CN101146525A - 与长链多不饱和脂肪酸组合的鼠李糖乳杆菌用于治疗、预防或减少配方喂养婴儿的全身性炎症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及与至少一种LCPUFA组合的LGG在制备用于治疗、预防或减少配方喂养婴儿的全身性炎症的药物中的新用途。

Description

与长链多不饱和脂肪酸组合的鼠李糖乳杆菌用于治疗、预防或减少配方喂养婴儿的全身性炎症的用途
发明背景
(1)技术领域
[0001]概括地，本发明涉及与至少一种长链多不饱和脂肪酸组合的益生菌(probiotic)在制备用于治疗、预防或减少配方喂养婴儿的全身性炎症的药物中的用途。
(2)相关技术的描述
[0002]炎性反应(inflammatory response)是机体在传染原侵入，抗原激发，或物理、化学或创伤性损伤后，试图恢复和维持动态平衡的反应。局部炎症包含在特定的区域内，并可表现为变化的症状，包括发红、肿胀、发热和疼痛。
[0003]虽然炎性反应通常认为是对损伤所进行的有益健康的反应，如果免疫系统不受到适当调节，就可能出现不需要的生理学反应。在这些情形下，机体正常的保护性免疫系统通过处理健康组织(好像它受到感染或不知何故不正常)引起自身组织损伤。选择性地，如果有损伤，炎性反应可以与它正处理的威胁不成比例。这种炎性反应可使躯体产生比诱发因素本身所产生的更多的损伤。
[0004]据发现，炎性反应部分地包括促炎细胞因子和抗炎细胞因子均增加的表达。细胞因子为低分子量的、生物学活性蛋白质，它涉及免疫及炎性反应的协调和特异性免疫细胞群之间的传递。许多这样的细胞类型产生细胞因子，包括嗜中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞，由于它们大量存在于损伤部位因而为炎性反应期间的主要来源。
[0005]存在多种机制，通过这些机制，炎症部位所产生的细胞因子影响炎性反应。如果促炎反应不能被抗炎细胞因子成功地抵制，就可出现不受控制的全身性炎症。
[0006]与局部炎症不同，全身性炎症广泛地遍及全身。这种类型的炎症可以包括特定部位的局部炎症，但是它也可以与一般的“流感样”症状有关，其包括发热、寒战、疲劳或精力不济(loss of energy)、头痛、食欲不振(loss of appetite)、和肌强直。全身性炎症可导致蛋白质降解、分解代谢和代谢亢进。因而，基本器官(诸如肌肉、心脏、免疫系统和肝)的结构和功能可能受到连累，并可促成多器官衰竭和死亡。Jeschke，等，Insulin Attenuates the Systemic Inflammatory Responseto Thermal Trauma，Mol.Med.8(8)：443-450(2002)。虽然在了解全身性炎症的机制上已经取得巨大的进展，但此病症的死亡率依然保持不能接受的高死亡率。
[0007]细胞因子反应是促炎的还是抗炎的常常取决于在任何特定时间定居肠腔内的个体微生物的平衡。众所周知肠道的粘膜表面定居了巨大量的、复杂的和动态的微生物群。肠内微生物群的组分随着消化道以及不同的小环境(例如上皮粘液层、隐窝的深粘液层、和粘膜上皮细胞表面)而变化。具体的定居群取决于外部和内部的因素，包括腔内可用的分子、粘液性质、和宿主-微生物的和微生物-微生物的相互作用。Murch，S.H.，Toll of Allergy Reduced by Probiotics，Lancet，357：1057-1059(2001)。
[0008]组成肠微生物群(gut microflora)的这些微生物积极地参与免疫应答。它们与上皮细胞在对两合作者互相有益关系的条件下(共生关系)或在有益一个合作者而无害于另外一个的条件下(偏利共生)相互作用。Hooper，等，How Host-Microbial Interactions Shape theNutrient Environment of the Mammalian Intestine，Annu.Rev.Nutr.22：283-307(2002)。事实上，正出现的相当多的证据表明肠内微生物群和肠粘膜中不同种群的细胞之间存在强的相互作用或“相互干扰”Bourlioux，等，The Intestine and its Microflora are Partners for theProtection ofthe Host：Report on the Danone Symposium“The IntelligentIntestine，”held in Paris，June14，2002，Am.J.Clin.Nutr.78：675(2003)；Hooper，LV.& Gordon，J.I.，Commensal Host-BacterialRelationships in the Gut，Sci.292：1115(2001)；Haller，等，Non-Pathogemc Bacteria Eiicit a Differential Cytokine Response by IntestinalEpithelial Cell/Leucocyte Co-Cultures，GUT 47：79(2000)；Walker，W.A.，Role of Nutrients ani Bacterial Colonization in the Development ofIntestinal Host Defense，J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.30：S2(2000)。另外，已经证明肠微生物群诱发成人局部和全身水平的特异性免疫应答。Isolauri，E.，等，Probiottcs：Effects on Immunity，Am.J.Clin.Nutr.73：444S-50S(2001)。
