KR101228188B1 - 이종원자 함유 트리시클릭 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 보호기가 회피되는 FR520으로부터 일단계로 33-에피-33-클로로-FR 520을 제조하는 방법을 제공한다.
아스코마이신, FR520, 염소화제
Description
본 발명은 이종원자 함유 트리시클릭 화합물, 예를 들어 33-에피클로로-33-데스옥시아스코마이신(33-에피-33-클로로-FR 520)의 제조 방법에 관한 것이다.
33-에피-33-클로로-FR 520은 알려진 화합물이며, 예를 들어 EP 0427680 (실시예 66a)에 개시되어 있다. 하기 화학식 1의 33-에피-33-클로로-FR 520은 면역-매개 질환에 유용할 수 있으며, 예를 들어 이하의 것을 포함하는 염증성, 자가면역성 및 과증식성 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
- 피부 질환, 예컨대 건선, 아토피피부염,
- 눈의 면역-매개 증상, 예컨대 포도막염, 각막이식 및 만성 각막염을 포함하는 자가면역 질환,
- 알레르기 증상, 예를 들어 봄철결막염, 염증 증상, 각막이식.
33-에피-33-클로로-FR 520의 제조 방법은 알려져 있다. 본 발명자들은 놀랍게도 FR520 (아스코마이신)으로부터 33-에피-33-클로로-FR 520의 제조 방법을 발견하였으며, 이 방법에서 보호기의 사용을 회피할 수 있다. 이러한 방법은 하나의 단일 화학적 공정 단계에서 수행될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 FR520으로부터 33-에피-33-클로로-FR 520의 일단계 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 보호기를 회피하는 (예를 들어, 보호기 기술을 회피하는), FR520으로부터 33-에피-33-클로로-FR 520의 제조 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 FR520 화합물을, 임의로 염기의 존재 하에, 유기 용매 중의 적절한 염소화제와 반응시키고, 반응 혼합물로부터 얻어진 33-에피-33-클로로-FR 520을 단리하는 것을 포함하는 33-에피-33-클로로-FR 520의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법에서, 임의적으로 각각 유기 용매 중의 또는 그대로의 FR520, 염소화제 및 임의적인 염기를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 반응에 충분한 기간 동안 적절한 온도에서 교반한다. 얻어진 반응 혼합물을, 예를 들어 수성 추출 및 유기 용매의 증발에 의한 것과 같은 통상적인 방법과 유사하게 후처리할 수 있다. 33-에피-33-클로로-FR 520을 포함하는 얻어진 후처리 잔류물은 예를 들어 크로마토그래피, 결정화에 의해 더 정제될 수 있다.
적절한 염소화제로는 예를 들어 디클로로트리페닐포스포란을 포함한다. 염소화제는 그대로 사용될 수 있거나 또는 동일 반응계 내에서, 예를 들어 트리페닐포스핀을 염소화 알칸, 예를 들어 (C1-2)알칸, 예컨대 CCl4, C2Cl6, 바람직하게는 CCl4로 처리하여, 또는 유기 용매 중의 N-클로로숙신이미드에 트리페닐포스핀을 첨가하여 제공될 수 있다.
유기 용매는 탄화수소, 예를 들어 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 염소화 알칸, 예컨대 CCl4 및 언급된 개별 용매의 혼합물과 같은 적절한 유기 용매를 포함한다. 예를 들어, 반응 혼합물은, 제2 용매, 예를 들어 유기 용매로서 톨루엔이 사용된 경우, 바람직하게는 아세토니트릴로 희석되어 교반을 촉진시킬 수 있다. 바람직한 유기 용매로는, 염소화제로서 디클로로트리페닐포스포란의 제조를 위해 트리페닐포스핀 및 N-클로로숙신이미드를 사용하는 경우, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란, 또는 임의로 톨루엔 및 아세토니트릴의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 유기 용매로는, 염소화제로서 디클로로트리페닐포스포란의 제조를 위해 트리페닐포스핀 및 할로겐화 알칸을 사용하는 경우, 할로겐화 알칸을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명의 방법에서 유기 용매는 방향족 탄화수소, 에테르 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
트리페닐포스핀 및 염소화 알칸을 용매로서 사용하는 경우, 염소화 알칸은 한 측면에서 디클로로트리페닐포스포란의 제조에서 할로겐 소스로서, 또다른 측면에서, 상기한 바와 같이 추가의 유기 용매의 첨가를 배제하지 않는다고 하더라도, 유기 용매로서 사용될 수 있다.
적절한 반응 온도로는 실온 내지 약 100℃, 예컨대 실온 내지 약 80℃, 예를 들어 실온 내지 약 70℃, 예를 들어 실온 내지 70℃, 80℃ 또는 100℃의 온도를 포함한다. 염소화제의 제조를 위해 CCl4와 같은 염소화 알칸 및 트리페닐포스핀을 사용하는 경우, 바람직하게는 반응 온도는 염소화 알칸의 환류 온도이다.
