KR101277050B1 - 조제유-수유 영아에서 전신 염증을 치료, 예방 또는감소하기 위한, 장쇄 다중불포화 지방산과 병용되는락토바실러스 람노수스 ｇｇ의 용도 - Google Patents

조제유-수유 영아에서 전신 염증을 치료, 예방 또는감소하기 위한, 장쇄 다중불포화 지방산과 병용되는락토바실러스 람노수스 ｇｇ의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101277050B1
KR101277050B1 KR1020077021391A KR20077021391A KR101277050B1 KR 101277050 B1 KR101277050 B1 KR 101277050B1 KR 1020077021391 A KR1020077021391 A KR 1020077021391A KR 20077021391 A KR20077021391 A KR 20077021391A KR 101277050 B1 KR101277050 B1 KR 101277050B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
infant
lgg
polyunsaturated fatty
long chain
chain polyunsaturated
Prior art date
Application number
KR1020077021391A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080025660A (ko
Inventor
로버트 제이. 맥마혼
우도 헤르츠
조세프 뉴
Original Assignee
엠제이엔 유.에스. 홀딩스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엠제이엔 유.에스. 홀딩스 엘엘씨 filed Critical 엠제이엔 유.에스. 홀딩스 엘엘씨
Publication of KR20080025660A publication Critical patent/KR20080025660A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101277050B1 publication Critical patent/KR101277050B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/745—Bifidobacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

본 발명은 조제유-수유 영아에서 전신 염증의 치료, 예방 또는 감소용 약제의 제조에 있어서, 1종 이상의 LCPUFA와 병용되는 LGG의 신규 용도에 관한 것이다.
LGG, LCPUFA, 조제유-수유, 모유-수유, 영아, 전신 염증

Description

조제유-수유 영아에서 전신 염증을 치료, 예방 또는 감소하기 위한, 장쇄 다중불포화 지방산과 병용되는 락토바실러스 람노수스 ＧＧ의 용도 {USE OF LACTOBACILLUS RHAMNOSUS GG IN COMBINATION WITH A LONG CHAIN POLYUNSATURATED FATTY ACID FOR THE TREATMENT, PREVENTION OR REDUCTION OF SYSTEMIC INFLAMMATION IN A FORMULA-FED INFANT}
본 발명은 일반적으로 조제유-수유 영아(formula-fed infant)에서 전신 염증의 치료, 예방 또는 감소용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산과 병용되는 프로바이오틱(probiotic)의 용도에 관한 것이다.
염증성 응답은 신체가 감염제, 항원 감염, 또는 물리적, 화학적 또는 외상 손상에 의한 침윤 후에 항상성을 회복시키고 유지하기 위한 시도이다. 국소 염증은 특정 영역에 포함되어, 발적, 종창, 열 및 통증 등을 비롯한 여러가지 증상을 나타낼 수 있다.
염증성 응답은 일반적으로 상해에 대한 건강한 응답이라고 여겨지지만, 적절하게 조절되지 않는 경우에는 면역계가 바람직하지 않은 생리적 응답을 제공하게 되는 경우가 있다. 이러한 상황에서, 신체의 정상적인 보호성 면역계는 건강한 조 직을 이것이 감염되거나 다소 비정상적인 것과 같이 처리하여 자신의 조직에 손상을 일으킨다. 별법으로, 상해가 있는 경우, 염증성 응답은 이것이 직면하고 있는 위협과의 균형을 무너뜨릴 수 있다. 이러한 염증성 응답은 상기 작용제 자체에 의한 것보다 신체에 더 많은 손상을 야기할 수 있다.
염증성 응답은 부분적으로 프로-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인과 소염성 사이토카인 둘다의 발현 증가가 나타나는 것으로 밝혀진 바 있다. 사이토카인은 면역학적 응답과 염증성 응답의 조화 및 특정 면역 세포 집단들 사이의 소통과 관련된 저분자량의 생물학적 활성 단백질이다. 호중구, 단핵구 및 림프구 등을 비롯하여 이러한 유형의 수많은 세포가 상해 부위에 이들의 수가 많아서 발생하는 염증성 반응 동안 주요 공급원으로서 사이토카인을 생성한다.
염증성 부위에서 생성된 사이토카인이 염증성 응답에 영향을 주는 메카니즘이 다수 존재한다. 그러나, 소염성 사이토카인이 프로-염증성 응답에 성공적으로 대응하지 못하는 경우에는 제어되지 않는 전신 염증이 발생할 수 있다.
국소 염증과는 달리, 전신 염증은 신체 전체에 퍼진다. 이러한 유형의 염증은 특정 부위에서의 국소 염증을 포함할 수 있지만, 발열, 오한, 피로 또는 활력 상실, 두통, 식욕 상실 및 근육 경직 등을 비롯한 일반적인 "인플루엔자-유사(flu-like)" 증상과도 관련이 있을 수 있다. 전신 염증은 단백질 분해, 이화작용 및 대사항진을 초래할 수 있다. 결과적으로, 근육, 심장, 면역계 및 간 등과 같은 필수 장기의 구조 및 기능이 저하될 수 있고, 다수 장기의 기능부전 및 사망에 이를 수 있다. [Jeschke, et al., Insulin Attenuates the Systemic Inflammatory Response to Thermal Trauma, Mol. Med. 8(8):443-450 (2002)]. 전신 염증의 메카니즘을 이해하는데 많은 진보가 있었지만, 이 장애로 인한 사망률은 여전히 허용할 수 없는 수준으로 높은 실정이다.
종종, 사이토카인 응답이 프로-염증성인지 또는 소염성인지의 여부는 임의의 특정 시간에 장 내강에서 콜로니화하는 개개의 미생물들의 균형에 따라 달라진다. 장관의 점막 표면이 매우 커다랗고 복잡하며 활동적인 집단의 미생물들로 콜로니화된다는 것은 공지되어 있다. 장내 미생물총의 조성은 소화관 뿐만이 아니라, 상피 점막 층, 음와(陰窩)의 심부 점막 층 및 점막 상피 세포의 표면 등과 같은 여러가지 미소 서식환경에 따라서도 달라진다. 특정 콜로니화는 내강의 이용가능한 분자, 점막 상태, 및 숙주-미생물 상호작용과 미생물-미생물 상호작용 등을 비롯한 외부 및 내부 인자에 따라 달라진다. [Murch, S. H., Toll of Allergy Reduced by Probiotics, Lancet, 357:1057-1059 (2001)].
이들 미생물이 장의 미생물총을 구성하며, 이것들은 면역 응답에 적극적으로 관여한다. 상기 미생물과 상피는, 이들 양쪽 파트너에게 상호 이로운 관계의 조건 (공생) 또는 한쪽 파트너에게는 이롭지만 다른쪽 파트너에게는 해가 없는 조건 (편리공생)으로 상호작용한다. [Hooper, et al., How Host-Microbial Interactions Shape the Nutrient Environment of the Mammalian Intestine, Annu. Rev. Nutr. 22:283-307 (2002)]. 사실, 장내 미생물총과 장내 점막의 다양한 집단의 세포 사이에 강력한 상호영향 또는 "교차-소통(cross-talk)"이 있음을 보여주는 상당한 증거가 나타나고 있다. [Bourlioux, et al., The Intestine and its Microflora are Partners for the Protection of the Host: Report on the Danone Symposium "The Intelligent Intestine," held in Paris, June 14, 2002, Am. J. Clin. Nutr. 78:675 (2003)], [Hooper, L.V. ＆ Gordon, J.I., Commensal Host-Bacterial Relationships in the Gut, Sci. 292:1115 (2001)], [Haller, et al., Non-Pathogenic Bacteria Elicit a Differential Cytokine Response by Intestinal Epithelial Cell/Leucocyte Co-Cultures, GUT 47:79 (2000)], [Walker, W.A., Role of Nutrients and Bacterial Colonization in the Development of Intestinal Host Defense, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 30:S2 (2000)]. 추가로, 장에 존재하는 미생물총은 성인에서 국소 수준과 전신 수준 둘다로 특정 면역 응답을 촉발하는 것으로 밝혀진 바 있다. [Isolauri, E., et al., Probiotics: Effects on Immunity, Am. J. Clin. Nutr. 73:444S-50S (2001)].
영아에서 장의 미생물총은 성인의 경우보다 훨씬 덜 발생한다고 알려져 있다. 성인 인간의 미생물총은 1013개 초과의 미생물 및 거의 500 종으로 이루어지며 이들 중 일부는 해롭고 일부는 이로운 반면, 영아의 미생물총은 절대적 수 뿐만이 아니라 종의 다양성 둘다에서 상기 미생물의 겨우 일부만을 함유한다. 영아는 무균 상태의 장을 가지고 태어나지만, 산도(産道), 이들의 초기 환경, 및 이들이 섭취하는 물질로부터 장내 세균총을 획득한다. 초기 신생아 시기에는 장의 미생물총 집단이 매우 불안정하기 때문에, 영아의 장이 해로운 박테리아와 이로운 박테리아 사이의 섬세한 균형을 유지하기는 종종 어렵고, 이에 따라 면역계는 정상적으로 기 능하는 능력이 떨어진다.
