KR101209397B1 - 증식성 질환 치료용 광학이성적으로 순수한, 증식성 질환 치료용 플라본 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

증식성 질환 치료용 광학이성적으로 순수한, 증식성 질환 치료용 플라본 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기식(I)로 표시되는 화합물의 광학이성체적으로 순수한 (+)-트랜스 광학이성체, 이의 광학이성체적으로 순수한 중간체, 상기 광학이성체적으로 순수한 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법, 및 상기 광학이성체적으로 순수한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 식 (I)의 화합물은 암과 같은 시클린 의존성 키나제의 저해로 매개되는 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.
Figure 112009003071251-pct00027
상기식에서 R1, R2, R3, R4, 및 R9는 명세서에서 정의한 바와 같다.
광학적으로 순수한 (+)-트랜스 광학이성체, 항증식성 제제, 암

Description

증식성 질환 치료용 광학이성적으로 순수한, 증식성 질환 치료용 플라본 유도체 및 이의 제조방법{ENANTIOMERICALLY PURE FLAVONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF POLIFERATIVE DISORDERS AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION}
본 발명은 식 (I)로 표시되는 플라본으로 치환된 피롤리딘류의 광학이성적으로 순수한 (+)-트랜스 광학이성체, 이의 광학이성적으로 순수한 중간체, 각각의 제조 방법, 약제물, 특히 암과 같은 증식성 질환의 치료용의 활성 성분으로서의 용도 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
증식성 질환에서 세포 주기의 조절자는 광범위한 중요성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 시클린-의존성 키나제들은 (CDKs) 세포 주기의 특정 위상에서 활성화되는 효소의 일족이다.
다양한 질병들이, 세포 주기에서의 조절 경로의 특정 잘못으로부터 결과되는 조절되지 못하는 세포 증식을 특징으로 한다 (예, 시클린류의 과발현 또는 CKIs (CDK 저해성 단백질류)를 암호화하는 유전자의 삭제]. 시클린 D1이 과발현되면 CDK4-D1 키나제 활성의 통제를 풀게 되는 결과가 되고, 이는 따라서 통제되지 못하 는 세포 증식을 유발하게 된다. 세포 주기 조절에서의 CDK들의 역할에 대한 사실을 알게되고, 모든 신생물의 약 90%가 Rb 경로의 불활성화를 이끄는 CDK 과활성화와 관련이 있다는 발견으로, CDK들은 항 종양 약물의 개발에 매력적인 타겟이 되고 있다.
CDK/시클린 키나제 복합체들, 특히 CDK4/시클린 D1 키나제 복합체들의 세포 증식의 유도 및 종양에서의 그것들의 탈통제에 있어서의 현저한 역할로 인하여, 그들은 매우 특이적인 항증식성 제제를 개발하기 위한 이상적인 타겟이 되고 있다. 플라보피리돌 (flavopiridol) 및 이의 유사체들은 효과적인 CDK 저해체로서 알려져 있고, 항증식 요법의 강력한 방법을 제공하고 있다.
본 발명자의 공계류중인 공개 미국 특허 출원 제 2004/0106581 호는 CDK들을 저해하는 데 유효하고 및 다양한 증식성 세포주에 대해 양호한 선택성 및 세포독성을 가지는 신규 화합물을 기술하고 있다. 상기 특허 출원서는 전체적으로 참조문헌으로 포함되어 있다. 전술한 특허 출원에 개시된 상기 신규 화합물들은 두 개의 키랄 센터를 가지며 따라서 네 가지 광학이성체로서, 즉, (+)-트랜스, (-)-트랜스, (+)-시스 및 (-)-시스로서 존재할 수 있다.
주어진 화합물의 광학이성체들은, 비록 동일한 화학적 조성이 같다고 하더라도, 생물계에 놓여졌을 때 매우 상이한 활동을 가질 수 있다. 하나의 광학 이성체가 유익한 효과를 제공하는 반면 반대 광학이성체는 해롭거나 비활성일 수 있는 경우가 종종 있다. 따라서, 라세믹 혼합물의 투여와 관련된 장점은 연관된 역부작용이 없는 화합물의 단일 광학이성체를 사용함으로써 유지될 수도 있다.
본 연구는 특히 CDK 저해 활성 및 항증식성 활성이 (-)-트란스 광학이성체라기 보다는, 식 (I)로 표시되는 플라본류로 치환된 피롤리딘류의 (+)-트란스-광학이성체 때문이라는 것을 확립한다.
바람직하게는, 플라본류로 치환된 피롤리딘류의 (+)-트랜스 광학이성체, 즉 식 (I)의 화합물이 그의 (-)-트랜스 광학이성체가 실질적으로 없는 형태로 이용가능하게 되어 시클린 의존성 키나제 (CDKs)의 저해에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 및 또한 암과 같은 과도한 세포 증식과 연관된 질병의 안전하고 효과적인 치료 방법을 제공하는 것이다.
이러한 발견의 관점에서, 본 발명자들은 식 (I)로 표시되는 플라본류로 치환되는 필롤리딘류의 광학이성적으로 순수한 (+)-트랜스-광학이성체를 제공하는 신규한 방법을 개발하였다
발명의 요약
본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 플라본류로 치환된 피롤리딘류의 광학이성적으로 순수한 (+)-트랜스-광학이성체 (이하, 식 (I)의 화합물로 지칭) 및 이의 대사체, 전구약물, 약학적 허용염, 약학적 허용 용매화물 또는 다형체(polymorph)에 관한 것이다:
Figure 112009003071251-pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3 , R4 및 R9 의 정의는 하기 상세한 설명에서 제공된다.
본 발명은 또한 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물, 또는 이의 대사체, 전구약물, 광학적 허용염 또는 광학적 허용 용매화물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 (+)-트랜스 광학이성체를 고도의 화학적 및 광학이성적 순도로 고효율로 생산한다.
본 발명은 또한 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물의 제조 방법에 사용된 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물의 제조에 주요 중간체인, 식 (VIA)의 화합물 및 이의 유도체들을 광학 상분해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성성분으로서 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물의 치료적으로 유효한 양 및 약학적 허용 담체를 포함하는, CDK들의 저해에 의해 매개되는, 포유동물에서의 질병 또는 질환을 치료하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성성분으로서 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구 약물의 치료적으로 유효한 양과 약학적 허용 담체를 포함하는, 과도한 세포 증식과 연관된, 포유동물에서의 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 광학이성적으로 순수한 (+)-트랜스-광학이성체 또는 이의 대사체, 전구약물, 약학적 허용염, 약학적 허용 용매화물 또는 다형체의 유효한 양을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, CDK의 저해에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료적 유효양 및 약학적 허용 담체를 포함하는, 과도한 세포 증식과 연관된, 포유동물에서의 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명의 식 (I)의 화합물들은 CDKs, 특히 CDK4/시클린D1 복합체를 저해하는데 유용하며, 암, 심혈관계의 이상, 염증과 관절염, 신장 질환, 기생충 질환, 건선, 알츠하이머 병, 백혈구의 바람직하지 않은 증식을 위시한 면역적 질환, 재협착 및 다른 증식성 평활근 질환, 바이러스성 감염, 및 진균성 감염과 같은 과도한 세포 성장으로 특징되는 질병에 대한 항-증식성 요법에 사용된다.
본 발명은 특히 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물 및 이의 대사체, 전구약물, 약학적 허용염, 약학적 허용 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다. 전술한 바와 같이, 본 발명자의 공계류 공개된 미국 특허 출원 제 2004/0106581에 개시된 화합물은 두 개의 키랄 센터를 가지며 따라서 네 가지 광학이성체, 즉 (+)-트랜스, (-)-트랜스, (+)-시스 및 (-)-시스로서 존재할 수 있다. 더 상세하게는, 본 발명은 식 (I)로 표시된 광학이성적으로 순수한 플라본류로 치환된 피롤리딘류의 (+)-트랜스 광학이성체에 관한 것이다.
상기 공개된 미국 특허 출원 제 2004/0106581호에 개시된 라세믹 화합물 및 이의 분리된 광학이성체들의 효능은 본 발명자들에 의해 광범위하게 연구되었다. 그 결과, 오직 (+)-트랜스 광학이성체만이 활성적이라는 것이 관찰되었다. 본 발명은 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 (+)-트랜스 광학이성체를 제공하며, 따라서 상기 약물의 필요한 투여량 및 그 부작용을 감소시켰다.
하기에, 본 발명의 화합물을 설명하는 데 사용된 다양한 용어의 정의가 기술되어 있다. 이러한 정의는 명세서를 통틀어, 개별적으로든지 또는 더 큰 집단으로서든지 그것들이 사용된바와 같이 (별다르게 특정 예로 제한되지 않는 한) 그 용어에 적용된다. 이들은 문자적 면으로 해석되어서는 안된다. 이들은 일반적인 정의가 아니며 오직 본 출원에 관한 것이다.
용어 "플라본" 또는 "크로몬" 또는 이의 유사체는 하기 기본 구조로 표시될 수 있는 화합물을 의미한다:
Figure 112009003071251-pct00002
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화된 지방족 기의 라디칼을 지칭하는 것으로, 직쇄 알킬 기 및 분지 알킬 기를 포함한다. 또한, 별다른 언급이 없으면, 용어 "알킬"은 하나 이상의 상이한 치환체에 의해 치환된 알킬기는 물론 불포화된 알킬기를 포함한다.
1 내지 20 탄수원자를 포함하는 알킬 잔기의 예는: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실 및 에이코실이며, 이러한 모든 잔기의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2,3,4-트리메틸헥실, 이소데실, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.
용어 "알콕시"는 본 출원서에 사용된 바와 같이, 상기 정의한 바와 같은 알킬 기로서, 그에 붙은 하나의 산소 라디칼을 가지는 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕실 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, t-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 전술한 알킬과 길이에서 유사하고 치환가능한 불포화 지방족기를 지칭하는 것으로, 그러나, 이중결합이 방향족 시스템이 결과되는 방식으로 환형 알킬 군내에 위치하지 않는다는 조건으로, 적어도 하나 이상의 이중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3 개 이중결합을 포함하는 지방족 기이다. 알케닐 기의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐 또는 3-메틸-2-부테닐을 포함한다.
더욱이, 다른 언급이 없는 한, 용어 "알케닐"은 미치환 및 치환된 알케닐 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 본 출원서에 사용된 바와 같이, 공역된 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 카보시클릭 고리가 존재하는, 최대14개 고리 탄소 원자를 가지는 단일환형 또는 다중환형 탄화수소를 지칭한다. (C6-C14)-아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 플루오레닐 또는 안트라세닐이다. (C6-C10)-아릴 잔기의 에는 페닐 또는 나프틸이다. 별다른 언급이 없고, 및 식 (I)의 화합물의 정의에서 지시된 아릴 기에 결합된 임의의 특정 치환체에 관계없이, 아릴 잔기, 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐은 일반적으로 미치환되어 있거나 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 동일한 또는 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 별다른 언급이 없는 한, 치환된 아릴기에 존재할 수 있는 치환체는: 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 니트로, 티올, 이민, 아마이드또는 카르보닐 (카르복실, 포르메이트, 카바마이드, 에스테르, 케톤 또는 알데히드와 같은), 설프히드릴, 실릴 에테르, 티오카르보닐 (티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오프르메이트와 같은), 설포닐, 아미노산 에스테르, 또는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 이종고리이다. 아릴 잔기는 임의의 소정의 위치를 통해 결합될 수 있고, 및 치환된 아릴 잔기에서, 치환체는 임의의 소정의 위치에 위치될 수 있다.
용어 "이종고리 (heterocycle)"는 다섯 또는 여섯개 고리 원자를 포함하는 것으로서, 그 중 1, 2 또는 3 개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리를 지칭하는 것이며, 상기 이종고리는 미치환되거나 할로겐, 니트로, 시아노, SR7, C1-C4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 하이드록실, 카르복실, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬렌하이드록실, CONH2, CONR5R6, SO2NR5R6, 시클로알킬, NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환체에 의해 치환된다.
용어 "이종원자"는 본 출원서에서 사용하는 바와 같이 탄소 또는 수소 외에 임의의 다른 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 이종원자들은 질소, 산소, 황 및 인이다.
할로겐은 불소, 염소, 취소 및 요오드이고 바람직하게는 불소, 염소 또는 취소이다.
"치환된" 또는 "치환되지 않은"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따라서 일어나는 것은 물론 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 용이하게 겪지 않는 안정한 화합물을 표시하는 암묵적 가정을 내포하고 있다는 것으로 이해되어야 한다.
만족스럽지 않은 원자가를 지닌 임의의 이종원자는 그 원자가를 만족하는 수소 원자를 가지는 것으로 가정되어야 한다.
용어 "라세믹" 또는 "라세믹 혼합물" 및 다른 유사 용어들은 일 조성에서 한 화합물의 (+)-광학이성체 및 (-)-광학이성체가 동일한 몰 비율로 있는 것을 말한다.
용어 "광학이성체적으로 순수한"은 95% 이상으로 광학이성체적으로 초과하여 존재하는 화합물 또는 화합물들을 지칭한다. 바람직하게는, 광학이성체적으로 초과는 97%이상이며, 더 바람직하게는, 99% 이상이다.
용어 "광학이성체적으로 과잉"은 생성 혼합물에 존재하는 하나의 광학이성체의 양과 다른 하나의 광학이성체의 양 사이의 차이를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 96%의 광학이성체적으로 초과는 하나의 광학이성체를 98% 및 다른 하나의 광학이성체를 2% 가지는 생성 혼합물을 지칭한다.
용어 "실질적으로 없는"은 식 (I)의 화합물의 (+)-트랜스 광학이성체의 양이 (-)-트랜스 광학이성체에 비하여 그 조성을 지배하는 것을 의미한다. 더 상세하게는, 이 용어는 (+)-트랜스 광학이성체의 양이 (-)-트랜스 광학이성체에 비하여 적어도 95 중량%, 더 바람직하게는 97% 이상을 의미한다.
본 출원서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전구 약물"은 본 발명에 따라서, 예를 들어, 혈액에서의 가수분해에 의해 생체내에서 모체 화합물로 전환되는 화합물 형태를 일컫는다.. 따라서, 전구약물들은 그것의 약학적 작용을 나타내기 전에 생체 전환에 의해 제거되는 기를 내포하는 화합물이다. 그러한 기는 그것을 포함하는 화합물로부터 생체내에서 즉시 절단되는 분체를 포함하며 그 화합물을 절단 후 잔류하거나 약학적으로 활성화된다. 그러한 대사적으로 절단될 수 있는 기는 당해 분야의 기술자들에게는 공지되어 있는 군을 형성한다.
용어 "약학적 허용염"은 본 출원서에서 사용되는 바와 같이, 별다른 언급이 없으면, 염을 형성할 수 있는, 본 발명의 화합물의 알카리성 또는 산성 기의 염을 포함한다. 식 (I)에 따른 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 그것들의 상응하는 약학적 또는 독소학적 허용 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 식 (I)의 화합물을 본 발명에 따라서, 비독성 무기 도는 유기 산과의 첨가 염의 형태로 사용될 수 있다. 적합한 무기산의 예는: 붕산, 과염소산, 염화수소산, 취화수소 산, 황산, 설팜 산, 인산, 질산 및 당해 분야 숙련자에게 공지된 다른 무기산을 포함한다. 적합한 유기산의 예는: 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜 산, 글루콘 산, 스테아르 산, 젖산, 말산, 타르타르 산, 시트르산, 아스코브 산, 파모 산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글르탐산, 벤조산, 살리실 산, 설파닐 산, 2-아세톡시벤조산, 퓨마르산, 톨루엔설폰 산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰 산, 옥살산, 이스에티온산, 케토글루타르 산, 벤젠설폰 산, 글리세로포스포르 산, 및 당해 분야에 공지된 다른 유기산을 포함한다. 산성 기를 포함하는 식 (I)의 화합물을 본 발명에 따라서, 예를 들어, 리튬 (Li), 나트륨 (Na), 및 칼륨 (K) 염과 같이, 알카리 금속염으로서 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 허용염들을 염기성 또는 산성 분체를 포함하는 대상 화합물로부터 통상적인 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 상기 염들은 자유 염기 또는 산을 화학양론적 양 또는 과량의 소정의 염 형성 무기 또는 유기 산이나 염기와 적절한 용매 또는 분산매에서 접촉시킴으로써 또는 다른 염과의 음이온 또는 양이온 교환에 의해 제조될 수 있다. 적절한 용매는, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 에테르, 알코올류, 아세톤, THF, 디옥산 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명은 식 (I)의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들어, 알코올과의 수산화물이나 부가물 및 또한 생리적으로 허용되며 절단가능한 기, 예를 들어, 에스테르 및 아마이드를 가지는, 식 (I)의 화합물의 유도체 및 전구약물을 포함한다.
상이한 조건 하에서, 식 (I)의 화합물을 결정화시킴으로써 본 발명의 부분을 형성하는 식 (I)의 화합물의 다양한 다형체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 상이한 통상의 용매 또는 이들 혼합물을 결정화에 사용; 상이한 온도에서 결정화; 결정화하는 동안 매우 빠른 것에서부터 매우 느리게 냉각하는 등의 다양한 형태의 냉각화를 사용할 수 있다. 상기 화합물을 가열하거나 용융시킨 후, 점진적으로 또는 빠르게 냉각함으로써 다형체를 또한 얻을 수 있다. IR 분광분석, 고형 프로브 NMR 분광분석, 시차주사열량 분석(differential scanning calorimetry), 분말 X-선 회절분석 (powder X-ray diffraction) 또는 다른 기술로 다형체의 존재를 알 수 있다.
입체화학이 구조식에 도시되는 경우, 그것은 절대적 형상보다는 상대적 형상을 나타낸다.
본 발명은 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물, 및 이의 대사체, 전구약물, 약학적 허용염, 약학적 허용 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다.
Figure 112009003071251-pct00003
상기 식에서,
R1은 미치환되어 있거나, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 하이드록실, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬렌하이드록실, CONH2, CONR5R6, SO2NR5R6, 시클로알킬, NR5R6, SR7로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐; 또는 다섯 개 또는 여섯 개의 고리 원자를 포함하고 있는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리로서 이중 1, 2 또는 3 개 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 이종원소인 이종고리이며, 상기 이종고리는 미치환되어 있거나 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 하이드록실, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬렌하이드록실, CONH2, CONR5R6, SO2NR5R6, 시클로알킬, NR5R6 및 SR7로부터 선택된 1, 2 또는 3 개 동일한 또는 상이한 치환체에 의해 치환된 것이고; 여기서, R5 및 R6는 각각 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R5 및 R6 는 이에 결합된 질소 원자와 함께, 조건적으로 추가적인 이종원자를 포함할 수 있는 다섯 개 또는 여섯 개 원소 구성 고리를 형성할 수 있고; 및 R7은 수소, C1-C4-알킬, 아릴, SR10으로부터 선택될 수 있고 여기서 R10 은 C1-C4-알킬 또는 아릴로부터 선택될 수 있고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실 및 OR8로부터 선택될 수 있고, 여기서 R8 는 치환된 또는 미치환된 C1-C10-알킬, C1-C4-알카노일, 치환된 또는 미치환된 아로일이고;
R4는 C1-C4 -알킬렌하이드록실이고; 및
R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물 또는 이의 대사체, 전구약물, 약학적 허용염, 약학적 허용 용매화물 또는 다형체의 다른 바람직한 구체예에서, R1-R3 및 R9는, 독립적으로, 하기의 바람직한 의미를 가진다:
R1은 미치환되어 있거나, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 하이드록실, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬렌하이드록실, CONH2, CONR5R6, SO2NR5R6, 시클로알킬, NR5R6 및 SR7로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐이고;
R2 및 R3는 OR8이고 여기서R8 는 정의된 바와 같고 R2 및 R3 에 대해 동일하거나 상이하며;
R9는 C1-C4-알킬이다.
