KR101213141B1 - 건강보조식품과 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 의해 식물로부터 추출하거나 합성한 생물학적 활성을 갖는 작은 분자인 레스베라트롤(resveratrol), 케르세틴(quersetin) 등을 포함한 조성물이 제공된다. 상기 작은 분자는 포도나 마디풀(Giant Knotweed, 생물학적인 이름; Polygonum)에서 추출하여 얻을 수 있다. 이러한 조성물은 유전자 조절을 위한 작은 분자의 생물학적 활성이 유지되도록 제조될 수 있다. 이러한 원료의 생물학적 활성은 무산소(질소를 이용한), 어두운 환경에서 캡슐에 담음으로써 장시간 유지할 수 있게 된다. 상기 조성물은 금속 킬레이트 작용제(chelating agent), 항산화 안정제(antioxidant stbilizer), 항산화제(antioxidant), 유화제(emulsifier) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 건강보조식품이나 약품에의 적용에 유용하다.

Description

건강보조식품과 그 제조방법{Dietary Supplement and Method of Processing Same}
본 발명은 2003년 10월 23일자 미국 가출원 Serial No. 60/59,955 "Dietary Supplement and Method of Processing Same"을 기초로 우선권을 주장하는 것이다. 따라서 상기 가출원의 공개된 내용은 본 발명에서 참고가 될 것이다.
본 발명은 생물학적 활성을 갖는 작은 분자를 포함하는 캡슐에 담긴 조성물과 상기 조성물의 생물학적 활성을 유지시키는 방법, 특히 시르투인1(Sirtuin1) 유전자를 활성화(발현) 또는 비활성화(침묵)시키기 위한 능력을 유지시키는 것에 관한 것이다.
레스베라트롤(resveratrol)은 자연적으로 생성된 페놀계의 항진균제(phenolic fungicide)로서 식물이 진균에 감염되면 생성되는 물질이다. 이는 일종의 그룹 컴파운드(phytoalexins라고 한다)로서 식물체가 악천후, 곤충/짐승으로부터의 공격, 미생물에 의한 감염(진균 등)의 스트레스를 받는 기간에 생성된다. 레스베라트롤은 비니페린(viniferins) 계열의 대표적인 물질이다. 레스베라트롤의 자연적인 원천은 소나무, 유칼리나무, 마디풀(knotweed), 백합과 식물들, 마디풀과(Polygonaceae), 콩과(Leguminosae), 뽕나무(mulberries), 블루베리, 크랜베리, 실백(pine kernels)이다. 가장 풍부한 원천은 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 비티스 랩루스카(Vitis labrusca) 그리고 비티스 로툰디포리아(Vitis rotundifolia;무스카트)로서 이들 모두는 와인을 만들 때 사용된다.
레스베라트롤(C14H12O3)은 3, 4', 5 trihydroxystilbene으로도 알려져 있으며, 자연적으로 cis-, trans- 스테레오아이소머 폼으로 존재한다. 포도 및 와인의 경우 레스베라트롤은 trans- 스테레오아이소머 폼으로 존재한다. 와인을 제조하는 공정에서 씨와 껍질이 과즙과 접촉하지 않는 곳에서 발효가 이루어진다. 발효가 이루어지는 과정에서 발생되는 에탄올은 껍질과 씨에 있는 레스베라트롤을 추출하게 된다. 레스베라트롤은 와인의 발효과정에 있어서 포도의 형태 뿐 아니라 장시간동안 껍질과 씨 안에서 존재하게 된다. 레스베라트롤의 농도는 레드와인의 경우 화이트와인보다 10배가량 높으며, 이는 레드와인의 경우 씨와 껍질이 좀 더 오래 남아 발효되기 때문에 레스베라트롤이 더욱 많이 추출되었기 때문이다. 일반적인 750ml 레드와인에 있어서 레스베라트롤의 농도는 0.6-15mg/l이다. 생성된 레스베라트롤은 와인이 밀봉되고 빛을 차단하는 병에 담겨있기 때문에 같이 보존되게 된다. 와인병은 일반적으로 서늘하고 어두운 곳에 보관된다.
연구결과에 따르면 레스베라트롤은 생물학적 활성을 갖으며, 암예방, 항생효과, 심장혈관의 건강을 돕는 약리효과가 있다. 레스베라트롤은 항산화제로 작용하 며, 암세포에 직결되는 자유라디칼에 의한 피해를 완충시켜준다. 레스베라트롤은 또한 세포의 생존, 염증, 암세포의 증식에 관련된 전사인자 NF-κB를 억제한다. 레스베라트롤이 암세포에 대해서는 종양 네크로시스 인자-α에 민감하게 하여 아포토시스(세포의 죽음)를 유발시킨다. in vitro(시험관 환경에서) 유병학(epidemiological)적으로, 레스베라트롤은 심장혈관에 대한 질병을 감소시키는 것으로 알려져 있다[항혈소판물질(antiplatelet) 생성 및 하이포리피더믹(hypolipidemic) 효과에 의해]. 최근의 연구결과에 따르면 레스베라트롤은 이스트, 벌레, 생쥐에 있어서 세포의 퇴화를 느리게 하여 수명을 연장시키는 효과가 있는 것으로 알려졌다. 이 연구결과에 따르면 3-15mg의 레스베라트롤(레드와인 3-5잔) 이러한 효과를 얻기에 충분하다.