조제유-수유 영아의 장과 모유-수유 영아의 장에 존재하는 박테리아 종에 있어서의 차이로 인해 조제유-수유 영아가 이러한 균형을 유지하기란 특히 어려운 일이다. 모유-수유 영아의 변은 주로 비피도박테리움(Bifidobacterium)을 함유하며, 덜 통상적인 기여자로서는 스트렙토콕쿠스(Streptococcus) 및 락토바실러스(Lactobacillus)를 함유한다. 반대로, 조제유-수유 영아의 미생물총은 보다 다양하여, 비피도박테리움 및 박테로이데스(Bacteroides) 뿐만이 아니라 병원성이 더 강한 종인 스타필로콕쿠스(Staphylococcus), 에쉐리히아 콜라이(Escherichia coli) 및 클로스트리디아(Clostridia)도 함유한다. 모유-수유 영아 및 조제유-수유 영아의 변에서는 비피도박테리움의 종도 다르다. 인간 젖 중 단백질의 더 낮은 함량 및 상이한 조성, 인간 젖 중 더 낮은 인 함량, 인간 젖 중 올리고당의 고도의 다양성 및 모유 중 면역 기능을 갖는 수많은 체액성 및 세포성 매개자 등을 비롯한 각종 인자가 모유-수유 영아 및 조제유-수유 영아의 상이한 대변 세균총에 대한 원인으로서 제안된 바 있다. [Agostoni, et al., Probiotic Bacteria in Dietetic Products for Infants: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition, J. Pediatr. Gastro. Nutr. 38:365-374 (Apr. 2004)].
조제유-수유 영아의 미생물총이 매우 불안정하고 장의 미생물총이 주로 장 면역의 자극에 관여하기 때문에, 조제유-수유 영아에서는 염증성 질병이 더 쉽게 발생한다. 만성 폐 질환, 뇌실주위 백질연화증, 신생아 수막염, 신생아 간염, 패혈증 및 괴사성 소장결장염 등을 비롯하여 영아에게 영향을 미치는 주요 질병 중 많은 것들이 염증 유발 성질을 갖는다. 특정 질환에 따라, 수반되는 염증은 폐, 뇌, 간 또는 장 등과 같은 특정 장기에서 발생할 수도 있고, 또는 상기 염증이 사실상 전신적인 염증 유발 성질을 가질 수도 있다.
예를 들어, 만성 폐 질환은 폐 내부 조직에 염증을 일으키는 반면에 신생아 수막염은 뇌 및 척수 내층의 염증을 수반한다. 뇌실주위 백질연화증은 발생 중인 뇌에서 뇌실주위 영역에 대한 염증성 손상으로 인해 야기된다. 괴사성 소장결장염은 장에서 장의 일부 또는 전체를 파괴할 수 있는 염증을 일으키고, 신생아 간염은 영아기 초반에 발생하는 간 염증을 수반한다. 전신 염증성 응답 증후군이라고도 알려져 있는 패혈증은 혈류가 독소-생성 박테리아로 극도로 감염되어 초래되는 중증 질병이며, 혈류 중 병원체의 존재가 전신에 걸쳐 염증성 응답을 촉발한다.
조산아 및 위독한 영아 또한 장 면역의 발달 및 전신 염증 예방의 측면에서 심각한 도전을 받게 된다. 조기분만아 또는 위독한 영아는 종종 즉시 무균 인큐베이터로 옮겨지는데, 여기서 이들은 건강한 만기아가 일반적으로 노출되는 박테리아 집단에 노출되지 않은 상태로 유지된다. 이것은 천연 콜로니화 과정을 지연시키거나 손상시킬 수 있다. 이들 영아는 또한 종종 영아의 장관을 콜로니화하고자 시도하는 편리공생 박테리아를 사멸시키는 넓은 스펙트럼의 항생체 치료를 받는다. 추가로, 이들 영아는 종종 모유가 아닌 영아용 조제유를 통해 영양을 공급받는다. 이들 인자 각각은 영아의 장 미생물총의 부적당한 발생을 초래하여, 생명을 위협하는 전신 염증을 야기하거나 촉진시킬 수 있다 .
조제유-수유 영아에서 이로운 미생물에 의한 장 콜로니화를 조장하기 위한 한가지 방법은 프로바이오틱 박테리아의 투여를 통한 것이다. 프로바이오틱 박테리아는 숙주의 건강에 이로운 효과를 발휘하는 살아있는 미생물이다. 건강한 장의 정상적인 서식자인 락토바실러스 종 및 비피도박테리움 종이 통상의 프로바이오틱 종이다.
불행하게도, 프로바이오틱 보충이 영아에게 미치는 임상 효과에 대한 연구는 거의 공개되지 않았다. [Agostoni, C, et al., Probiotic Bacteria in Dietetic Products for Infants: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition, J. Pediatr. Gastro. Nutr. 38:365-374 (2004)]. 프로바이오틱이 영아에서 장 염증을 조절하고 다른 장기로의 염증성 응답 전파를 변경시키는 능력에 대하여는 훨씬 더 알려진 바 없다.
프로바이오틱이 영아에서 미치는 효과에 관한 연구 결과는 논쟁의 여지가 있다. 예를 들어, 1994년의 연구는 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis) 및 스트렙토콕쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus)가 보충된 표준 영아용 조제유의 투여가 위약 투여시에 비해 병원성 설사의 유병률을 줄인다고 결론을 내렸다. [Saavedra, J., et al., Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to Infants in Hospital for Prevention of Diarrhea and Shedding of Rotavirus, Lancet 344:1049-49 (1994)]. 그러나, 이와는 반대로, 1999년 연구에서는 비피도박테리움이 단독으로 보충되거나 스트렙토콕쿠스 써모필루스와 함께 보충된 영아용 조제유는 설사의 에피소드에 보호 효과가 없다고 보고되었다. [Phuapradit, P., et al., Reduction of Rotavirus Infection in Children Receiving Bifidobacteria-Supplemented Formula, J. Med. Assoc. Thai. 82:S43-48 (1999)].
베르살로빅(Versalovic) 등의 미국 특허 출원 제20040208863호는 소염 활성을 가지며 락트산 박테리아로부터 분비되는 화합물에 관한 것이다. 상기 명세서는 프로-염증성 사이토카인 생성 억제에 있어서 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) GG (LGG)의 용도를 기재한다. 그러나, 상기 참조문헌은 성인 모델에 대해 초점을 맞추고 있으며, 그 발명이 영아에게 이롭다고 개시하거나 시사하지는 않는다. 앞서 설명한 바와 같이, 영아의 장 및 면역계는 성인의 것과 전혀 다르다. 영아의 장과 성인의 장 사이에는 박테리아 집단 및 종이 너무도 상이하고, 이들 2가지 집단의 면역계 성숙도에 있어서의 차이도 크기 때문에, 영아에서 동일한 결과가 달성될 것이라고 예측할 수는 없다.
비달(Vidal) 등의 미국 특허 출원 제20040147010호는 인간의 GI관, 뼈, 피부, 눈, 귀, 폐 및 구강에서의 박테리아 매개된 질환과 관련이 있는 염증 과정을 감소시키거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 락트산 박테리아-유래 리포테이코산 (LTA)의 투여 및/또는 LTA-생성 락트산 박테리아의 투여를 포함한다. 상기 명세서는 또한 상기 조성물이 신생아 시기 동안의 박테리아 콜로니화 및 감염을 변형시킬 수 있음을 기재한다.
비달의 명세서에 기재된 박테리아 균주는 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus) 및 락토바실러스 존소니이(Lactobacillus johnsonii)였다. 비달은 LGG의 사용에 관하여는 지시하지 않았다. 사실, 비달은 "그람-양성 박테리아로부터의 LTA는 박테리아 균주에 따라 매우 다양한 결과를 보여준다"고 개시한다. [비달의 명세서, p. [0006]]. 따라서, 락토바실러스 아시도필루스 및 락토바실러스 존소니이가 상기 검정에서 이용된 성인 결장 세포주에서 소염 효과를 일으켰다는 것만으로 모든 락토바실러스 종이 그럴 것이라고 추측해서는 안된다.