본 발명에 따라서, 가장 바람직한 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물 또는 이의 염이나 전구약물은 하기에서 선택된다:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 메탄 설포네이트;
(+)-트랫느-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 메탄 설포네이트;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 시트레이트;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 타르트레이트;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 말리에이트;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 아세테이트;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 설페이트;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 나이트레이트;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시-메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시-메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시-메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시-메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2,4-디브로모페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2,4-디브로모페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2,4-디브로모페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-(2-메톡시에톡시메톡시)-크로멘-4-온;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-(2-메톡시에톡시메톡시)-크로멘-4-온 글루코네이트;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 시트레이트;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 타르타레이트;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루타메이트;
(+)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 말리에이트;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 나이트레이트;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 아세테이트;
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트;
(+)-트랜스-아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르;
(+)-트랜스-아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-아세트 산 8-(2-아세톡시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로-페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르;
(+)-트랜스-벤조 산 8-(2-벤조일옥시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르;
(+)-트랜스-벤조 산 8-(2-벤조일옥시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르 하이드로클로라이드;
(+)-트랜스-옥타노 산 2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(1-메틸-2-옥타노일옥시메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르;
(+)-트랜스-아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-7-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르; 및
(+)-트랜스-아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시메톡시)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르.
본 발명의 다른 구체예에 따라서, 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물의 제조방법이 제공된다. 당해 분야에 공지된 하나의 접근 방법은 반응 시퀀스의 끝에서 화합물의 라세믹 혼합물을 분리함으로써 단일 광학이성체를 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 접근 방법은 반응 시퀀스의 몇 단계 전에 광학이성체를 분리하고 그럼으로써 효율적인 방식을 제공한다. 본 발명자들은 분리에 이상적인 하기 식 (VIA)로 표시되는 라세믹 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 발견하였다.
Figure 112009003071251-pct00004
상기 식에서 R2, R3, R4 및 R9는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 상분해 방법은 식 ((±)-VIA)로 표시되는 라세믹 혼합물을 단일 용매 존재하에서 키랄 보조제와 반응하여 식 (VIA) 화합물의 (+)-및 (-)-광학이성체의 부분입체이성체성 (diastereomeric) 염의 상응 혼합물을 얻고, 상기 각각의 부분입체이성체 염들을 분리하고 및 상기 (-)-광학이성체의 부분입체이성체 염을 염기로 처리하여 하기 식으로 표시되는 화합물의 소정의 (-)-광학이성체의 자유 염기를 얻는 것을 포함한다.
Figure 112009003071251-pct00005
((-)-광학이성체)
본 발명의 상분해 방법에 있어서, 상기 키랄 보조제는 (-)-디벤조일 타르타르 산 ((-)-DBTA), (+)-디부틸 타르타르 산, (-)-디부틸 타르타르 산, (+)-케토핀 산, (-)-케토핀 산, (+)-캄포르-10-황산, (-)-캄포르-10-황산, (+)캠퍼 산 및 (-)-캠퍼 산으로부터 선택된다. 가장 바람직한 키랄 보조제는 (-)-디벤조일 타르타르 산 ((-)-DBTA)이다.
상기 상분해 단계에서 사용된 단일 용매는 메탄올, 이소프로판올, 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직한 용매는 메탄올이다.
상기 염기는 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨으로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직한 염기는 탄산 나트륨이다.
더 상세하게는, 식 (VIA)의 라세믹 화합물의 상분해 방법을 제공하는 바, 상기 식에서, R2 및 R3는 메톡시이고, R9는 메틸이고, 및 R4는 하이드록시메틸이며, 상기 화합물은 (±)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일]메탄올 (본 명세서에서, 화합물 A로 지칭)로 화학적으로 알려져 있다.
화합물 A를 상분해하는 방법은 본 출원인의 공계류중인 공개된 미국 특허 출원 제 2004/010658호에 설명되어 있다. 이러한 방법은 많은 결정화 및 재결정화 단계를 포함한다. 상분해된 화합물 (-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올 (본 명세서에서 화합물 B로 지칭)을 22-30% 수율로 수득하였고 그 선광도 (optical rotation)는 -17.7°가 발표되었다 (c = 1.1, 메탄올).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 식 (VIA)의 중간체 화합물, 특히 화합물를 상분해하는 방법은, 화합물 A를 메탄올에서 키랄 보조제로서 (-)-DBTA ((-)-디벤조일 타르타르 산)과 반응시켜 (+)-및 (-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올의 결정화된 디벤조일 타르타레이트 염을 생성하고, 각 부분입체이성체 염을 분리하고, 및 화합물 B의 (-)-디벤조일 타르타레이트 염을 탄산 나트륨으로 처리하여 그의 자유 염기로 전환하는 것을 포함한다.
키랄 HPLC를 사용하여, 본 발명의 방법으로 수득한 화합물 B의 광학이성체성 순도를 평가하고 전술한 공개 미국 특허 출원 제 2004/0106581호에 개시된 상분해 방법을 사용하여 수득한 것과 비교하였다. 본 발명의 방법에 따라서 수득한 화합물 B는 100% e.e.를 가지는 단일 이성체인 반면 미국 특허 출원 제 2004/0106581호에 개시된 방법에 따라 제조되면 88.3% e.e.로 수득되었다.
따라서, 본 발명에 따른 방법으로 수득한 단일 광학이성체는 공지된 방법으로 얻은 단일 광학이성체에 비하여 더 큰 광학이성체 순도를 가질 뿐 아니라, 본 발명에 따른 방법은 상기 부분입체이성체 염, 즉 디벤조일 타르타레이트 염을 얻기 위해 단일 단계 반응을 포함하기 때문에 공지된 방법보다 더 간단하고 더 비용효과적이다. 본 방법은 단일 결정화를 포함한다. 키랄 보조제 (-)-DBTA을 사용하는 것은 그것이, 공개된 미국 특허 출원 제 2004/0106581 호에서 개시된 방법에 사용된 (+)-DBTA보다 상대적으로 더 저가이며, 따라서 전체적인 생신 비용을 절감한다는 면에서 또한 장점을 가지고 있다.
식 (VIA)의 라세믹 화합물, 즉, 식 (I)의 화합물을 제조하는데 주요 중간체는 하기 반응식 1에 도식된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112009003071251-pct00006
(상기 식에서 R4는 CH2OH이다)
반응식 1
식 (II)의 화합물에서 시작하여 식 (V)의 화합물까지의 제조 단계들은 US-A-4 900 727에 설명되어 있고, 이는 본 명세서에 참조문헌으로 기재되어 있다. 상기 반응식에서, 식 (V)의 화합물을 식 (VIA)의 화합물로 전환하는 데 있어서, 피페리딘 고리 상의 하이드록실 관능기는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 또는 탄산 나트륨과 같은 산소 친핵제의 존재하에서 소듐 아세테이트 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플릭 안하이드라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드와 같은 적절한 시약으로 처리한 후, 이소프로판올, 에탄톨 또는 프로판올과 같은 알코올성 용매에서, 소듐 아세테이트 또는 포타슘 아세테이트와 같은 산소 친핵제 존재 하에서 고리 축합함으로써, 토실, 메실, 트리플레이트 또는 할라이드와 같은 이탈기로 전환될 수 있다. 이 단계에 결부된 고리 축합은 상기 반응식에서 도식된 바와 같이 플라본 형성 전데 실행되거나, 또는 플라본을 바람직한 치환물로 만든 후 실행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 전술한 바와 같이, 식 (VIA) 화합물의 광학이성적으로 순수한 (-)-트랜스 광학이성체로서, 상기 광학이성체 순도는 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 구체예는 정의한 바와 같이, 식 (VIA)의 중간체 화합물의 광학이성적으로 순수한 (-)-트랜스 광학이성체를 정의한 바와 같은 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물의 제조에 사용하는 것이다. 상기 방법에서, 높은 광학이성체 순도를 가지는 중간체를 출발 화합물로 사용함으로써, 그 방법으로 생성된 식 (I)에 의해 표시되는 플라본으로 치환된 피롤리딘의 결과된 (+)-트랜스 광학이성체는 상응하게 높은 광학이성체 순도를 가진다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 하기 단계를 포함하는, 식 (VIA)의 중간체 화합물의 상분해된 광학이성적으로 순수한 (-)-트랜스 광학이성체로부터 식 (I)의 화합물의 광학이성적으로 순수한 (+)-트랜스 광학이성체 또는 이의 약학적 허용염을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) R2, R3, R4 및 R9 는 정의한 바와 같은 식 (VIA)의 중간체 화합물의 상분해된 화합물을 광학이성적으로 순수한 (-)-트랜스 광학이성체를 루이스산 촉매 존재하에서 아세트 안하이드라이드로 처리하여 식 (VIIA)의 상분해된 아세틸화된 화합물을 얻는 단계
Figure 112009003071251-pct00007
Figure 112009003071251-pct00008
상기 식 R2, R3 및 R9 는 상기 정의한 바와 같고, R4는 CH2OC(O)CH3이다;
(b) 식 (VIIA)의 상분해된 아세틸화된 화합물을 염기 및 용매의 존재 하에서, R1이 전술한 바와 같은, 식 R1COOH의 산 또는 식 R1COCl의 염화 산 또는 식 (R1CO)2O의 산 무수물 또는 식 R1COOCH3의 에스테르 반응시켜 식 (VIIIA)의 상분해된 화합물을 얻는 단계;
Figure 112009003071251-pct00009
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R9 는 전술한 바와 같고 및 R4는 CH2OC(O)CH3 이다;
(c) 식 (VIIIA)의 상분해된 화합물을 적절한 용매에서 염기로 처리하여 식 (IXA)의 상응하는 상분해된 β-디케톤 화합물을 수득하는 단계,
Figure 112009003071251-pct00010
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R9 는 전술한 바와 같고 및 R4 는 CH2OC(O)CH3 이다;
(d) 식 (IXA)의 상분해된 β-디케톤 화합물을 염산과 같은 산으로 처리하여 식 (XA)의 상응하는 고리화된 화합물을 생성하는 단계,
Figure 112009003071251-pct00011
상기식에서 R1, R2, R3 및 R9 는 전술한 바와 같고, R4는 CH2OH이다;
(e) 식 (XA)의 화합물을 120-180℃ 범위의 온도에서 탈알킬화제와 가열시킴으로써 탈알킬화하여 (I)의 화합물의 (+)-트랜스 광학이성체를 생성하는 단계 (여기서 R2 및 R3는 하이드록시를 표시한다) 및, 조건적으로, 상기 표제 화합물을 그 약학적 허용염으로 전환시키는 단계.
상기 단계 (a)에서 사용된 루이스 산 촉매는 BF3. Et2O, 염화 아연, 염화 알루미늄 및 염화 티타늄으로부터 선택될 수 있다.
상기 단계 (b)에서 사용된 염기는 트리에틸아민, 피리딘 및 DCC-DMAP 조합으로부터 선택될 수 있다.
식 (VIIIA)의 화합물을 식 (IXA)화합물을 식 (IXA)의 상응하는 β-디케톤 화합물로 재배열하는 것은 베이커-벤카타라만 재배열로서 공지되어 있는 것으로 (J. Chem. Soc, 1381 (1933) and Curr. Sci., 4, 214 (1933)) 당해 분야의 숙련자에게는 자명한 것이다.
단계 (c)에서 사용된 염기는 리튬 헥사메틸디실라자이드, 소듐 헥사메틸디실라자이드, 포타슘 헥사메틸디실라자이드, 염화 나트륨 및 염화 칼륨으로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직한 염기는 리튬 헥사메틸디실라자이드이다.
식 (IXA)의 화합물의 탈알킬화를 위한 단계 (e)의 탈알킬화제는 피리딘 하이드로클로라이드, 보론 트리브로마이드, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 알루미늄 트리클로라이드로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직한 탈알킬화제는 피리딘 하이드로클로라이드이다.
식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 식 (VIIA)의 상분해된 아세틸화된 화합물 (전술한 방법의 단계 (a)에서 수득한)을 용매 존재 하에서 염기로 가수분해하여 식 (XIA)의 상응하는 상분해된 알코올을 얻는 단계;
Figure 112009003071251-pct00012
상기 식에서, R2, R3 및 R9 은 상기 정의한 바와 같다;
(ii) 식 XIA의 상분해된 화합물을 질소 분위기에서 염기와 적절한 용매 존재하에서 R1이 상기 정의한 바와 같은 식 R1COOH의 산, 식 R1COCl의 염화 산, 식 (R1CO)2O의 산 무수물 또는 식 R1COOCH3의 에스테르로 처리한 후, 산 촉매 고리화하여 식 (XA)의 화합물을 얻는 단계;
(iii) 식 (XA)의 화합물을 120-180℃ 범위의 온도에서 탈알킬화제와 같이 가열하여 탈알킬화시킴으로써 식 (I)의 상분해된 (+)-광학이성체를 얻는 단계
(상기식에서 R2 및 R3는 하이드록실기를 나타낸다) 및 조건적으로, 그 결과 화합물을 약학적 허용염으로 전환시키는 단계.
이러한 방법의 단계 (i)에서, 상기 염기는 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로부터 선택될 수 있고, 상기 용매는 메탄올 및 에탄올로부터 선택될 수 있다.
상기 방법의 단계 (ii), 상기 염기는 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨으로부터 선택될 수 있고 및 상기 용매는 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 광학이성체적으로 순수한 (+)-트랜스-광학이성체의 합성에 결정적인 모든 상분해된 중간체들에 관한 것이다.
더 상세하게는, 본 발명의 범위에 포함되는 광학이성적으로 순수한 중간체는 식 (VIA), (VIIA), (VIIIA), (IXA), (XA) 및 (XIA)의 화합물이다:
Figure 112009003071251-pct00013
식 (VIA), (VIIA), (VIIIA), (IXA), (XA) 및 (XIA)의 화합물에 있어서, 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R9는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정 구체예에 있어서, 식 (XA) [여기서 R1은 R10 및 R11에 의해 치환된 페닐이고 R10 및 R11은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 하이드록실, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬렌하이드록실, CONH2, CONR5R6, SO2NR5R6, 시클로알킬, NR5R6, 및 SR7로부터 선택되는 군을 표시하고; 및 R4는 CH2OH이다]의 화합물의 선택적 탈메틸화는 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 수행된다.
Figure 112009003071251-pct00014
반응식 2
상기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
식 (XA)의 화합물을 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 피리딘, 트리에틸 아민 및 디메틸아미노 피리딘 (DMAP)로부터 선택된 염기의 존재하에서 염화 아세틸 또는 무수 아세트산과 같은 적절한 시약으로 처리하여 식 (XA)의 화합물에서의 하이드록시 기를 아세틸 기와 같은 적절한 보호기로 보호하여 식 XIIA의 아세틸화된 화합물을 얻는다. 다음, 식 XIIA의 화합물을 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 같은 탈메틸화 제로 처리하여 식 XIIIA의 화합물을 얻는다.
본 발명은 또한 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물의 전구약물, 이를 포함하는 약학 조성물, 그러한 전구약물을 투여함으로 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 관점은 식 (I)의 상분해된 전구약물을 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 R2 및 R3가 하이드록실인 식 (I)의 상분해된 화합물을 염기의 존재하에서 산 또는 염산으로 처리하여 식 (I)의 상분해된 화합물의 전구약물을 생성한다, 여기서 R2는 하이드록시이고, R3 는 하이드록시, OCOR 또는 OR이고, 및 R4는 알킬렌OH 또는 알킬렌OC(O)R이고; 여기서 R는 알킬 또는 아릴이다. 하나의 그러한 전구약물은 식 (XIVA)의 화합물이다.
식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물의 전구약물의 제조 예는 하기 반응식 3에 도시되어 있다
Figure 112009003071251-pct00015
반응식 3
상기 방법은 R2 및 R3 이 하이드록시 기인 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물을 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 피리딘, 트리메틸아민 및 DMAP로부터 선택된 염기의 존재하에서 산 또는 염산과 반응시켜 (XIVA)의 광학이성적으로 순수한 (+)-트랜스-광학이성체 전구약물을 생성하는 것을 포함한다, 상기식에서 R2는 하이드록시, R3는 OC(O)R, R4는 알킬렌OC(O) R; 여기서 R은 알킬 또는 아릴이다. 식 XIVA 및 I의 화합물에서, R10 및 R11은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따라서, 일반식 (I)의 화합물은 CDK들, 특히 CDK/시클린 복합체들의 저해체이고 및 암, 심혈관계의 이상, 신장 질환, 건선, 기생충질환, 알츠하이머 병, 염증과 관절염, 백혈구의 바람직하지 않은 증식을 위시한 면역적 질환, 재협착과 다른 증식성 평활근 질환, 바이러스성 감염, 및 진균성 감염과 같은 과도한 세포 성장으로 특징지워지는 질병에 대한 항증식성 요법에 사용할 수 있다.
본 발명은, 따라서, 약학물 (약제)로서 사용하기 위한 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물, 및/또는 이의 약학적 허용염 및/또는 전구약물, 세포 증식 저해용 약제물 제조용으로의, 또는 상술한 질병의 치료 또는 예방용으로의, 예를 들어, 암, 염증과 관절염, 건선, 골질환, 진균성 또는 바이러스성 감염, 심근질환, 알츠하이머 병 등의 치료 및 예방에 사용되는 약학물의 제조로의 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물, 및/또는 이의 생리적 허용 염 및/또는 전구약물의 용도, 및 상기 치료 및 예방에 위한 방법을 포함하는 그러한 목적을 의도하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 (I)의 적어도 하나의 광학이성적으로 순수한 화합물 및/또는 이의 생리적 허용 염 및/또는 이의 전구약물의 유효한 양과 통상적인 약학적 허용 담체, 조건적으로 다른 활성 항-증식제를 포함하는 약학적 조성물, 및 약학적으로 적합하고 생리적 허용 담체, 및 적절하다면, 적합한 활성 화합물 및/또는 첨가제를 사용하여 식 (I)의 적어도 하나의 광학이성적으로 순수한 화합물을 적합한 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 약물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 조성물은 각각 본 명세서 참조문헌에 포함된, Mack Publishing Co. 출간 "Remington's Pharmaceutical Sciences" 또는 Williams & Wilkins 출간, "Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems" (6판) (1995)에 교시된 것과 같이, 당해분야에 주지된 기술을 적용하여 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 적어도 하나의 광학이성적으로 순수한 화합물이 약학적 활성 성문으로서 사용되는 것을 특징으로 하는, 과도한 세포 증식과 관련된 질환의 치료 및 예방용 약물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 약학 조성물은 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물, 및/또는 이의 생리적 허용염 및/또는 이의 전구약물의 의 약 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 70 중량%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30 중량%를 포함한다. 상기 약학 조성물에서 식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물 및/또는 이의 생리적 허용염 및/또는 전구약물의 활성성분의 양은 약 5 내지 500 mg이다. 본 발명의 광학이성적으로 순수한 화합물의 투여량은 넓은 범위를 망라할 수 있다. 일일 투여량은 소망의 효과를 적합하게 하도록 선택될 수 있다. 바람직하게는, 약 20 내지 1,000 mg 을 환자당 매일 투여할 수 있다. 원한다면, 더 높거나 낮은 일일 투여량을 투여할 수 있다. 환자에 독성이지 않고, 특정 환자에 대한 소정의 치료 반응을 얻기에 유효한 활성 성분의 양, 조성 및 투여 양식을 얻기 위해 본 발명의 약학 조성물에서 활성 성분의 실제 투약 수준을 변화시킬 수 있다.