상기 이로운 효과를 증명하기 위해서는 먼저 레스베라트롤이 생성된 이후 그 생물학적 활성을 유지시켜주어야 한다. 레스베라트롤의 생물학적 활성을 유지시켜주는 일은 쉽지 않다. 레스베라트롤은 약 하루의 반감기를 갖는다. 결과적으로 일반적인 환경에서 레스베라트롤은 2일이면 그 활성을 거의 잃게 된다. 레스베라트롤이 한번 산화되기 시작하면 생물학적 활성은 크게 감소된다.
레스베라트롤이 건강보조식품으로 사용되는 경우 마디풀 등의 식물로부터 알콜에 의한 추출 후 파우더형태로 캡슐에 넣어져 제공된다. 그러나 이와 같은 경우 레스베라트롤 파우더가 혼합되고 캡슐에 넣어지는 과정에서 산소에 노출되게 되며 결국 소비자에게 도달하기 전에 그 활성을 잃게 되는 문제가 있다. 결과적으로 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 의한 분석결과 캡슐에 넣는 당시 레스베라트롤의 유전자조절에 대한 생물학적 활성이 있었더라도 결국 그 활성은 상실되고 만다. 즉, 레스베라트롤이 건강보조식품에 존재하더라도 그 효과를 기대할 수 없다. 비단, 소비자에 도달된 레스베라트롤이 항산화제, 에스트로겐(estrogen)과 같은 효과, 콜레스테롤 조절효과를 나타낸다 할지라도 유전자에 대한 생물학적 활성효과는 기대할 수 없다. 생물학적인 효소효과(인간의 효소를 활성/억제시키는 효과)는 활성이 보존된 레스베라트롤 분자(실험실 요구수준의 레스베라트롤 또는 미개봉된 와인에서의 레스베라트롤)에서만 기대할 수 있는 것이다.
이에, 본 발명은 레스베라트롤의 생물학적 활성을 유지하면서 캡슐에 포장하는 방법을 제공하는 것에 그 목적이 있다.
또한, 효소활성을 자극하는 작은 폴리페놀 분자들을 캡슐에 추가적으로 투입함으로써 효소 활성이 보존되도록 한다.
나아가, 본 발명은 유전자에 대한 영향력을 가지며, 사람의 효소의 활성/비활성을 조절할 수 있는 캡슐에 담기는 조성물을 제공하고자 한다.
또, 본 발명은 레스베라트롤을 포함하는 건강보조식품을 캡슐에 넣는 과정에 있어서, 산소에 노출되는 것을 방지하는 방법을 제공하고자 한다.
그리고, 건강보조식품을 캡슐에 넣는 과정에서 금속에 의한 산화를 방지하기 위한 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 캡슐 포장방법은 (1) 작은 분자를 식물로부터 추출하거나 합성하여 생물학적으로 활성된 상태로 준비하고, (2) 선택적으로 (a) 유화제, (b) 항산화제, (c) 킬레이트작용제를 첨가는 과정을 포함한다. 나아가 본 발명은 (1) 식물로부터 추출하거나 합성하여 얻은 생물학적으로 활성된 작은 분자를 포함하는 조성물을 준비하고, (2) 이 조성물을 무산소환경에서 캡슐에 담는 과정을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 식물로부터 얻거나 합성한 분자를 포함하는 조성물과 상기 조성물의 생물학적 활성도를 장시간 유지할 수 있도록 캡슐에 넣는 방법에 관한 것이다. 식물로부터 얻거나 합성하여 얻은 생물학적 활성을 갖는 분자는 레스베라트롤(resveratrol), 케르세틴(quercetin), 피세틴(fisetin) 폴리페놀(polyphenol), 부테인(butein), 피세아타놀(piceattonol), 아이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin) 등의 폴리페놀(polyphenol)들을 포함하며, 이들 폴리페놀들은 그 크기와 분자량이 작아 세포벽을 뚫고 지나 세포의 핵으로 들어가 유전자로 제어되는 시스템을 변화시킬 수 있다. 이러한 폴리페놀 중 가장 바람직한 것은 레스베라트롤(분자량 228.25)로 효소에 의해 제어되는 시르투인-1(Sirtuin-1)을 다른 폴리페놀보다 더 효과적으로 활성화시킨다. 레스베라트롤의 효과가 가장 좋지만 다른 폴리페놀의 적용도 가능하다. 레스베라트롤은 합성하여 얻을 수도 있고, 포도나 마디풀 등의 식물에게서 얻을 수도 있다. 레스베라트롤은 trans- 스테레오아이소머(trans stereoisomer)인 것이 바람직하며, 특히, 이하의 구조식과 같은 trans-3, 4', 5 트리하이드록시스틸베인(trans-3.4',5 trihydoxystilbene)인 것이 바람직하다.