비달은 추가로 특정 종의 박테리아에서 유래된 LTA가 면역 세포에 대하여 소염 효과가 아닌 프로-염증성 효과를 매개한다고 개시한다. (비달의 명세서, p. [0005]). 따라서, 박테리아 종에 따라서 LTA가 프로-염증성일 수도 있고 소염성일 수도 있기 때문에, 비달의 개시내용은 구체적으로 기재한 종으로만 제한된다. 비달은 간행된 논문에서 "(상이한 박테리아 종에서 유래된) LTA의 생물학적 활성은 예측될 수 없다"는 것을 인지하였다. [Vidal, et al., Lipoteichoic Acids from Lactobacillus johnsonii Strain La1 and Lactobacillus acidophilus Strain La1 Antagonize the Responsiveness of Human Intestinal Epithelial HT29 Cells to Lipopolysaccharide and Gram-Negative Bacteria, Infect. Immun. 70:2057-2064 (2002)].
상기한 참조문헌을 기초로 할 때, 지금까지는 LGG가 영아 면역계에 미치는 효과가 개시된 바 없다. 영아의 장과 면역계는 성인의 것과 비교할 때 근본적으로 커다란 차이가 있다. 따라서, 성인 대상체 또는 성인 세포주 위주의 연구는 LGG가 영아에게 미치는 효과를 평가하는데 유용하지 못하다. 이전에는, LGG가 조제유-수유 영아에 전신성 면역 효과를 발휘한다는 것이 밝혀진 바 없다. 또한, 조제유-수유 영아에서의 LGG 보충이 모유-수유 영아의 경우와 유사한 수준으로 전신 염증을 예방하거나 감소시킨다는 것도 밝혀진 바 없다. 따라서, LGG의 투여를 포함하는, 조제유-수유 영아에서의 전신 염증 감소 또는 예방 방법을 제공하는 것은 이로운 일이다.
발명의 요약
따라서, 간단하게 설명하면, 본 발명은 조제유-수유 영아에서 전신 염증의 치료, 예방 또는 감소용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 신규 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 조제유-수유 영아에서 전신 염증을 모유-수유 영아의 경우와 유사한 수준으로 감소하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 조제유-수유 영아에서 위장관, 간, 혈장, 폐 및 뇌로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 장기의 염증 감소 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 용도에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 조제유-수유 영아에서 장 점막의 물리적 손상 감소 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 조제유-수유 영아에서 1종 이상의 프로-염증성 사이토카인 또는 케모카인의 전신 방출 감소 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 조제유-수유 영아에서의 밀로퍼옥시다제 (MPO)의 전신 방출 감소 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 의해 달성되는 것으로 밝혀진 여러가지 이점 중 하나는 조제유-수유 영아에서 전신 염증을 감소시키거나 예방한다는 것이다. 추가로, 본 발명은 조제유-수유 영아에서 모유-수유 영아의 경우와 유사한 수준으로 전신 염증을 감소시키거나 예방한다. 본 발명은 위장관, 간, 혈장, 폐 및 뇌에서 염증을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 또다른 이점은 조제유-수유 영아에서 장 점막의 물리적 손상을 예방하거나 감소시킨다는 점이다. 추가로, 본 발명은 조제유-수유 영아에서 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 인터루킨-1β (IL-1β), IL-6, IL-18 및 성장-관련 종양유전자 (GRO/KC) 수준 등을 비롯한 각종 프로-염증성 사이토카인 및 케모카인의 방출을 감소시키거나 예방한다. 본 발명이 영아에서의 염증 상태를 개선시키는데 이용될 수 있기 때문에, 유해한 감염 또는 질병의 개시를 예방할 수도 있다.
본 발명을 보다 완벽하게 이해하기 위해서, 첨부하는 도면을 들어 기재한 하기의 설명을 참조한다.
도 1은 새끼 래트 성장에 대한 LGG의 효과를 연구 시간 경과에 따른 체중으로 표현하여 예시한다.
도 2는 새끼 래트의 장 형태에 대한 LGG의 효과를, LGG를 투여하거나 또는 LGG 투여 없는 염증 상태하의 장 조직 현미경 사진으로 도시하여 예시한다.
도 3은 장 (도 A), 간 (도 B), 혈장 (도 C) 및 폐 (도 D)로부터의 사이토카인 유도된 호중구 화학주성인자-1 (CINC-1) 펩티드 생성에 대한 LGG의 효과를 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 이용하여 예시한다.
도 4는 혈장 (도 A) 및 폐 (도 B)로부터의 TNF-α 생성에 대한 LGG의 효과를 ELISA를 이용하여 예시한다.
도 5는 원위 소장 (도 A) 및 폐 (도 B)으로부터의 장 MPO 활성에 대한 LGG의 효과를 예시한다.
도 6은 사이토카인 양에 대한 LGG의 효과를 예시한다. 도 A는 폐에서의 사이토카인 수준을 보여주고 도 B는 혈장에서의 사이토카인 수준을 보여준다.
이하에서는, 본 발명의 실시양태에 관하여 하나 이상의 예를 들어 상세하게 기재할 것이다. 각각의 예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 사실, 당업자에게는 본 발명의 범위 또는 사상에서 벗어나지 않고도 본 발명에 여러가지 변형 및 변동이 가해질 수 있음이 명백할 것이다. 예를 들어, 한 실시양태의 일부로서 예시하거나 기재한 특징이 또다른 실시양태에 이용되어 추가의 실시양태를 구성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 첨부하는 청구범위 및 균등물의 범위 내에 드는 이러한 변형 및 변동을 포함한다. 본 발명의 다른 목적, 특징 및 측면은 하기하는 발명의 상세한 설명에 개시되어 있거나 그로부터 명백하다. 당업자는 본 발명에서의 논의가 단지 예시적인 실시양태를 기재한 것에 불과하며 본 발명의 더 넓은 측면을 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다.
약어
본원에서는, 하기하는 약어가 사용된다: LGG, 락토바실러스 람노수스 GG; LCPUFA, 장쇄 다중불포화 지방산; LPS, 지다당류; IL, 인터루킨; TNF, 종양 괴사 인자; CINC-1, 사이토카인 유도된 호중구 화학주성인자-1; GRO/KC, 성장-관련 종양유전자; ELISA, 효소-결합 면역흡착 검정; RT-PCR, 역전사-폴리머라제 연쇄 반응; ANOVA, 분산 분석; SD, 표준 편차; PAF, 혈소판-활성화 인자; RMS, 래트 젖 대체물; MPO, 밀로퍼옥시다제; TLR, 톨(Toll)-유사 수용체; EPA, 에이코사펜타엔산; DHA, 도코사헥사엔산; ARA, 아라키돈산.
정의
용어 "프로바이오틱"은 숙주의 건강에 이로운 효과를 발휘하는 미생물을 의미한다.
용어 "프리바이오틱(prebiotic)"은 프로바이오틱의 성장 및/또는 활성을 자극하는, 소화되지 않는 식품 성분을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환, 장애, 또는 질환이나 상태의 증상을 완화, 개선 또는 치유하는 것을 의미한다.
용어 "감소"는 크기, 양 또는 정도에 있어서의 감쇠를 의미한다.
용어 "예방"은 질환, 장애, 또는 질환이나 상태의 증상을 어떤 작용을 통해 중단시키거나 저지하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "전신성"은 전신에 관한 것이거나 전신에 영향을 주는 것을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 질환, 장애, 또는 질환이나 상태의 증상을 개선 또는 치유시키는 양을 지칭한다.
용어 "조기분만아"는 임신 37주가 끝나기 전에 태어난 영아를 의미한다.
용어 "영아"는 생후 약 1년 미만의 인간을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "영아용 조제유"는 인간 젖에 대한 대체물로서, 영아의 영양분 요건을 충족시키는 조성물을 의미한다. 미국에서는, 영아용 조제유의 함량이 21 C.F.R. 100항, 106항 및 107항에 기재된 연방 규정에 따라 기술된다. 상기 규정은 인간 모유의 영양학적 성질 및 기타 성질을 장려하기 위한 노력으로 다량영양소, 비타민, 미네랄 및 기타 성분의 수준을 정의한다.
본 발명
본 발명에 따라, 일반적으로 조제유-수유 영아에서 전신 염증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 신규 용도가 발견되었다.
LGG는 건강한 인간의 장내 세균총에서 단리된 프로바이오틱 균주이다. 이 내용은 고르바하(Gorbach) 등에게 허여된 미국 특허 제5,032,399호에 개시되어 있고, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다. LGG는 대부분의 항생제에 내성이 있고, 산 및 담즙의 존재하에 안정적이며, 인간 장관의 점막 세포에 강하게 부착한다. 이것은 대개의 인간 내부에서 1일 내지 3일 동안 생존하고 대상체의 30％에서는 최대 7일까지 생존한다. LGG는 콜로니화 능력 이외에도 점막의 면역 응답에 유익한 영향을 미친다. LGG는 기탁 기관인 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)에 기탁 번호 ATCC 53103으로 기탁되어 있다.
