성분명	고형분 함량(%)
ASU	65.0%
이산화규소	25.0%
히드록시프로필셀룰로오스	10.0%

제조방법

상기의 조성으로 통상의 산제 제조 방법에 의하여 제조하였다. 좀 더 자세하게 설명하면 ASU를 40 ~ 50℃로 가온한 후 고속조립연합기 또는 리본믹서 등에 투입하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올을 적당량 투입하여 용해한 후 형성된 수용성 고분자 용해액을 연합기에 투입하여 교반 용해한 후 이산화규소를 서서히 가하면서 흡착 혼합시킨 후 32메쉬를 통과하여 균일한 고형 흡착물를 제조한다. 고형 흡착물을 건조기에서 건조하여 에탄올을 제거한 후 건조물을 경질캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 4. 다음과 같은 조성으로 약전의 분말 산제 제조 방법에 의하여 제조한다.

제제의 조성

성분명	고형분 함량(%)
ASU	65.0%
이산화규소	22.0%
히드록시프로필셀룰로오스	13.0%

제조방법

상기의 조성으로 통상의 산제 제조 방법에 의하여 제조하였다. 좀더 자세하게 설명하면 ASU를 40~50℃로 가온한 후 고속조립연합기 또는 리본믹서 등에 투입하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올을 적당량 투입하여 용해한 후 형성된 수용성 고분자 용해액을 연합기에 투입하여 교반 용해한 후 이산화규소를 서서히 가하면서 흡착 혼합시킨 후 20메쉬를 통과하여 균일한 고형 흡착물를 제조한다. 고형 흡착물을 건조기에서 건조하여 에탄올을 제거한 후 건조물을 경질캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 5. 다음과 같은 조성으로 약전의 분말 산제 제조 방법에 의하여 제조한다.

제제의 조성

성분명	고형분 함량(%)
ASU	66.0%
이산화규소	22.0%
히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910	12.0%

제조방법

상기의 조성으로 통상의 산제 제조 방법에 의하여 제조하였다. 좀 더 자세하게 설명하면 ASU를 40~50℃로 가온한 후 고속조립연합기 또는 리본믹서 등에 투입하고, 이어서 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910를 적당량의 에탄올을 투입하여 용해한 후 형성된 수용성 고분자 용해액을 연합기에 투입하여 교반 용해한 후 이산화규소를 서서히 가하면서 흡착 혼합시킨 후 32메쉬를 통과하여 균일한 고형 흡착 물를 제조한다. 고형 흡착물을 건조기에서 건조하여 에탄올을 제거한 후 건조물을 경질캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 6. 다음과 같은 조성으로 약전의 분말 산제 제조 방법에 의하여 제조한다.

제제의 조성

성분명	고형분 함량(%)
ASU	66.0%
이산화규소	22.0%
히드록시프로필셀룰로오스	12.0%

제조방법

상기의 조성으로 통상의 산제 제조 방법에 의하여 제조하였다. 좀 더 자세하게 설명하면 ASU를 40~50℃로 가온한 후 고속조립연합기 또는 리본믹서 등에 투입하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스를 이소프로판올에 투입하여 용해한 후 형성된 수용성 고분자 용해액을 연합기에 투입하여 교반 용해한 후 이산화규소를 서서히 가하면서 흡착 혼합시킨 후 32메쉬를 통과하여 균일한 고형 흡착물를 제조한다. 고형 흡착물을 건조기에서 건조하여 이소프로판올을 제거한 후 건조물을 경질캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 7. 다음과 같은 조성으로 약전의 분말 산제 제조 방법에 의하여 제조한다.

제제의 조성

성분명	고형분 함량(%)
ASU	66.0%
이산화규소	22.0%
폴리비닐피롤리돈	12.0%

제조방법

상기의 조성으로 통상의 산제 제조 방법에 의하여 제조하였다. 좀 더 자세하게 설명하면 ASU를 40~50℃로 가온한 후 고속조립연합기 또는 리본믹서 등에 투입하고, 이어서 폴리비닐피롤리돈를 에탄올에 투입하여 용해한 후 형성된 수용성 고분자 용해액을 연합기에 투입하여 교반 용해한 후 이산화규소를 서서히 가하면서 흡착 혼합시킨 후 20메쉬를 통과하여 균일한 고형 흡착물를 제조한다. 고형 흡착물을 건조기에서 건조하여 에탄올을 제거한 후 건조물을 경질캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 9. 다음과 같은 조성으로 약전의 분말 산제 제조 방법에 의하여 제조한다.