선택된 투여 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물의 활성, 또는 이의 염, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 배출 속도, 처리 기간, 사용된 특정 화합물과의 조합적으로 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 처치될 환자의 나이, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 및 의료 이력 및 의료 분야에 알려진 인자를 포함하는 다양한 인자에 달려있다.
상기 약학물은, 설하를 포함하는 경구로, 예를 들어, 환약, 정제, 피복 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽 또는 엘릭서의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한, 직장 또는 질내로, 예를 들어, 좌약의 형태로; 주입 기술의 사용하는 것을 포함하는, 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 근육 내, 또는 피하내로, 주사용 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로; 국소적으로, 예를 들어, 크림, 연고, 로션, 포움, 젤, 유화액, 용액, 팅크제, 유제(magma), 또는 경피 패치의 형태로; 또는 다른 경로, 예를 들어, 안내적으로, 비강적으로, 또는, 예를 들어, 에어로졸, 흡입제 또는 비강 스프레이의 형태로 수여될 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 자체로 공지된 및 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방식으로 제조된다. 약학적 허용 불활성 무기 및/또는 유기 담체 및/또는 첨가제를 식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리적 허용염 및/또는 이의 전구약물에 추가하여 사용할 수 있다. 환약, 정제, 피복 정제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조에, 예를 들어, 유당, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 아라비아 검, 마그네시아 또는 포도당 등을 사용하는 것이 가능하다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌약에 대한 담체는, 예를 들어, 지방, 왁스, 천연 또는 경화유일 수 있다. 용액, 예를 들어, 주사 용액, 또는 유화액 또는 시럽의 제조에 사용되는 적절한 담체는, 예를 들어, 물, 생리적 염화 나트륨 용액 또는 알코올, 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 또는 글리세롤, 포도당 용액 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액, 또는 전술한 다양한 용매의 혼합물이다. 사용될 수 있는 첨가제는, 예를 들어, 충전제, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 미각 조절제, 방부제, 용해재 또는 색소일 수 있다.
의도된 투여 경로용으로 조성물을 조제하기에 적합한 것으로 사용될 수 있는 통상 사용되는 약학적 허용 담체들 및 첨가제는 당해 분야에 공지되어 있고, 본 출원인의 공개된 미국 특허 출원 제 2004/0106581 호에 설명된 담체 및 첨가제를 포함한다.
상기 약학 조성물은 또한 식 (I)의 두 개 이상의 광학이성적으로 순수한 화합물 및/또는 이의 생리적 허용염 및/또는 이의 전구약물을 포함할 수 있다. 더욱이, 식 (I)의 적어도 하나의 광학이성적으로 순수한 화합물 및/또는 이의 생리적 허용염 및/또는 이의 전구약물에 더하여, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 다른 치료적 또는 예방적 활성 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 조합 요법의 부분으로서 증식성 질환의 치료에 약물로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 광학이성적으로 순수한 화합물을 주지된 항암, 세포증식 억제제 및 세포독성제와 조합하여 사용할 수 있다. 고정된 투여물로서 조성될 때, 그러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 전술한 투약 범위 내에서 및 다른 약학적 활성제를 이의 승인된 투약 범위 내에서 사용할 있다. 예를 들어, 상기 CDK 저해체 올로무신은 어팝토시스를 유도하는 데 주지된 세포 독성제와 상승적으로 역할한다 (J. Cell Sci., 1995, 108, 2897). 일반식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물을, 조합 조성이 부적절할 때, 항암제 또는 세포독성제와 같은 공지된 약물과 연속적으로 사용할 수 있다.
상기 조성물에 첨가될 수 있는 조건적 항-증식성 제제는 본 명세서에서 참조문헌으로 기재된 Merck Index의 13 판(2000)에서, 암 화학요법 약물 섭생 상에 기재된 화합물, 예를 들어, 아스파라기나제, 블레오마이신, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 데카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 에토포시드, 플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파마이드, 루코보린, 로무스틴, 메클로에타민, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 마이토마이신 C, 마이톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신과 같은 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물과 같이 사용하기 적합한 다른 항증식성 제제는 본 명세서에 참조문헌으로 기입된 굿맨 (Goodman) 및 길맨(Gilman)의 The Pharmacological Basis of Therapeutics (9 판) 편집자 Molinoff 등, McGraw-Hill 출간, 페이지 1225-1287, (1996)에 기재된, 신생물질 질환의 치료에 사용하는 것으로 공지된, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부설판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로디옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로 하이드록시노닐아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로디옥실우리딘, 5-플루오로디옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥심에스테론, 플루타마이드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 마이토테인, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 비노렐빈과 같은 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 조성물에 첨가될 수 있는 다른 시클린-의존성 키나제 (CDK) 저해제는 알스테르파울론, 부티로락톤 I, CDK2 저해체, CDK2/시클린 저해 펩타이드 I, CDK2/시클린 저해 펩타이드 II, 2-(2-하이드록시에틸아미노)-6-(3-클로로이닐리노)-9-이소 프로필퓨린, 인디루빈-3'-모녹사임, 켄파울론, 올로무신, 이소-올로무신, N9-이소프로필-올로무신, 퓨르발라놀 A, 로스코비틴, (S)-이성체 로스코비틴 및 WHI-P180 [4-(3'-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀸아졸린] (Calbiochem Signal Transduction Catalog & Technical Resource 2001 출처)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다양한 구체예의 활성에 실질적으로 영향을 주지 않는 변경은 여기에 개시된 본 발명의 범위에 포함된다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명을 제한하지 않는다.
도 1: 실시예 5에서 설명한 바와 같이 얻어진 (-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6- 트리메톡시페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올의 키랄 HPLC (Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) 컬럼).
도 2: 실시예 98 (선행 기술 방법)에서 설명한 바와 같이 얻어진 (-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올의 키랄 HPLC (Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) 컬럼).
도 3: 실시예 10에서 설명한 바와 같이 얻어진 (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드의 키랄 HPLC (Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) 컬럼).
하기 약자들이 사용되었다:
BF3 : 보론 트리플루오라이드
Conc: 농축된
THF: 테트라하이드로퓨란
EtOAc: 에틸 아세테이트
MeOH: 메탄올
IPA: 이소프로판올
DBTA: 디벤조일 타르타르 산
DMF: N,N-디메틸 포름아마이드
DCC: N, N-디시클로헥실카르보디이미드
DMAP: (N,N-디메틸아미노)피리딘
HCl : 염산
NaBH4 : 소듐 보로하이드라이드
NaOH : 수산화 나트륨
Na2CO3 : 탄산 나트륨
실시예 1:
1-메틸-4-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
1-메틸-4-피페리돈 (340 g, 3.0 mol)을 1,3,5-트리메톡시벤젠 (500 g, 2.97 mol)을 함유한 빙초산 (600 mL) 용액에 서서히 가하고 혼합물 온도를 40℃ 미만으로 유지시켰다. 진한 HCl (450 mL)을 20 분간에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 85-90℃로 올리고 반응 혼합물을 3.5 시간 교반하였다. 이를 40℃로 냉각하고, 분쇄 얼음 (4 kg)에 붓고 20분간 교반하였다. 미반응 1,3,5-트리메톡시벤젠의 침전물을 여과제거하였다. 여과물을 10℃ 미만에서, 50% 수성 NaOH 용액을 사용하여 pH 11-12로 염기화시켰다. 수득한 회백색 고형물을 여과하고, 수세하고 건조시켜 1-메틸-4-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 얻었다. 수율: 580 g (74 %); mp: 112-114℃;
IR (KBr): 3045, 2900, 2837, 1600, 1585 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 300MHz): □ 6.15 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.10 (d, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (m, 2H); MS (El): m/z 263 (M+).
실시예 2: (±-트랜스-1-메틸-4-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피페리딘-3-올
보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (300 mL, 2.36 mol)를 질소 분위기 하, 0℃에서 실시예 (1)의 화합물 (300 g, 1.14 mol) 및 NaBH4 (75 g, 1.97 mol)을 함유한 무수THF (2.25 L) 용액에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 서서히 55℃로 올리고 1.5 시간 동안 교반하였다. 이를 30℃로 냉각하였다. 빙냉수 (100 mL) 서서히 첨가한 후 진한 HCl (375 mL)로 산성화시켰다. 이러한 반응 혼합물을 50-55℃에서 1 시간 반응하였다. 이를 30℃로 냉각시키고 50 % 수성 NaOH 용액을 사용하여 pH 11-12로 염기화시켰다. 과산화 수소 (30 %, 225 mL)를 0.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 55-60℃에서 1.5 시간 교반하였다. 이를 30℃로 냉각시키고 충분한 물을 첨가하여 침전된 염을 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성분을 에틸 아세테이트(2 x 1 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (무수 Na2SO4) 및 농축시켰다. 수득한 점성 갈색 오일을 4N HCl (1.2 L)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 수성분을 농축시키고, 50 % 수성 수산화 나트륨 용액으로 염기화시키고 및 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)를 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (무수 Na2SO4) 및 농축시켜 (±)-트랜스- 1-메틸-4-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피페리딘-3-올을 생성하였다. 수율: 21O g (65.6 %); mp: 96-97 ℃;
IR (KBr): 3582, 3374, 3017 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 300MHz): □ 6.15 (s, 2H), 4.40 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.20 (dd, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.00 (m, 1 H), 1.90 (t, 1 H), 1.52 (m, 1 H); MS (Cl): m/z 282 (M+1 ).
실시예 3:
(±)-트랜스-아세트 산-1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르
메탄설포닐 클로라이드 (30.27 mL, 44.8 g, 0.4 mol)를 실시예 (2)의 화합물 (100 g, 0.35 mol) 및 트리에틸아민 (71.88 g, 0.7 mol)을 포함한 무수 THF (1.0 L)의 냉각되고 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 45 분간 0 ℃에서 더 교반하였다. 트리에틸아민 HCl의 침전물을 여과하고 무수 THF (2 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 소듐 아세테이트 (115 g, 1.40 mol)을 함유한 2-프로판올의 환류 현탁액 (1.0 L)에 적가하였다. 반응 혼합물을 15 분간 더 환류시키고, EtOAc (1.0 L)로 희석시킨 후 염을 여과하였다. 염의 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하였다. 상기 조합된 여과물을 농축시켜 검을 생성하였다. 물 (50 mL)을 상기 검에 첨가하고 교반하여 고형물을 얻고 이를 여과하고 건조시켜 화합물 (±)-트랜스-아세 트 산 1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르를 생성하였다. 수율: 9O g (81 %); mp: 74-77 ℃;
1H NMR (CDCl3 , 300MHz): □ 6.13 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.81 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.20 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.47 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
실시예 4:
(±)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올
10 % 수성 NaOH 용액 (596 mL)을 실시예 (3)의 화합물 (241 g, 0.75 mol)을 함유한 메탄올 (596 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 45분간 교반하였다. 이를 검으로 농축시킨 후 빙냉수 (2 L)에 부었다. 결과된 고형물을 여과하여 (±)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 수득하였다.
수율: 198 g (94 %);
mp: 82-85 ℃;
IR (KBr): 3421, 3009, 1607 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 300MHz): □ 6.15 (s, 2H), 3.92 (m, 1 H), 3.80 (s, 9H), 3.60 (dd,1 H), 3.45 (d, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.00 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H);
MS (ES+): m/z 282 (M+1).
실시예 5:
(-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올
(-)-DBTA (321.7 g, 897.7 mmol)을 실시예 (4) (250 g, 889.6 mmol)의 화합물에 첨가한 후 메탄올 (1715 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 재환류시키고, 실온에서 3시간 서서히 교반하였고, 결정화된 염을 여과하고 건조시켰다.
수율: 185 g (30 %);
mp: 102-105 ℃;
[□]D 25 =-82.66°(c = 0.7, 메탄올).
상기 염을 Na2CO3 (765 mL) 및 EtOAc (200 x 3 mL)의 10% 수용액에서 교반하여 EtOAc 층에서 자유 염기로 수득하였다. 상기 EtOAc 층을 농축시켜 화합물 (-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 얻었다.
수율: 80 g (98.3 %);
[□]D 25 =-20.0°(c = 0.7, 메탄올);
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): □ 6.13 (s, 2H), 3.90 (m, 1 H), 3.79 (s, 9H), 3.57 (dd, 1 H), 3.38 (d, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H).
이러한 화합물을 키랄 HPLC처리하였다. 컬럼 Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) 및 TFA (0.4%)를 함유한 용매 시스템 헥산:에탄올(92:08)을 사용하여 키랄 HPLC을 수행하였다. 결과를 1 mL/min의 용매 유속하에서 264 nm에서 기록하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 키랄 HPLC는 화합물 (-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올의 100% e.e를 나타내었다.
실시예 6:
(-)-트랜스-아세트 산-3-(3-아세틸-2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-1-메틸-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르
BF3-에테레이트 (25.2 g, 178 mmol)를 N2 분위기하에서 실시예 (5)의 화합물 (10 g, 35.58 mmol)을 함유한 무수 초산 (19.48 mL, 176 mmol)용액에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 이를 분쇄된 얼음 (1 kg) 상에 붓고, 포화 Na2CO3 수용액을 사용하여 염기화시키고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4) 및 농축하여 화합물 (-)-트랜스-아세트 산 3-(3-아세틸-2-하이드록시-4,6-디메톡시-페닐)-1-메틸-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르를 얻었다.
수율: 1 O g (83 %);
1H NMR (CDCl3 , 300MHz): □ 14.20 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.10 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
실시예 7:
(-)-트랜스-1-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-4,6-디메톡시페닐)-에탄온
실시예 (6)의 화합물 (10 g, 28.4 mmol)을 함유한 메탄올 (25 mL)에 10 % NaOH (25 mL) 수용액을 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 45분간 50℃로 올렸다. 이를 실온으로 냉각하고, 진한 HCl로 산성화시키고 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 포화된 Na2CO3 수용액을 사용하여 염기화시켰다. 화합물 (-)-트랜스-1-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4,6-디메톡시-페닐)-에탄온을 여과하고, 수세하고 건조시켰다.
수율: 7.14 g (82 %);
IR (KBr): 3400, 3121, 3001, 1629, 1590 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 300MHz): □ 5.96 (s, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.90 (s 3H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (dd, 1 H), 3.37 (d, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.61 (s, 3H), 2.59 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.00 (m, 2H); MS (ES+): m/z 310 (M+1 ).
실시예 8:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
수소화 나트륨 (50 %, 0.54 g, 11.25 mmol)을 실시예 (7)의 화합물 (0.7 g, 2.2 mmol)을 함유한 무수 DMF (15 mL)에 질소 분위기 하 0℃에서 교반하면서 나누어서 첨가하였다. 10 분 후, 메틸 2-클로로벤조에이트(1.15 g, 6.75mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 교반하였다. 메탄올을 20 ℃ 미만에서 조심스럽게 첨가하엿다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (300 g)에 붓고, 1:1 HCl (pH 2)로 산성화하고 EtOAc (2 x 100 mL)을 사용하여 추출하였다. 포화된 Na2CO3 (pH 10)를 사용하여 수성층을 염기화시키고 CHCl3 (3 x 200 mL)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (무수 Na2SO4) 농축시켰다. 이 잔류물에, 농축 HCl (25 mL)을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (300 g) 상에 붓고 포화 Na2CO3 수용액을 사용하여 염기화시켰다. CHCl3 (3 x 200 mL)을 사용하여 혼합물을 추출하였다. 유기 추출물을 수세하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4) 및 농축시켜 화합물(+)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 얻었다.
수율: 0.67 g (64 %);
mp: 91-93℃;
[□]D 25 = + 5.8°(c = 0.7, 메탄올); IR (KBr): 3431, 1648, 1598, 1571 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 300MHz): □ 7.70 (dd, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 6.50 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (dd, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.74 (d, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (m, 2H); MS (ES+): m/z 430 (M+1).
실시예 9:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
용융된 피리딘 하이드로클로라이드 (4.1 g, 35.6 mmol)를 실시예 (8) (0.4 g, 0.9 mmol)의 화합물에 첨가하고 180 ℃에서 1.5 시간 가열했다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, MeOH (10 mL)로 희석하고, 및 Na2CO3를 사용하여 pH 10로 염기화하였다. 혼합물을 여과시키고 유기층을 농축하였다. 잔류물을 물 (5 mL)에 현탁시키고, 30 분간 교반하고, 여과하고 건조시켜서 화합물 (+)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온을 얻었다.
수율: 0.25 g (70 %);
IR (KBr): 3422, 3135, 1664, 1623, 1559 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 300MHz): □ 7.56 (d, 1 H), 7.36 (m, 3H), 6.36 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.70 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.88 (m, 1 H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H);
MS (ES+): m/z 402 (M+1);
분석: C2IH20ClNO5 C, 62.24 (62.71); H, 5.07 (4.97); N, 3.60 (3.48); Cl, 9.01 (8.83).
실시예 10:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (9)의 화합물 (0.2 g, 0.48 mmol)을 IPA (5 mL)에 현탁시키고 3.5 % HCl (25 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 맑은 용액을 만들었다. 이를 냉각시키고 고형물을 여과하여 화합물 (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드를 수득하였다.
수율: 0.21 g (97 %);
mp: 188-192℃;
[□]D 25 = +21.3°(c = 0. 2, 메탄올);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): □ 7.80 (d, 1 H), 7.60 (m, 3H), 6.53 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.89 (m, 2H), 3.63 (m, 1 H), 3.59 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 2.90(s, 3H), 2.45 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H); MS (ES+): m/z 402 (M +1)(자유 염기).
이러한 화합물을 키랄 HPLC로 처리하였다. 컬럼 Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) 및 TFA (0.4%)를 함유한 용매 시스템 헥산:에탄올(92:08)을 사용하여 키랄 HPLC을 수행하였다. 결과를 1 mL/min의 용매 유속하에서 264 nm에서 기록하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, 키랄 HPLC는 화합물 (+)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시-메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드의 100% e.e를 나타냈다.