본 발명의 이용시에, 치료 유효량의 LGG는 영아에게 약 1×104 내지 1×1012 cfu/L/kg/일에 상응할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 영아에게 약 1×106 내지 1×109 cfu/L/kg/일의 LGG를 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 영아에게 약 1×108 cfu/L/kg/일의 LGG를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 유용한 적합한 LCPUFA로는 α-리놀레산, γ-리놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 에이코사펜탄산 (EPA), ARA 및 DHA 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 이용시에, 유효량의 LCPUFA는 체중 1 kg 당 1일 약 3 mg 내지 체중 1 kg 당 1일 약 150 mg에 상응할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 양은 체중 1 kg 당 1일 약 6 mg 내지 체중 1 kg 당 1일 약 100 mg이다. 또다른 실시양태에서, 상기 양은 체중 1 kg 당 1일 약 10 mg 내지 체중 1 kg 당 1일 약 60 mg이다.
치료 유효량의 LGG가 1종 이상의 LCPUFA와 병용 투여되는 한, 본 발명의 이용시에 LGG 및 LCPUFA의 투여 형태는 중요하지 않다. 가장 편리하게는, LGG 및 LCPUFA는 영아에게 공급될 영아용 조제유에 보충된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 영아용 조제유는 영양상 완벽하고 적합한 유형과 적합한 양의 지질, 탄수화물, 단백질, 비타민 및 미네랄을 함유한다. 지질 또는 지방의 양은 전형적으로 약 3 내지 약 7 g/100 kcal의 범위 내일 수 있다. 단백질의 양은 전형적으로 약 1 내지 약 5 g/100 kcal의 범위 내일 수 있다. 탄수화물의 양은 전형적으로 약 8 내지 약 12 g/100 kcal의 범위 내일 수 있다. 단백질 공급원은 당업계에서 사용되는 임의의 것일 수 있고, 예를 들어 무지방 우유, 유장(乳漿) 단백질, 카제인, 콩 단백질, 가수분해된 단백질, 아미노산 등일 수 있다. 탄수화물 공급원은 당업계에서 사용되는 임의의 것일 수 있고, 예를 들어 락토스, 글루코스, 옥수수 시럽 고형분, 말토덱스트린, 수크로스, 전분, 쌀 시럽 고형분 등일 수 있다. 지질 공급원은 당업계에서 사용되는 임의의 것일 수 있고, 예를 들어 팜유, 대두유, 팔모레인, 코코넛유, 중쇄 트리글리세리드 오일, 올레산 고함유 해바라기유, 올레산 고함유 잇꽃유 등과 같은 식물성유일 수 있다.
편의에 따라서는, 시판되는 영아용 조제유가 사용될 수 있다. 예를 들어, 엔파밀(Enfamil)®, 엔파밀® 조산아 조제유(Enfamil Premature Formula), 철분 함유 엔파밀®, 락토프리(Lactofree)®, 뉴트라미젠(Nutramigen)®, 프리게스티밀(Pregestimil)® 및 프로소비(ProSobee)® (미국 인디애나주 에반스빌 소재의 매드 존슨 앤드 컴파니(Mead Johnson ＆ Company)에서 시판함) 등에 적합한 수준의 LGG 및 LCPUFA가 보충되어 본 발명의 실시에 이용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, LGG 및 LCPUFA는 조제유-수유 영아에서 전신 염증을 치료하거나 예방하기 위해서 1종 이상의 추가의 프로바이오틱과 배합될 수 있다. 본 실시양태에서는 당업계에 공지된 임의의 프로바이오틱이 허용가능하다. 특정 실시양태에서, 프로바이오틱은 락토바실러스 및 비피도박테리움으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 조제유-수유 영아에서의 전신 염증을 치료하거나 예방하기 위해 LGG 및 LCPUFA를 1종 이상의 프리바이오틱과 배합할 수 있다. 본 실시양태에서는 당업계에 공지된 임의의 프리바이오틱이 허용가능하다. 본 발명의 프리바이오틱으로는 락툴로스, 갈락토-올리고당, 프룩토-올리고당, 이소말토-올리고당, 대두 올리고당류, 락토수크로스, 크실로-올리고당 및 젠티오-올리고당류 등을 들 수 있다.
한 실시양태에서, LGG는 DHA와 병용 투여된다. 또다른 실시양태에서, LGG는 ARA와 병용 투여된다. 또다른 실시양태에서, LGG는 DHA와 ARA 둘다와 병용 투여된다. DHA, ARA 또는 이들의 배합물을 함유하는 시판 영아용 조제유에 LGG가 보충되어 본 발명에 사용될 수 있다. 예를 들어, 유효 수준의 DHA 및 ARA를 함유하는 엔파밀® 리필(LIPIL)®이 시판되고 있으며, LGG를 보충하여 본 발명에 사용할 수 있다.
한 실시양태에서, 영아에서의 전신 염증을 치료하기 위해 DHA와 ARA 둘다를 LGG와 병용한다. 이 실시양태에서, ARA:DHA의 중량비는 전형적으로 약 1:3 내지 약 9:1이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 비율은 약 1:2 내지 약 4:1이다. 또다른 실시양태에서, 상기 비율은 약 2:3 내지 약 2:1이다. 한 특정 실시양태에서, 상기 비율은 약 2:1이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 유효량의 DHA는 전형적으로 체중 1 kg 당 1일 약 3 mg 내지 체중 1 kg 당 1일 약 150 mg이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 양은 체중 1 kg 당 1일 약 6 mg 내지 체중 1 kg 당 1일 약 100 mg이다. 또다른 실시양태에서, 상기 양은 체중 1 kg 당 1일 약 10 mg 내지 체중 1 kg 당 1일 약 60 mg이다. 또다른 실시양태에서, 상기 양은 체중 1 kg 당 1일 약 15 mg 내지 체중 1 kg 당 1일 약 30 mg이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 유효량의 ARA는 전형적으로 체중 1 kg 당 1일 약 5 mg 내지 체중 1 kg 당 1일 약 150 mg이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 양은 체중 1 kg 당 1일 약 10 mg 내지 체중 1 kg 당 1일 약 120 mg의 범위 내이다. 또다른 실시양태에서, 상기 양은 체중 1 kg 당 1일 약 15 mg 내지 체중 1 kg 당 1일 약 90 mg의 범위 내이다. 또다른 실시양태에서, 상기 양은 체중 1 kg 당 1일 약 20 mg 내지 체중 1 kg 당 1일 약 60 mg일의 범위 내이다.
본 발명에 사용되는 영아용 조제유 중 DHA의 양은 전형적으로 약 5 mg/100 kcal 내지 약 80 mg/100 kcal의 범위 내이다. 본 발명의 한 실시양태에서는 상기 양이 약 10 mg/100 kcal 내지 약 50 mg/100 kcal의 범위 내이고, 또다른 실시양태에서는 약 15 mg/100 kcal 내지 약 20 mg/100 kcal의 범위 내이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, DHA의 양은 약 17 mg/100 kcal이다.
본 발명에 사용되는 영아용 조제유 중 ARA의 양은 전형적으로 약 10 mg/100 kcal 내지 약 100 mg/100 kcal의 범위 내이다. 본 발명의 한 실시양태에서, ARA의 양은 약 15 mg/100 kcal 내지 약 70 mg/100 kcal의 범위 내이다. 또다른 실시양태에서, ARA의 양은 약 20 mg/100 kcal 내지 약 40 mg/100 kcal의 범위 내이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, ARA의 양은 약 34 mg/100 kcal이다.
본 발명에 사용되는, DHA 및 ARA를 함유하는 오일로 보충된 영아용 조제유는 당업계에 공지된 표준 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 이것들은 조제유 중에 통상 존재하는 동등한 양의 오일, 예를 들어 올레산 고함유 해바라기유를 대신하여 조제유에 첨가될 수 있다. 또다른 예로서, DHA 및 ARA를 함유하는 오일은 DHA 및 ARA가 없는 조제유 중에 통상 존재하는 동등한 양의 나머지 전체 지방 블렌드를 대신하여 조제유에 첨가될 수 있다.
DHA 및 ARA의 공급원은 당업계에 공지된 임의의 공급원일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, DHA 및 ARA의 공급원은 미국 특허 제5,374,567호, 동 제5,550,156호 및 동 제5,397,591호에서 교시되는 바와 같은 단일 세포 오일이며, 상기 문헌의 개시 내용은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다. 그러나, 본 발명은 이러한 오일에 제한되지 않는다. DHA 및 ARA는 천연 형태일 수도 있고, 정제된 형태일 수도 있다.