성분명	고형분 함량(%)
ASU	66.0%
이산화규소	22.0%
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨	12.0%

제조방법

상기의 조성으로 통상의 산제 제조 방법에 의하여 제조하였다. 좀 더 자세하게 설명하면 ASU를 40~50℃로 가온한 후 고속조립연합기 또는 리본믹서 등에 투입하고, 이어서 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨를 적당량의 에탄올에 투입하여 용해한 후 형성된 수용성 고분자 용해액을 연합기에 투입하여 교반 용해한 후 이산화규 소를 서서히 가하면서 흡착 혼합시킨 후 20메쉬를 통과하여 균일한 고형 흡착물를 제조한다. 고형 흡착물을 건조기에서 건조하여 에탄올을 제거한 후 건조물을 경질캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 10

다음과 같은 조성으로 약전의 분말 산제 제조 방법에 의하여 제조한다.

성분명	고형분 함량(%)
ASU	66.0%
이산화규소	22.0%
폴리비닐알코올	12.0%

제조방법

상기의 조성으로 통상의 산제 제조 방법에 의하여 제조하였다. 좀 더 자세하게 설명하면 ASU를 40~50℃로 가온한 후 고속조립연합기 또는 리본믹서 등에 투입하고, 이어서 폴리비닐알코올를 적당량의 에탄올에 투입하여 용해한 후 형성된 수용성 고분자 용해액을 연합기에 투입하여 교반 용해한 후 이산화규소를 서서히 가하면서 흡착 혼합시킨 후 20메쉬를 통과하여 균일한 고형 흡착물를 제조한다. 고형 흡착물을 건조기에서 건조하여 에탄올을 제거한 후 건조물을 경질캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

실시예 11. 정제의 제조

상기 실시예에서 제조된 ASU 함유 분산 고형물을 이용하여 붕해제와 첨가제를 첨가하여 통상의 제제학적 방법으로 정제를 제조하였다.

실험예 1.

실시예 8 실시예에서 제조된 시험약과 시판품을 구입하여 대한 약전의 붕해시험법을 하였다. 이 실험에서 제조된 캡슐제의 붕해시간을 측정하였고 또한 제조된 산제 또는 과립제가 캡슐의 제제의 안정성에 미치는 영향을 확인하기 위하여 시험 후 붕해시험기내에 캡슐의 충전 내용물 및 캡슐기제 잔존여부를 확인하여 하기 표에 그 결과를 나타내었다.

[시험조건]

1. 시험액: 정제수

2. 시험온도: 37± ℃

3. 시험 시간: 20분

4. 판정기준

1) 제제의 붕해 시간

2) 제제 내용물의 잔존여부

3) 캡슐기제의 붕해시험기 내에서의 잔존여부

[결과 표]

	실시예 2.	실시예 4.	시판품
붕해시간	5분이내	5분이내	5분이내
내용물의 잔존여부	없음	없음	없음
캡슐기제의 잔존 여부	20분 경과후 캡슐기제 없음	20분 경과후 캡슐기제 없음	20분 경과후 캡슐 잔존

Claims

아보카도-소야 불검화물의 추출물 60 ~ 75%, 이산화규소 15 ~ 35.0% 를 포함하는 관절염, 치주증(치조농루)에 의한 출혈 및 통증의 보조요법 치주질환용 식품 및 제약 조성물.
아보카도-소야 불검화물의 추출물 60 ~ 70%, 이산화규소 18 ~ 25% 및 수용성 고분자 10 ~ 18%를 포함하는 관절염, 치주증(치조농루)에 의한 출혈 및 통증의 보조요법 치주질환용 식품 및 제약 조성물.
아보카도-소야 불검화물의 추출물 60 ~ 75%, 이산화규소 15 ~ 35.0% 및 수용성 고분자 10 ~ 20%를 포함하는 관절염, 치주증(치조농루)에 의한 출혈 및 통증의 보조요법 치주질환용 식품 및 의약 조성물.
청구항 2와 3에 있어서 수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로리필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈를 함유하는 관절염, 치주증(치조농루)에 의한 출혈 및 통증의 보조요법 치주질환용 의약 조성물.
청구항 4에 있어서 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프 로리필메칠셀룰로오스를 함유하는 관절염, 치주증(치조농루)에 의한 출혈 및 통증의 보조요법 치주질환용 의약 조성물.
청구항 1항에 있어서 캡슐제, 정제의 형태로 제공되는 관절염, 치주증(치조농루)에 의한 출혈 및 통증의 보조요법 치주질환용 의약 조성물.
청구항 3항에 있어서 캡슐제, 젱제의 형태로 제공되는 관절염, 치주증(치조농루)에 의한 출혈 및 통증의 보조요법 치주질환용 의약 조성물.