[0009]众所周知婴儿内肠微生物群的发育远不如成人。当成年人的微生物群包括几乎500种的多于1013个的微生物(一些是有害的和一些是有益的)时，婴儿的微生物群在绝对数目和种类多样性上均只有那些微生物的一部分。婴儿出生时具有无菌的肠，但是可从其初始环境产道和他们摄食之中获得肠内菌丛。因为在新生儿生命的早期中肠微生物群总体是非常不稳定的，对于婴儿肠道常常难于维持有害细菌和有益细菌之间的巧妙平衡，因而减少免疫系统的正常功能的能力。
[00010]对于配方喂养婴儿，维持这种平衡是尤其困难的，因为配方喂养和母乳喂养婴儿之间的肠道细菌种类是不同的。母乳喂养婴儿的粪便含有大量的双岐杆菌(Bifidobacterium)，及作为普通贡献者的较少量的链球菌(Streptococcus)和乳酸菌(Lactobacillus)。不同地，配方喂养婴儿的微生物群是更多变化的，含有双岐杆菌和类杆菌(Bacteroides)以及更多的致病种类的葡萄球菌(Staphylococcus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、和梭菌(Clostridia)。母乳喂养和配方喂养婴儿粪便中的双岐杆菌的种类多样性也是不相同的。已经提出多种因素作为母乳喂养和配方喂养婴儿粪便菌丛不同的理由，包括人乳中更低含量的和不同组分的蛋白质、人乳中更低的磷含量、人乳中大量多样的低聚糖、和母乳中大量的免疫功能调的体液和细胞介质。Agostoni，等，Prob iotic Bacteria in Dietetic Products for Infants：ACommentary by the ESPGHAN Commtttee on Nutrition，J.Pediatr.Gastro.Nutr.38：365-374(Apr.2004)。
[00011]因为配方喂养婴儿微生物群是如此不稳定并且肠微生物群大量参与肠免疫的兴奋，配方喂养婴儿更可能发展有炎性病。许多影响婴儿的主要病(包括慢性肺病、脑室周围白质软化、新生儿脑膜炎、新生儿肝炎、脓毒症、和坏死性小肠结肠炎)，其本性是炎性的。依赖于特定的疾病，伴随的炎症可以出现在具体的器官，诸如肺、脑、肝或肠，或者这种炎症本性上可以确实为全身性的。
[00012]例如，慢性肺病引起肺内组织发炎，而新生儿脑膜炎累及脑和脊髓的内层发炎。脑室周围白质软化是由炎症损害正发育的脑中室周区域所引起的。坏死性小肠结肠炎引起肠内炎症，这可导致肠部分或全部破坏；和新生儿肝炎涉及婴儿早期发生的肝脏炎症。脓毒症也称为全身炎症反应综合征，为产生毒素的细菌对血流暴发性感染(overwheming infection)所引起的严重疾病，其中血流中存在的病菌诱发遍及全身的炎性反应。
[00013]早产儿和危急病的婴儿在发展肠免疫和预防全身性炎症方面也受到严重的挑战。早产儿和危急病的婴儿常常被立刻置于无菌保温箱中，在那里他们保持不接触对他们健康有益的细菌群体，而足月儿会正常接触到这些细菌群体的。这可能会延迟或损害自然的定居过程。这些婴儿也常常用广谱抗菌素治疗，而广谱抗菌素杀死了试图在婴儿肠道定居的共栖细菌。此外，这些婴儿也常常依靠婴儿配方喂养，而不是母乳喂养。每个这些因素都可以使婴儿肠微生物群不合适地发育，从而引起或加速危及生命的全身性炎症。
[00014]一种促进配方喂养婴儿中有益微生物肠定居的方法为给予益生菌细菌。益生菌细菌为活的微生物，它对宿主的健康产生有益作用。乳酸菌属(Lactobacillus spp.)和双岐杆菌属(Bifidobacterium spp.)是健康肠的正常栖居者，也是益生菌的常见种类。
[00015]不幸地，对婴儿补充益生菌的临床效果很少有公开的研究。Agostoni，C.，等，Probiotic Bacteria in Dietetic Products for Infants：A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition，J.Pediatr.Gastro.Nutr.38：365-374(2004)。甚至更少知道益生菌在婴儿内调节肠内炎症和改变对其它器官传播炎性反应的能力。
[00016]关于益生菌对婴儿作用的研究结果是有争论的。例如，1994年的研究结论为：与安慰剂相比，给予添加乳双岐杆菌(Bifidobacteriumlactis)和嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)的标准婴儿配方减少了医院内腹泻的流行。Saavedra，J.，等，Feeding of Bifidobacteriumbifidum and Streptococcus thermoph ilus to Infants inHospital forPrevention of Diarrhea and Shedding of Rotavirus，Lancet 344：1049-49(1994)。相反地，然而1999年的研究报道单独添加双岐杆菌或联合添加双岐杆菌与嗜热链球菌的婴儿配方对腹泻发作没有保护作用。Phuapradit，P，等，Reduction of Rotavirus Infection in Children ReceivmgBifidobacteria-Supplemented Formula，J.Med.Assoc.Thai.82：S43-48(1999)。
[00017]Versalovic等的美国专利申请号20040208863涉及一种化合物，其来自乳酸细菌的分泌并具有抗炎活性。此申请描述鼠李糖乳杆菌(LACTOBACILLUS RHAMNOSUS GG)(LGG)抑制促炎细胞因子产生的用途。然而，此参考文献只关注于成年模型，并没有公开或建议该发明会有益于婴儿。正如上述解释，婴儿的肠和免疫系统极不相同于成人的肠和免疫系统。因为婴儿和成人肠之间的细菌群体和种类变化如此巨大，以及这两种人群免疫系统成熟度的巨大差别，因此不能假定它在婴儿内会达到相同的结果。
[00018]Vidal等的美国专利申请号20040147010涉及减少或预防炎症过程的方法，此炎症过程与细菌介导的人胃肠道、骨、皮肤、眼睛、耳、肺和口腔中的疾病有关。该方法包括给予来自乳酸细菌的有效量的脂磷壁酸(LTA)和/或给予可产生LTA的乳酸细菌。此申请也指明了这些组分可改变新生儿期内细菌的定居和传染。