한 실시양태에서, 상기 공급원에는 실질적으로 EPA가 없다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태에서, 영아용 조제유는 100 kcal 당 EPA를 약 16 mg 미만으로 함유하고, 또다른 실시양태에서는 100 kcal 당 EPA를 약 10 mg 미만으로 함유하며, 또다른 실시양태에서는 100 kcal 당 EPA를 약 5 mg 미만으로 함유하다. 한 특정 실시양태는 실질적으로 EPA를 함유하지 않는다. 또다른 실시양태에서는 조제유에 미량의 EPA 조차도 함유되어 있지 않아서 EPA가 없다.
LGG를 DHA 및/또는 ARA와 배합한다는 규정이 이들 작용제를 함유하는 제제의 소염 성질에 대하여 상보적 또는 상승적 효과를 제공한다고 여겨진다. 이러한 이론 또는 임의의 다른 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, LGG와 같은 프로바이오틱은 부분적으로는 특정 면역 세포의 표면에 존재하는 톨-유사 수용체 (TLR)라고 알려진 특정 수용체와의 상호작용을 통해 소염성 효과를 부여한다고 여겨진다. LGG와 이들 수용체 사이의 직접적이거나 간접적인 상호작용은 이들 표적 세포에서의 유전자 발현을 변경시키는 세포내 신호 도입 캐스케이드를 개시한다. 이것이 상기한 특이적 상호작용이며, 염증의 조정에 관여한다고 여겨지는 유전자 발현 및 다른 세포 효과에 있어서의 변경을 초래한다.
반대로, DHA와 같은 ω-3 지방산은 에이코사노이드라고 널리 알려진 프로-염증성의 지방산 유래 매개자의 생성을 변경시켜서 소염 작용을 부여한다고 여겨진다. ARA와 같은 ω-6 지방산은 세포 막의 인지질 풀(pool)에 위치하며, 염증성 응답 동안에 방출되어 유리 ARA의 풀을 유리시킨다. 이후, 이러한 ARA의 풀은 리폭시게나제 및 시클로옥시게나제라고 알려진 2가지 부류의 효소에 의한 작용을 받아, 프로스타글란딘, 트롬복산 및 류코트리엔 등과 같은 2-시리즈의 프로스타노이드를 비롯한 특정 스펙트럼의 에이코사노이드가 생성된다. 이들 에이코사노이드는 많은 세포 유형 및 장기에서 과도한 프로-염증 작용을 일으킨다고 알려져 있다. EPA 및 DHA와 같은 ω-3 지방산이 풍부한 음식은 이 과정의 여러 단계에서 ω-6 지방산에 대한 경쟁자여서 ARA의 프로-염증성 효과를 조정한다고 알려져 있다. 예를 들어, ω-3 지방산은 ω-6 지방산이 ARA로 신장되고, ARA가 세포 막 인지질 풀로 혼입되고, ARA로부터 프로-염증성 에이코사노이드가 생성되는 것을 조정한다. 따라서, DHA 및 ARA의 배합은 여러 조직에서 염증성 응답을 조정하는, 특별하지만 상보적인 작용을 제공한다.
영아용 조제유에 대한 대안으로서, 조제유 공급물의 구성요소가 아니라 그에 대한 보충물로서 LGG 및 LCPUFA가 투여될 수 있다. 예를 들어, LGG는 환제, 정제, 캡슐제, 카플렛제, 산제, 액제 또는 겔제의 형태로 섭취될 수 있다. 본 발명의 이러한 실시양태에서, LGG 보충물은 비타민과 같은 다른 영양분 보충물과 함께 섭취될 수도 있고, 또는 DHA 또는 ARA와 같은 LCPUFA 보충물과 함께 섭취될 수도 있다.
또다른 실시양태에서, LGG 및/또는 LCPUFA는 박테리아 생존 가능성을 더욱 증가시키기 위해 당, 지방 또는 다당류 매트릭스 중에 캡슐화된다. 본 발명의 조성물은 성장기 조제유, 음료수, 우유, 요구르트, 과일 주스, 과일 음료, 저작정, 쿠키, 크래커, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된, 영아에게 적합한 형태로 제공될 수도 있다.
본 발명에서, 영아는 조제유-수유를 받는다. 한 실시양태에서, 영아는 탄생시부터 조제유-수유를 받는다. 또다른 실시양태에서, 영아는 탄생시부터 생후 1년 미만까지는 모유-수유를 받고 이후에는 조제유-수유를 받으며 이때부터 LGG 및 LCPUFA 보충이 시작된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 용도는 조제유-수유 조기분만아에서 전신 염증을 치료하거나 예방하는 것을 포함한다. 이러한 용도에서, LGG 및 LCPUFA는 영아용 조제유 형태 또는 임의의 다른 적합한 형태로 조기분만아에게 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, LGG는 잠재적으로 상승작용적 소염 효과를 일으키기 위해 DHA 및/또는 ARA과 병용되어 조기분만아에게 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 용도에서, LGG 및 LCPUFA의 투여는 조제유-수유 영아에서 1종 이상의 프로-염증성 사이토카인 또는 케모카인의 전신 방출을 감소시키거나 예방한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "프로-염증성" 사이토카인 또는 케모카인은 당업계에 염증 반응의 상향 조절과 관련이 있다고 공지된 것들을 포함한다. 예로는 TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18 및 GRO/KC 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
케모카인은 백혈구를 혈액으로부터 조직의 염증 부위로 이동시킬 수 있는 사이토카인 군이다. 케모카인은 과량 생성시에 건강한 조직의 손상을 야기할 수 있다. 성장-관련 종양유전자 (GRO/KC)는 면역 세포를 염증 부위로 동원(動員)시키는 케모카인이다. 이것은 래트 사이토카인-유도된 호중구 화학주성인자 (CINC-1)에 대한 인간 대응물이고, 인터루킨-8족과 기능적으로 관련이 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, LGG 및 LCPUFA는 조제유-수유 영아에서 MPO의 전신 방출을 감소시키거나 예방한다. MPO는 호중구의 아주르친화성 과립 및 단핵구의 리소좀에 위치한 철-함유 단백질이다. 이것은 히드로겐 퍼옥시다제를 이용하여 염소를 차아염소산으로 전환시킨다. 이어서, 생성된 차아염소산은 박테리아와 반응하여 그것을 파괴한다. 염증 동안, MPO가 병원체 파괴를 시도함에 따라 MPO 수준은 최고조에 이른다. 따라서, 상기 효소는 염증 마커로서 매우 유용하다. [Frode, T. ＆ Medeiros, Y. Myloperoxidase and Adenosine-Deaminase Levels in the Pleural Fluid Leakage Induced by Carrageenan in the Mouse Model of Pleurisy, MI 10:4, 223-227 (2001)].
실시예에서 확인되는 바와 같이, LGG는 조제유-수유 영아에서 모유-수유 영아의 경우와 유사한 수준으로 전신 염증을 감소시키는 것으로 나타났다. 조제유-수유 영아기 래트에서 장 점막의 물리적 손상은, 사료에 LGG가 보충된 모유-수유 영아기 래트의 경우와 유사한 수준으로 감소되었다. 추가로, 조제유-수유 영아기 래트에서 CINC-1, MPO 및 각종 사이토카인 수준은 LGG가 보충된 모유-수유 영아기 래트의 경우와 유사한 수준으로 감소되었다.
하기하는 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태를 예시한다. 본원의 청구범위에 속하는 다른 실시양태는 본 명세서를 고려하거나 본원에 개시된 바와 같이 본 발명을 실시함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 실시예 다음에 기재된 청구의 범위에서 지시되는 본 발명의 범위와 사상과 함께 단지 예시로만 간주되어야 한다. 달리 언급하지 않는 한, 실시예에서 사용된 모든 백분율(％)은 중량을 기준으로 한다.
실시예 1
본 실시예는 조제유-수유 신생기 새끼 래트에 대한 LGG의 효과를 보이는데 필요한 재료 및 방법을 기재한다. 2회의 별도 실험에서, 10 마리 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) (타코닉(Taconic), 미국 뉴욕주 저르만타운 소재) 영아기 래트를 2개의 위루(gastrostomy) 공급군에 1개 군 당 래트 5 마리씩 무작위로 분류하였다. 위루 공급은 영아기 래트 "펍-인-더-컵(pup-in-the-cup)" 모델을 이용하여 새끼 래트의 생후 제7일에 시작하였다. 위루 공급 튜브는 새끼 래트의 위에 삽입된 14-cm 구획의 폴리에틸렌 튜브였다. 이것은, 모체로부터의 공급이 없을 때 영양분 조성을 조작하는 것이 중요한 발달 영양학 연구에서 통상적으로 이용되는 모델이다. 위루술은 이소플루란 마취하에 수행되었다. 타이머로 제어되는 실린지 펌프를 공급 튜브에 연결하고, 매 시간마다 최초 20분 동안에는 래트에게 중량-의존성 유속으로 공급되도록 설정하였다. 동일 연령의 모유-수유 래트 5 마리를 참조 대조군으로 사용하였다.