실시예 11 :
(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
수소화 나트륨 (50 %, 0.776 g, 16 mmol)을 질소 분위기 하 0℃에서 실시예 (7) (1.0 g, 3.2 mmol)의 화합물을 함유한 무수 DMF (25 mL)의 용액에 교반하면서 분할 첨가하였다. 10 분후, 메틸 2-클로로-5-플루오로벤조에이트(1.22 g, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 교반하였다. 메탄올을 20 ℃ 미만에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (300 g)에 붓고, 1:1 HCl (pH 2)로 산성화하고 및 EtOAc (2 x 100 mL)을 사용하여 추출하였다. 수성층을 포화 Na2CO3 (pH 10)를 사용하여 염기화시키고 및 CHCl3 (3 x 200 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (무수 Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물에, 농축 HCl (25 mL)을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (300 g)에 붓고, 포화 Na2CO3 수용액을 사용하여 염기화시켰다. CHCl3 (3 x 200 mL)을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 수세하고, 건조시키고 (무수Na2SO4) 및 농축시켜 화합물 (+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 생성하였다.
수율: 0.9 g (63 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): □ 7.57 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.45 (s 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.63 (dd, 1 H), 3.32 (d, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.00 (m, 2H); MS (Cl): m/z 448 (M+1).
실시예 12:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
용융된 피리딘 하이드로클로라이드 (8.0 g, 69.5 mmol)을 실시예 (11)의 화합물 (0.8 g, 1.78 mmol)에 첨가하고 180 ℃에서 1.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, MeOH (10 mL)로 희석시키고 Na2CO3 를 사용하여 pH 10으로 염기화하였다. 혼합물을 여과시키고 및 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 30 분간 교반하고, 여과시키고, 건조시켜 화합물 (+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리 딘-3-일)-크로멘-4-온을 얻었다.
수율: 0.45 g (60 %);
mp: 253-254℃
IR (KBr): 3450, 1665 cm-1;
1H NMR (DMSO d6, 300MHz): □ 12.70 (s, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.51 (m, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.15 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H); MS (ES+): m/z 420 (M+1 );
분석: C21H19ClFNO5 C, 60.2 (60.08); H, 4.53 (4.56); N, 3.86 (3.34); Cl, 8.17 (8.44).℃
실시예 13:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (12)의 화합물 (0.1 g, 0.244 mmol)을 IPA (5 mL)에 현탁시키고 및 3.5 % HCl (25 mL)을 첨가시켰다. 현탁액을 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 용액을 냉각시키고 고형물을 여과하여 화합물 (+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 얻었다.
수율: 0.108 g (100 %);
[□]D 25 = +18.05°(c = 0.7, 메탄올);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): □ 7.67 (m, 2H), 7.37 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.69 (m, 1 H), 3.60 (dd, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H), 2.52 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H); MS (ES+): m/z 420 (M-36.5).
실시예 14:
(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
무수 DMF (60 mL)에 함유된 실시예 (7)의 화합물 (6 g, 19.42 mmol)을 NaH (50 %, 3.88 g, 80.8 mmol) 존재하 0 ℃에서, 질소 분위기에서 메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트(6.7 g, 28.75 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 20 ℃ 미만에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (300 g)에 붓고, 1:1 HCl (pH 2)로 산성화시키고 EtOAc (2 x 100 mL)를 사용하여 추출하였다. 수성층을 포화 Na2CO3 (pH 10)를 사용하여 염기화시키고 CHCl3 (3 x 200 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (무수 Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물에 농축 HCl (25 mL)을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(300 g)에 붓고, 포화된 Na2CO3 수용액으로 염 기화시켰다. 혼합물을 CHCl3 (3 x 200 mL)을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 수세하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4) 및 농축시켜 화합물 (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 얻었다.
수율: 3.94 g (41.2 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): □ 7.65 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (dd, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (m, 2H); MS (ES+): m/z 493 (M+1).
실시예 15:
(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
용융 피리딘 하이드로클로라이드 (39 g, 339 mmol)를 실시예 (14)의 화합물 (3.9 g, 7.92 mmol)에 첨가하고 180 ℃에서 1.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, MeOH (10 mL)로 희석하고, 및 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 혼합물을 여과하고 유기층을 농축하였다. 잔류물을 물 (40 mL)에 현탁하고, 30분간 교반하고, 여과하고 건조시켜 화합물 (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘- 4-온을 얻었다.
수율: 1.4g (38.14 %);
mp: 145-147 ℃;
IR (KBr): 3650, 1640 cm-1;
1H NMR (CDCl3 + TFA, 300MHz): □ 12.40 (s, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.15 (m, 1 H), 2.80 (s, 3H), 2.30 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H); MS (ES+): m/z 465 (M+1 ).
실시예 16:
(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (15)의 화합물 (1.0 g)을 IPA (5 mL) 및 3.5 % HCl (25 mL)에 현탁함으로써 그 염산염으로 전환시켰다. 현탁액을 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 냉각하고 고체를 여과하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시-메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 얻었다.
수율: 1.0 g (93 %); MS (ES+): m/z 465 (M+1)( 자유 염기).
실시예 17:
(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시 메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 메탄 설포네이트
메탄올 (5 mL)에 함유된 실시예 (15)의 화합물 (1.97 g, 4.25 mmol)을 메탄 황산을 함유하는 메탄올 (0.408 g, 4.25 mmol) 용액으로 처리하였다. 수득한 맑은 용액을 농축하여 표제 화합물 (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 메탄 설포네이트를 얻었다.
수율: 2.3 g (96.63 %);
1H NMR (D2O, 300MHz): □ 7.58 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (m, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.20 (m, 2H);
분석: C22H23BrNFO8S-H2O, C, 46.08 (45.68); H, 4.61 (4.35); N, 2.63 (2.42), Br, 14.73 (13.81 ); S, 4.99 (5.54);
MS (ES+): m/z 465 (M+1), 자유 염기.
실시예 18:
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
0 ℃, 질소 분위기에서 NaH (50 %, 0.62 g, 12.9 mmol) 존재 하에서 실시예 (7)의 화합물 (0.8 g, 2.58 mmol)을 함유한 무수 DMF (10 mL)를 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드 (0.887 g, 3.9 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 교반시켰다. 메탄올을 20℃ 미만에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (100 g)에 붓고, 1:1 HCl (pH 2)로 산성화 시키고, 및 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성층을 Na2CO3 (pH 10)로 염기화시키고 및 CHCl3 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (무수 Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물에, 농축 HCl (10 mL)을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(100 g) 상에 붓고 포화된 Na2CO3 수용액을 사용하여 염기화시켰다. 혼합물을 CHCl3 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 수세하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4) 및 농축시켜 표제 화합물 (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 얻었다.
수율: 0.54 g (43.4 %);
1H NMR (CDCl3 , 300MHz): □ 7.75 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (dd, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (m, 2H); MS (ES+): m/z 482 (M+1 ).
실시예 19:
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
용융된 피리딘 하이드로클로라이드 (5.5 g, 47.6 mmol)를 실시예 (18)의 화합물 (0.53 g, 1.1 mmol)에 첨가하고 180 ℃에서 1.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, MeOH (10 mL)로 희석시키고 Na2CO3 를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)에 현탁시키고, 30 분간 교반하고, 여과시키고 및 건조시켜 화합물 (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온을 얻었다.
수율: 0.29 g (58 %);
IR (KBr): 3422, 1664, 1618, 1401 cm-1;
1H NMR (CDCl3 + DMSO d6, 300MHz): □ 7.50 (m, 2H), 6.42 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.71 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.88 (m, 1 H), 2.58 (s, 3H), 2.36 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H); MS (ES+): m/z 454 (M+1).
실시예 20:
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예의 화합물 (19) (0.89 g, 1.96 mmol)을 IPA (5 mL) 및 3.5 % HCl (25 mL)에 현탁시켜 그것의 염산염으로 전환시켰다. 현탁액을 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 용액을 냉각시키고 고형물을 여과하여 화합물 (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로- 5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 얻었다.
수율: 0.91 g (92 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): □ 7.86 (m, 2H), 6.65 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.26 (q, 1 H), 3.87 (m, 2H), 3.71 (m, 1 H), 3.60 (dd, 1 H), 3.56 (q, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2.55 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H); IR (KBr): 3386, 1657 cm-1.
MS (ES+): m/z 454 (M-36.5);
분석: C21H19Cl3FNO5, C, 51.08 (51.35); H, 4.26 (3.87); N, 3.13 (2.85), Cl, 21.99 (21.70).
실시예 21:
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 메탄 설포네이트
메탄 황산 (0.012 g, 0.125 mmol)을 실시예 (19)의 화합물 (0.05 g, 0.11 mmol)을 함유하는 메탄올 (2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 이를 25 ℃에서 5분간 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 용매를 감압하에서 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 무수 에테르 (2 x 5 mL)로 두번 세척하고 고압에서 (0.1 mm) 건조하여 화합물 (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시 메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 메탄 설포네이트을 얻었다.
수율: 0.054 g (90 %);
분석: C22H22Cl2FNO8S.2.5 H2O C, 44.26 (44.34); H, 4.42 (4.53); N, 2.58 (2.35); Cl, 12.11 (11.92).
실시예 22:
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 시트레이트
시트르 산 모노하이드레이트 (0.023 g, 0.11 mmol)를 실시예 (19)의 화합물 (0.05 g, 0.11 mmol)을 함유한 메탄올 (2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 이를 50-55 ℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 고형물을 건조시켜 화합물 (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 시트레이트을 얻었다.
수율: 0.065 g (91.5 %);
분석: C27H26Cl2FNOi2 C, 49.75 (50.17); H, 4.25 (4.05); N, 2.60 (2.17); Cl, 10.69 (10.97).
실시예 23:
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 타르타레이트
타르타르 산 (0.016 g, 0.11 mmol)을 실시예 (19)의 화합물 (0.05 g, 0.11 mmol)을 함유한 메탄올 (2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 이를 10 분 동안 50-55 ℃에 서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 고형물을 건조시켜 화합물 (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 타르타레이트을 얻었다.
수율: 0.06 g (90.19 %);
분석: C25H24Cl2FNOn.2.0 H2O C, 47.43 (46.84); H, 4.13 (4.37); N, 2.40 (2.18); Cl, 10.77 (11.08).
실시예 24:
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 말리에이트
말레산 (0.0127 g, 0.11 mmol)을 실시예 (19)의 화합물 (0.05 g, 0.11 mmol)을 함유한 메탄올 (2 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 이를 5 분간 50 ℃에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 농축하고 고형물을 건조시켜 (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 말리에이트을 얻었다.
수율: 0.059 g (90.19 %);
분석: C25H22Cl2FNO9-LS H2O C, 50.54 (50.23); H, 4.08 (4.18); N, 2.31 (2.34); Cl, 11.83 (11.88).
실시예 25:
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드 록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 아세테이트
아세트 산 (0.0065 mL, 0.0068 g, 0.11 mmol)을 실시예 (19)의 화합물 (0.05 g, 0.11 mmol)을 함유한 메탄올 (2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 이를 5 분간 50-55 ℃에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 이 반응 혼합물을 농축하고 고형물을 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
수율: 0.05 g (88.33 %);
분석: C23H22Cl2FNO9 C, 53.67 (53.71 ); H, 4.63 (4.31 ); N, 3.08 (2.72); Cl, 13.93 (13.79).
실시예 26:
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 설페이트
H2SO4 용액 (5 % 메탄올성 용액, 60 μL, 0.055 mmol)을 실시예 (19)의 화합물 (0.025 g, 0.055 mmol)을 함유한 메탄올 (2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 이를 5 분간 50-55 ℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고 고형물을 건조시켜 화합물 (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로 페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 설페이트를 얻었다.
수율: 0.025 g (82.24 %); MS (ES-): m/z 550 (M-1).
실시예 27: (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 나이트레이트
HNO3 용액 (5 % 메탄올성 용액, 70 μL, 0.055 mmol)을 실시예 (19)의 화합물 (0.025 g, 0.055 mmol)을 함유한 메탄올 (2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 이를 5분간 50-55 ℃에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 이 반응 혼합물을 농축하였고 고형물을 건조시켜 화합물 (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 나이트레이트을 얻었다.
수율: 0.025 g (87.81 %); MS (ES-): m/z 515 (M-1).
실시예 28:
(+)-트랜스-2,4-디클로로-벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르
실시예 (6)의 화합물 (3 g, 8.9 mmol), 2,4-디클로로벤조 산 (1.79 g, 9.3 mmol), DCC (3.87g, 18.7 mmol) 및 DMAP (1.148 g, 9.3 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)에 녹이고 실온에서 12 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전된 디시클로헥실 우레아를 여과하고, 유기층을 농축하고, 잔류물을 1 % 메탄올을 포함하는 클로로포름 및 0.01 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (+)-트랜스-2,4-디클로로-벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르릉 얻고 이를 동정하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
수율: 4.48 g (100 %)
실시예 29:
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
0℃ 질소 분위기하에서 유지되어 있는 n-BuLi (1.6 M, 헥산에 용해, 10.67 mL, 17 mmol)를 함유한 THF (25 mL) 용액에, 헥사메틸디실라잔 (3.56 mL, 17 mmol) 을 적가하고 15 분간 교반하였다. 여기에 실시예 (28)의 화합물(4.48 g, 8.5 mmol)을 함유한 THF (25 mL)를 적가하고 온도를 0 ℃로 유지하였다. 첨가후, 반응액을 실온으로 가온하고 2.5 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고 10 % 중탄산 나트륨으로 pH 8-9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 유기층을 감압 농축시키고 아세트 산 3-{3-[3-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소프로피오닐]-2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐}-1-메틸 피롤리딘-2-일메틸 에스테르을 갈색 고체로서 생성하였다 (4.6 g). 이러한 에스테르를 진한 HCl (50 mL)에 용해하고 3 시간 교반하여 고리화를 실행하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 고형 NaHCO3 를 사용하여pH 8-9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (50 x 3 mL)으로 추출하고 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 농축하고 및 진공건조 하였다. 잔류물을 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및0.01 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토크로마토그래피로 정제하여 화합물 (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸- 1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 황색 고체로 생성하였다.
수율: 3.2 g (81 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.74 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (dd, 1 H), 3.39 (dd, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (m, 2H); MS (ES+): m/z 464 (M+1 ).
실시예 30:
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
실시예 (29)의 화합물 (3.2 g, 7.35 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (3.2 g, 6.91 mmol) 및 퀴놀린의 촉매량의 혼합물을 180℃에서 2.5시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석시키고 및 고형 Na2CO3 를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 0.01 % 암모니아 및 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온을 황색 고체로서 생성하였다
수율: 0.98 g (30 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ12.5 (s, 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.40 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.89 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.84 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H); MS (ES+): m/z 436 (M+1).
실시예 31 :
(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (30)의 화합물 (0.4 g, 0.9 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 및 에테르성 HCl로 처리하고, 및 유기층을 증발시켜 화합물, (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 얻었다.
수율: 0.4 g (92 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.80 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.41 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H), 2.52 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H);
MS (ES-): m/z 470 (M-1).
실시예 32:
(+)-트랜스-4-브로모-2-클로로벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘- 3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르
실시예 (6)의 화합물 (1.95 g, 5.5 mmol), 4-브로모-2-클로로벤조 산 (1.44 g, 6.1 mmol), DCC (2.29 g, 11 mmol) 및 DMAP (0.68 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)에 녹이고 실온에서 12 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 침전된 디시클로 헥실우레아를 여과하고 및 유기층을 농축하고, 잔류물을 1 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및 0.01 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-4-브로모-2-클로로벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르를 얻었다.
수율: 2.8 g (88.7 %);
MS (ES+): m/z 569 (M+1).
실시예 33:
(+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
0℃, 질소 분위기하에서 유지되는 n-BuLi (헥산에 포함된 15% 용액, 4.23 mL, 10 mmol)을 함유한 THF (25 mL) 용액에, 헥사메틸디실라잔 (2.1 mL, 10 mmol)을 적가하고 15 분간 교반하였다. 여기에, 실시예 (32)의 화합물(2.8 g, 5 mmol)을 함유한 THF (25 mL) 용액을 적가하고 온도를 0 ℃에서 유지하였다. 점가 후, 반응액을 실온으로 가온시키고 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고 10 % 중탄산 나트륨을 사용하여 pH 8-9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포 름 (3 x 50 mL)으로 추출하엿다. 유기층을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 농축시키고 진공 건조시켜 아세트 산 3-{3-[3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오닐]-2-하이드록시-4,6-디메톡시-페닐}-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르를 갈색 고체로서 생성하였다 (2.65 g). 이러한 에스테르를 진한 HCl (20 mL)에 용해하고 및 3 시간 교반하여 고리화를 수행하였다. 3 시간 후, 상기 반응 혼합물을 고형 NaHCO3을 사용하여 pH 8-9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (50 x 3 mL)으로 추출하고 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하고, 진공 건조시켰다. 잔류물을 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및 0.01 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 황색 고체로서 얻었다.
수율: 1.4 g (59 %);
1H NMR (CDCl3 , 300MHz): δ7.69 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (m, 2H); MS (ES+): m/z 509 (M+1 ).
실시예 34:
(+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
실시예 (33)의 화합물(1.4 g, 2.75 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (1.4 g, 12 mmol) 및 촉매량의 퀴놀린의 혼합물을 180℃에서 2.5 시간 가영하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석하고 및 고형 Na2CO3 를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 0.01 % 암모니아 및 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온을 황색 고체로서 생성하였다.
수율: 0.88 g (60.6 %);
1H NMR (CDCl3 , 300MHz): δ7.91 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.77 (dd, 1 H), 3.66 (dd, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.76 (s, 3H), 2.24 (m, 2H); MS (ES+): m/z 481 (M+1 ).
실시예 35:
(+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
The 화합물 of 실시예 (34)의 화합물 (0.48 g, 1.0 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 에테르성 HCl으로 처리하고 및 유기 용매를 증발시켜 (+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 얻었다.
수율: 0.4 g (93 %); 1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.87 (m, 1 H), 7.71 (m, 2H), 6.58 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.73 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2.58 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H); MS (ES-): m/z 515 (M-1).
실시예 36:
(+)-트랜스-2-클로로-4-시아노-벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르
실시예 (6)의 화합물 (3.84 g, 10 mmol), 2-클로로-4-시아노-벤조 산 (2.48 g, 13 mmol), DCC (4.51 g, 21 mmol) 및 DMAP (1.34 g, 10 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 실온에서 12 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하고 및 유기층을 농축하고, 잔류물을 1 % 메탄올을 포함하는 클로로포름 및 0.01 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토크래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-클로로-4-시아노벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르를 얻었다.
수율: 3.5 g (62 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.19 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.93 (s, 6H), 3.48 (m, 2H), 3.11 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (m, 1 H), 1.92 (m, 2H), 1.74 (s, 3H); MS (ES+): m/z 515 (M+1 ).
실시예 37:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
0℃, 질소 분위기하에서 유지된 n-BuLi (1.6 M 용액, 헥산에 용해, 17 mL, 27 mmol)를 함유한 THF (50 mL) 용액에, 헥사메틸디실라잔 (5.7 mL, 27 mmol)을 적가하고 15 분간 교반하였다. 이에, 실시예 (36)(5.6 g, 10 mmol)을 포함하는 THF (50 mL) 용액을 적가하고 온도를 O℃에서 유지시켰다. 첨가후, 반응액을 실온으로 가온시키고 2.5 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고 및 10 % 중탄산 나트륨을 사용하여 pH 8-9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 농축시키고 진공 건조시켜 아세트 산 3-{3-[3-(2-클로로-4-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오닐]-2-하이드록시-4,6-디메톡시-페닐}-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르를 기름 상으로 얻었다 (6.1 g). 이러한 에스테르를 진한 HCl (60 mL)에 용해하고 3 시간 교반하여 고리화시켰다. 3 시간 후, 상기 반응 혼합물을 고형 NaHCO3 를 사용하여 pH 8-9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (50 x 3 mL)으로 추출하고 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 농축시키고 및 진공건조시켰다. 잔류물을 3 % 메탄올을 함유한 클로로포름 및 0.01 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 황색 고체로서 얻었다.
수율: 0.75 g (15 %); IR (KBr): 3431, 2233, 1648, 1599 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.20 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (m, 1 H), 3.35 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.10 (m, 2H); MS (ES+): m/z 455 (M+1 ).
실시예 38:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (37)의 화합물 (20 mg, 0.046 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 및 에테르성 HCl로 처리하고, 유기용매를 증발시켜 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 얻었다.
수율: 20 mg (98 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ8.08 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.75 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H), 2.43 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H); MS (ES-): m/z 489 (M-1 )
실시예 39:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
실시예 (37)의 혼합물(0.25 g, 0.55 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (0.25 g, 2.2 mmol) 및 촉매량의 퀴놀린의 혼합물을 180℃에서 2.5 시간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석시키고 고형 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 염기화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 0.01 % 암모니아 및 4.5 % 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온을 노란 고체로서 생성하였다.
수율: 0.11 g (49.5 %);
IR (KBr): 3396, 2234, 1656, 1615 cm-1;
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ8.05 (s, 1 H), 7.90 (m, 2H), 6.45 (s, 1 H), 6.11 (s,1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.75 (dd, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.21 (m, 1 H), 2.76 (s, 3H), 2.23(m, 2H);
MS(ES+): m/z 427 (M+1 )
실시예 40:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (39)의 화합물 (0.1 g, 0.23 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 에테르성 HCl로 처리하고, 유기용매를 증발시켜 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
수율: 0.1 g (92.6 %);
MS (ES-): m/z 461 (M-1).
실시예 41 :
(+)-트랜스-2-클로로-4-트리플루오로메틸벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르
실시예 (6)의 화합물 (1.16 g, 3.2 mmol), 2-클로로-4-트리플루오로메틸벤조 산 (0.88 g, 4 mmol), DCC (1.35 g, 6.5 mmol) 및 DMAP (0.4 g, 3.27 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 실온에서 12 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 침전된 디시클로 헥실우레아를 여과하고 및 유기층을 농축하고, 잔류물을 1 % 메탄올을 포함하는 클로로포름 및 0.01 % 암모니아를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-클로로-4-트리플루오로메틸벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르을 얻었다. 수율: 1.44 g (78.8 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.19 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.93 (s, 6H), 3.52 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.81 (s, 3H), 1.62 (m, 2H) ; MS (ES+): m/z 558 (M+1 )
실시예 42: (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
0℃, 질소 분위기에서 유지되는 n-BuLi (15% 용액, 헥산에 용해, 2.2 mL, 5 mmol)을 함유하는 THF (10 mL) 용액에 헥사메틸디실라잔 (1.08 mL, 5.1 mmol)을 적가하고 15 분간 교반하였다. 이에, 실시예 (41)의 화합물(1.44 g, 2.5 mmol)을 함유하는 THF (10 mL) 용액을 적가하고, 0 ℃에서 유지하였다. 첨가 후, 반응액을 실온으로 가온하고 2.5 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고, 10 % 중탄산 나트륨을 사용하여 pH 8 내지 9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 유기층을 감압 농축시키고 진공건조시켜 아세트 산 3-{3-[3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-옥소-프로피오닐]-2-하이드록시-4,6-디메톡시-페닐}-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르를 오일상으로 얻었다 (1.3 g, 90.2 %). 이러한 에스테르를 진한 HCl (10 mL)에 녹이고 3 시간 교반하여 고리화시켰다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 고형 NaHCO3을 사용하여 pH 8 내지 9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (25 x 3 mL)으로 추출하고 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 건조시키고, 감압 농축하고 진공 건조시켰다. 잔류물을 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 황색 고체로서 생성하였다.
수율: 0.56 g (48.2 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.95 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (dd, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.10 (m, 2H); MS (ES+): m/z 497 (M+1 )
실시예 43:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시-메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
실시예 (42)의 화합물 (0.25 g, 0.5 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (0.25 g, 2.16 mmol) 및 촉매량의 퀴놀린의 혼합물을 180℃에서 2.5 시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올 (25 mL)로 희석하고 및 고형 Na2CO3를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 0.1 % 암모니아 및 4.5 % 메탄올을 함유한 클로로포름을 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시-메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온을 황색 고형물로 수득하였다. 수율: 0.15 g (63.7 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.99 (m, 2H), 7.83 (d, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2.54 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H); MS (ES+): m/z 470 (M+1 )
실시예 44:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시-메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (43)의 화합물 (0.1 g, 0.2 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 에테르성 HCl로 처리한 후 유기 용매를 증발시켜 화합물 (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드를 얻었다. 수율: 0.1g (92.8 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.02 (d, 2H), 7.83 (d, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.73 (m, 2H), 3.68 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2.54 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H).
실시예 45:
(+)-트랜스-2-클로로-4-니트로-벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르
2-클로로-4-니트로-벤조 산 (13 g, 64 mmol) 및 염화 티오닐 (40 mL)을 함께 85℃에서 3 시간 가열하였다. 여분의 염화 티오닐을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 진공 건조시키고 THF (100 mL)에 녹였다. 이를 15-20℃에서 유지되는, 실시예 (6)의 화합물 (15 g, 42 mmol) 및 트리에틸아민 (29.5 mL, 213 mmol)을 함유한 THF (100 mL) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 12 시간 교반하였다. 이 12 시간 후, 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고, 묽은 HCl로 산성화시키고, 10 % NaHCO3 용액을 사용하여 pH 10으로 염기화시키고, EtOAc (3 x 10OmL)로 추출하고, 물 (50 mL)과 염수 (50 mL)로 세척하고, 및 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하여 화합물, (+)-트랜스-2-클로로-4-니트로-벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르를 오일상으로 얻었고, 이를 더 이상 정제 없이, 사용하였다.
수율: 24.8 g (71.7 %); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.35 (s, 1 H), 8.25 (m, 2H), 6.47 (s, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.94 (s, 6H), 3.59 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.49 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.17 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.83 (s, 3H);
MS (ES+): m/z 535 (M+1).
실시예 46:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
실시예 (45)의 화합물 (20 g, 37.5 mmol)을 함유하는 디옥산 (150 mL) 용액을 수소화 나트륨 (60 % 분산액, 5.68 g, 142 mmol)을 함유하는 디옥산 (50 mL) 현탁액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올을 적가하여 냉각시키고 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 묽은 HCl로 산성화시키고, 10 % NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8 내지 9로 염기화시키고, EtOAc (3 x 250 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (50 mL)과 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 감압하에서 농축시켜 아세트 산 3-{3-[3-(2-클로로-4-니트로페닐)-3-옥소프로피오닐]-2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐}-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르를 오일상으로 생성하였다 (18.2 g). 이 에스테르를 진한 HCl (50 mL)에 용해하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 이 3 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 고형 NaHCO3 를 사용하여 pH 8 내지 9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (3 x 250 mL)으로 추출하고 물 (50 mL)과 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무 수 Na2SO4로 건조시키고 감압농축하고 진공건조시켰다. 잔류물을 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 옅은 노란 고체로서 생성하였다.
수율: 9.5 g (53.5 %); IR (KBr): 3447, 1648, 1600, 1570 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.37 (d, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.62 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (m, 2H); MS (ES+): m/z 475 (M+1 )
실시예 47:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (46)의 화합물 (0.05 g, 0.105 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁하고 에테르성 HCl으로 처리하고, 유기 용매를 증발시켜 화합물 (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드를 생성하였다.
수율: 0.05 g (53.7 %); 1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ8.50 (d, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H), 3.50 (m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.49 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H); MS (ES+): m/z 511 (M+1).
실시예 48:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트
실시예 (46)의 화합물 (6.4 g, 13.4 mmol)을 메탄올 (300 mL)에 현탁하고 글루콘산(2.63 g, 13.4 mmol)으로 처리하고, 유기 용매를 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로 페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트를 얻었다.
수율: 8.5 g (93.9 %);
m.p.: 137-140℃;
IR (KBr): 3404, 1648, 1601, 1524 cm-1;
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ8.50 (d, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.72 (m,11 H), 2.95 (s, 3H), 2.4 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H); [α]D 25: +11.76(c = 0.76, MeOH); MS (ES+): m/z 475 (M+1 ), 자유염기.
실시예 49:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메 틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
실시예 (46)의 화합물 (4.2 g, 8.8 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (4.2 g, 36 mmol) 및 촉매량의 퀴놀린의 혼합물을 180℃에서 2 시간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고 메탄올 (50 mL)로 희석시키고 고형 Na2CO3을 사용하여 pH 10로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 잔류물을 0.1 % 암모니아 및 3 % 메탄올을 포함하는 클로로포름을 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온을 노란색 고형물로 산출하였다.
수율: 2.8 g (70.88 %); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.48 (d, 1 H), 8.34 (dd, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.74 (m, 2H), 3.64 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.77 (s, 3H), 2.22 (m, 2H); MS (ES+): m/z 447(M+1 )
실시예 50:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (49)의 화합물 (2.8 g, 6.2 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 현탁시키고 에테르성 HCl로 처리하고, 유기 용매를 증발시켜 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘- 4-온 하이드로클로라이드을 얻었다.
수율: 2.7 g (92.5 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ8.51 (d, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.91 (m, 2H), 3.73 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.00 (s, 3H), 2.55 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H);
MS (ES+): m/z 483 (M+1);
[α]D 25: +13.0 (C = 0.2, 메탄올).
실시예 51 :
(+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
실시예 (46)의 화합물 (1.0 g, 2.1 mmol), 염화 주석 (1.9 g, 8.4 mmol) 및 EtOAc (5 mL)을 같이 실온에서 12 시간 교반하였다. 이 12 시간 후에, 반응 혼합물을 10 % NaOH 용액을 사용하여 pH 10로 염기화하였고 EtOAc (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층들을 혼합하고 물 (10 mL)과 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 감압하에서 농축시켜 화합물, (+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 고체로서 생성하였다.
수율: 0.74 g (79 %); MS (ES+): 445 (M+1).
실시예 52:
(+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물-1)
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물-2)
실시예 (51)의 화합물 (0.7 g, 1.57 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (0.7 g, 6 mmol) 및 촉매량의 퀴놀린의 혼합물을 180℃에서 2.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 메탄올 (25 mL)로 희석시키고, 고형 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 0.1 % 암모니아 및 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물-1) 및 (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물-2)을 노란색 고형물로서 생성하였다.
화합물-1: 수율: 0.25 g (38 %); MS (ES+): 417 (M+1)
화합물-2:수율: 0.13 g (19 %); MS (ES+): 431 (M+1).
실시예 53:
(+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메 틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
화합물 (+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (0.25 g, 0.6 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 에테르성 HCl로 처리하고, 유기 용매를 증발시켜 화합물, (+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로 페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드를 생성하였다.
수율: 0.26 g (96 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.78 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.91 (m, 2H), 3.80 (m, 1 H), 3.60 (dd, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.00 (s, 3H), 2.52 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H); MS (ES+): 417 (M+1 ), 자유 염기; MS (ES-): 451 (M-1)
실시예 54:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (0.13 g, 0.3 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 에테르성 HCl로 처리하고, 유기층을 증발시켜 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 얻었다.
수율: 0.13 g (96 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.67 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.94 (m, 2H), 3.64 (m, 1 H), 3.58 (dd, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.00 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.53 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H); MS (ES+): 431 (M+1), 자유 염기; MS(ES-): 465 (M-1).
실시예 55:
(+)-트랜스-2-클로로-4-피롤리딘-1-일-벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르
2-클로로-4-피롤리딘-1-일-벤조 산 (1.0 g, 4.4 mmol), 염화 티오닐 (0.35 mL, 4.8 mmol), N-메틸피롤리딘-2-온 (0.1 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)을 함께 실온에서 12 시간 교반하였다. 이 용액에, 실시예 (6)의 화합물(0.86 g, 2.4 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 냉각 후, 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4 시간 교반하였다. 혼합물을 클로로포름 (25 mL)으로 희석시키고, 10 % NaHCO3 (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 후, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 농축시켜 화합물, (+)-트랜스-2-클로로-4-피롤리딘-1-일 벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르를 고체로서 생성하고 이를 더 이상 정제없이 반응에 사용하였다.
수율: 1.37 g (100 %);
MS(ES+): 559 (M+1 ).
실시예 56:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
0℃, 질소 분위기하에서 유지되어 있는 n-BuLi (1.6 M, 헥산에 용해, 3 mL, 4.8 mmol)을 함유한 THF (10 mL) 용액에, 헥사메틸디실라잔 (1 mL, 4.75 mmol)을 첨가하고 15 분간 교반하였다. 이에, 실시예 (55)의 화합물(1.37 g, 2.45 mmol)을 함유한 THF (5 mL) 용액을 적가하고, 온도를 0 ℃에서 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2.5 시간 교반하였다. 그 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고 및 10 % 중탄산 나트륨을 사용하여 pH 8-9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고 진공 건조시켜 아세트 산 3-{3-[3-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-3-옥소-프로피오닐]-2-하이드록시-4,6-디메톡시-페닐}-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르을 갈색 고체로서 생성하였다 (0.97 g, 70.8 %). 이러한 에스테르를 5 mL 진한 HCl에 녹이고 3 시간 교반하여 고리화시켰다. 이 3 시간 후에, 반응 혼합물을 고형 Na2CO3 를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (3 x 25 mL)으로 추출하고 물 (10 mL)과 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 농축시키고, 진공 건조시켰다. 잔류물을 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 갈색 고체로서 생성하였다.
수율: 0.4 g (46.5 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.62 (d, 1 H), 6.58 (m, 2H), 6.50 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.32 (m, 5H), 2.88 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.53 (s, 3H), 2.05 (m, 6H); MS (ES+): 499 (M+1 ).
실시예 57:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시 메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
실시예 (56)의 화합물 (0.4 g, 0.8 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (0.4 g, 3.46 mmol) 및 촉매량의 퀴놀린을 180℃에서 2.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석시키고 고형 Na2CO3을 사용하여 pH 10로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 0.1 % 암모니아 및 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온을 노란 고체로서 생성하였다.
수율: 23 mg (6.6 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ12.82 (s, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.88 (m, 2H), 3.34 (m, 5H), 2.96 (m, 1 H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (m, 1 H), 2.09 (m, 6H); MS (ES+): 471 (M+1 ).
실시예 58:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시 메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (57)의 화합물 (23 mg, 0.049 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 에테르성 HCl로 처리하고, 유기 용매를 증발시켜 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 얻었다. 수율: 23 mg (92.8 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.66 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.71 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.37 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.54 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H)), 2.06 (m, 4H); MS (ES-): 505 (M-1).
실시예 59:
(+)-트랜스-2-클로로-4-이소프로필아미노벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르
2-클로로-4-이소프로필아미노벤조 산 (1.0 g, 4.6 mmol), 염화 티오닐 (0.38 mL, 5.1 mmol), N-메틸피롤리딘-2-온 (0.1 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)을 함께 실온에서 12 시간 교반하였다. 이러한 용액에, 실시예 (6)의 화합물(0.91 g, 2.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 냉각 후, 트리에틸아민 (1.7 mL, 12 mmol)을 첨가하였고, 반응액을 실온으로 가온하고 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전된 트리에틸아민 하이드로클로라이드을 제거하고, 및 유기층을 감압 하에서 농축하여 고체로서 표제 화합물을 얻었고, 이는 더 이상 정제하지 않고 반응에 사용하였다.
수율: 0.95 g (67 %); MS (ES+): 547 (M+1)
실시예 60:
0℃, 질소분위기하에서 유지된 n-BuLi (1.6 M, 헥산에 용해, 2.22 mL, 3.56 mmol)을 함유하는 THF (10 mL) 용액에 헥사메틸디실라잔 (0.74 mL, 3.56 mmol)을 적가하고 15분간 교반하였다. 여기에, 실시예 (59)의 화합물 (0.95 g, 1.78 mmol)을 함유한 THF (5 mL) 용액을 적가하고, 온도를 0℃로 유지하였다. 첨가후, 반응액을 실온으로 가온하고 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고 및 10 % 중탄산 나트륨을 사용하여 pH 8-9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고 진공 건조시켜 아세트 산 3-{3-[3-(2-클로로-4-이소프로필아미노-페닐)-3-옥소-프로피오닐]-2-하이드록시-4,6-디메톡시-페닐}-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 갈색 고체로서 생성하였다 (0.95 g). 에스테르를 진한 HCl (5 mL)에 녹이고 3 시간 교반하여 고리화를 수행하였다. 이 3 시간 후, 반응 혼합물을 고체 NaHCO3를 사용하여 pH 8-9로 염기화하였다. 수성층을 클로로포름 (3 x 25 mL) 추출하고 물 (10 mL) and 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 감압 농축 및 진공 건조시켜 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노페닐)-8-(2-하이드록시 메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 갈색 고체로서 생성하고 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
0℃, 질소분위기하에서 유지된 n-BuLi (1.6 M, 헥산에 용해, 2.22 mL, 3.56 mmol)을 함유하는 THF (10 mL) 용액에 헥사메틸디실라잔 (0.74 mL, 3.56 mmol)을 적가하고 15분간 교반하였다. 여기에, 실시예 (59)의 화합물 (0.95 g, 1.78 mmol)을 함유한 THF (5 mL) 용액을 적가하고, 온도를 0℃로 유지하였다. 첨가후, 반응액을 실온으로 가온하고 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고 및 10 % 중탄산 나트륨을 사용하여 pH 8-9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고 진공 건조시켜 아세트 산 3-{3-[3-(2-클로로-4-iso프로필아미노-페닐)-3-옥소-프로피오닐]-2-하이드록시-4,6-디메톡시-페닐}-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 갈색 고체로서 생성하였다 (0.95 g). 에스테르를 진한 HCl (5 mL)에 녹이고 3 시간 교반하여 고리화를 수행하였다. 이 3 시간 후, 반응 혼합물을 고체 NaHCO3를 사용하여 pH 8-9로 염기화하였다. 수성층을 클로로포름 (3 x 25 mL) 추출하고 물 (10 mL) and 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 감압 농축 및 진공 건조시켜 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노페닐)-8-(2-하이드록시 메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 갈색 고체로서 생성하고 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
수율: 0.7 g (92.5 %)
실시예 61 :
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시 메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
실시예 (6O)의 화합물 (0.7 g, 1.4 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (0.7 g, 6 mmol) 및 촉매량의 퀴놀린의 혼합물을 180℃에서 2.5 시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올 (25 mL)로 희석하고, 고형 Na2CO3 를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 정제하고, 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 0.1 % 암모니아 및 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-yl)-크로멘-4-온을 노란색 고체로서 생성하였다.
수율: 20 mg (3 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.38 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.51 (dd, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.94 (m, 2H), 3.67 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.9 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 1.25 (d, 6H); MS (ES+): 459 (M+1 ).
실시예 62:
(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시 메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (61)의 화합물 (20 mg, 0.043 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 에테르성 HCl로 처리하고, 유기용매를 증발시켜 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 생성하였다.
수율: 20 mg (95 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.72 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.8 (m, 1 H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (dd, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 2.53 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 1.29 (d, 6H); MS (ES-): 493 (M-1 ).
실시예 63:
(+)-트랜스-2,4-디브로모벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르
실시예 (6)의 화합물 (0.84 g, 2.3 mmol), 2,4-디브로모벤조 산 (0.8 g, 2.8 mmol), DCC (0.98 g, 4.7 mmol) 및 DMAP (0.3 g, 2.3 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)에 용해하고 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 유기층을 농축하고, 잔류물을 1 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2,4-디브로모 벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르을 얻었다. 수율: 1.14 g (78 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.19 (s, 1 H), 7.55 (m, 2H), 6.44 (s, 1 H), 4.2 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.60 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.13 (m, 1 H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (s, 3H); MS (ES+): 614 (M+1 ).
실시예 64:
(+)-트랜스-2-(2,4-디브로모페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3- 일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
0℃, 질소 분위기에서 유지된 n-BuLi (15 %, 헥산에 용해, 2.38 mL, 5.6 mmol)을 함유한 THF (10 mL)에, 헥사메틸디실라잔 (1.67 mL, 8 mmol)을 적가하고 15 분간 교반하였다. 이에, 실시예 (63)의 화합물(1.14 g, 1.8 mmol)을 함유하는 THF (10 mL) 용액을 적가하고 온도를 0℃로 유지하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온하고 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고 10 % 중탄산 나트륨을 사용해서 pH 8 내지 9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 농축시키고 진공 건조시켜 아세트 산 3-{3-[3-(2,4-디브로모페닐)-3-옥소프로피오닐]-2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐}-1-메틸 피롤리딘-2-일메틸 에스테르을 갈색 고체로서 얻었다 (1.2 g). 이러한 에스테르를 진한 HCl (10 mL)에 용해하고 3 시간 교반시켜 고리화를 수행하였다. 이 3 시간 후, 반응 혼합물을 고체 NaHCO3를 사용하여 pH 1으로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (25 x 3 mL)으로 추출하고 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 농축하고, 진공 건조시켰다. 잔류물을 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2,4-디브로모페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 노란 고체로서 얻었다.
수율: 0.6 g (58 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.81 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.03 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.50 (s, 3H), 2.15 (m, 2H); MS (ES+): 554 (M+1 ) .
실시예 65:
(+)-트랜스-2-(2,4-디브로모페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
실시예 (64)의 화합물 (0.6 g, 1.08 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (0.6 g, 5.19 mmol) 및 촉매량의 퀴놀린의 혼합물을 180℃에서 2.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석하고, 고체 Na2CO3를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 0.1 % 암모니아 및 % 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물을 생성하였다
수율: 0.2 g (22 %); MS(ES+): 526 (M+1).
실시예 66:
(+)-트랜스-2-(2,4-디브로모페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (65)의 화합물 (25 mg, 0.047 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 에테르성 HCl로 처리하고, 유기 용매를 증발시켜 염 (+)-트랜스-2-(2,4-디브로모페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 생성하였다.
수율: 25 mg (93.5 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.95 (m, 1 H), 7.73 (m, 2H), 6.52 (s, 1 H), 6.38 (s,1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.4 (m, 1 H), 2.97 (s, 3H), 2.53(m, 1 H), 2.28 (m, 1 H);
MS (ES-): 560 (M-1)+
실시예 67:
(+)-트랜스-2-브로모-4-클로로벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르
실시예 (6)의 화합물 (1.12 g, 3.2 mmol), 2-브로모-4-클로로벤조 산 (0.9 g, 3.8 mmol), DCC (1.32 g, 6.4 mmol) 및 DMAP (0.4 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)에 녹이고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 유기층을 농축하고, 및 잔류물을 1 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 (+)-트랜스-2-브로모-4-클로로-벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르를 생성하였다.
수율: 0.6 g (33 %); MS(ES+): 569 (M+1).
실시예 68:
(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
0℃ 질소분위기에서 유지된 n-BuLi (15 %, 헥산에 용해, 0.9 mL, 2 mmol)을 함유하는 THF (10 mL) 용액에, 헥사메틸디실라잔 (0.44 mL, 2 mmol)을 적가하고 15 분간 교반하였다. 이것에, 실시예 (67)의 화합물 (0.6 g, 1 mmol)을 함유한 THF (10 mL)를 적가하고, 온도를 0℃로 유지하였다. 첨가 후, 반응액을 실온으로 가온하고 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고, 및 10 % 중탄산 나트륨을 사용하여 pH 8 내지 9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (3 x 25 mL)으로 추출하엿다. 유기층을 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 농축시키고 진공건조하여 아세트 산 3-{3-[3-(2-브로모-4-클로로페닐)-3-옥소프로피오닐]-2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐}-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르을 갈색 고체로서 생성하였다 (1.2 g). 이 에스테르를 진한 HCl에 (10 mL) 녹이고, 3 시간 교반하여 고리화를 수행하였다. 이 3 시간 후에, 반응 혼합물을 고형 NaHCO3 를 사용하여 pH 8 내지 9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (25 x 3 mL)으로 추출하고, 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 농축 및 진공 건조시켰다, 잔류물을 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로 페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온을 황색 고체로서 생성하였다.
수율: 0.3 g (53.6 %); MS (ES+): 509 (M+1).
실시예 69:
(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
실시예 (68)의 화합물 (0.3 g, 0.59 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (0.3 g, 2.6 mmol) 및 촉매량의 퀴놀린의 혼합물을 180℃에서 2.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (25 mL)로 희석시키고 고형 Na2CO3 를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 상기 유기층을 농축하고 잔류물을 0.1 % 암모니아 및 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로 사용하는 컬럼 크러마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온을 노란 고체로서 생성하였다.
수율: 0.04 g (14 %); MS(ES+): 481 (M+1).
실시예 70:
(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (69) (34 mg, 0.07 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁하고 에테르성 HCl로 처리하고 및 유기 용매를 증발시켜 염 (+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
수율: 34 mg (93 %);
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ7.98 (m, 1 H), 7.8 (m, 2H), 6.5 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.88 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.43 (m, 1 H), 3.00 (s, 3H), 2.49 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H); MS (ES-): 515 (M-1 ).
실시예 71 :
(±)-트랜스-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(2-메톡시페닐)-크로멘-4-온
질소분위기 0℃에서 유지된, 미네랄 오일(1.39 g, 29.1 mmol)내의 50 % 수소화 나트륨을 함유하는 N, N-디메틸포름아마이드 (60 mL) 현탁액에, (±)-트랜스-1-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4,6-디메톡시페닐]-에탄온 (3 g, 9.7 mmol)을 분할 첨가하고 15 분간 교반하였다. 이 15 분 후에, 2-메톡시 메틸벤조에이트 (4.8 g, 29 mmol)를 적가하고 반응액을 0℃에서 1시간 교반하였다. 과량의 수소화 나트륨을 메탄올을 조심스럽게 첨가함으로써 파괴시켰다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고, 10 % 중탄산 나트륨을 사용하여 pH 9로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고 진공 건조시켜 1-[2-하이드록시-3-(2- 하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-4,6-디메톡시페닐]-3-(2-메톡시페닐)-프로판-1,3-디온을 오일상으로 얻었다 (1.4 g). 이러한 β-디케톤을 진한 HCl (50 mL)에 녹이고 3시간 교반하여 고리화를 수행하였다. 이 3 시간 후에 반응 혼합물을 고형 NaHCO3 를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름 (50 x 3 mL)으로 추출하고, 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 농축시키고 진공 건조시켰다. 잔류물을 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물, (±)-트랜스-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(2-메톡시페닐)-크로멘-4-온을 얻었다.
수율: 1.4 g (34 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.97 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s,3H), 3.70 (dd, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.72 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (m, 2H);
MS (ES+): 426 (M+1).
실시예 72 :
(±)-트랜스-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-하이드록시페닐)-크로멘-4-온 (화합물-1)
(±)-트랜스-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)- 2-(2-메톡시페닐)-크로멘-4-온 (화합물-2)
(±)-트랜스-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-7-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-크로멘-4-온 (화합물-3)
실시예 (71)의 화합물 (70 mg, 0.165 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (700 mg, 6.09 mmol)의 혼합물을 180℃에서 2.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석시키고 고형 Na2CO3 를 사용하여 pH 10로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 0.1 % 암모니아 및 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마코그래피로 정제하여 화합물, (±)-트랜스-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-하이드록시페닐)-크로멘-4-온 (화합물-1), (±)-트랜스-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-메톡시페닐)-크로멘-4-온 (화합물-2), 및 (±)-트랜스-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-7-메톡시-2-(2-메톡시페닐)-크로멘-4-온 (화합물-3)을 얻었다.
(화합물-1):수율: 17 mg (27 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.90 (dd, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.96 (m, 2H), 6.18 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.65 (dd, 1 h), 3.55 (m, 1 h), 3.45 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.34 (m, 2H); MS (ES+): 384 (M+1 ).
(화합물-2):수율: 20 mg (30 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 512.77 (s, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H), 6.88 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (m, 1 H), 3.30 (m, 2H), 2.84 (m, 1 H), 2.67 (s, 3H), 2.50 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H); MS (ES+): 398 (M+1 ).
(화합물-3): 수율 : 12 mg ( 18 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ13.12 (s, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.11 (m, 1 H), 2.70 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.05 (m, 2H); MS(ES+): 412 (M+1 ).
실시예 73:
(±)-트랜스-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-하이드록시페닐)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 72의 화합물 (15 mg, 0.039 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁하고 에테르성 HCl로 처리하고 및 유기 용매를 증발시켜 염 (±)-트랜스-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-하이드록시페닐)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 얻었다
수율: 14 mg (85 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.97 (dd, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.00 (m, 2H), 6.34 (s, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.79 (m, 1 H), 3.63 (dd, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.01 (s, 3H), 2.58 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H);
MS(ES+): 420 (M+I )+
실시예 74:
(+) 아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르
실시예 (9)의 화합물 (2 g, 5 mmol)을 무수 초산 (2.50 mL, 26.4 mmol) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 함유한 무수 디클로로메탄 (40 mL)에서 25 ℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 포화 탄산 나트륨 용액 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고 15 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 CHCl3 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 농축하고, 생성물을 실리카 젤 컬럼에서, 3 % 메탄올을 함유하는 CHCl3 + 1 % 액화 NH3 를 용출액으로 사용하여 화합물, (+) 아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르을 얻었다.
수율: 1.3 g (60 %); IR (KBr): 3421, 3069, 2953, 1742, 1659 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 300MHz): □ 12.60 (s, 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 6.44 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.42 (t, 1 H), 3.32 (t, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.62 (s, 3H), 2.43 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.90 (s, 3H).
실시예 75:
(+) 아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 (74)의 화합물 (0.2 g, 0.38 mmol)을 IPA (5 mL)에 현탁시키고 3.5 % HCl (25 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 용액을 냉각시키고 고형물을 여과하여 표제 화합물, (+) 아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드을 얻었다.
수율: 1.00 g (93 %); MS (ES+): m/z 444 (M+1), 자유 염기.
실시예 76:
(+)-트랜스-아세트 산 8-(2-아세톡시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르
실시예 (10)의 화합물 (10 g, 22 mmol)을 함유한 피리딘 (100 mL) 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (5.7 mL, 80 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 12 시간 가열환류 하였다. 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 5 % 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물, (+)-트랜스-아세트 산 8-(2-아세톡시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르을 생성하였다.
수율: 5 g (45 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.54 (d, 1 H), 7.44 (m, 3H), 6.53 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.17 (m, 2H), 3.48 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.62 (s, 3H), 2.44 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 1.92 (m, 1 H), 2.0 (s, 3H); MS (ES+): m/z 486 (M+1 ).
실시예 77:
(+)-트랜스-벤조 산 8-(2-벤조일옥시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로 페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르
실시예 (10)의 화합물(0.5 g, 1.1 mmol)을 함유한 피리딘 (3 mL)을 0℃로 냉각시켰다. 벤조일 클로라이드 (1 mL, 8.62 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12 시간 재환류 가열하였다. 혼합물을 감압 농축시키고 잔류물을 5% 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-벤조 산 8-(2-벤조일옥시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르를 생성하였다.
수율: 0.2 g (28 %); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.25 (m, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.50 (m, 11 H), 6.68 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.55 (m, 2H), 4.32 (dd, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.72 (s, 3H), 2.58 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H); MS (ES+): m/z 610 (M+1).
실시예 78:
(+)-트랜스-벤조 산 8-(2-벤조일옥시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로 페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 (77)의 화합물 (0.2 g, 0.328 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁하고 에테르성 HCl로 처리하고, 및 유기 용매를 증발시켜 염 (+)-트랜스-벤조 산 8-(2-벤조일옥시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르 하이드로클로라이드을 생성하였다. 수율: 0.2 g (94.5 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ8.2 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.49 (m, 11 H), 6.85 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.5 (m, 3H), 3.89 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.12 (s, 3H), 2.74 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H); MS (ES+):m/z 610 (M+1 ), 자유 염기.
실시예 79:
(+)-트랜스-옥타노 산 2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(1-메틸-2-옥타노일옥시메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르
화합물 (1O)(0.5 g, 1.2 mmol)을 함유한 피리딘 (3 mL) 용액을 0℃로 냉각하였다. 옥타노 산 (0.41 mL, 3.12 mmol)을 염화 티오닐 (1 mL)에서 30분간 환류한 후 증발 건조시켜 제조한 옥타노일 클로라이드를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 12 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 감압 농축시키고 잔류물을 5% 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 생성하였다.
수율: 0.2 g (30.5 %); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ12.60 (s, 1 H), 7.55 (m, 4H), 6.44 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (m, 1 H), 2.34 (t, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.63 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.27 (m, 16H), 0.86 (m, 6H).
실시예 80:
(+)-트랜스-아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-7-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르
실시예 (8)의 화합물 (2.0 g, 4.65 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (10 mg)을 함유한 디클로로메탄 (20 mL) 용액에, 무수 초산 (0.48 mL, 5.07 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이 15 분 후에, 반응 혼합물을 클로로포름 (20 mL)에 희석하고, 유기층을 10 % NaHCO3, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 및 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시킨 후, 보론트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (1.72 mL, 13.9 mmol) 및 디메틸 설파이드 (1.1 mL, 14 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 10 % Na2CO3 로 염기화시키고, 클로로포름 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층들을 혼합하고, 물 (10 mL)과 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 20 % 석유 에테르를 포함하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-7-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르를 얻었다.
수율: 1.22 g (58 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ12.88 (s, 1 H), 7.50 (m, 4H), 6.47 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.04 (m, 2H), 3.95 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3,13 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.72 (s, 3H); MS (ES+): m/z 458 (M+1 ).
실시예 81 :
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온
방법 A
실시예 (80)의 화합물 (1.4 g, 3.0 mmol)을 메탄올 (6 mL)에 녹이고 여기에 2 % 수성 NaOH 용액 (6 mL)을 첨가하고, 결과된 혼합물을 교반하면서 50-60℃에서 1 시간 가열하였다. 이 기간 후, 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고, 다음 10 % Na2CO3 용액을 사용하여 pH 9로 염기화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고 유기층들을 물 (10 mL)과 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 농축시키고 및 잔류물을 1 % 이소-프로판올을 함유하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온을 얻었다.
수율: 1.2 g (97 %);
IR (KBr): 3446, 1656, 1608 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ12.90 (s, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.48 (m, 3H), 6.57 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (dd, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (m, 2H); MS (ES+): m/z 416 (M+1)+.
방법 B
실시예 (8)의 화합물 (0.1 g, 0.23 mmol)을 HBr (5 mL, 47 %)로 100 ℃에서 3.5 시간 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, Na2CO3 용액 (10 %, 40 mL)으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하였다. 얻은 생성물을 5% 메탄올 + 1% 액화 NH3 를 함유하는 CHCl3 을 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
수율: 0.085 g (84 %); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): □ 12.90 (s, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.48 (m, 3H), 6.57 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (dd, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (m, 2H); MS (ES+): m/z 416 (M+1).
실시예 82:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (81)의 화합물 (50 mg, 0.11 mol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁하고 에테르성 HCl로 처리하고 및 유기 용매를 증발시켜 염, (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드을 얻었다.
수율: 53 mg (100 %); IR (KBr): 3297, 1663, 1608, 1581 cm-1;
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ8.12 (d, 1 H), 7.91 (m, 3H), 6.96 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.34 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.03 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.31 (s, 3H), 2.75 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H); MS (ES+): m/z 416 (M-36.5); [α]D 25: +15.32(c = 0.27, 메탄올).
실시예 83:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트
실시예 (81)의 화합물 (50 mg, 0.12 mmol) 메탄올 (1 mL) 과 물 (1 mL)에 현 탁시키고 교반하였다. 여기에, 글루콘 산 (24 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 교반하고 및 용액을 증발 건조시켜 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트을 얻었다.
수율: 74 mg (100 %); IR (KBr): 3445, 1654, 1609 cm-1 ; 1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.80 (d, 1 H), 7.59 (m, 3H), 6.64 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.07 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (m, 7H), 2.92 (s, 3H), 2.33 (m, 2H); [α]D 25: +18.17°(C = 0.73, 메탄올)
실시예 84:
(+)-트랜스-아세트 산-3-[2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르
실시예 (10)의 화합물 (1 g, 2.28 mmol) 및 트리에틸아민 (1.6 mL, 11.4 mmol)을 함유하는 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 용액에, 무수초산 (0.7 mL, 7.4 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액 (10 mL)으로 냉각시키고 30 분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성 탄산 나트륨 (10 mL)과 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고 감압 증발시켜 화합물, (+)-트랜스-아세트 산-3-[2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르을 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 수율: 1.1 g (99 %);
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ12.59 (s, 1 H), 7.45 (m, 4H), 6.44 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.62 ( s, 3H), 2.42 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.92 (s, 3H); MS (ES+): 444 (M+1 ).
실시예 85:
(+)-트랜스-아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시 메톡시)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르
실시예 (84)의 화합물 (1.11 g, 2.50 mmol)을 질소 분위기 하에서 무수 DMF (15 mL)에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 수소화 나트륨 (50 %, 0.14 g, 2.9 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 30 분간 교반하였다. 2-메톡시에톡시메틸 클로라이트 (0.33 mL, 2.9 mmol)를 함유한 무수 DMF 용액을 적가하고 반응액을 밤새 10℃에서 유지하였다. 반응액을 얼음 물 (10 mL)에 붓고, 아세트 산을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 수성 Na2CO3 로 염기화시키고(pH 9), 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물 (15 mL)과 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축 건조시켜 화합물, (+)-트랜스-아세트 산-3-[2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시메톡시)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸 피롤리딘-2-일메틸 에스테르을 얻었다.
수율: 1.1 g (92 %); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ12.78 (s, 1 H), 7.56 (m, 4H), 6.68 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 5.39 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.05 (m, 1 H), 3.83 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.56 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.62 (m, 2H); MS (ES+): 532 (M+1).
실시예 86:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸)-1-메틸 피롤리딘-3-일)-7-(2-메톡시에톡시메톡시)-크로멘-4-온
실시예 (85)의 화합물 (1.1 g, 2.07 mmol)을 수산화 나트륨을 함유한 1:1 메탄올-물 혼합물의 1% 용액 15 mL에 녹이고 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 1 시간 후에, 반응 혼합물을 얼음물로 희석시키고, 아세트 산으로 산성화하고 (pH 5), 수성 Na2CO3 로 염기화하고(pH 9), 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL) 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 (15 mL)과 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 및 감압 농축시켰다. 잔류물을 1 % 이소프로판올을 포함하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물, (+)-트랜스-2-(2-클로로 페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)-7-(2-메톡시에톡시메톡시)-크로멘-4-온을 얻었다.
수율: 0.43 g (38.7 %); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ12.84 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.50 (m, 3H), 6.62 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.41 (s, 2H), 4.30 (q, 1 H), 3.85 (m, 3H), 3.59 (m, 4H), 3.37 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 2.96 (m, 1 H), 2.72 (s, 3H), 2.39 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H); MS (ES+): 490 (M+1).
실시예 87:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)-7-(2-메톡시에톡시메톡시)-크로멘-4-온 글루코네이트
실시예 (86)의 화합물(0.55 g, 1.12 mmol)을 함유한 메탄올 (5 mL)의 용액에, (+)-글루콘 산 (0.22 g, 1.12 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압 제거하여 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)-7-(2-메톡시에톡시메톡시)-크로멘-4-온 글루코네이트를 얻었다.
수율: 0.77 g (100 %); IR (KBr): 3385, 1656, 1606 cm-1;
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 7.62 (d, 1 H), 7.54 (m, 3H), 6.74 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.49 (s, 2H), 4.29 (m, 1 H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (m, 13 H), 3.34 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.38 (m, 2H); MS (ES+): 490 (M+I)+, 자유염기; [α]D 25: +15.33°(c = 0.6, 메탄올).
실시예 88:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)- 5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (8)의 화합물 (50 mg, 0.116 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁하고 교반하였다. 이것에, 에테르성 HCl을 첨가하고 용액을 교반하고 증발시켜 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드를 얻었다.
수율: 50 mg (93 %);
IR (KBr): 3421, 1647, 1599, 1471 cm-1;
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.95 (d, 1 H), 7.56 (m, 3H), 6.76 (s, 1 H), 6.47 (s,1 H), 4.36 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.35 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2.36 (m, 2H);
MS (ES+): m/z 430 (M+1), 자유 염기;
[α]D 25: +3.76°(c = 0.28, 메탄올)
실시예 89:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 시트레이트
실시예 (8)의 화합물 (50 mg, 0.116 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 교반하였다. 여기에, 시트르 산 (23 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고 용액을 교반하고 증발시켜 표제 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리 딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 시트레이트을 얻었다.
수율: 73 mg (100 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.79 (d, 1 H), 7.57 (m, 3H), 6.77 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.10 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.31 (m, 1 H), 3.01 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 2.29 (m, 2H).
실시예 90:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 타르타레이트
실시예 (8)의 화합물 (50 mg, 0.116 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁하고 교반하였다. 이에, 타르타르 산 (17 mg, 0.113 mmol)을 첨가하고 용액을 교반하고 증발시켜 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 타르타레이트을 얻었다.
수율: 7 mg (100 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.76 (d, 1 H), 7.57 (m, 3H), 6.75 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.77 (m, 1 H), 3.49 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.05 (m, 1 H), 2.78 (s, 3H), 2.26 (m, 2H); MS (ES+): m/z 430 (M), 자유 염기; [α]D 25: +5.35°(c = 0.21, 메탄올)
실시예 91 :
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루타메이트
실시예 (8)의 화합물 (50 mg, 0.116 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 교반하였다. 이에, 글루탐 산 (17 mg, 0.115 mmol)을 첨가하고 용액을 교반하고 증발시켜 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루타메이트를 얻었다. 수율: 67 mg (100 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz):a 7.79 (d, 1 H), 7.57 (m, 3H), 6.77 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.41 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (m, 2H).
실시예 92:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 말리에이트
실시예 (8)의 화합물 (50 mg, 0.116 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 교반시켰다. 이에, 말레 산 (14 mg, 0.116 mmol)을 첨가하고 용액을 교반하고 증발시켜 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 말리에이트을 얻었다.
수율: 5 mg (78 %); 1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.78 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.49 (t,1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.25 (s, 2H), 4.35 (m, 1 H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s,3H), 3.83 (m, 2H), 3.69 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.41(m, 1 H), 2.28 (m, 1 H).
실시예 93:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 나이트레이트
실시예 (8)의 화합물 (50 mg, 0.116 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 교반하였다. 이에, 질산 (7.1 mg, 0.113 mmol)을 첨가한 후 용액을 교반하고 증발시켜 표제 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 나이트레이트을 얻었다.
수율: 57 mg (99 %); 1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.79 (d, 1 H), 7.53 (m, 3H), 6.77 (s, 1 H), 6.49 (s,1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.10 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.74 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.43 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H).
실시예 94:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 아세테이트
실시예 (8)의 화합물 (50 mg, 0.116 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 교반시켰다. 이에, 아세트 산 (7 mg, 0.11 mmol)을 첨가한 후 용액을 교반하고 증발시켜 표제 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘- 3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 아세테이트을 얻었다.
수율: 56 mg (100 %);
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.79 (d, 1 H), 7.57 (m, 3H), 6.77 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.17 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (m, 1 H), 3.86 (m, 2H), 3.70 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.31 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.43 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H); [α]D 25: +2.85°(C = 0.14, 메탄올).
실시예 95:
(+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트
실시예 (8)의 화합물 (50 mg, 0.116 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고 교반하였다. 이에, 글루콘 산 (21 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고 용액을 교반하고 증발시켜 염 (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트을 얻었다.
수율: 71 mg (100 %);
IR (KBr): 3445, 1648, 1560 cm-1;
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ7.61 (d, 1 H), 7.59 (m, 3H), 6.76 (s, 1 H), 6.73 (s,1 H), 4.75 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (m, 9H), 3.30 (m, 1 H), 2.89 (s, 3H), 2.34 (m, 2H);
MS(ES+): m/z 430 (M+1), 자유 염기;
[α]D 25: +2.85°(C = 0.14, 메탄올);
분석: (C29H36ClNI2CH2O) C 54.31 (54.08), H 5.90 (5.94), N 2.49 (2.17), Cl 5.62 (5.34), 물 3.30 (2.79).
실시예 96: (-)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
(이 화합물은 실시예 10에 설명된 화합물의 (-)-트랜스 광학이성체이다. (-)-트랜스 광학이성체를 제조하여 그의 활성을 상응하는 (+)-트랜스 광학이성체의 활성과 비교하였다.)
(A) (+)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올
(+)-DBTA (112.7 g, 314.0 mmol)을 실시예(4)의 화합물 (88.5 g, 314 mmol)에 첨가한 수 메탄올 (600 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 환류시키고, 실온에서 3 시간 서서히 교반하고, 결정화된 염을 여과하고 건조시켰다.
수율: 80.5 g (40 %); [α]D 25 = +82.11°(c = 0.7, 메탄올).
상기 염을 Na2CO3 (255 mL)의 10% 수용액과 EtOAc (200 x 3 mL)으로 EtOAc 층에서 자유 염기를 얻었다. EtOAc 층을 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
수율: 30 g (98.5 %); [α]D 25 = +20.2°(c = 0.7, 메탄올);
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): □ 6.13 (s, 2H), 3.90 (m, 1 H), 3.79 (s, 9H), 3.57 (dd, 1 H), 3.38 (d, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H).
(B) (+)-트랜스-아세트 산 3-(3-아세틸-2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-1-메틸 피롤리딘-2-일 메틸 에스테르
BF3-에테레이트 (36.8 g, 259 mmol)를 실시예 ((96-(A))의 화합물(14.6 g, 51.9 mmol)을 함유하는 무수 초산 (24.26 mL, 26.2 g, 256 mmol) 용액에, 0 ℃, N2 분위기에서, 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 이를 분쇄된 얼음 (1 kg)에 붓고, 포화된 수성 Na2CO3 용액으로 염기화시키고 및 EtOAc (3 x 200 mL)을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4) 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 17.8 g (98 %); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): □ 6.1 (s, 1 H), 4.22 (m, 2H), 4.15 (m, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.85 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
(C) (+)-트랜스-1-[2-하이드록시-3-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-4,6-디메톡시페닐)에탄온
실시예 (96-(B))의 화합물 (17.8 g, 50.7 mmol)을 함유한 메탄올 (40 mL) 용액에, 교반하면서 실온에서, 10 % NaOH (40 mL) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 45분 동안 50 ℃로 올렸다. 이를 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl로 산성화시키고, 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 포화 Na2CO3 수용액을 사용하여 염기화시켰다. 침전된 표제 화합물을 여과하고, 수세하고 건조시켰다.
수율: 10.2 g (65 %); mp: 173-174℃; [α]D 25 = + 4.12°(c = 0.7, 메탄올);
1H NMR (CDCl3, 300MHz): α 5.96 (s, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.91 (s 3H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (dd, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.63 (s, 3H), 2.62 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.00 (m, 2H); MS (ES+): m/z 310 (M+1 ).
(D) (-)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
수소화 나트륨 (50 %, 0.54 g, 1 1 .25 mmol)을 실시예 (96-(C))의 화합물 (0.7g, 2.2 mmol)을 포함하는 무수 DMF (15 mL)에 0 ℃, 질소 분위기 하에서 교반하면서 분할로 첨가하였다. 10 분후, 메틸 2-클로로벤조에이트(1.15 g, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 20℃ 미만에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(300 g)에 붓고, 1:1 HCl로 산성화하고 (pH 2), EtOAc (2 x 100 mL)를 사용하여 추출하였다. 수성층 포화된 Na2CO3 를 사용하여 염기화하였고 (pH 10) CHCl3를 사용하여 추출하였다(3 x 200 mL). 유기층을 건조시키고 (무수 Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물에, 진한 HCl (25 mL)을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위에 붓고 (300 g), 포화된 Na2CO3 수용액을 사용하여 염기화시켰다. 혼합물을 CHCl3를 사용하여 추출하였다 (3 x 200 mL). 유기 추출물을 수세하고, 건조시키고(무수 Na2SO4) 및 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
수율: 0.625 g (65%); mp: 95-97℃; IR (KBr): 3431, 1648, 1598,1571 cm-1; [α]D 25=-4.95 (c = 0.7, 메탄올); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): α 7.70 (dd, 1 H), 7.68 (m, 3H), 6.50 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (dd, 1 H), 3.37 (d, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.77 (d, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (m, 2H); MS (ES+): m/z 430 (M+1).
(E) (-)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
용융된 피리딘 하이드로클로라이드 (2 g, 17.3 mmol)를 실시예 (96-(D))의 화합물 (0.2 g, 0.46 mmol)에 첨가하고 180 ℃에서 1.5 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, MeOH (10 mL)로 희석시키고 및 Na2CO3 를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 혼합물을 여과시키고 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 물에 현 탁시키고 (5 mL), 30 분간 교반하고, 여과하고 및 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.125 g (67.6 %); mp: 228-230 ℃; IR (KBr): 3422, 3135, 1664, 1623, 1559 cm-1; MS (ES+): m/z 402 (M+1); 분석: C21H20ClNO5.0.5 H2O C, 61.81 (61.33); H, 4.62 (5.00); N, 3.75 (3.33); Cl, 8.47 (8.45).
(F) (-)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
실시예 (96-(E))의 화합물 (4.09 g, 10.18 mmol)을 IPA (5 mL)에 현탁하고 및 3.5 % HCl (25 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 용액을 냉각시키고 표제 화합물을 얻었다.
수율:4.47g (99 %); mp: 180-184℃; [□]D 25 =-20.2 (c = 0.4, 메탄올); 1H NMR (CD3OD, 300MHz): D 7.80 (d, 1 H), 7.60 (m, 3H), 6.54 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.89 (m, 2H), 3.63 (m, 1 H), 3.59 (dd, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 2.97 (s, 3H), 2.51 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H); MS (ES+): m/z 402 (M-36.5); 분석: C21H21Cl2NO5 C, 57.2 (57.55); H, 4.92 (4.83); N, 2.98 (3.20); Cl, 15.74 (16.18).
실시예 97:
(-)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메 틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드 (이 화합물은 실시예 50에서 설명된 화합물의 (-)-트랜스 광학이성체이다. (-)-트랜스 광학이성체을 제조하여 이의 활성을 상응하는 (+)-트랜스 광학이성체의 활성과 비교하였다)
(A). (-)-트랜스-2-클로로-4-니트로-벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시페닐 에스테르
2-클로로-4-니트로벤조 산 (3.55 g, 17 mmol) 및 염화 티오닐 (2 mL)을 함께 85 ℃에서 3 시간 가열하였다. 과량의 염화 티오닐을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 진공에서 건조시키고 THF (50 mL)에 용해하였다. 이를 15-20 ℃에서 유지한 실시예 (96-(B))의 화합물(4 g, 11 mmol) 및 트리에틸아민 (15 mL, 108 mmol)을 함유한 THF (100 mL)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12 시간 교반하였다. 이 12 시간 후, 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고, 묽은 HCl로 산성화시키고, 10 % NaHCO3 용액을 사용하여 pH 10으로 염기화시키고, EtOAc (3 x 10OmL)로 추출하고, 물 (50 mL)과 염수 (50 mL)로 세척하고, 및 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 농축시켜 표제 화합물을 오일상으로 얻었고 이를 정제하지 않고 반응에 사용하였다. 수율: 1.62 g (25 %); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.35 (d, 1 H), 8.25 (m, 2H), 6.45 (s, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.94 (s, 6H), 3.59 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.70 (m,1 H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.83 (s, 3H); MS (ES+): m/z 535 (M+1 ).
(B). (-)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온
0℃, 질소 분위기하에서 유지된 n-BuLi (15 %, 헥산에 용해, 2.54 mL, 5.8mmol)을 함유한 THF (25 mL) 용액에, 헥사메틸디실라잔 (1.25 mL, 5.8 mmol)을 적가하고, 15분간 교반하였다. 이것에, (-)-트랜스-2-클로로-4-니트로-벤조 산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르 (1.6 g, 3 mmol)을 함유한 THF (25 mL) 용액을 적가하고, 0℃에서 온도를 유지시켰다. 첨가 후, 반응액을 실온으로 가온하고 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고, 10 % NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8 내지 9로 염기화시켰다. 수성층을 클로로포름로 추출하였다 (3 x 50 mL). 유기층을 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 및 진공하에서 농축시키고 아세트 산 3-{3-[3-(2-클로로-4-니트로 페닐)-3-옥소프로피오닐]-2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐}-1-메틸피롤리딘-2-일 메틸 에스테르를 황색 고체로서 생성하였다 (1.6 g). 이러한 에스테르를 진한 HCl (16 mL)로 녹이고 실온에서 3 시간 교반하여 고리화하였다. 이 3 시간 후에, 반응 혼합물을 고체 NaHCO3로 pH 8 내지 9로 염기화하였다. 수성층을 클로로포름 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 농축시키고 진공 건조시켰다. 잔류물을 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름 및 0.1 % 암모니아를 용출액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합 물을 황색 고체로 생성하였다. 수율: 0.71 g (50 %); IR (KBr): 3447, 1648, 1600, 1570 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ8.37 (d, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.62 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (m, 2H); MS (ES+): m/z 475 (M+1).
(C) (-)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온
(-)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (0.4 g, 0.8 mmol), 피리딘 하이드로클로라이드 (0.48 g, 4.1 mmol) 및 촉매량의 퀴놀린의 혼합물을 180℃을 2 시간을 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 메탄올 (50 mL)로 희석시키고, 및 고형 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축하고 여과물을 0.1 % 암모니아 및 3 % 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 생성하였다. 수율: 0.24 g (65 %); MS (ES+): m/z 447 (M+1)
(D).(-)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드
(-)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (0.2 g, 0.4 mmol)을 메탄올 (10 mL)을 현 탁시키고 및 에테르성 HCl로 처리하고, 및 유기 용매를 증발시켜 표제염을 얻었다.
수율: 0.18 g (85 %); 1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ8.51 (d, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.91 (m, 2H), 3.73 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.00 (s, 3H), 2.55 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H); MS
시클린-의존성 키카네의 활성을 저해하는 데 대한, 식 I의 화합물의 (+)-트랜스 광학이성체들의 효능은 하기에 설명되는 바와 같이, 또는, 예를 들어, Losiewics, M. D., et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 201, 589에 설명되는 바와 같이, 당해 분야에 공지된 많은 약학적 시험방법으로 결정될 수 있다. 시험관 내 키나제 시험에 사용된, 키나제, 시클린 및 기질들은 포유동물 세포로부터 분리된 또는 대안적으로 재조합적으로 생성된 단백질 일 수 있다. 하기에서 설명된 예를 든 약학 시험방법은 본 발명의 화합물 및 이의 염을 사용하여 수행되었다.
실시예 98:
(비교 실시예: 공개된 미국 특허 출원 제 2004/0106581 호에 개시된 방법대로 제조 )
(-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올
실시예 4의 화합물 (27.3 g, 97.1 mmol)을 메탄올 (100 mL)에 용해하고 70℃로 가열하였다. 이 고온의 용액에 (+) DBTA (36.51 g, 101.9 mmol)를 첨가하고 10분간 연속 가열하였다. 이를 농축하여 고형물을 얻었고 (63.81 g), 이를 메탄올 (45 mL) 및 이소프로판올 (319 mL)을 사용하여 결정화시켰다. 여과 및 이소프로판올로 세척한 후 건조시켜 결정성 타르타레이트 염 (13.14 g)을 생성하였다, [□]D 25 = +55.34 °c = 1.14, 메탄올). 다음 이 생성물을 메탄올 (10 mL) 및 이소프로판올 (40 mL)을 사용하여 재결정화하였다. 이를 전술한 바와 같이 분리하였다. 수율: 9.04g, [D]0 25 = 49.67 (c = 1.248, 메탄올)자유 염기를 이러한 생성물로부터 하기 와 같이 얻었다.
상기 염 (9 g)을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 현탁하였다. 이 현탁액에, 5% NaHCO3 수용액(100 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 유기분을 분리하고, 수성분을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기분들을 혼합하고 농축하여 화합물, (-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메탄올을 얻었다.수율:3.6g (26.3 %).[α]D 25=-17.6°(c=1.1, 메탄올). 1H NMR (CDCl3): □ 6.13 (s, 2H), 3.90 (m, 1 H), 3.79 (s, 9H), 3.51 (dd, 1 H), 3.38 (d, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H).