[00019]Vidal申请的菌株为嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)和约翰逊氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)。Vidal没有指明LGG的用途。事实上，Vidal公开的是“来自革兰阳性菌的LTA从一个菌株到另一个菌株中显示出极大的差异。”Vidal申请中的p.[0006]。因此，仅仅因为在成人结肠细胞株中所测定的嗜酸乳酸杆菌和约翰逊氏乳杆菌产生抗炎作用，不能假定所有的乳酸菌种会有这种作用。
[00020]Vidal还指出来自某些菌种的LTA对免疫细胞具有调解促炎作用，而不是抗炎作用。Vidal申请中的p.[0005]。因为LTA是促炎的还是抗炎取决于细菌的种类，因此Vidal的公开内容限于具体描述的种类。正如Vidal在发表文章中所认可的，“[不同的菌种的]LTA的生物活性无法预知”。Vidal，等，Lipoteichoic Acids from Lactobacillusjohnsonii Strain Lal and Lactobacillus acidophilus Strain La10Antagon izethe Responsiveness of Human Intestinal Epithelial HT29 Cellsto Lipopolysaccharide and Gram-Negative Bacteria，Infect.Immun.70：2057-2064(2002)。
[00021]根据上述参考文献，LGG对婴儿免疫系统的作用直到此时还没有公开。婴儿的肠和免疫系统与成人的肠和免疫系统相比，存在巨大和根本的差别。因此，集中在成年受试者或成人细胞株的研究不能用于评价LGG对婴儿的作用。先前还没有显示LGG对配方喂养婴儿具有全身性免疫作用。此外，也没有显示在配方喂养婴儿中补充LGG将可预防或减少全身性炎症，以达到母乳喂养婴儿的类似水平。因此，提供减少或预防配方喂养婴儿中全身性炎症的方法应当是有益的，该方法包括给予LGG。
发明概述
[00022]简言之，因此，本发明涉及与至少一种长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)组合的LGG在制备用于治疗、预防或减少配方喂养婴儿的全身性炎症的药物中的新用途。
[00023]本发明也涉及与至少一种长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)组合的LGG在制备用于减少或预防配方喂养婴儿的全身性炎症以达到母乳喂养婴儿相似水平的药物中的新用途。
[00024]此外，本发明涉及与至少一种长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)组合的LGG在制备用于减少或预防炎症的药物中的用途，该炎症位于选自配方喂养婴儿的胃肠道、肝、血浆、肺和脑之中的一种或多种器官。
[00025]在另一个方面，本发明涉及与至少一种长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)组合的LGG在制备用于减少或预防配方喂养婴儿肠粘膜物理损伤的药物中的用途。
[00026]本发明也涉及与至少一种长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)组合的LGG在制备用于减少或预防配方喂养婴儿中的一种或多种促炎细胞因子或趋化因子全身释放的药物中的用途。
[00027]本发明还涉及与至少一种长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)组合的LGG在制备用于减少或预防配方喂养婴儿中的髓过氧化物酶myloperoxidase(MPO)全身释放的药物中的用途。
[00028]在本发明所发现并取得的若干优点之中，它可减少或预防配方喂养婴儿的全身性炎症。进一步地，本发明减少或预防配方喂养婴儿的全身性炎症，达到母乳喂养婴儿类似水平。本发明可以减少胃肠道、肝、血浆、肺和脑中的炎症。本发明再一个优点是预防或减少配方喂养婴儿肠粘膜的物理损伤。另外地，本发明减少或预防配方喂养婴儿中的多种促炎细胞因子和趋化因子的释放，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-18和生长相关性癌基因(GRO/KC)的水平。因为本发明可用于改善婴儿的炎性疾病，它也可以预防有害的感染或疾病的发病。
附图简述
[00029]至于更完整地理解本发明，可以参照与附图结合的以下说明。
[00030]图1说明LGG对幼大鼠生长的影响，以在研究时程的体重表示。
[00031]图2说明LGG对幼大鼠的肠形态学的影响，以在炎症条件下给予LGG或不给LGG时肠组织的显微照片描绘。
[00032]图3中使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)，说明LGG对肠(图A)、肝(图B)、血浆(图C)和肺(图D)的细胞因子诱导嗜中性粒细胞趋化因子-1(CINC-1)肽产物的影响。
[00033]图4中使用ELISA，说明LGG对血浆(图A)和肺(图B)的TNF-α产物的影响。
[00034]图5说明LGG对末端小肠(图A)和肺(图B)的肠MPO活性的影响。
[00035]图6说明LGG对细胞因子丰度的影响。图A展示肺中细胞因子水平，图B展示肝中细胞因子水平，和图C展示血浆中细胞因子水平。
优选实施方案的详细描述
[00036]可详细地参照以下提出的本发明的实施方案、一个或多个实施例。每个实施例是以解释本发明而不是限制本发明的方式提供。实际上，本领域技术人员应当明白在没有脱离本发明范围或精神下可对本发明进行多种修饰和变化。例如，作为说明或描述一个实施方案的一部分的特征可用于另一个实施方案，得到又一个实施方案。