2일간의 순응기 동안, 위루-공급 새끼 래트에게는 래트 젖 대체물 (RMS)을 공급하였다. RMS의 단백질 성분은 30 내지 40 g/kg/일이었고, 이것은 모유와 유사하며 정상적인 성장에 요구된다. RMS 공급군 중 하나에는 또한 1×108 cfu/L/kg/일의 LGG 보충이 이루어졌다. 다른 군에는 LGG 보충 없이 RMS만을 공급하였다. 모든 위루-공급군에는 동량의 지방 및 탄수화물을 제공하였다.
에쉐리히아 콜라이 0127:B8로부터의 지다당류 (LPS; 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma))를 물 중에 2 mg/mL의 농도로 볼텍싱하여 용해시켰다. 위루-공급 래트에게는 인공 공급 개시 2일 후부터 0.25 내지 0.5 mg/kg/일의 LPS가 위루 튜브를 통해 제공되었다. 상기 새끼에게 LPS 보충을 6일 동안 수행하였다. 상기 투여량은 파일럿 연구에서 일부 떨림, 털 세움 및 불량한 체중 증가를 야기하는 것으로 결정되었지만 6일의 기간에 걸친 유의한 사망률 증가와는 관련이 없었다.
6일간의 치료 기간이 끝났을 때, 과량의 펜토바르비탈 나트륨으로 새끼 래트 를 안락사시켰다. 소장을 꺼내어 회장, 공장 및 십이지장의 3개 부분으로 분리하고, 효소 검정 및 ELISA를 위해 -8O℃에 저장하거나, 또는 장 형태연구를 위해 10％ 중성 완충 포르말린 중에서 고정시켰다. 폐, 간 및 혈장을 효소 검정 및 ELISA를 위해 -8O℃에 저장하였다.
시그마스타트(Sigmastat) 통계학 소프트웨어 (SPSS, 미국 일리노이주 시카고 소재)를 이용하여 체중, 융모 측정치 및 효소 활성, MPO, CINC-1 및 TNF-α에 대한 ELISA 및 RT-PCR에 대한 농도계측 결과를 분석하였다. 모든 데이타는 평균 ± 표준 편차 (SD)로 보고하였다. 군 사이의 1원 분산 분석 (ANOVA)을 이용하여, 모든 처치군 사이에 유의한 차이가 존재하는지 여부를 결정하였다.
실시예 2
본 실시예는 위루 공급 후에 새끼의 성장에 대한 LGG의 효과를 예시한다. 위루 공급 후에 새끼 래트의 체중을 매일 측정하고 모유-수유 참조 동물과 비교하였다. 도 1은 모유-수유 동물이 LPS-처치된 위루-공급 새끼보다 더 빠르게 성장함을 보여준다. 선 그래프는 연구 시작부터 시간에 따른 새끼의 체중 증가율을 나타낸다. LPS-처치된 위루-공급 새끼에게 LGG를 공급하는 것은 체중 증가를 개선시키지 않았다.
실시예 3
본 실시예는 새끼 래트의 장 형태에 대한 LGG의 효과를 예시한다. 현미경 연구는 회장에 집중적으로 이루어졌는데, 이 영역이 영아기에서의 특정 병리상태 (예를 들어 괴사성 소장결장염 및 비-괴사성 소장결장염-관련 천공)에 가장 고도로 감수성이 있는 영역이기 때문이다. 포르말린-고정된 회장 샘플을 파라핀에 포배시키고, 2030 라이셔트-융(Reichert-Jung) 파라핀 마이크로톰을 이용하여 6-㎛ 절편으로 절단하였다. 이어서, 상기 절편을 통상적인 헤마톡실린 및 에오신 (H＆E) 염색법으로 염색하였다. 도 2는 이러한 염색 결과를 보여준다.
LPS-처치된 새끼 래트의 회장 절편 (도 2G 내지 도 2I)은 모유-수유 대조군 (도 2A 내지 도 2C)에 비해 융모 상피에서 세포질이 제거가 증가되는 현저한 화생(化生)을 보여주었다. 도 2G 내지 도 2F는 이들 절편이 또한 림프형질세포성 침윤물에 의한 고유판의 확장, 근육 점막의 박막화, 및 음와의 수 및 분지 증가 등을 비롯한 음와에서의 재생 변화 및 유사분열 활성 증가를 특징으로 하는 것을 보여준다. 이러한 특징은 모유-수유 대조군 동물에는 없으며, LPS 및 LGG로 처치한 군에서는 감쇠되었다 (도 2D 내지 도 2F). LPS/LGG군의 장 점막에서의 물리적 손상은 모유-수유 새끼 래트의 경우와 유사한 수준으로 감소되었다. 뒤쪽 장에서, 융모에서의 화생 변화는 대조군과 LPS군의 조직에서 나타난 것의 중간이었다. 주목할 만한 것은, 이것이 융모에서 나타난 화생으로 예시되는 것과 같이 LPS-처치군과 유사한 스펙트럼으로 발생하는 듯하다는 점이다.
실시예 4
본 실시예는 CINC-1에 대한 LGG의 효과를 예시한다. 소장 및 혈장의 CINC-1 수준은 래트 성장-관련 종양유전자/CINC-1에 대한 타이터자임(TiterZyme) 효소 면역계측 검정 키트 (어세이 디자인즈(Assay Designs), 미국 미시건주 앤 아버 소재)로 측정하였다. 흡광도는 450 nm에서 측정하였고, 농도는 선형 표준 곡선에서 유 도한 식으로 계산하였다.
CINC-1 펩티드에 대한 음식의 영향을 추가로 조사하기 위해서, 소장, 간, 폐 및 혈장에서의 CINC-1 생성을 ELISA로 평가하였다. 초기 실험에서, 새끼 래트에게로의 LPS 투여는 위루 공급된 LPS 비처치 새끼보다 CINC-1를 대략 4배 상승시켰다 (데이타는 나타내지 않음). 도 3A에서 보인 바와 같이, LPS 처치된 위루-공급 새끼를 LPS/LGG-처치된 래트 및 모유-수유 래트와 비교하면, 새끼에서의 장내 CINC-1 수준은 3개 군에서 유의하게 다르지 않았으나, LPS로 처치되고 LGG로 처치되지 않은 군에서 더 높은 경향이 약간 있음을 시사하였다. 그러나, 간 (도 3B) 및 혈장 (도 3C)의 CINC-1 농도는 LGG를 처치하지 않은 LPS 처치군에서 거의 2배만큼 높았지만, LGG 처치시에는 유의하게 감쇠되었다. 폐 (도 3D)는 프로바이오틱 효과가 원위 장기까지 확장될 수 있는지 여부를 결정하기 위해 사용되었는데, 이것 또한 모유-수유 대조군과 비교할 때 LPS 처치시에는 CINC-1의 유의한 상승 (대략 4배)을 보였지만, LGG 처치시에는 유의하게 감쇠되었다. 간 및 혈장에서는 LGG 보충이 CINC-1 수준을 모유-수유 새끼 래트의 경우와 매우 유사한 수준으로 감소시켰다. 이들 결과는 LGG가 조제유-수유 영아에서 모유-수유 영아의 경우와 유사한 수준으로 전신 염증을 감소시키는 능력을 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 5
본 실시예는 영아기 래트에서 TNF-α 수준에 대한 LGG의 효과를 예시한다. 소장 및 혈장 TNF-α 수준은 TNF-α에 대한 타이터자임 효소 면역계측 검정 키트 (어세이 디자인즈, 미국 미시건주 앤 아버 소재)로 측정하였다. 흡광도는 450 nm에 서 측정하였고, 농도는 선형 표준 곡선에서 유도한 식으로 계산하였다.
TNF-α에 대한 음식의 영향을 추가로 조사하기 위해서, 혈장 및 폐에서의 TNF-α 생성을 ELISA로 평가하였다. 도 4는 혈장 (도 4A) 및 폐 (도 4B)로부터의 TNF-α 생성에 대한 LGG의 효과를 ELISA를 이용하여 예시한다. 도 4는 LPS-처치된 위루-공급 새끼에서의 TNF-α 수준이 모유-수유 새끼에서보다 유의하게 더 높으며, LGG가 혈장과 폐 둘다에서 LPS 유도된 TNF-α 상승을 유의하게 상쇄시킨다는 것을 지시한다.