Figure 112006072090985-pct00001
자연으로부터 또는 합성하여 얻은 분자는 생물학적인 활성을 장시간 유지하기 위해서 산화반응(oxidation)과 같은 분해과정(degradative process)에 의해 생물학적 활성을 잃는 것을 피하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 레스베라트롤은 약 하루의 반감기(half-life)를 갖는다. 이는 결과적으로 건강식품으로의 제조과정과 외부에 노출되는 이틀 안에 심각한 활성도의 손실이 발생하는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 하나의 요지는 (1) 식물로부터 얻거나 또는 합성한 분자를 포함하는 물질을, (2) 무산소 환경에서 캡슐에 담고, (3) 선택적으로 (a)킬레이트 작용제(chelating agent)나 (b)산화방지제 또는 유화제(emulsifier)를 첨가하여 캡슐에 담는 방법이다.
위에서 살펴본 바와 같이, 작은 분자를 포함하는 본 발명의 물질은 식물로부터 얻거나 합성하여 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 물질은 생물학적으로 활성화되어야 한다. 생물학적 활성도는 작은 분자가 세포벽을 통과하고, 세포핵에 들어가서, 유전자를 제어하는 효소, 특히 시르투인-1 효소를 이롭게 변형시키는 능력을 포함한다. 생물학적 활성도를 갖는 본 발명의 물질은 자연 원료로부터 얻는 것이 바람직하며, 적어도 하나 이상의 식물[괴경(塊莖)이나 식물의 과실(과육과 껍질 포함)]에서 얻을 수 있다. 바람직한 원료 중 하나는 포도의 씨와 껍데기이며, 이러한 포도로는 Vitis vinifera, Vitis labrusca, Vitis rotundifolia 등이 있다. 다른 원료로는 폴리고넘(Polygonom - Giant Kotweed) 중 1-폴리고넘 커스피다툼(1-polygonum cuspidatum)이 바람직하다. 이러한 자연원료로부터 본 발명의 물질을 얻는 방법에는 용매에 의한 추출법이 적용될 수 있다. 상기 용매는 친수성 용매, 유기용매 또는 그 둘의 혼합 용매가 적용될 수 있다. 용매는 필수적인 것은 아니지만 에탄올과 같은 알콜이 포함될 수 있다. 이러한 방법에 의해 추출된 물질에는 식물이나 포도쥬스 등의 과일쥬스, 와인과 같은 발효주로부터의 추출을 위한 수용성 또는 유기용매가 포함될 수 있다. 또한, 추출된 물질에는 불활성의 식물 성분이 포함될 수 있다. 추출된 물질은 물리적 그리고/또는 화학적으로 처리되어 남은 용매를 제거하고 순도를 높인다. 예로, 용매는 건조 등의 방법으로 제거되고 마른 분말만이 남게 된다. 상기 방법으로 얻어진 작은 분자를 포함하는 물질은 무산소 환경에서 캡슐에 담아지게 된다. 상기 무산소 환경이라 함은 100ppm(parts per million) 이하인 것을 의미한다. 캡슐에 넣는 과정은 작은 분자들을 추출 또는 합성 직후에 산소, 빛, 열에 노출시키지 아니하면서 진행하는 것이 바람직하다. 추출 직후에 캡슐에 넣는 작업을 하지 못하는 경우에는 작은 분자들을 포함하는 물질을 산소가 없는 환경에서 보관한다. 캡슐에 넣는 과정은 (1) 머리부와 몸체부로 구성된 캡슐을 준비하고, (2) 상기 생물학적 활성을 갖는 작은 분자가 포함된 본 발명의 물질을 몸체부에 채워 넣은 후, (3) 머리부와 몸체부가 일부 겹치도록 머리부를 몸체부의 축방향으로 끼우고, (4) 겹친 부분을 공기나 액체가 새지 않도록 밀봉(유체흐름방지씰을 형성시킨다)하여 이루어진다. 캡슐을 구성하는 물질은 특별히 제한되지 않는다. 예로써, 산소투과율이(ASTM D3985 측정기준) 100마이크로미터에 대해 165cm3/m2/day 이하인 것을 사용하며, 바람직하게는 100마이크로미터당 4cm3/m2/day인 것을 사용하고, 100마이크로미터당 1cm3/m2/day인 재료를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 캡슐을 구성하는 물질은 식용으로 할 수 있는 젤라틴(gelatin), 하이드록시프로필 메틸셀률로오스(hydroxypropyl methylcellulose)나 녹말인 것이 바람직하다. 젤라틴을 포함하는 경우 산소투과율은 100마이크로미터당 3.5cm3/m2/day인 것이 바람직하다. 또한, 캡슐은 하드젤라틴 캡슐과 소프트젤라틴캡슐을 가질 수 있는데, 이러한 경우 산소투과율은 100마이크로미터당 0.04cm3/m2/day(27도씨 습도50%에서 ASTM D2874 측정기준)이 된다.