[00037]因此，本发明旨在涵盖如所附权利要求及其等同物范围的这些修饰和变化。本发明的其它目的、特征和方面公开于或显而易见于以下详细的说明中。本领域普通技术人员应当理解本讨论只是示例性实施方案的说明，而不用于限制本发明的广泛的方面。
缩写
[00038]如本文所用的，使用以下缩写：LGG，鼠李糖乳杆菌；LCPUFA，长链多不饱和脂肪酸；LPS，脂多糖；IL，白细胞介素；TNF，肿瘤坏死因子；CINC-1，细胞因子诱导嗜中性粒细胞趋化因子-1；GRO/KC，生长相关性癌基因；ELISA，酶联免疫吸附测定；RT-PCR，逆转录-聚合酶链反应；ANOVA，方差分析；SD，标准差；PAF，血小板活化因子；RMS，鼠乳代替物；MPO，髓过氧化物酶myloperioxidase；TLRs，Toll样受体；EPA，二十碳五烯酸；DHA，二十二碳六烯酸；ARA，花生四烯酸。
定义
[00039]术语“益生菌”是指对宿主的健康产生有益作用的微生物。
[00040]术语“益生素(prebiotic)”是指刺激益生菌生长和/或活性的不能消化的食物成分。
[00041]本文所用的术语“治疗”是指缓解、改善或治愈疾病、病症、或疾病或病症的症状。
[00042]术语“减少”是指范围、量或程度上的减小
[00043]术语“预防”是指通过一些行为中止或阻碍疾病、病症、或疾病或病症的症状。
[00044]本文所用的术语“全身性”是指涉及或影响全身。
[00045]术语“治疗有效量”是指导致疾病、病症、或疾病或病症的症状改善或治愈的量。
[00046]术语“早产”是指在妊娠满37周以前出生的婴儿。
[00047]术语“婴儿”是指小于大约1岁的人。
[00048]本文所用的术语“婴儿配方”是指作为人乳代替品满足婴儿营养需求的组合物。在美国，21C.F.R.Sections100、106和107中所述的联邦法规规定了婴儿配方的内容。这些法规限定常量营养素、维生素、矿物质和其它成分的水平，以尽力模拟人母乳的营养和其它性质。
发明
[00049]根据本发明，已经发现了与至少一种长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)组合的LGG在制备用于治疗或预防配方喂养婴儿的全身性炎症的药物中的新用途。
[00050]LGG为从健康人肠内菌丛中分离出来的益生菌菌株。它公开于Gorbach等的美国专利第5,032,399号中，在此将其全文引入作为参考。LGG对大多数抗生素具有抵抗力，在酸和胆汁存在下是稳定的，并且渴望与人肠道粘膜细胞接触。在大多数个体中可存活1-3天，在30％的受试者中可存活高达7天。除其定居能力之外，LGG也有益地影响粘膜的免疫应答。LGG存放在保藏单位美国典型微生物菌种保藏中心(American Type Culture Collection)，登录号为ATCC53103。[00051]在本发明方法中，LGG对婴儿的治疗有效量可相应为大约1x104～1x1012cfu/L/kg/天。在另一个实施方案中，本发明包括给婴儿施用大约1x106～1x109cfu/L/kg/天的LGG。在又一个实施方案中，本发明包括给婴儿施用大约1x108cfu/L/kg/天的LGG。[00052]适合用于本发明的LCPUFA可包括但不限于α-亚油酸、γ-亚油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)eicosapentanoic acid、ARA和DHA。在本发明应用中，LCPUFA的治疗有效量可相应为每天每千克体重大约3mg至每天每千克体重大约150mg。在本发明的一个实施方案中，此量为每天每千克体重大约6mg至每天每千克体重大约100mg。在另一个实施方案中，此量为每天每千克体重大约10mg至每天每千克体重大约60mg。
[00053]本发明应用中给予LGG和LCPUFA的形式不是关键性的，只要给予了与至少一种LCPUFA组合的治疗有效量的LGG。最方便地，将LGG和LCPUFA添加到可随后喂给婴儿的婴儿配方中。
[00054]在另一个实施方案中，用于本发明的婴儿配方为全营养的，并且含有适当类型和量的脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。脂质或脂肪的量一般可为大约3至大约7g/100千卡。蛋白质的量一般可为大约1至大约5g/100千卡。碳水化合物的量一般可为大约8至大约12g/100千卡。蛋白质源可为本领域应用的任何类型，如脱脂乳、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、水解蛋白、氨基酸等。碳水化合物源可为本领域应用的任何类型，如乳糖、葡萄糖、玉米糖浆固体、麦芽糖糊精、蔗糖、淀粉、稻米糖浆固体等。脂质源可为本领域应用的任何类型，如植物油诸如棕榈油、大豆油、棕榈油精(palmolein)、椰子油、中链甘油三酯油、高油酸葵花子油、高油酸红花油等。
[00055]适宜地，可应用商业上可得的婴儿配方。例如，可向Enfamil、EnfamilPrematureFormula、含铁的Enfamil、Lactofree、Nutramigen、Pregestimil、和ProSobee(得自Mead Johnson &Company，Evansville，IN，U.S.A.)中添加适当水平的LGG和LCPUFA，并用于本发明方法的实施中。
[00056]在本发明的一个实施方案中，LGG和LCPUFA可以与一种或多种另外的益生菌组合，用于治疗或预防配方喂养婴儿的全身性炎症。在此实施方案中，本领域已知的任何益生菌都是可接受的。在具体的实施方案中，益生菌选自乳酸菌和双岐杆菌。
[00057]在本发明的另一个实施方案中，LGG和LCPUFA可以与一种或多种益生素组合，用于治疗或预防配方喂养婴儿的全身性炎症。在此实施方案中，本领域已知的任何益生素都是可接受的。本发明益生素可包括乳果糖、低聚半乳糖、低聚果糖、异麦芽低聚糖(isomalto-oligosaccharide)、大豆低聚糖、乳蔗糖(lactosucrose)、低聚木糖(xylo-oligosacchairde)、和龙胆低聚糖(gentio-oligosaccharides)。[00058]在一个实施方案中，LGG与DHA联合给予。在另一个实施方案中，LGG与ARA联合给予。在又一个实施方案中，LGG与DHA和ARA一起组合给予。可以向商业上可得的含有DHA、ARA、或它们组合的婴儿配方中添加LGG，并用于本发明。例如EnfamilIPIL(其含有有效水平的DHA和ARA)为商业上可得的，它可以被添加LGG，并用于本发明。
[00059]在一个实施方案中，DHA和ARA均用于与LGG的组合，以治疗婴儿的全身性炎症。在此实施方案中，ARA∶DHA的重量比例一般为大约1∶3至大约9∶1。在本发明的一个实施方案中，这种比例为大约1∶2至大约4∶1。在又一个实施方案中，此比例为大约2∶3至大约2∶1。在一个具体实施方案中，此比例为大约2∶1。
[00060]本发明实施方案中DHA的有效量一般为每天每千克体重大约3mg至每天每千克体重大约150mg。在本发明的一个实施方案中，此量为每天每千克体重大约6mg至每天每千克体重大约100mg。在另一个实施方案中，此量为每天每千克体重大约10mg至每天每千克体重大约60mg。在又一个实施方案中，此量为每天每千克体重大约15mg至每天每千克体重大约30mg。
[00061]本发明实施方案中ARA的有效量一般为每天每千克体重大约5mg至每天每千克体重大约150mg。在本发明的一个实施方案中，此量为每天每千克体重大约10mg至每天每千克体重大约120mg。在另一个实施方案中，此量为每天每千克体重大约15mg至每天每千克体重大约90mg。在又一个实施方案中，此量为每天每千克体重大约20mg至每天每千克体重大约60mg。
[00062]用于本发明的婴儿配方中DHA的量一般为大约5mg/100千卡至大约80mg/100千卡。在本发明的一个实施方案中，此量为大约10mg/100千卡至大约50mg/100千卡；在另一个实施方案中，为大约15mg/100千卡至大约20mg/100千卡。在本发明的具体实施方案中，DHA的量一般为大约17mg/100千卡。
[00063]用于本发明的婴儿配方中ARA的量一般为大约10mg/100千卡至大约100mg/100千卡。在本发明的一个实施方案中，ARA的量为大约15mg/100千卡至大约70mg/100千卡。在另一个实施方案中，ARA的量为大约20mg/100千卡至大约40mg/100千卡。在本发明的具体实施方案中，ARA的量为大约34mg/100千卡。
[00064]应用本领域已知的标准技术可制备本发明所用的添加含有DHA和ARA油的婴儿配方。例如，可将它们加入到配方中，以等量代替此配方中通常存在的油(例如高油酸葵花子油)。作为另一个实施例，可将含有DHA和ARA油加入到配方中，以等量代替不含DHA和ARA的该配方通常存在的其它所有脂肪混和物。
[00065]DHA和ARA源可为本领域已知的任何来源。在本发明的一个实施方案中，DHA和ARA源为美国专利号5,374,567、5,550,156、和5,397,591中所教导的单细胞油，在此将它们的公开内容全部引入作为参考。然而，本发明不仅仅限于这样的油类。DHA和ARA可为天然的或精制的形式。
[00066]在一个实施方案中，此源为基本上不含EPA的。例如，在本发明的一个实施方案中，婴儿配方含有小于大约16mg EPA/100千卡；在另一个实施方案中，小于大约10mg EPA/100千卡；在又一个实施方案中，小于大约5mgEPA/100千卡。一个具体实施方案基本上不含EPA。另一个实施方案不含EPA，即使痕量的EPA在此配方也不存在。
[00067]据相信，LGG与DHA和/或ARA的组合供应，对于含有这些成分的配方的抗炎性质而言，可提供补充或协同的作用。虽然不希望受这种或任何其它的理论约束，益生菌诸如LGG被认为是部分地通过与特异免疫细胞表面上的特异受体(称为Toll样受体(TLRs))的相互作用而赋予抗炎作用。LGG和这些受体之间的直接或间接的相互作用启动细胞内的信号转导级联，这导致在这些靶细胞中的基因表达的改变。就是这种特异相互作用和因而发生的基因表达以及其它细胞作用的改变，被认为是涉及炎症的调节。
[00068]不同地，ω-3脂肪酸诸如DHA被认为是通过改变促炎的脂肪酸衍生的介质性的广泛称为类花生酸类物质的生成而赋予抗炎作用。ω-6脂肪酸(例如ARA)位于细胞膜的磷脂库中，它在炎性反应期间释放，并使库中的游离ARA释放。然后通过两类酶(称为脂肪氧合酶和环氧合酶)作用于这种库中的ARA，产生特定的类花生酸类物质谱系，包括2组前列腺素类(例如前列腺素)、血栓烷、和白三烯。已知这些类花生酸类物质在许多类型细胞和器官中具有过多的促炎作用。已知富含ω-3脂肪酸(例如EPA和DHA)的饮食为ω-6脂肪酸在此过程的一些步骤中的竞争者，并因此减轻ARA的促炎作用。例如，ω-3脂肪酸调节ω-6脂肪酸延长为ARA、调节ARA掺入细胞膜磷脂库、和调节ARA生成促炎类花生酸类物质。因此，DHA和ARA的组合提供不同的但是补充作用，以减轻多种组织中的炎性反应。
[00069]作为婴儿配方的替代性选择，可以以非配方喂养整体的补充物给予LGG和LCPUFA。例如可以以丸、片、胶囊、囊片(caplet)、粉、液体或凝胶形式摄入LGG。在本方法的一个实施方案中，摄入LGG补充物可以与其它营养补充物(例如维生素)组合，或与LCPUFA补充物(例如DHA或ARA)组合。
[00070]在另一个实施方案中，在糖、脂肪、或多糖基质中将LGG和/或LCPUFA包入囊粒中，以进一步增加细菌存活的机率。本发明的组分可以以选自以下的适合婴儿的形式提供：第二阶段配方奶(follow-on formula)，饮料、奶、酸奶酪、果汁、水果营养型饮料、咀嚼片、小甜饼(cookie)、饼干(cracker)、或它们的组合。
[00071]在本发明中，婴儿为配方喂养的。在一个实施方案中，此婴儿为从出生起开始配方喂养的。在另一个实施方案中，此婴儿为从出生起母乳喂养至其年龄小于一岁，此后为配方喂养并在此时开始补充LGG和LCPUFA。
[00072]在本发明的具体实施方案中，本应用包括治疗或预防配方喂养早产儿的全身性炎症。在这种应用中，可以以婴儿配方的形式或任何其它适用的形式给早产儿施用LGG和LCPUFA。在另一个实施方案中，可以将LGG与DHA和/或ARA组合给早产儿施用，以产生潜在的抗炎协同作用。
[00073]在本发明的具体应用中，给予LGG和LCPUFA可减少或预防配方喂养婴儿中的一种或多种促炎细胞因子或趋化因子的全身释放。本文所用的“促炎”细胞因子或趋化因子包括本领域已知的涉及上调炎性反应的那些。实例包括但不限于TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18、和GRO/KC。
[00074]趋化因子为一类细胞因子，它能使白细胞从血中移行至炎症部位的组织。当产生过量时，趋化因子可导致健康组织的损伤。生长相关性癌基因(GRO/KC)为补充免疫细胞至炎症部位的趋化因子。大鼠细胞因子诱导嗜中性粒细胞趋化因子(CINC-1)为人类相似物，它在机能上与白细胞介素-8家族有关。
[00075]在本发明的另一个实施方案中，LGG和LCPUFA减少或预防配方喂养婴儿中的MPO的全身释放。MPO为含铁蛋白质，位于嗜中性白细胞的嗜苯胺蓝颗粒(azurophilic granules)和位于单核细胞的溶酶体内。它利用过氧化氢酶将氯化物转化为次氯酸。所产生的次氯酸然后与细菌反应并破坏细菌。炎症期间，MPO水平达到高峰，因为它试图破坏病原体。因此，该酶作为炎症的标志是非常有用的。Frode，T.&Medeiros，Y.Myloperoxidase and Adenosine-Deaminase Levels in thePleural Fluid Leakage Induced by Carrageenan in the Mouse Model ofPleurisy，MI10：4，223-227(2001)。
[00076]如同实施例中所示，LGG显示出将配方喂养婴儿的全身性炎症减少到母乳喂养婴儿的类似水平。当它们饮食添加LGG时，配方喂养大鼠婴儿肠粘膜的物理损伤也被减少到母乳喂养大鼠婴儿的类似水平。另外，当补充LGG时，配方喂养大鼠婴儿的CINC-1、MPO、和多种细胞因子水平也减少到母乳喂养大鼠婴儿的类似水平。
[00074]以下实施例描述了本发明的多个实施方案。在考虑本文所公开的本发明的说明书或实践后，本权利要求范围内的其它实施方案对本领域技术人员来说是显而易见的。打算将说明书以及实施例只考虑为示例性的，而本发明范围和精神在随实施例后的权利要求中指出。在实施例中，除非另外说明，所有的百分数是基于重量给出的。
实施例1
[00078]本实施例描述了为证实LGG对配方喂养新生幼大鼠影响所必需的材料和方法。在两个分开的实验中，将十个Sprague-Dawley(Taconic，Germantown，NY)婴儿大鼠随机分配为胃造口术喂养的每组五个大鼠的两组。使用大鼠婴儿“杯中幼小动物(pup-in-the-cup)”模型，胃造口术喂养开始于幼大鼠生命的第七天。胃造口术饲管由插入幼小动物胃中的14-cm节长的聚乙烯管构成的。当在缺失母乳喂养下利用营养组分为重要时，该模型是营养开发研究中通常应用的模型。在异氟烷麻醉下进行胃造口术安置。将定时器控制的注射器泵连接到饲管，并设定每小时的前20分钟以体重依赖的流速喂养大鼠。五个由母亲养育的相同年龄的大鼠用作对照控制。
[00079]在两天的适应环境期间，对胃造口术喂养的幼大鼠喂给大鼠奶代替物(RMS)。RMS的蛋白质成分为30～40g/kg/天，这是正常生长所必需的并与母乳类似。RMS喂养的一组中也给予1x108cfu/L/kg/天的LGG补充物。另一组只喂给RMS，而没有LGG补充物。所有胃造口术喂养的组接受同样量的脂肪和碳水化合物。
[00080]通过涡旋将来自大肠杆菌0127：B8的脂多糖(LPS)(LPS；Sigma，St.Louis，MO)以2mg/ml的浓度溶解在水中。在人工喂养开始后经开始两天的胃造口术管对胃造口术喂养大鼠给予0.25～0.5mg/kg/天的LPS。对幼小动物给予6天LPS补充物。这种剂量是在初步研究中确定的，可导致偶然的颤抖、竖毛、和弱的体重增加，但是与6天期内显著增加的死亡率无关。
[00081]在6天处理期结束后，对幼大鼠用超剂量的戊巴比妥钠处死。将小肠移出并分成三部分：回肠、空肠、和十二指肠，然后在-80℃下贮存以用于酶测定和ELISA，或者固定于10％中性缓冲的福尔马林中以用于肠形态学。将肺、肝和血浆在-80℃下贮存以用于酶测定和ELISA。
[00082]应用Sigmastat统计软件(SPSS，Chicago，IL)分析体重、绒毛测量结果、和酶活性、MPO、CINC-1的ELISA、以及RT-PCR的TNF-α和密度测定的结果。以平均数±标准差(SD)报告所有数据。应用组间的单因素方差分析法(ANOVA)，确定所有治疗组之间是否存在显著差异。
实施例2
[00083]本实施例说明LGG对胃造口术喂养后的幼小动物生长的影响。胃造口术喂养后每日将幼大鼠称量并且与母亲喂养的参照动物对比。图1表明母亲喂养的动物比LPS-处理的胃造口术喂养的幼小动物生长更快。线图代表从研究开始幼小动物所表现增加的体重对时间的增加率。对胃造口术喂养LPS处理的幼小动物提供LGG，没有改善体重增加。
实施例3
[00084]本实施例说明LGG对幼大鼠的肠形态学的影响。显微镜检查研究集中在回肠，因为这是婴儿对一些病理学最高敏感的区域(例如，坏死性小肠结肠炎和非坏死性小肠结肠炎相关的穿孔)。将福尔马林固定的回肠样本埋入石腊中；应用2030Reichert-Jung石腊切片机切6-μm切片。然后将切片用常规的苏木精和伊红(H&E)染料染色。图2展示该染色的结果。