예를 들어, FR520이 디클로로트리페닐포스포란으로 처리되고, 예를 들어 트리페닐포스핀을, 임의로 염기의 존재 하에서, 이하의 것으로 처리하여 디클로로트리페닐포스포란이 제공된다.
- 유기 용매, 예를 들어 상기 기술된 바와 같은 유기 용매, 바람직하게는 에테르 또는 방향족 탄화수소 중의 N-클로로숙신이미드,
- 상기 기술된 바와 같이 추가의 유기 용매의 첨가가 배제되지 않는다고 하더라도, 추가의 유기 용매가 필요하지 않은 경우, 염소화제 및 용매로서 염소화 알칸, 예컨대 CCl4,
- 유기 용매 중의 고체 염소화 알칸, 예컨대 유기 용매, 예를 들어 상기 언급된 바와 같은 유기 용매, 바람직하게는 에테르 또는 방향족 탄화수소 중의 C2Cl6.
염기로는 유기 염기, 예를 들어 질소 함유 염기, 바람직하게는 tert-아민 또는 하나 이상의 질소 원자 함유 헤테로시클릭 염기, 더욱 바람직하게는 방향족 헤테로시클릭 염기, 예컨대 피리딘, 이미다졸; 바람직하게는 피리딘, 예컨대 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘(s-콜리딘)과 같은 적절한 염기를 포함한다.
염소화제의 제조를 위해 트리페닐포스핀 및 염소화제를 사용하는 경우, FR520과 염소화제의 반응 동안, 염기가 임의로 존재할 수 있다. 염소화제의 제조를 위해 트리페닐포스핀 및 N-클로로숙신이미드를 사용하는 경우, FR520과 염소화제의 반응 동안, 염기의 존재가 바람직하며, 예를 들어 염기가 존재하여야 한다.
본 발명의 바람직한 측면에서, N-클로로숙신이미드는 유기 용매 중의 트리페닐포스핀으로 처리되고, 얻어진 혼합물에 염기 및 FR520을, 예를 들어 여러 부분씩 나누어, 교반 및 가열 하에 첨가한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 유기 용매 중의 FR520을 염기의 존재 하에서, 예를 들어 적절한 온도 하에서 염소화제와 반응시키는 것을 포함하며, 염소화제가 트리페닐포스핀을 유기 용매 중의 N-클로로숙신이미드로 처리하여 제공되는 것인, 33-에피-33-클로로-FR 520의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 바람직한 측면에서, 트리페닐포스핀은 염소화 알칸으로 처리되고, FR520은 교반 및 가열 하에서 첨가된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 FR520을, 예를 들어 적절한 온도 하에서 유기 용매 중의 염소화제와 반응시키는 것을 포함하며, 염소화제가 트리페닐포스핀을 염소화 알칸으로 처리하여 제공되고, 예를 들어 유기 용매가 바람직하게는 염소화 알칸이고, 예를 들어 염기의 부재 하인, FR520으로부터 33-에피-33-클로로-FR 520의 제조 방법을 제공한다.
FR520 및 염소화제의 비는 적어도 등가의 비이고, 바람직하게는 과량의 염소화제가 사용되며, 예를 들어 아스코마이신 및 염소화제는 약 1:1 내지 약 1:3 (아스코마이신의 1 당량 당 1 내지 3 당량의 염소화제), 예컨대 약 1:1 내지 약 1:2, 예를 들어 약 1:1 내지 약 1:5, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:1.3의 비로 사용되며, 예를 들어 1:1 내지 1:3, 예컨대 1:1 내지 1:2, 예를 들어 1:1 내지 1:5, 바람직하게는 1:1 내지 1:1.3의 비가 적절할 수 있다. FR520 및 염기의 비는 적어도 등가의 비이고, 바람직하게는 과량의 염기가 사용되며, 예를 들어 FR520 및 염기가 약 1:1 내지 약 1:10 (FR520 1 당량 당 1 내지 10 당량의 염기), 예컨대 약 1:2 내지 약 1:10, 예를 들어 약 1:3 내지 약 1:9, 바람직하게는 약 1:4 내지 1:8의 비로 사용되며, 예를 들어 1:1 내지 1:10, 예컨대 1:2 내지 1:10, 예를 들어 1:3 내지 1:9, 바람직하게는 1:4 내지 1:8의 비가 적절할 수 있다.
예를 들어, 박층 크로마토그래피 또는 HPLC로 측정될 수 있는 충분한 시간 후, FR520, 염소화제 및 임의로 염기를 포함하는 얻어진 혼합물을 후처리한다. 후처리는 바람직하게는 수성 추출에 적용시켜 수행될 수 있다. 추출에 의해 얻어진 유기상으로부터 용매가, 예를 들어 증류, 예컨대 증발에 의해 제거될 수 있고, 얻어진 (증류, 증발) 잔류물은 추가의 정제, 예를 들어 크로마토그래피, 예를 들어 실리카겔 상의 크로마토그래피에 적용될 수 있다. 33-에피-33-클로로-FR 520이 얻어지고, 적절한 경우, 예를 들어 물 및 에탄올의 혼합물로부터 결정화될 수 있다.