MS (ES+): m/z 282 (M+l).
이 화합물을 키랄 HPLC 처리하였다. 키랄 HPLC는 컬럼 Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) 및 TFA (0.4%)를 함유하는 용매 시스템 헥산:에탄 (92:08)을 사용하여 수행하였다. 결과는 1 mL/min의 용매 유속을 조건하, 264 nm에서 기록하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 키랄 HPLC는 화합물, (-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시페닐)피롤리딘-2-일]-메탄올의 88.3% e.e를 나타내었다.
생물학적 시험:
시클린-의존성 키카네의 활성을 저해하는 데 대한, 식 I의 화합물의 (+)-트랜스 광학이성체들의 효능은 하기에 설명되는 바와 같이, 또는, 예를 들어, s Losiewics, M. D., et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 201, 589에 설 명되는 바와 같이, 당해 분야에 공지된 많은 약학적 시험방법으로 결정될 수 있다. 시험관 내 키나제 시험에 사용된, 키나제, 시클린 및 기질들은 포유동물 세포로부터 분리된 또는 대안적으로 재조합적으로 생성된 단백질 일 수 있다. 하기에서 설명된 예를 든 약학 시험방법은 본 발명의 화합물 및 이의 염을 사용하여 수행되었다.
CDK4/시클린 D1 키나제 시험 및 CDK2/시클린 E 키나제 시험
이러한 시험 방법들은 96-웰 필터 플레이트 시험에서 γ32P-ATP로부터 (γ2P)-포스페이트의 전달을 통해, 각각 시클린 D1 또는 시클린 E에 의한 활성화시, CDK4 또는 CDK2에의한 망막아종세포의 인산화를 측정한다
재료:
CDK4 또는 CDK2를 바큘로바이러스 발현 시스템에 의해서 곤충 세포내에서 각각 시클린 D1 또는 시클린 E와 같이 공동 발현시켰다. 이를 위해, 1x107 Sf9 세포에 인간 CDK-4 또는 2 및 시클린 D1 또는 E 세포를 포함하는 바큘로바이러스를 감염시켰고, 72 시간 후, 세포를 500 μl 용해 완충액(lysis buffer) (50 mM HEPES (pH 7.5), 1OmM MgCl2, 1 mM DTT, 아프로티닌 5 □g/ml, 루펩틴 5μl/ml, 0.1 mM NaF, 0.2 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드 (PMSF), 및 소듐 오소바나데이트)로 용해하였다. 원심분리된 용해물을 GST-세파로즈 컬럼 상에서 정제하였다. 단백질의 순도를 SDS-PAGE 로 검사한 후, CDK4 또는 CDK2에 대한 특정 항체(Santacruz Biotec, USA) 를 사용하여 웨스턴 블럿을 수행하였다.
GST-망막아종(Rb) (aa 776-928) 융합 단백질을 박테리아 E.coli에서 발현하고 GSH-세파로즈 친화 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 비드에 결합된 GST-Rb는 본 시험에서 기질로 사용되었다.
독출:
탑 카운트 신틸레이션 96-웰 카운터(Packard, USA)를 사용하여 96-웰 필터 플레이트에서 (32P)-GST-Rb의 신틸레이션을 검출함으로써 정량하였다.
과정:
밀리포어 멀티스크린 여과 플레이트를 사용하여 96-웰 포맷에서 CDK4 또는 CDK2 효소 어세이를 수행하였다. 모든 시험 단계들은 단일 필터 플레이트에서 (Unifilter plates, Packard, USA) 행하여 졌다. 여과 웰들을 키나제 완충액 (100 □l/웰)으로 미리 적시고, 다음 필터 플레이트를 진공 다기관에 적용하고 진공을 만들어 주면서 용액을 진공하에서 제거하였다. of GSH-세파로즈 비드에 결합된 GST-Rb를 함유한 키나제 완충액 (0.5 □g GST-Rb/50 μl) 50 μl를 각 웰에 첨가하고 진공을 걸어 상기 완충액을 제거하였다. ATP (차가운 + 뜨거운) 및 포스파타제 저해체들이 희석된 키나제 완충액을 포함하는 반응 혼합물 25 μl를 더 각 웰에 추가한 후, 시험 화합물 (키나제 완충액 내에 4x 최종 농도) 또는 키나제 완충액 (대조군)을 추가 25 μl 용적으로 첨가하였다. 최종적으로, 인간 CDK-4/D1 또는 CDK-2/E 효소를 함유한 키나제 완충액 50 μl (100 ng)을 각 웰에 첨가하여 반응을 개 시하였다. 반응액을 30분간 30 ℃에서 항온처리하였다. 반응이 완료된 후, 진공을 걸고 플레이트를 세척 완충액 (TNEN)으로 세 번 세척하였다. 필터 플레이트를 공기 건조시키고 멀티스크린 어댑터 플레이트에 두었다. 각 웰에, 30 μl Packard Microscint-O 칵테일을 첨가하고 플레이트를 Top-Seal A 필름으로 씌웠다. 플레이트를 Packard Top Count Scintillation Counter에서 10 분동안 방사능 계수하였다. 모든 실험에서 플라보피리돌을 표준 저해체로 사용하였다.
CDK4-시클린D1 및 CDK2-시클린 E의 포스포키나제 활성 50%가 저해되는 화합물의 농도 (IC50)를 상기 실시예들에 설명된 대표적인 화합물들 및 이의 약학적 허용염에 대하여 계산하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
화합물 IC50(□M)
CDK4-시클린 D1 CDK2-시클린 E
실시예 10의 화합물 0.065 2.8
실시예 96-(F)의 화합물 NA 21
실시예 50의 화합물 0.045 1.7
실시예 97-(D)의 화합물 1 >10
플라보피리돌 60 360
시험관 내 세포 증식 및 세포 독성 시험:
기하급수적으로 성장하는 열 가지 인간 암 세포라인들의 배양물 (Calu1 lung, A-549 lung, HT-29 colon, HL-60 Promyelocytic Leukemia, PC-3 Prostate, H-460 Lung, M DA-M B-231 Breast, MCF-7 Breast, HeLa Cervix, Colo-205 Colon, H9 Lymphoma (T Cells), U-937 Histiocytic Lymphoma (monocytes) 및 CaCO-2 Colon)를 NCCS, Pune, India로부터 수득하고 사용하였다. 시험관내 세포 증식 (NCI, USA 프로토콜) 및 세포독성 시험은 표준 방법, 즉, 각각 3H-티미딘 흡수 및 MTS 어세이(3H-티미딘 흡수: Cell Biology, A Laboratory Handbook, 1998, VoI 1 Ed Julio E. CeNs, 및 MTS 어세이: Promega Protocol, USA, 2000)를 사용하여 수행되었다. 3H-티미딘 흡수 시험에서, GF/B 유니필터 플레이트 (Packard, USA) 상에 72 시간 둔 후에, 팩카드 필터메이트 유니버설 하베스터(Packard Filtermate Universal harvester)를 사용하여 세포를 수확하고 및 플레이트를 팩카드 탑카운트(Packard TopCount) 96-웰 액체 신틸레이션 카운터 상에서 계수하였다. 증식 활성의 50%가 저해되는 화합물의 농도 (IC5o) 및 화합물의 독성의 정도를 실시예에 설명된 대표적인 화합물들 및 이의 약학적 허용염들에 대하여 계산하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물
 티미딘 시험 (IC50 μM) MTS 독성(IC50 μM)
Calu1 (Lung) A-549 (Lung) HT-29 (Colon) Calu1 (lung) A-549 (lung) HT-29(colon)
실시예 10의 화합물 <0.3 0.18 0.68 0.88 0.7 0.58
실시예 96-(F)의 화합물 *NA 10 25M 16.3 16 17.9
실시예 50의 화합물 <0.3 1.2 1.5 1.4 1.2 1.1
실시예 97-(D)의 화합물 ND *NA 10 ND *NA *NA
* 어떠한 통계적으로 의미있는 저해 활성이 관찰되지 않음
NA-비활성
ND-수행되지 않음
상기 결과는 식 (I)의 화합물들의 (+)-트랜스-광학이성체가 이의 (-)-트랜스-광학이성체보다 더 강력한 저해체임을 나타낸다. 따라서, 실질적으로 (-)-트랜스-광학이서체가 없는 식 (I)의 화합물의 (+)-트랜스-광학이성체를 투여하면 약물의 요구되는 투여량을 줄일 수 있다..

Claims (19)

  1. 하기 식 (I)로 나타나는 광학이성적으로 순수한 화합물 또는 이의 대사체, 전구약물, 약학적 허용염, 약학적 허용 용매화물 또는 다형체;
    Figure 112009010556763-pct00031
    상기 식에서,
    R1은 미치환되어 있거나, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 하이드록실, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬렌하이드록실, CONH2, CONR5R6, SO2NR5R6, 시클로알킬, NR5R6, SR7로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐; 또는 다섯 개 또는 여섯 개의 고리 원자를 포함하고 있는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리로서 이중 1, 2 또는 3 개 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 이종원소인 이종고리이며, 상기 이종고리는 미치환되어 있거나 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 하이드록실, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬렌하이드록실, CONH2, CONR5R6, SO2NR5R6, 시클로알킬, NR5R6 및 SR7로부터 선택된 1, 2 또는 3 개 동일한 또는 상이한 치환체에 의해 치환된 것이고;
    여기서, R5 및 R6는 각각 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R5 및 R6 는 이에 결합된 질소 원자와 함께, 조건적으로 추가적인 이종원자를 포함할 수 있는 다섯 개 또는 여섯 개 원소 구성 고리를 형성할 수 있고; 및
    R7은 수소, C1-C4-알킬, 아릴, 및 SR10으로부터 선택되고 여기서 R10 은 C1-C4-알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실 및 OR8로부터 선택될 수 있고, 여기서 R8 는 치환된 또는 미치환된 C1-C10-알킬, C1-C4-알카노일, 치환된 또는 미치환된 아로일이고;
    R4는 C1-C4-알킬렌하이드록실이고; 및
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 미치환되어 있거나, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시, 하이드록실, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬렌하이드록실, CONH2, CONR5R6, SO2NR5R6, 시클로알킬, NR5R6 및 SR7로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 동일한 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐이고;
    여기서, R5 및 R6는 각각 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐, 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R5 및 R6 는 이에 결합된 질소 원자와 함께, 조건적으로 추가적인 이종원자를 포함할 수 있는 다섯 개 또는 여섯 개 원소 구성 고리를 형성할 수 있고; 및
    R7은 수소, C1-C4-알킬, 아릴, 및 SR10으로부터 선택되고 여기서 R10 은 C1-C4-알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 하이드록시 또는 OR8이고 여기서 R8는 R2 및 R3 에 대해 동일하거나 상이하며 및 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10-알킬, C1-C4-알카노일, 치환되거나 치환되지 않은 아로일로부터 선택되고; 및
    R9는C1-C4-알킬인,
    식 (I)의 광학이성적으로 순수한 화합물 또는 이의 대사체, 전구약물, 약학적 허용염, 약학적 허용 용매화물 또는 다형체.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시 메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 메탄 설포네이트;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 메탄 설포네이트;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 시트레이트;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 타르타레이트;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 말리에이트;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 아세테이트;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 설페이트;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드 록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 나이트레이트;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-시아노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메 틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메 틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일-페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로-4-이소프로필아미노페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디브로모페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3- 일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디브로모페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2,4-디브로모페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸 피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-브로모-4-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-yl)-7-메톡시-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-yl)-7-메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-(2-메톡시에톡시메톡시)-크로멘-4-온;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(2-하이드록시메틸)-1-메틸 피 롤리딘-3-일)-7-(2-메톡시-에톡시메톡시)-크로멘-4-온 글루코네이트;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 시트레이트;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 타르타레이트;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루타메이트;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 말리에이트;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 나이트레이트;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 아세테이트;
    (+)-트랜스-2-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시메틸-1-메틸피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 글루코네이트;
    (+)-트랜스-아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르;
    (+)-트랜스-아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-4-옥소-4H-크 로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-아세트 산 8-(2-아세톡시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르;
    (+)-트랜스-벤조 산 8-(2-벤조일옥시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로 페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르;
    (+)-트랜스-벤조 산 8-(2-벤조일옥시메틸피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로 페닐)-5-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르 하이드로클로라이드;
    (+)-트랜스-옥타노 산 2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-8-(1-메틸-2-옥타노일옥시메틸피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르;
    (+)-트랜스-아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-7-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르; 및
    (+)-트랜스-아세트 산 3-[2-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-7-(2-메톡시에톡시메톡시)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르로부터 선택된 식 I의 광학이성적으로 순수한 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 전구약물.
  4. 식 (VIA)에 의해 표시된 광학이성체적으로 순수한 상분해된 화합물,
    Figure 112009010556763-pct00032
    상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실 및 OR8로부터 선택되고 여기서 R8는 치환되거나 미치환된 C1-C10-알킬, C1-C4-알카노일, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아로일이고;
    R4 는 -C1-C4-알킬렌하이드록실이고; 및
    R9 는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
  5. 식 (VIIA)에 의해 표시되는 광학이성적으로 순수한 상분해된 화합물;
    Figure 112009010556763-pct00033
    상기식에서 R2 및 R3 는 각각 독립적으로: 할로겐, 하이드록실 및 OR8로부터 선택되고, 여기서 R8는 치환되거나 미치환된 C1-C10-알킬, C1-C4-알카노일, 또는 치환되거나 미치환된 아로일이고;
    R4는 CH2OC(O)CH3이고; 및
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
  6. 식 (VIIIA)로 표시되는 광학이성적으로 순수한 상분해된 화합물,
    Figure 112009010556763-pct00034
    상기 식에서, R1는 상기 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실 및 OR8로부터 선택되고, 여기서 R8 는 치환되거나 미치환된 C1-C10-알킬, C1-C4-알카노일, 또는 치환되거나 미치환된 아로일이고;
    R4 는 CH2OC(O)CH3이고; 및
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
  7. 식 (IXA)로부터 광학이성적으로 순수한 상분해된 화합물,
    Figure 112009010556763-pct00035
    상기식에서, R1는 상기 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실 및 OR8로부터 선택되고, 여기서 R8 는 치환되거나 미치환된 C1-C10-알킬, C1-C4-알카노일, 또는 치환되거나 미치환된 아로일이고;
    R4는 CH2OC(O)CH3이고; 및
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
  8. 식 (XA)로 표시되는 광학이성적으로 순수한 상분해된 화합물,
    Figure 112009010556763-pct00036
    상기식에서, R1는 상기 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실 및 OR8로부터 선택되고, 여기서 R8 는 치환되거나 미치환된 C1-C10-알킬, C1-C4-알카노일, 또는 치환되거나 미치환된 아로일이고;
    R4는 CH2OH이고; 및
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
  9. 식 (VIA)의 화합물의 라세믹 혼합물을 단일 용매 존재하에서 키랄 보조제와 반응하여 식 (VIA) 화합물의 (+)-및 (-)-트랜스 광학이성체의 부분입체이성체성 (diastereomeric) 염의 혼합물을 얻고, 상기 각각의 부분입체이성체 염들을 분리하고, 및 상기 (-)-트랜스 광학이성체의 부분입체이성체 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨으로부터 선택된 염을 염기로 처리하는 것을 포함하는, 제 4 항의 식 (VIA)의 광학이성적으로 순수한 화합물의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 키랄 보조제는 (-)-디벤조일 타르타르 산 ((-)-DBTA), (+)-디부틸 타르타르 산, (-)-디부틸 타르타르 산, (+)-케토핀 산, (-)-케토핀 산, (+)-캄포르-10-황산, (-)-캄포르-10-황산, (+)캠퍼 산 및 (-)-캠퍼 산으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 키랄 보조제는 (-)-디벤조일 타르타르 산 ((-)-DBTA)인, 방법.
  12. 제 9 항, 10 항 또는 11 항의 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 이소프로판올, 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 용매는 메탄올인 방법.
  14. (a) 식 (VIA)으로 표시되는 화합물의 광학이성적으로 순수한 상분해된 (-)-트랜스 광학이성체를 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트, 염화 아연, 염화 알루미늄 및 염화 티타늄으로부터 선택된 루이스 산 촉매 존재하에서 초산 무수물로 처리하여 식 (VIIA)의 상분해된 아세틸화된 화합물을 얻는 단계:
    Figure 112009010556763-pct00037
    Figure 112009010556763-pct00038
    상기식에서, R2, R3 및 R9 제 4 항에서 정의한 바와 같고 및 R4는 CH2OC(O)CH3이다;
    (b) 단계 (a)의 식 (VIIA)의 상분해된 아세틸화 화합물을 염기 및 용매 존재 하에서, R1이 상기 정의한 바와 같은 식 R1COOH의 산 또는 식 R1COCl의 산 염화물 또는 식 (R1CO)2O의 산 무수물 또는 식 R1COOCH3의 에스테르와 반응시켜 식 (VIIIA)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure 112009010556763-pct00039
    상기식에서, R1, R2, R3 및 R9 는 상기 정의한 바와 같고, R4 는 CH2OC(O)CH3이다;
    (c) 식 (VIIIA)의 상분해된 화합물을 리튬 헥사메틸디실라자이드, 소듐 헥사메틸디실라자이드, 포타슘 헥사메틸디실라자이드, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨으로부터 선택된 염기로 처리하여 식 (IXA)의 상응하는 β-디케톤을 얻는 단계;
    Figure 112009010556763-pct00040
    상기식에서 R1, R2, R3 및 R9 는 상기 정의한 바와 같고 R4는 CH2OC(O)CH3 이다;
    (d) 식 (IXA)의 β-디케톤 화합물을 산으로 처리하여 식 (XA)의 상응하는 상분해된 고리화된 화합물을 얻는 단계,
    Figure 112009010556763-pct00041
    상기식에서 R1, R2, R3 및 R9 는 상기 정의한 바와 같고, R4 는 CH2OH이다;
    (e) 식 (XA)의 상분해된 화합물을 피리딘 하이드로클로라이드, 보론 트리브로마이드, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 알루미늄 트리클로라이드로부터 선택된 탈알킬화제로 처리하여 120-180 ℃ 범위의 온도에서 탈알킬화시킴으로써 식 (I)의 화합물의 광학이성적으로 순수한 (+)-트랜스 광학이성체를 얻는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물의 광학이성적으로 순수한 (+)-트랜스 광학이성체의 제조 방법.
  15. 제 1 항 내지 3 항의 식 (I)의 화합물의 (+)-트랜스-광학이성체 또는 이의 약학적 허용염의 치료학적 유효량, 및 약학적 허용 담체 및 조건적으로 첨가제를 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 세포독성 또는 항암제제로부터 선택되는 적어도 하나의 다른 항증식성 제제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제 1 항, 내지 3 항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물의 (+)-트랜스-광학이성체 또는 이의 약학적 허용염의 치료적으로 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 암 치료방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 식 (I)의 화합물의 (+)-트랜스-광학 이성체 또는 이의 약학적 허용염을 세포독성 또는 항암제제로부터 선택된 적어도 하나의 다른 항증식성 제제의 치료적으로 유효량을 연속적으로 또는 동시에 투여하는, 방법.
  19. 삭제
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