[00085]LPS处理的幼大鼠的回肠切片(图2G-2I)与母亲养育的对照(图2A-2C)相比，在绒毛状的上皮细胞上显示出显著的组织变形，并具有增加的透明细胞质(clearing of the cytoplasm)。图2G-2F表明这些切片也具有由于淋巴浆细胞样浸润的粘膜固有层扩展、肌粘膜变薄、和隐窝再生的变化(包括增加隐窝数目和分支和增加有丝分裂活性)的特征。这些特征在母亲养育的对照动物中不存在，和在LPS加LGG处理的组中减弱(图2D-2F)。LP S/LGG组的肠粘膜物理损伤减少到母奶喂养幼大鼠的相似水平。在后者的肠中，绒毛中化生性改变居于对照组和LPS组的组织中所见的之间。值得注意地，这似乎如谱带样(spectrum)出现，如同绒毛中所见的组织变形的说明，其接近LPS-处理组的情况。
实施例4
[00086]本实施例说明LGG对CINC-1的影响。对于大鼠生长相关性癌基因/CINC-1，通过TiterZyme Enzyme lmmunometric Assay试剂盒测定小肠和血浆CINC-1水平(Assay Designs，Ann Arbor，M1)。在450nm处测定吸收度，然后应用线性标准曲线所得的方程式计算浓度。
[00087]为了进一步研究饮食对CINC-1肽的影响，通过ELISA在小肠、肝、肺和血浆中评价CINC-1的产物。在初始实验中，给幼大鼠施用LPS使得CINC-1超过胃造口术喂养的非LPS处理的幼小动物的近似4倍的提高(数据未显示)。如图3A所示，当将胃造口术喂养LPS处理的幼小动物与LPS/LGG处理的和母亲喂养大鼠相比时，幼小动物肠的CINC-1水平在这3个组中没有显著差别，但在用LPS并没用LGG处理的组中提示有向更高发展的轻微趋势。然而肝(图3B)和血浆(图3C)的CINC-1浓度，在没有接收LGG的LPS处理组中几乎高出2倍，但是它在用LGG组中显著地减弱。肺(图3D)此处用于确定益生菌的作用是否能延伸到远端器官，当与母亲喂养对照相比时，也显示出LPS处理的组中CINC-1的显著提高(近似4倍)，但是它在用LGG组中显著地减弱。在肝和血浆中，补充LGG将CINC-1水平减少至母奶喂养幼大鼠的非常相似的水平。这些结果显示LGG具有将配方喂养婴儿的全身性炎症减少到与母乳喂养婴儿相似水平的能力。
实施例5
[00088]本实施例说明LGG对婴儿大鼠的TNF-α水平的影响。对于TNF-α，通过TiterZyme Enzyme lmmunometric Assay试剂盒测定小肠和血浆TNF-α水平(Assay Designs，Ann Arbor，M1)。在450nm处测定吸收度，然后应用线性标准曲线所得的方程式计算浓度。
[00089]为了进一步研究饮食对TNF-α的影响，通过ELISA在血浆和肺中评价TNF-o的产物。图4中应用ELISA，说明了LGG对血浆(图4A)和肺(图4B)TNF-α产物的影响。图4表明胃造口术喂养的LPS处理幼小动物与母亲养育幼小动物相比，其TNF-α水平是显著更高的，并且LGG显著减弱了LPS引起的血浆和肺中的TNF-α提高。
实施例6
[00090]本实施例说明LGG对MPO水平的影响。MPO活性为中性白细胞累积测量和组织损害的标志，通过标准酶的操作测定MPO活性。将肠样品于0.01 M KH2PO4缓冲液中冰浴下匀浆。在4℃、10，000g下离心20分钟，通过超声将片状沉淀物再混悬于溴化十六烷基三甲铵缓冲液(13.7mM CTAB、50mM KH2PO4、和50mM醋酸，pH6.0)中。保留上清液用于ELISA分析。将混悬液在10,000g下再离心15分钟。然后将上清液在60℃水浴中孵化2小时。通过四甲基联苯胺的H2O2-依赖性氧化作用，测量上清液的MPO浓度。在650nm处测定吸收度，并与线性标准曲线比较。应用BioRad Dc Protein Assay(BioRad)测定蛋白质。
[00091]图5说明LGG对远端小肠(图5A)和肺(图5B)的MPO活性的影响。胃造口术喂养的LPS处理幼小动物与母亲养育幼小动物相比，其MPO水平是显著更高的，并且LGG显著减弱了LPS引起的远端小肠和肺中的MPO提高。在LPS/LGG处理的大鼠中减少后的MPO水平与母亲喂养大鼠中的MPO水平非常相似，表明LGG将配方喂养婴儿的全身性炎症减少到与母乳喂养婴儿水平的相似水平。
实施例7
[00092]本实施例说明LGG对多种细胞因子水平的影响。多因子芯片试剂盒(Multiplex bead kits)购自LINCO Research，Inc.(St.Charles，MO，USA)。通过以下试剂盒分析细胞因子/趋化因子，这些试剂盒包括：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、干扰素-λ(IFN-λ)、白细胞介素-1α(IL-1α)、IL-1α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12p70、IL-18、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、GRO/KC(大鼠CINC-1)、和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。根据制造商的说明书进行多种测定。通过应用制造商提供的参照浓度制备每种细胞因子/趋化因子的标准曲线。通过MasterPlex Quantitation Software(MiraiBio，Inc.，Alameda，CA，USA)分析原始数据(平均荧光强度)，获得浓度值。
[00093]为了进一步研究LPS和LGG对细胞因子的影响，检测了来自肺、肝、血浆和末端小肠的14种细胞因子/趋化因子。它们包括：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、干扰素-λ(IFN-λ)、白细胞介素-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12p70、IL-18、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、GRO/KC(大鼠CINC-1)、和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。