크로마토그래피로부터 임의로 반응되지 않은 아스코마이신을 수집할 수 있다. 수집된 아스코마이신은 다시 본 발명에 따른 반응을 겪을 수 있다.
FR520은 하기 화학식 2의 화합물이다.
이하의 실시예에서, 모든 온도는 섭씨이고 정정되지 않은 것이다.
이하의 약어가 사용된다.
FR520: 아스코마이신, 화학식 2의 화합물
33-에피-33-클로로-FR 520: 33-에피클로로-33-데스옥시아스코마이신 (피메크롤리무스), 화학식 1의 화합물
실시예 1
33-에피-33-클로로-FR 520
9.69g의 s-콜리딘(2,4,6-트리메틸피리딘) 및 15.84g의 FR520을 160 ml의 톨루엔 중의 24.8 mmol의 디클로로트리페닐포스핀 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O를 첨가하고, 얻어진 2상을 분리하고, 얻어진 유기층을 수성 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하였다. 33-에피-33-클로로-FR 520을 얻었다. 수율: 51.4%. 크로마토그래피로부터 반응되지 않은 FR520을 함유하는 분획을 얻었다. 반응되지 않은 FR520을 함유하는 분획을 디에틸에테르로 분말화하고, 얻어진 4.5g의 조 아스코마이신은 상기 실시예 1에 기술된 바와 같은 반응 또는 이하의 실시예 2 또는 3 중 임의의 반응을 겪을 수 있다.
실시예 1에 기술된 바와 유사하게, 하기 표 1에 제시된 것과 같이 FR520, 디클로로트리페닐포스핀 및 유기 용매 및 염기를 하기 표 1에 제시된 양 및 비율로 사용하여, 33-에피-33-클로로-FR 520을 하기 표 1에 나타낸 수율(%)로 얻었다.
*): 반응되지 않은 아스코마이신으로 다른 실시예로부터 회수됨
표 1에서, FR520(g)은 FR520의 그람수를 의미하고, "비율 FR520:CL-A:염기"는 FR520 : 디클로로트리페닐포스핀 : 염기의 몰 비를 의미하고, "실시예"는 실시예 번호를 의미한다.
실시예 2
33-에피-33-클로로-FR 520
8 ml의 CCl4 중의 277mg의 FR520과 138 ml의 트리페닐포스핀의 용액을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 얻어진 혼합물에 톨루엔을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 여과하고, 얻어진 여액으로부터 용매를 증발시켰다. 증발 잔류물에 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 수행하였다. 33-에피-33-클로로-FR 520을 얻었다. 수율: 45%.
실시예 3
33-에피-33-클로로-FR 520
1 ml의 테트라히드로푸란(THF) 중의 100mg의 트리페닐포스핀 용액을 1.2 ml의 THF 중의 50 mg N-클로로숙신이미드에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 0.1 ml 피리딘을 첨가한 후 2 ml THF 중의 244mg FR520 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 물을 첨가하고, 얻어진 2상을 분리하였다. 얻어진 유기층을 1N HCl, H2O 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 얻어진 용액으로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물에 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 수행하였다. 33-에피-33-클로로-FR 520을 얻었다. 수율: 48.1%.
실시예 4
33-에피-33-클로로-FR 520의 결정화
실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 기술된 방법에 따라 얻어진 27g의 조 33-에피-33-클로로-FR 520을 180 ml의 에탄올에 용해시키고, 65 ml 물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4℃에서 유지하고, 추가의 물을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 4 시간 동안 4℃에서 유지하였다. 23.5g의 결정화된 33-에피-33-클로로-FR 520을 98%의 순도로 얻었다.
Claims (10)
- 화학식 2의 화합물을 유기 용매 중의 염소화제와 반응시키고, 반응 혼합물로부터 얻어진 화학식 1의 화합물을 단리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단일 단계 방법.<화학식 1>
<화학식 2>
- 보호기의 사용이 회피되는, 하기 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.<화학식 1>
<화학식 2>
- 제1항에 있어서, 보호기의 사용이 회피되는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에서 유기 용매 중의 염소화제와 반응시키는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 염소화제가 디클로로트리페닐포스포란인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매 중의 화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에 염소화제와 반응시키는 것을 포함하며, 염소화제가 트리페닐포스핀을 유기 용매 중의 N-클로로숙신이미드로 처리하여 제공되는 것인 방법.[화학식 2]
- 제6항에 있어서, 유기 용매가 방향족 탄화수소, 에테르 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 염기가 피리딘인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 화합물을 유기 용매 중의 염소화제와 반응시키는 것을 포함하며, 염소화제가 트리페닐포스핀을 염소화 알칸으로 처리하여 제공되는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 염소화 알칸이 CCl4인 방법.
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