추가적으로 캡슐이 빛을 통과시키지 않는 것이 바람직하다. 이러한 빛을 통과시키지 않는 성질은 티타늄 다이옥사이드(Titanium dioxide)와 같은 금속 안료를 첨가시키는 것으로 얻을 수 있다. 티타늄 다이옥사이드는 불활성이며 분자량이 커서 섭취하더라도 혈액순환계로 흡수되지 않는다. 빛을 통과시키지 않는 캡슐은 광산화(photo oxidation) 현상 등의 광 분해현상에 의한 피해를 예방할 수 있다. 상업적으로 빛을 투과시키지 않으면서 낮은 산소투과율을 갖는 상품으로, 상표명 Licap으로 판매되는 Capsugel(Greenwood, SC--www.capsugel.com)이 있다. 생물학적 으로 활성을 가지는 작은 분자들을 담는 캡슐은 공기나 액체나 통하지 못하도록 유체누출방지씰을 설치한다. WO 01-08631A1에서 가장 바람직한 캡슐 시스템이 개시되어있으며, 이에 참고하기로 한다. 이 시스템에서 캡슐은 머리부과 몸체부로 구성되며 필링챔버(filling chamber)에 위치시킨다. 몸체부는 정해진 양의 물질을 담고 머리부는 몸체부와 일부 겹치어지도록 포개어 끼워진다. 용매를 포함한 봉인액체가 겹치어진 부분에 주입된 후, 건조과정을 통해 용매가 날라가고 유체누출방지씰이 형성된다.
본 발명에 있어서, 캡슐에 넣는 과정이 무산소환경이어야 한다는 것이 중요하다. 또한, 추가적으로 빛이 차단된 어두운 환경에서 캡슐에 넣는 과정이 수행되어지는 것이 바람직하다. 이는 이미 위에서 설명한 바와 같이, 레스베라트롤과 같은 작은 분자들이 산소나 빛에 노출되면서 산화 등의 반응을 일으켜 생물학적 활성이 떨어지게 되기 때문이다. 결과적으로 작은 분자들을 포함하는 조성물은 밀폐되고 어두운 환경 하에서 준비되어지고 무산소환경인 필링챔버 내에서 캡슐에 넣어지게 된다. 이러한 과정들은 산소를 제거하는 다음과 같은 시스템에 의해 가능하게 된다. 산소는 진공을 이용하여 다른 불활성 가스로 교환시킴으로써 제거될 수 있다. 예를 들어 질소 블랭킷(blanket)을 이용하여 산소를 제거하는 방법이 있다. 즉, 캡슐에 넣는 과정에서 다량의 질소가스를 불어넣음으로써 무산소 환경을 만들 수 있다. 또한 질소 퍼지(purge)를 이용하여 각각의 캡슐에서의 산소를 제거할 수 있다. 밀봉을 하기 전에 각각의 캡슐에 질소가스를 높은 압력으로 불어넣으면 산소를 밀어내고 그 자리를 질소가 차지하게 된다. 밀봉 후에 질소 기포가 캡슐 안에 남게 된다. 상용화된 캡슐시스템 중 무산소 환경 및 빛을 차단한 환경에서의 작업을 만족시키는 것으로 상표명 CPS 1000 Capsule filling machine으로 판매되는 Capsugel(Greenwood, SC--)의 제품이 있다.
생물학적 활성을 갖는 작은 분자(예; 레스베라트롤)은 섭취하기에 적당한 양으로 상기 방법으로 캡슐로 포장된다. 포장되는 물질은 생물학적 활성을 갖는 작은 분자의 질량비율이 100%일 수 있다. 그러나 보다 안정적인 생물학적 활성을 위해서 또는 섭취를 보다 용이하게 하기 위해, 생물학적 장벽을 쉽게 통과하게 하여 보다 용이하게 흡수되게 하기 위한 물질을 첨가할 수 있다. 이러한 물질로는 (1) 킬레이트 작용제(chelating agent), (2) 항산화제(antioxidant), (3) 유화제(emulsifier)가 있다.
킬레이트 작용제[chelating agent(chelator)]는 금속으로 인한 산화를 억제해주어 작은 분자의 생물학적 활성도를 보존시켜 주게 된다. 철과 같은 금속의 존재하에서 산소는 페놀에 의해 하이드로젠 퍼옥사이드(hydrogen peroxide)로 전환된다. 하이드로젠 퍼옥사이드는 레스베라트롤이나 케르세틴과 같은 작은 분자를 산화시킬 수 있다. 금속원소 중, 철은 특별한 산소운반 능력을 가지며, 하이드로젠 퍼옥사이드와 결합하게 되면 보다 높은 반응성을 갖는 Fe3+ 이온이 된다. Fenton 반응에 따라 철II(Fe2+)의 염은 하이드로젠 퍼옥사이드와 반응하여 철III(Fe3+)염과 반응성이 높은 하이드록시 라디칼을 만든다.
결과적으로, Fenton 반응을 막음으로써 식물로 부터 얻거나 합성한 작은 분 자(레스베라트롤이나 케르세틴 등)들의 산화를 방지할 수 있다. 상기 목적은 킬레이팅 작용제를 사용함으로써 달성할 수 있다. 예로서, NDGA(nordihydroguaiaretic acid: 1, 4-bis[3,4-dihydroxyphenyl]2,3dimethylbutane)는 하이드로젠 퍼옥사이드에 의해 레스베라트롤이 산화되는 것을 억제한다. NDGA는 반응성이 높은 Fe3+를 보다 반응성이 낮은 Fe2+로 전환시키는 역할을 수행한다. 이러한 내용은 Pinto et al.,"Oxidation of Resvertrol Catalyzed by Soybean Lipoxygenase", J. Agric. Food Chem. 51(6)(2003), 1653-1657에 소개된 바 있다.
파이틱산(Phytic acid / inositol hexaphosphate라고도 함)은 음식물의 보존에 사용되는 NDGA와 유사한 킬레이트 작용제로서, 철과 결합하여 철에 의한 산화반응을 억제한다. 파이틱산도 Fenton 반응을 억제하거나 최소화시키는 작용을 한다. 이러한 내용은 Graf et al. "Phytic Acid: A Natural Antioxidant", J. Biol. Chem., Aug 1987, 262:11647-11650에 소개된 바 있다. 파이틱산은 옥수수, 밀, 쌀, 콩, 참깨, 오트 등의 곡식 및 식물의 씨앗에서 얻을 수 있다. 킬레이트 작용제의 양은 일률적으로 제한되지 아니하며, 조성물 내의 금속과 충분히 결합할 수 있는 양을 투입한다. 예로, 킬레이트 작용제의 질량비는 0-25% 사이로, 5-15%사이일 경우가 바람직하며, 7-10%인 경우가 가장 바람직하다.
추가적으로, 생물학적 활성을 높일 뿐 아니라, 산화로 인한 활성의 저하를 막기 위해 항산화제가 첨가될 수 있다. 생명체의 시스템에서 산화반응은 반응성이 매우 높은 자유라디칼을 만들게 된다. 이러한 자유라디칼은 다른 분자와 손쉽게 반 응하여 피해를 주게 된다. 생명체의 경우 이러한 반응은 감염에 대한 방어기작으로도 사용된다. 다른 경우에서, 이러한 피해는 생명체의 다른 세포를 파괴할 수도 있다. 결과적으로, 항산화제는 자유라디칼로부터 작은 분자들이 피해를 입는 것을 막을 수 있다. 예로서, 본 발명의 조성물은 프라보노이드(flavonoid)와 같은 페놀계의 항산화제를 포함할 수 있다. 또는 나아가 본 발명의 조성물은 케르세틴(quercetin)과 같은 프라보놀 컴파운드(flavonol compound)를 포함할 수 있다. 케르세틴은 식물성인 작은 분자 폴리페놀이며, 레스베라트롤과 같이 생물학적인 효소활성(시르투인 효소활성효과를 포함한다)을 가지고 있다. 케르세틴은 레스배라트롤이 섭취되었을 때 황산화(sulfation)되는 것을 방지한다. 항산화제의 첨가량은 일률적으로 제한을 받지는 않는다. 그러나 항산화제의 질량비율은 0-50% 사이에서 결정되며, 바람직하게는 15-35% 사이, 더욱 바람직하게는 20-30%로 제한된다.
본 발명의 물질의 생물학적 효과(작은 분자들이 섭취되었을 때 흡수율의 향상 등)를 높이기 위해 유화제(emulsifier)가 첨가될 수 있다. 유화제는 레시틴[lecithin(phosphatidylcholine)] 같은 포스포리피드(phospholipid)를 포함할 수 있다. 유화제의 첨가량은 일률적으로 제한을 받지는 않으나 유화제의 질량비율은 0-50% 사이에서 결정되며, 바람직하게는 15-45% 사이, 더욱 바람직하게는 25-40%로 제한된다.
하나 또는 그 이상의 첨가제가 있는 경우, 작은 분자를 포함하는 물질의 질량비율은 1-70% 사이에서 결정되며, 바람직하게는 5-30% 사이, 더욱 바람직하게는 10-20%인 것이 좋다. 이러한 방법으로 제조된 캡슐에 의해서 섭취되는 레스베라트 롤의 양은 3-70mg인 것이 바람직하다. 첨가제들은 캡슐에 밀봉되기 전에 작은 분자를 포함한 물질과 혼합되게 된다. 예로, 작은 분자를 포함하는 물질은 추출되고, 말려진 후 첨가제랑 혼합되어 캡슐에 포장된다. 또는 작은 분자들을 캡슐에 넣기 전이나 넣기 후에 별도로 집어넣을 수도 있다.
작은 분자를 포함하는 조성물이 캡슐에 넣어지면, 상기 캡슐이 터져서 조성물이 피해를 입지 않도록 각각의 캡슐은 포장을 요한다. 예를 들어 상기 캡슐을 각각 밀폐 격부를 갖는 발포팩에 의해 포장되어질 수 있다. 또한, 캡슐들이 진공컨테이너(진공병 등)의 밀폐된 환경에서 여유 있게 저장되는 경우, 산소흡수패킷이 컨테이너 내의 산소를 100ppm 이하로 유지시켜줄 수 있다. 나아가 어떤 포장방법을 사용하던지 봉인하기 전에 질소를 주입하는 것이 바람직하다.
본발명은 레스베라트롤 등의 폴리페놀 작은분자들이 포함된 조성물의 생물학적 활성을 유지시켜주기 위한 포함된실용적이고 경제적인 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물과 과정은 금속(일반적인 음식물에 포함되어있는 금속 또는 식물의 추출에 과정에서 같이 추출된 금속, 또는 캡슐에 넣는 과정에서 기계 등의 표면의 금속 등)에 의한 산화반응의 가속현상을 방지해줌으로써 조성물의 생물학적 활성을 유지시켜준다. 이는 위에서 상술한 바와 같이 킬레이트 작용제의 첨가 및 무산소환경에서 캡슐에 포장하는 것에 의해 가능하다.
작은 분자들은 본 발명의 캡슐에 넣는 방법에 따라 일반적인 기간보다 더 오랜시간 동안 활성을 유지할 수 있다. 예로, 노출된 환경에서 레스베라트롤의 반감기는 약 하루이다. 일반적으로 제조 및 유통 과정에 따라 캡슐에 포장한 후 소비자 에 이르기까지 수주일이 걸린다. 본 발명에 따르면 작은 분자를 포함하는 조성물이 소비자에 도달할 때 까지 그 생물학적 활성을 유지할 수 있다. 특히, 레스베라트롤이 포함된 식용 조성물의 생물학적 효소 활성을 유지시켜준다. 본 발명에 따르면, 작은 분자의 활성이 짧게는 4개월, 바람직하게는 8개월, 더욱 바람직하게는 1년 동안 그 생물학적 활성을 유지할 수 있다.
식물로부터 추출하거나 합성한 생물학적 활성을 갖는 작은 분자나 이러한 분자를 포함한 조성물은 많은 건강에 이로운 효과가 있다. 예로, 생물학적 활성을 갖는 작은 분자는 장수관련유전자(longevity genes)를 활성화시키는 효소를 활성화시킨다. 많은 연구들에 의해 대부분의 유기생명체가 공유하고 있는 조절유전자클래스(class of regulatory genes)가 확인 되어졌다. 이 유전자들은 가뭄이나 기근 등의 스트레스에 대해 피드백작용을 통해 생명체의 생존력을 향상시킨다. 이러한 장수관련유전자는 활성화된 후, 대사작용을 늦추거나 세포호흡을 강화시켜 불리한 환경에 적응할 수 있도록 세포수준에서 방어기작을 유도한다.
특정한 스트레스와 제한된 열량이 유기체에 주어질 경우, 다수의 종에서 시르투인[sirtuins(deacetylases의 한종류)]이라 불리는 효소(또는 단백질)가 활성화됨에 따라 수명이 연장되게 된다.
시르투인(침묵 정보 조절자 효소-Silent Information Regulator enzymes)은 이스트, 회충(roundworm), 초파리(fruit flies)의 노화율을 조절함으로써 장수관련유전자처럼 행동하는 사실이 연구결과들에 의해 소개된 바 있다. 이스트에서 SIR2(Silent Information Regulator gene 2)는 인간에서의 시르투인1과 같은 작용 을 하며, 생물학적으로 스트레스 상태에서 활성화된다. 이스트에서, 노화는 SIR2와 직접적으로 연관이 있다. SIR2의 과발현(overexpression)은 DNA의 안정성을 높여주고 침묵 및 rDNA의 재조합 억제능력을 증대시켜주며, 세포의 수리기작을 강화시키고 및 모세포-딸세포의 분열주기를 짧게 한다.
사람에게 있어서, 시르투인은 시르투인1부터 시르투인7까지 7가지로 구분되어진다. 시르투인1(SIRT1)은 세포의 핵에 위치하며 SIR2와 큰 동질성을 갖는다. 인간의 시르투인은 세포의 보호를 위한 보호효소로서 작용하며, 세포의 생존을 돕는다. 시르투인1은 p53효소 시스템을 억제하여 종양의 성장을 억제하고 세포의 죽음을 유도[아포토시스(apoptosis)]한다. 종양 억제 유전자의 활성을 제한하는 것은 시르투인1의 제한기작으로 조숙한 노화과정과 아포토시스의 진행이 억제되는 것을 확인하기 전까지는 유익하다고 볼 수 없다. p53의 활성을 억제함으로써, 시르투인1은 조숙한 노화와 세포의 DNA가 파괴되거나 스트레스를 받음으로써 유발되는 아포토시스를 방지하며, 이러한 기작은 세포가 불필요한 죽음을 피하고 충분한 수리시간을 가질 수 있도록 한다.
in vitro(실험실 환경)와 in vivo(세포내 환경)에서 레스베라트롤과 같은 작은 분자는 SIR2의 활성을 가능하게 하는 것으로 알려져 있다. 이스트에서, 레스베라트롤은, 열량을 제한적으로 공급해주는 경우와 마찬가지로, rDNA의 재조합 효율을 떨어뜨리고 수명을 늘린다. 레스베라트롤과 같은 작은 분자들은 인간의 세포에서 시르투인1을 활성화시켜 전자기파 조사 스트레스에 대한 생존을 향상시키는 것으로 알려졌다. 결과적으로, 서술한 바 있는 캡슐에 넣는 방법으로 섭취하는 양을 조절하면서 작은 분자의 생물학적 활성을 유지하는 것은 장수관련유전자와 직접적으로 관련있는 시르투인1, SIR2를 활성화시키게 된다. 인간의 세포에 있어서, 시르투인1 효소의 활성화는 세포의 생존력을 증진시키고 아포토시스를 억제하게 된다.
작은 분자를 포함하는 캡슐에 담긴 조성물은 약의 처방과 같이 섭취하는 보충제로 적합하다.
-실시예-
레스베라트롤 등의 작은 분자는 에탄올 추출로에 의해 Vitis vinifera와 Polygonum cuspidatum으로부터 얻어진다. 에탄올이 제거되어지면 약 25%의 Vitis vinifra 껍질의 레스베라트롤과 25%의 Polygonum cuspidatum 레스베라트롤과 레스베라트롤이 아닌 기타물질과 불활성인 식물성 물질들이 얻어지게 된다. 추출된 물질의 레스베라트롤의 활성은 SIRT1 Fluorescent Activity Assay/Drug Discovery Kit AK-555(Biomolㄾ Research Laboratories, Inc.; Plymouth Meeting, PA:www.biomol.com)로 확인할 수 있다. 추출물은 질소환경 하에서 보관되며, 질량비 25% 케르세틴(quercetin), 33%의 레시틴(lecithin), 9&의 파이틱산[phytic acid(쌀기울 추출물 형태)]가 첨가된다. 이 경우, 상기 조성물에는 질량비 약 33%의 레스베라트롤이 존재하게 된다. 이렇게 생성된 슬러리는 캡슐 포장 장치로 운반된다. 필요한 투입량에 따라 산화티타늄(Titanium Oxide)이 착색된 젤라틴 캡슐에 담겨지게 된다(Capsugel;Greenwood, SC;www.capsugel.com의 Licapsㄾ 캡슐을 사용할 수 있다.). 무산소환경하에서 캡슐에 포장된 조성물에 연속적으로 질소가스를 분사시킨다(Capsugel;Greenwood, SC;www.capsugel.com의 Capsugel CFS 1000 Capsule Filling and Sealing Machine이 사용 가능하다). 각각의 캡슐은 최소한 15mg의 레스베라트롤과, 100mg의 레시틴, 75mg의 케르세틴, 25mg의 파이틱산을 포함한다. 이러한 방법으로 제조된 캡슐은 약 8개월동안 보관된다. 보관후 선택된 샘플들은 시르투인 효소를 활성화시킬 수 있는지, 특히 시르투인1 효소를 활성화시킬 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 생물학적 활성도 테스트를 거친다. 이때, 샘플들은 캡슐에 담겨진지 4개월이나 8개월이 지난 후에 각각 테스트된다. 테스트는 SIRT1 Fluorescent Activity Assay/Drug Discovery Kit AK-555(Biomolㄾ Research Laboratories, Inc.; Plymouth Meeting, PA:www.biomol.com)로 실시된다. 레스베라트롤이 들어있는 상기 샘플 캡슐들과 레스베라트롤이 들어있지 않은 대조군 캡슐들을 서로 비교하며 SIRT1의 활성도를 측정한다. 상기 테스트는 8회가량 실시한다. 마찬가지로, 케르세틴의 생물학적 활성도도 테스트한다(케르세틴이 존재하지 않는 캡슐을 대조군으로 하여 SIRT1의 활성정도를 측정함으로써 테스트가 이루어진다).
본 발명은 다양한 종류의 제조방법과 생물학적 활성(시르투인 효소를 활성화시키는 것을 포함한다)을 최대로 유지시켜주는 방법 및 폴리페놀의 구조를 유지시켜주는 방법을 포함하며, 원료 및 캡슐에 넣은 상태에서 산화 등의 분해현상을 예방하는 방법을 포함한다. 상기 서술된 방법은 경제적으로 캡슐로 포장된 농축된 레스베라트롤을 포함하는 조성물을 생산할 수 있으며, 이는 실험실 등급의 레스베라트롤 및 와인병에 봉인한 레스베라트롤과 같은 등급의 것이다. 본 발명은 유용한 캡슐에 넣는 조성물로서 건강보조식품으로 사용될 수 있는 것이다.
본 발명은 본 발명의 기술적 사상 내에서 다양하게 다른 적용이 가능하다. 예로, 캡슐은 그 크기와 모양이 다양할 수 있으며, 캡슐안의 조성물을 제거할 수 있도록 깨어질 수 있는 것도 가능하다. 캡슐의 재료는 낮은 산소투과율을 갖는 것이라면 다른 재료라도 무방하다. 작은 분자를 같은 조성물은 마른 파우더, 액체서스펜션, 젤, 슬러리 등의 형태를 취할 수 있다. 추가적으로, 조성물은 채움제(filler)등의 첨가물질을 포함할 수 있으며, 이러한 첨가물질은 작은 분자의 생물학적 활성 또는 생물학적 효과를 저하시키지 아니하여야 한다. 또한, 다른 작은 분자인 효소 활성(시르투인의 효소활성 포함)을 갖는 폴리페놀들이 사용될 수 있으며, 이는 상술한 케르세틴(quercetin), 피세틴(fisetin), 부테인(butein), 피세토놀(piceatonol), 아이소리퀴리티제닌(isoliqiritigenin)에 국한되지 아니한다. 그러므로 본 발명은 본 발명의 기술적 사상 내에서 상술한 내용에 한정 받지 아니한다.

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  5. (a) 생물학적 활성을 갖는 작은 분자를 포함하는 조성물을 준비하되, 생물학적 활성을 갖는 작은 분자는 레스베라트롤(resveratrol)을 포함하는 것을 특징으로 하는 과정,
    (b) 생물학적 활성을 갖는 작은 분자를 무산소환경에서 캡슐에 담는 과정
    을 포함하며,
    상기 (b) 과정의 생물학적 활성을 갖는 작은 분자를 무산소환경에서 캡슐에 담는 과정은,
    (b1) 상기 캡슐의 머리부와 몸체부를 기밀의 필링챔버(filling chamber)에 위치시키고,
    (b2) 생물학적으로 활성된 레스베라트롤을 포함하는 조성물로 몸체부의 일부를 채워 넣고,
    (b3) 머리부와 몸체부가 일부 겹치도록 결합시키며,
    (b4) 겹친 부분에 유체누출방지씰을 형성시키는 과정으로 되는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 캡슐의 재질은 산소투과율이 100마이크로미터당 165cm3/m2/day(ASTM D3985로 측정한 것을 기준으로) 이하인 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 캡슐의 재질은 산소투과율이 100마이크로미터당 4cm3/m2/day(ASTM D3985로 측정한 것을 기준으로) 이하인 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 캡슐의 재질은 산소투과율이 100마이크로미터당 1cm3/m2/day(ASTM D3985로 측정한 것을 기준으로) 이하인 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 캡슐의 재질은 젤라틴(gelatin), 하이드록시프로필 메틸셀률로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 녹말 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  10. 제5항에 있어서, (b) 과정의 생물학적 활성을 갖는 작은 분자를 무산소환경에서 캡슐에 담는 것은, (b5) 질소 블랭킷(blanket)을 상기 필링챔버 내에 형성시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  11. 제5항에 있어서, (b) 과정의 생물학적 활성을 갖는 작은 분자를 무산소환경에서 캡슐에 담는 것은, (b6) 질소 버블(bubble)을 밀봉단계 이전에 캡슐 내에 형성시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  12. 제5항에 있어서, (a) 과정의 생물학적 활성을 갖는 작은 분자를 포함하는 조성물을 준비는, (a1) 레스베라트롤을 Vitis Vinifera와 폴리고넘(Polygonum)의 혼합물에서 추출하는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  13. 제5항에 있어서, (b)과정은, 동일한 캡슐에, 생물학적으로 활성을 갖는 작은 분자로서, 킬레이트 작용제와, 항산화제와, 유화제를 넣는 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
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  17. 제13항에 있어서, 킬레이트 작용제는 금속에 의한 레스베라트롤의 산화를 방지하는 물질인 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  18. 제13항에 있어서, 킬리이트 작용제는 파이틱산(phytic acid)과 NDGA 중 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  19. 제13항에 있어서, 항산화제는 페놀릭 항산화제(phenolic antioxidant)를 포함하는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 페놀릭 항산화제는 케르세틴(quercetin)을 포함하는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  21. 제13항에 있어서, 유화제는 레시틴[lecithin (phosphatidycholine)]을 포함하는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  22. 제13항에 있어서, 레스베라트롤은 자연 원료로부터 추출한 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
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  29. 제5항에 있어서, (c) 레스베라트롤을 킬레이트 작용제, 항산화제, 유화제 중 하나 이상과 결합시키는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
  30. 제5항에 있어서, (a) 과정의 생물학적 활성을 갖는 작은 분자를 포함하는 조성물을 준비는, (a1) 용매를 이용해 레스베라트롤을 추출하는 것이며, 상기 용매는 수용성 용매, 유기용매, 수용성용매와 유기용매의 혼합용매중에서 선택된 하나의 용매인 것을 특징으로 하는 건강보조식품을 캡슐에 담는 방법.
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