실시예 6
본 실시예는 MPO 수준에 대한 LGG의 효과를 예시한다. MPO 활성은 호중구 축적의 척도이자 조직 상해의 마커이며, 이것을 표준 효소 절차로 측정하였다. 장 샘플을 빙상에서 0.01 M KH2PO4 완충제 중에 균질화하였다. 20분 동안 4℃에서 10,000 g로 원심분리한 후, 펠렛을 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 완충제 (13.7 mM CTAB, 50 mM KH2PO4, 및 50 mM 아세트산, pH 6.0) 중에서 초음파처리로 재현탁하였다. ELISA 분석을 위해 상등액을 취하였다. 상기 현탁액을 10,000 g로 15분 동안 다시 원심분리하였다. 이어서, 상등액을 60℃ 수조에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 상등액의 MPO 농도를 테트라메틸벤지딘의 H2O2-의존성 산화로 측정하였다. 650 nm에서 흡광도를 측정하고 선형 표준 곡선과 비교하였다. 단백질은 바이오래드 디씨(BioRad Dc) 단백질 검정법 (바이오래드(BioRad))을 이용하여 측정하였다.
도 5는 원위 소장 (도 5A) 및 폐 (도 5B)에서의 MPO 활성에 대한 LGG의 효과 를 예시한다. MPO 수준은 LPS-처치된 위루-공급 새끼에서가 모유-수유 새끼에서보다 유의하게 더 높았고, LGG는 원위 소장 및 폐 둘다에서 LPS 유도된 MPO 상승을 유의하게 상쇄시켰다. LPS/LGG 처치된 래트에서의 감소된 MPO 수준은 모유-수유 래트의 경우와 매우 유사하였고, 이것은 LGG가 조제유-수유 영아에서 모유-수유 영아의 경우와 유사한 수준으로 전신 염증을 감소시킨다는 것을 보여준다.
실시예 7
본 실시예는 각종 사이토카인 수준에 대한 LGG의 효과를 예시한다. 다중 비드 키트는 링코 리써치 인크.(LINCO Research, Inc.) (미국 미주리주 세인트 찰스 소재)에서 구입하였다. 사이토카인/케모카인은, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GMCSF), 인터페론-λ (IFN-λ), 인터루킨-1α (IL-1α), IL-1β, IL-2, IL-4, IL -5, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-18, 단핵구 화학주성인자 단백질-1 (MCP-1), GRO/KC (래트 CINC-1) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)를 포함하는 키트로 분석하였다. 다중 검정은 제조업체의 명세사항에 따라 수행하였다. 각 사이토카인/케모카인에 대한 표준 곡선은 제조업체가 제공한 참조 농도를 이용하여 생성하였다. 원시 데이타 (평균 형광 강도)를 마스터플렉스 퀀터테이션(MasterPlex Quantitation) 소프트웨어 (미국 캘리포니아주 알라메다 소새의 미라이바이오, 인크.(MiraiBio, Inc.))로 분석하여 농도 값을 구하였다.
사이토카인에 대한 LPS 및 LGG의 효과를 추가로 조사하기 위해서, 폐, 간, 혈장 및 원위 소장으로부터의 14종 사이토카인/케모카인을 분석하였다. 이들에는 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GMCSF), 인터페론-λ (IFN-λ), 인터루킨-1α (IL-1 α), IL-1β, IL-2, IL-4, IL -5, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-18, 단핵구 화학주성인자 단백질-1 (MCP-1), GRO/KC (래트 CINC-1) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 등이 포함되었다.
도 6A는 폐 IL-1β, IL-6, IL-18, GRO/KC (래트 CINC-1) 및 TNF-α가 모유-수유 새끼에서보다 LPS-처치된 위루-공급 새끼에서 유의하게 더 높으며, LGG는 IL-1β, IL-6, IL-10, IL-18, GRO/KC (래트 CINC-1) 및 TNF-α의 LPS 유도된 상승을 유의하게 감쇠시킴을 예시한다. 도 6B는 혈장 IL-1β, IL-6, IL-18 및 GRO/KC (래트 CINC-1) 수준이 모유-수유 새끼에서보다 LPS-처치된 위루-공급 새끼에서 유의하게 더 높으며, LGG는 이들 사이토카인/케모카인의 LPS 유도된 상승을 유의하게 감쇠시킴을 보여준다. 또한, LPS 처치된 동물의 간에서도 사이토카인/케모카인 수준의 유의한 증가가 있었다. 이러한 효과는 LGG 처치된 동물에서 감쇠되었다.
이러한 결과는 조제유-수유 영아에서 LGG 보충이 전신 염증을 감소시킴을 보여준다. 추가로, 상기 결과는 LGG가 조제유-수유 영아에서 모유-수유 영아의 경우와 유사한 수준으로 전신 염증을 감소시킨다는 것을 보여준다. 이것은 LGG-처치군 및 오직 모유만을 공급한 군을 비교하여 본원에 기재된 결과에서 예시되고 있다. 여러 예에서, LGG의 투여는 LGG-처치군과 모유-수유군 사이에 유의한 차이가 없는 특정 염증성 응답을 일으키며, 이것이 유사한 염증성 응답임을 지시한다.
본 발명은 조제유-수유 영아에서 위장관, 간, 혈장, 폐 및 뇌에서의 염증을 감소시키며, 장 점막의 물리적 손상을 예방하거나 감소시킨다. 본 발명을 이용하여 영아에서의 염증 상태를 개선시킬 수 있기 때문에, 해로운 감염 또는 질병의 발 생을 예방할 수도 있다.
본 명세서에서 언급한 모든 논문, 간행물, 특허 문헌, 특허 출원 명세서, 발표물, 서적, 보고서, 원고, 브로셔, 교재, 인터넷 포스팅, 저널 기고물, 정기 간행물 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 참조문헌은 그 전문이 본 명세서에 참고로 도입된다. 본원에서의 참조문헌에 대한 논의는 그 저자들이 주장하는 것을 요약하기 위한 것에 불과하며, 임의의 참조문헌이 선행기술을 구성한다고 인정한 것은 아니다. 본 출원인에게는 참조 문헌의 정확도와 적합성을 평가할 권리가 있다.
당업자라면, 본 발명의 사상과 범위, 더욱 특히 첨부하는 특허청구의 범위에 기재된 사상과 범위에서 벗어나지 않고도 본 발명에 대해 이러저러한 변형 및 변동을 가할 수 있다. 또한, 여러가지 실시양태의 측면이 전체적으로 또는 부분적으로 바뀌어 실행될 수도 있음을 이해해야 한다. 추가로, 당업자는 전술한 기재가 오직 예시만을 위한 것이며, 첨부된 특허청구의 범위에 추가로 기술된 것으로 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님을 이해할 것이다. 따라서, 첨부한 청구의 범위의 사상과 범위가 본원에 기술된 바람직한 양태의 기재로 한정되어서는 안된다.

Claims (26)

  1. 치료 유효량의 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) GG를 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산과 조합하여 포함하는, 조제유-수유 영아(formula-fed infant)에서 전신 염증을 치료, 예방 또는 감소하기 위한 약제.
  2. 제1항에 있어서, 장쇄 다중불포화 지방산이 도코사헥사엔산 또는 아라키돈산을 포함하는 것인 약제.
  3. 제2항에 있어서, 장쇄 다중불포화 지방산이 도코사헥사엔산을 1일당 체중 1 kg당 3 mg 내지 1일당 체중 1 kg당 150 mg의 양으로 포함하는 것인 약제.
  4. 제2항에 있어서, 장쇄 다중불포화 지방산이 아라키돈산을 1일당 체중 1 kg당 5 mg 내지 1일당 체중 1 kg당 150 mg의 양으로 포함하는 것인 약제.
  5. 제1항에 있어서, 장쇄 다중불포화 지방산이 도코사헥사엔산 및 아라키돈산을 포함하는 것인 약제.
  6. 제1항에 있어서, 전신 염증이 영아의 위장관, 간, 혈장, 폐 및 뇌에서 치료되거나 예방되는 것인 약제.
  7. 제1항에 있어서, 영아용 조제유에 혼입되고 영아에 의해 섭취되는 약제.
  8. 제1항에 있어서, 락토바실러스 람노수스 GG의 치료 유효량이 1×104 내지 1×1010 cfu/L/kg/일인 약제.
  9. 제1항에 있어서, 락토바실러스 람노수스 GG의 치료 유효량이 1×106 내지 1×109 cfu/L/kg/일인 약제.
  10. 제1항에 있어서, 락토바실러스 람노수스 GG의 치료 유효량이 1×108 cfu/L/kg/일인 약제.
  11. 치료 유효량의 락토바실러스 람노수스 GG를 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산과 조합하여 포함하는, 조제유-수유 영아에서 위장관, 간, 혈장, 폐 및 뇌로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 장기의 염증을 감소 또는 예방하기 위한 약제.
  12. 치료 유효량의 락토바실러스 람노수스 GG를 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산과 조합하여 포함하는, 조제유-수유 영아에서 장 점막의 물리적 손상을 감소 또는 예방하기 위한 약제.