[00094]图6A说明胃造口术喂养的LPS处理幼小动物与母亲养育幼小动物相比，其肺的IL-1β、IL-6、IL-18、GRO/KC(大鼠CINC-1)、和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是显著更高的，并且LGG显著减弱了LPS引起的IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、GRO/KC(大鼠CINC-1)、和TNF-α的提高。图6B展示胃造口术喂养的LPS处理幼小动物与母亲养育幼小动物相比，其肝的IL-1β、IL-6、IL-18、和GRO/KC(大鼠CINC-1)的水平是显著更高的，并且LGG显著减弱了LPS引起的这些细胞因子/趋化因子的提高。图6C也展示了接受LPS的动物血浆中细胞因子/趋化因子的水平显著增加。这种作用在接受LGG的动物中减弱。
[00095]这些结果表明给配方喂养婴儿补充LGG可减少全身性炎症。进一步地，这些结果也表明LGG减少配方喂养婴儿的全身性炎症，达到母乳喂养婴儿的相似水平。这也在此处所述的LGG治疗组和专用母乳喂养组的对照结果中得到证明。在一些情况下，给予LGG导致特定的炎性反应，而这在LGG治疗组和母乳喂养组之间没有显著的差别，表明两组为相似的炎性反应。
[00096]本发明减少胃肠道、肝、血浆、肺、和脑中的炎症，以及预防或减少配方喂养婴儿肠粘膜的物理损伤。因为本发明可用于改善婴儿炎性疾病，它也可以预防有害感染或疾病的发病。
[00097]本说明书中引用的所有参考文献，包括但不限于所有的论文、出版物、专利、专利申请、介绍、课本、报告、手稿、小册、书、因特网公开(postings)、期刊文章、杂志等，在此将它们的全文引入本说明书中作为参考。本文对参考文献的讨论仅仅旨在概述它们作者的主张，而不是对任何参考文献构成现有技术的认可。申请人保留置疑所引用参考文献的准确性和相关性的权利。
[00098]在没有脱离本发明精神和范围下(其在所附权利要求中更具体地提出)，本领域普通技术人员可以实施对本发明的这些和其它的修饰和变化。另外，应当理解不同实施方案的多个方面可以全部或部分地互换。此外，本领域普通技术人员应当理解前述说明只是示例性的，而不打算限制在所附权利要求中进一步描述的本发明。因此所附权利要求的精神和范围不限于本文所包含的优选形式的描述。

Claims (26)

1.至少一种LCPUFA组合的LGG在制备用于治疗、预防或减少配方喂养婴儿的全身性炎症的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中LCPUFA包括DHA或ARA。
3.根据权利要求2的用途，其中LCPUFA包括每天每千克体重大约3mg至每天每千克体重大约150mg的量的DHA。
4.根据权利要求2的用途，其中LCPUFA包括每天每千克体重大约5mg至每天每千克体重大约150mg的量的ARA。
5.根据权利要求1的用途，其中LCPUFA包括DHA和ARA。
6.根据权利要求5的用途，其中ARA∶DHA的比为大约1∶3至大约9∶1。
7.根据权利要求5的用途，其中ARA∶DHA的比为大约1∶2至大约4∶1。
8.根据权利要求5的用途，其中ARA∶DHA的比为大约2∶3至大约2∶1。
9.根据权利要求1的用途，其中在婴儿的胃肠道、肝、血浆、肺、和/或脑中治疗或预防此全身性炎症。
10.根据权利要求1的用途，其中药物被掺入婴儿配方中并由婴儿消费。
11.根据权利要求1的用途，其中药物中LGG的量为大约1×104～1×1010cfu/L/kg/天。
12.根据权利要求1的用途，其中药物中LGG的量为大约1×106～1×109cfu/L/kg/天。
13.根据权利要求1的用途，其中药物中LGG的量为大约1×108cfu/L/kg/天。
14.根据权利要求1的用途，其中此药物还包含至少一种其它的益生菌。
15.根据权利要求1的用途，其中此药物还包含至少一种的益生素。
16.根据权利要求1的用途，其中婴儿为早产儿。
17.与至少一种LCPUFA组合的LGG在制备用于减少或预防配方喂养婴儿的全身性炎症以达到母乳喂养婴儿类似水平的药物中的用途。
18.与至少一种LCPUFA组合的LGG在制备用于减少或预防炎症的药物中的用途，该炎症位于选自配方喂养婴儿的胃肠道、肝、血浆、肺和脑之中的一种或多种器官。
19.与至少一种LCPUFA组合的LGG在制备用于减少或预防配方喂养婴儿肠粘膜物理损伤的药物中的用途。
20.根据权利要求19的用途，其中物理损伤包括透明细胞质、由于淋巴浆细胞样浸润的粘膜固有层扩展、肌粘膜变薄、隐窝数目和分支增加、和/或有丝分裂活性增加。
21.与至少一种LCPUFA组合的LGG在制备用于减少或预防配方喂养婴儿中的一种或多种促炎细胞因子或趋化因子全身释放的药物中的用途。
22.根据权利要求21的用途，其中促炎细胞因子或趋化因子包括选自TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18和GRO/KC中的一种或多种。
23.根据权利要求22的用途，其中在婴儿的肺、肝、或血浆中减少或预防TNF-α、IL-1β、IL-6或IL-18的全身释放。
24.根据权利要求22的用途，其中在婴儿的肠、肝、血浆、或肺中减少或预防GRO/KC的全身释放。
25.与至少一种LCPUFA组合的LGG在制备用于减少或预防配方喂养婴儿中的MPO全身释放的药物中的用途。
26.根据权利要求25的用途，其中在婴儿的肠或肺中减少或预防MPO的全身释放。
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