  13. 제12항에 있어서, 물리적 손상이 세포질 제거, 림프형질세포성 침윤물에 의한 고유판의 확장, 근육 점막의 박막화, 음와의 수 및 분지 증가, 및 유사분열 활성 증가에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인 약제.
  14. 치료 유효량의 락토바실러스 람노수스 GG를 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산과 조합하여 포함하는, 조제유-수유 영아에서 1종 이상의 프로-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인 또는 케모카인의 전신 방출을 감소 또는 예방하기 위한 약제.
  15. 제14항에 있어서, 프로-염증성 사이토카인 또는 케모카인이 TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18 및 성장-관련 종양유전자 (GRO/KC)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것인 약제.
  16. 치료 유효량의 락토바실러스 람노수스 GG를 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산과 조합하여 포함하는, 조제유-수유 영아에서의 밀로퍼옥시다제의 전신 방출을 감소 또는 예방하기 위한 약제.
  17. 제16항에 있어서, 밀로퍼옥시다제의 전신 방출이 영아의 장 또는 폐에서 감소되거나 예방되는 것인 약제.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
KR1020077021391A 2005-04-15 2006-03-22 조제유-수유 영아에서 전신 염증을 치료, 예방 또는감소하기 위한, 장쇄 다중불포화 지방산과 병용되는락토바실러스 람노수스 ｇｇ의 용도 KR101277050B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/106,794 2005-04-15
US11/106,794 US20060233762A1 (en) 2005-04-15 2005-04-15 Method for treating or preventing systemic inflammation in formula-fed infants
PCT/US2006/010415 WO2006113034A1 (en) 2005-04-15 2006-03-22 Use of lactobacillus rhamnosus gg in combination with a long chain polyunsaturated fatty acid for the treatment, prevention or reduction of systemic inflammation in a formula-fed infant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080025660A KR20080025660A (ko) 2008-03-21
KR101277050B1 true KR101277050B1 (ko) 2013-06-25

Family

ID=36658778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077021391A KR101277050B1 (ko) 2005-04-15 2006-03-22 조제유-수유 영아에서 전신 염증을 치료, 예방 또는감소하기 위한, 장쇄 다중불포화 지방산과 병용되는락토바실러스 람노수스 ｇｇ의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20060233762A1 (ko)
EP (1) EP1868596B1 (ko)
KR (1) KR101277050B1 (ko)
CN (1) CN101146525A (ko)
BR (1) BRPI0609401A8 (ko)
CA (1) CA2599618C (ko)
ES (1) ES2738006T3 (ko)
MX (1) MX2007010804A (ko)
MY (1) MY172984A (ko)
NO (1) NO20074062L (ko)
RU (1) RU2416401C2 (ko)
TW (1) TWI372058B (ko)
WO (1) WO2006113034A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7572474B2 (en) * 2005-06-01 2009-08-11 Mead Johnson Nutrition Company Method for simulating the functional attributes of human milk oligosaccharides in formula-fed infants
US20090258823A1 (en) * 2006-12-08 2009-10-15 George Caroline L S Composition and methods for the prevention and treatment of gastrointestinal infections
ATE544457T1 (de) * 2007-02-28 2012-02-15 Mead Johnson Nutrition Co Verfahren zur behandlung bzw. prävention systemischer entzündungen
US20100010088A1 (en) * 2007-11-01 2010-01-14 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and Methods for Prevention and Treatment of Mammalian Diseases
US8343753B2 (en) 2007-11-01 2013-01-01 Wake Forest University School Of Medicine Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae
US9439885B2 (en) * 2008-06-03 2016-09-13 Mead Johnson Nutrition Company Method for inhibiting the growth of bacteria
US8498729B2 (en) 2008-08-29 2013-07-30 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for use in manufacturing baby formula
CN102985105B (zh) * 2010-01-19 2016-03-09 雅培制药有限公司 包含合生元的营养配方
WO2016204271A1 (ja) * 2015-06-19 2016-12-22 国立大学法人静岡大学 免疫機能発達促進剤及び成長促進剤
CN108715822B (zh) * 2018-06-13 2021-09-03 吉林省农业科学院 一株鼠李糖乳杆菌及其在制备抗抑郁产品中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001516343A (ja) * 1997-02-21 2001-09-25 アボツト・ラボラトリーズ 壊死性全腸炎の発生を減少させるための方法及び組成物
JP2004524836A (ja) * 2001-01-25 2004-08-19 ヴァリオ・オサケ・ユキテュア プロバイオティックスの組合せ

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4839281A (en) * 1985-04-17 1989-06-13 New England Medical Center Hospitals, Inc. Lactobacillus strains and methods of selection
US5840318A (en) * 1993-05-11 1998-11-24 Immunom Technologies, Inc. Methods and compositions for modulating immune systems of animals
FI104465B (fi) * 1995-06-14 2000-02-15 Valio Oy Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö
JPH092959A (ja) * 1995-06-16 1997-01-07 Yakult Honsha Co Ltd ＩｇＥ抗体産生抑制剤および抗アレルギー剤
US6203797B1 (en) * 1998-01-06 2001-03-20 Stephen C. Perry Dietary supplement and method for use as a probiotic, for alleviating the symptons associated with irritable bowel syndrome
US6461607B1 (en) * 1998-08-24 2002-10-08 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof
HUP0104760A2 (hu) * 1998-12-15 2002-04-29 American Home Products Corporation Eljárás és készítmény a bél épségének megtartására és helyreállítására
US6696057B1 (en) * 1999-09-22 2004-02-24 Lacpro Industries, Inc. Composition and method for treatment of gastrointestinal disorders and hyperlipidemia
US20010047036A1 (en) * 1999-12-17 2001-11-29 Vanderhoof Jon A. Composition for improving the proliferative response during adaptation of the gastrointestinal tract and use in short bowel syndrome
WO2001058465A2 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 Gregor Reid Probiotic therapy for newborns
AUPQ761200A0 (en) * 2000-05-19 2000-06-15 Hunter Immunology Limited Compositions and methods for treatment of mucosal infections
CN1444484A (zh) * 2000-06-19 2003-09-24 穆科普罗泰科有限公司 用益生菌对粘膜表面的细菌或病毒感染进行治疗或免疫治疗及用于此的组合物
FI110668B (fi) * 2000-06-20 2003-03-14 Aboatech Ab Oy Probioottien käyttö atooppisten sairauksien primaariseen ehkäisyyn
EP1239032A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-11 Société des Produits Nestlé S.A. Lactic acid bacteria as agents for treating and preventing allergy
JP3853673B2 (ja) * 2001-03-09 2006-12-06 森永乳業株式会社 Ｃ型慢性肝炎治療剤
EP1364586A1 (en) * 2002-05-24 2003-11-26 Nestec S.A. Probiotics and oral tolerance
US7862808B2 (en) * 2004-07-01 2011-01-04 Mead Johnson Nutrition Company Method for preventing or treating respiratory infections and acute otitis media in infants using Lactobacillus rhamnosus LGG and Bifidobacterium lactis Bb-12

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001516343A (ja) * 1997-02-21 2001-09-25 アボツト・ラボラトリーズ 壊死性全腸炎の発生を減少させるための方法及び組成物
JP2004524836A (ja) * 2001-01-25 2004-08-19 ヴァリオ・オサケ・ユキテュア プロバイオティックスの組合せ

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007133444A (ru) 2009-05-20
CA2599618A1 (en) 2006-10-26
MX2007010804A (es) 2007-09-26
EP1868596A1 (en) 2007-12-26
CA2599618C (en) 2015-04-28
CN101146525A (zh) 2008-03-19
TW200716146A (en) 2007-05-01
ES2738006T3 (es) 2020-01-17
BRPI0609401A2 (pt) 2010-03-30
WO2006113034A1 (en) 2006-10-26
MY172984A (en) 2019-12-17
BRPI0609401A8 (pt) 2018-03-13
US20070009495A1 (en) 2007-01-11
TWI372058B (en) 2012-09-11
EP1868596B1 (en) 2019-05-15
KR20080025660A (ko) 2008-03-21
US20060233762A1 (en) 2006-10-19
RU2416401C2 (ru) 2011-04-20
NO20074062L (no) 2007-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2679374C (en) Method for treating or preventing systemic inflammation
KR101277050B1 (ko) 조제유-수유 영아에서 전신 염증을 치료, 예방 또는감소하기 위한, 장쇄 다중불포화 지방산과 병용되는락토바실러스 람노수스 ｇｇ의 용도
KR20070122480A (ko) 조제유-수유 유아에서의 전신성 염증의 치료, 예방 또는감소를 위한 락토바실루스 람노수스 ｇｇ의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
N231 Notification of change of applicant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee