KR101187578B1 - 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유를 함유하는 다공체의제조방법 - Google Patents
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Abstract
10～75mm의 평균 길이를 갖는 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유와, 0.05～1mm의 평균 길이를 갖는 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유와, 액체를 함유하는 분산물을 겔화 하고, 얻어진 겔체를 동결 및 건조함으로써 다공질체로 하고, 상기 다공질체 중의 콜라겐을 가교하는 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유함유 다공체의 제조방법.
아파타이트/콜라겐 복합체, 장섬유, 단섬유, 다공체.
Description
본 발명은 인공골재, 세포의 토대 재료 등에 적합한 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유를 함유하는 다공체(이하, 단지 「아파타이트/콜라겐 다공체」라고 함)의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 콜라겐 등의 결합제를 사용하지 않고 아파타이트/콜라겐 다공체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
아파타이트로 이루어지는 인공골은 자가골에 대한 친화성을 갖고, 자가골에 직접 결합할 수 있기 때문에, 유용하다고 하는 평가를 받고 있어, 정형외과, 뇌신경외과, 성형외과, 구강외과 등에서 임상응용되고 있다. 그러나 아파타이트와 같은 세라믹스계의 인공골의 기계적 특성 및 생리적 성질은 자가골과 완전히 동일한 것은 아니다. 예를 들면 아파타이트만으로 이루어지는 소위 세라믹스계 인공골은 자가골보다 딱딱하여 부서지기 쉽다. 또 자가골은 흡수와 재생이라고 하는 대사를 반복하는 것에 반해, 아파타이트로 이루어지는 인공골은 생체 내에서 거의 용해되지 않기 때문에, 생체 내에 반영구적으로 잔존한다. 이 때문에 잔존한 인공골이, 인공골과 자가골의 계면에서 자가골을 파괴하여, 골절의 원인이 되는 것이 염려되고 있다.
최근, 아파타이트 인공골보다 자가골의 조성에 가깝고, 생체 내에서 분해되는 인공골이 연구되고 있다. 예를 들면 일본 특표평11-513590호(특허문헌 1)는, 히드록시 아파타이트에 콜라겐 및 필요에 따라 그 밖의 바인더가 결합된 네트워크를 함유하는 다공체를 개시하고 있다. 다공체 내에는 자가골이 형성되고, 이 다공체 자체는 생체분해 하여 체내에 흡수된다. 그 때문에 이 다공체는 척추고정, 골결손의 보충, 골절 복원 및, 주결손 이식 등에 이용할 수 있다. 그러나, 이 다공체는 콜라겐과 아파타이트와의 단순한 혼합물이며, 생체골과 동일한 구조, 즉 아파타이트의 C축이 콜라겐 섬유를 따라 배향된 구조를 갖는 것은 아니다. 또한 기계적 강도가 불충분한 것 이외에, 골형성능이 부족하다는 문제도 있다.
이 문제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 먼저, 생체골와 유사한 기구로 흡수를 하고, 높은 골형성능을 갖는 다공체를 개시한 [WO 2004/041320A1호(특허문헌 2)]. 이 다공체는, 아파타이트/콜라겐 복합체와 콜라겐을 함유하는 분산물을 동결건조 함으로써 다공질체로 한 후에, 다공질체 중의 콜라겐을 가교함으로써 얻어진다. 다공체를 생체 내에 넣은 후, 다공체에 함유되는 아파타이트/콜라겐 복합체가 용해 및/또는 분해되면, 다공체 내 및 다공체의 주변은 골형성에 적합한 환경으로 된다고 생각된다. 아파타이트/콜라겐 복합체의 용해물 및/또는 분해물은 새롭게 생성되는 생체골에 받아들여진다. 그러나, 본 발명자들에 의한 더한층의 연구의 결과, 이 제조방법에 의하면, 결합제인 콜라겐이 아파타이트/콜라겐 복합체의 표면을 덮어버리는 것을 알았다. 그 결과, 아파타이트/콜라겐 복합체가 다공체의 표면에 노출되지 않은 부분이 생겨, 생체골의 재생 시에 다공체가 충분하게 받아들여지 기 어렵다고 하는 문제가 있다.
특허문헌 1: 일본 특표평11-5l3590호 공보
특허문헌 2: 국제공개 WO 2004/041320 A1호 팸플릿
발명의 개요
따라서 본 발명의 목적은 콜라겐 등의 결합제를 사용하지 않고, 높은 골형성능을 갖는 아파타이트/콜라겐 다공체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 감안하여 예의 연구의 결과, 본 발명자들은 아파타이트/콜라겐 복합체로 이루어지는 장섬유와 단섬유의 혼합물을 원료로 하면, 결합제를 사용하지 않고, 우수한 골형성능을 갖는 아파타이트/콜라겐 다공체가 얻어지는 것을 발견하고, 본 발명에 이르렀다.
즉 본 발명의 아파타이트/콜라겐 다공체의 제조방법은, 10～75mm의 평균 길이를 갖는 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유와, 0.05～1mm의 평균 길이를 갖는 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유와, 물 등의 액체를 함유하는 분산물을 겔화하고, 얻어진 겔체를 동결 및 건조함으로써 다공질체로 하고, 상기 다공질체 중의 콜라겐을 가교하는 것을 특징으로 한다.
상기 분산물에는 콜라겐 등의 결합제를 배합하지 않는 것이 바람직하다. 상기 분산물 중의 상기 장섬유/상기 단섬유의 비율은 0.2～0.8로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 아파타이트/콜라겐 다공체의 제조방법에서는, 아파타이트/콜라겐 복합체로 이루어지는 장섬유 및 단섬유를 함유하는 슬러리를 겔화 한 후, 콜라겐을 가교한다. 장섬유와 단섬유를 혼합하면, 단섬유는 장섬유에 얽혀, 장섬유가 분산되는 것을 돕는다. 즉, 단섬유는 슬러리 중에서 결합제와 같이 기능하므로, 콜라겐 등의 결합제를 첨가하지 않아도, 균일한 분산상태의 슬러리가 얻어진다. 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유를 균일하게 분산시키는 제조방법에 의하면, 큰 기공율을 갖는 다공체를 제작할 수 있다. 또 장섬유를 함유하는 겔체 및 다공체는 우수한 기계적 강도를 갖는다. 또한, 결합제를 함유하지 않는 아파타이트/콜라겐 다공체는 표면에 노출한 아파타이트/콜라겐 복합체의 비율이 높아, 큰 생체분해성을 나타낸다.
이와 같이, 본 발명의 제조방법에 의해 얻어지는 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유는 기공율과 기계적 강도를 겸비하고 있는데다, 우수한 생체친화성을 가지고 있어, 인공골 등의 생체재료에 적합하다.
도 1은 실시예 1의 다공체에 함유되는 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유의 섬유길이 분포를 도시하는 그래프이다.
도 2는 겔 강도의 측정기를 도시하는 단면도이다.
도 3은 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유의 광학현미경 사진이다.
도 4는 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유의 광학현미경 사진이다.
도 5는 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유를 함유하는 겔 성형체의 강도를 도시하는 그래프이다.
도 6은 실시예 1의 아파타이트/콜라겐 다공체의 주사전자현미경 사진(SEM 사진)이다.
도 7은 실시예 2의 다공체에 함유되는 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유의 섬유길이 분포를 도시하는 그래프이다.
도 8은 실시예 3의 다공체에 함유되는 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유의 섬유길이 분포를 도시하는 그래프이다.
도 9는 실시예 2의 아파타이트/콜라겐 다공체의 단면의 주사전자현미경 사진(SEM 사진)이다.
도 10은 실시예 3의 아파타이트/콜라겐 다공체의 단면의 주사전자현미경 사진(SEM 사진)이다.
도 11은 비교예 1의 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유를 함유하는 다공체의 단면의 주사전자현미경 사진(SEM 사진)이다.
도 12는 비교예 2의 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유를 함유하는 다공체의 단면의 주사전자현미경 사진(SEM 사진)이다.
도 13은 참고예 1의 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유와 결합제를 함유하는 다공체의 단면의 주사전자현미경 사진(SEM 사진)이다.
도 14는 실시예 1～3, 비교예 1 및 2, 및 참고예 1의 다공체를 압축하는데 필요한 힘과, 기공율을 도시하는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
[1] 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유 및 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유의 제작
(1) 원료
아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유 및 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유(이하, 단지 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유라고 한다.)는 모두 콜라겐, 인산 또는 인산염, 칼슘염을 원료로 한다. 콜라겐으로서는 특별히 한정되지 않고, 동물 등으로부터 추출한 것을 사용할 수 있다. 또한 유래하는 동물의 종, 조직 부위, 연령 등은 특별히 한정되지 않는다. 일반적으로는 포유동물(예를 들면 소, 돼지, 말, 토끼, 쥐)이나 조류(예를 들면 닭)의 피부, 뼈, 연골, 힘줄, 장기 등으로부터 얻어지는 콜라겐을 사용할 수 있다. 또 어류(예를 들면 대구, 넙치, 가자미, 연어, 송어, 다랑어, 고등어, 도미, 정어리, 상어)의 가죽, 뼈, 연골, 지느러미, 비늘, 장기 등으로부터 얻어지는 콜라겐 유사 단백을 사용해도 된다. 또한 콜라겐의 추출방법은 특별히 한정되지 않고, 일반적인 추출방법에 의할 수 있다. 또 동물조직으로부터의 추출이 아니라, 유전자 조작에 의해 얻어진 콜라겐을 사용해도 된다.
인산 또는 그 염(이하 단지 「인산(염)」이라고 함)으로서는 인산, 인산수소 2나트륨, 인산2수소나트륨, 인산수소칼륨, 인산2수소칼륨 등을 들 수 있다. 또 칼슘염으로서는 탄산칼슘, 아세트산칼슘, 수산화칼슘 등을 들 수 있다. 인산염 및 칼슘염은 각각 균일한 수용액 또는 현탁액의 상태로 첨가하는 것이 바람직하다.
사용하는 아파타이트 원료[인산(염) 및 칼슘염]와 콜라겐과의 질량비에 의해, 생성물 중의 아파타이트/콜라겐의 질량비를 제어할 수 있다. 이 때문에 사용 하는 아파타이트 원료와 콜라겐의 질량비는, 목적으로 하는 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유의 조성비에 의해 적당하게 결정한다. 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유 중의 아파타이트/콜라겐의 비율은 9/1～6/4로 하는 것이 바람직하고, 예를 들면 8/2로 한다. 아파타이트/콜라겐의 비율은 장섬유와 단섬유에서 동일해도 되고, 상이해도 된다.
(2) 용액의 조제
인산(염) 수용액 및 칼슘염 수용액을 조제한다. 인산(염) 수용액 및 칼슘염 수용액의 농도는 생성하는 섬유의 길이에 영향을 준다. 구체적으로는, 인산(염) 수용액 및/또는 칼슘염 수용액의 농도가 클 수록, 얻어지는 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유가 짧아진다. 따라서, 제작하는 섬유의 길이에 따라, 이것들의 농도를 결정할 필요가 있다. 또 후술하는 적하 공정에서, 인산(염) 수용액 및 칼슘염 수용액을 함유하는 용액의 농도 밸런스가 지나치게 무너지지 않도록, 농도를 정할 필요가 있다.
10～75mm의 평균 섬유길이를 갖는 섬유(아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유)를 제작하는데는, 인산(염) 수용액의 농도를 10～50mM 정도로 하고, 칼슘염 수용액의 농도를 50～200mM 정도로 하는 것이 바람직하다. 인산(염) 수용액의 농도가 50mM 초과, 또는 칼슘염 수용액의 농도가 200mM 초과이면, 생성되는 섬유의 평균길이가 10mm 미만으로 되기 쉽다. 인산(염) 수용액의 농도가 10mM 미만, 또는 칼슘염 수용액의 농도가 50mM 미만이면, 평균 섬유길이가 75mm 초과로 되기 쉽다. 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유 중 90질량% 이상은, 섬유길이 5～100mm이다.
0.05～1mm의 평균 섬유길이를 갖는 섬유(아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유)를 제작하는데는, 인산(염) 수용액의 농도를 50～250mM 정도로 하고, 칼슘염 수용액의 농도를 200～600mM 정도로 하는 것이 바람직하다. 인산(염) 수용액의 농도가 250mM 초과, 또는 칼슘염 수용액의 농도가 600mM 초과이면, 평균 섬유길이가 0.05mm 미만으로 되기 쉽다. 인산(염) 수용액의 농도가 50mM 미만, 또는 칼슘염 수용액의 농도가 200mM 미만이면, 평균 섬유길이가 1mm 초과로 되기 쉽다. 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유 중 90질량% 이상은 섬유길이 0.01～2mm이다.
콜라겐은 일반적으로는 인산 수용액의 상태에서, 전술의 인산(염) 수용액에 가해진다. 콜라겐의 인산 수용액으로서는, 콜라겐의 농도가 약 0.5～1질량%, 인산의 농도가 10～30mM 정도의 것을 사용한다. 실용적으로는 콜라겐의 농도가 0.8～0.9질량%(예를 들면 0.85질량%), 인산의 농도가 15～25mM(예를 들면 20mM) 정도이다.
(3) 인산(염) 수용액과 칼슘염 수용액의 혼합
첨가할 칼슘염 수용액의 1/2～2배 정도의 물을 미리 반응용기에 넣고, 콜라겐을 함유하는 인산(염) 수용액과 칼슘염 수용액을 동시에 적하한다. 적하속도는 10～50ml/분 정도로 하는 것이 바람직하고, 반응용액을 50～300rpm 정도로 교반하는 것이 바람직하다. 적하 중, 반응용액 중의 칼슘이온 농도를 3.75mM 이하, 또한 인산이온 농도를 2.25mM 이하로 유지하는 것이 바람직하다. 이것에 의해, 반응용액의 pH는 8.9～9.1에 유지된다. 칼슘이온 및/또는 인산이온의 농도가 상기 범위를 초과하면, 복합체의 자기조직화가 방해된다. 본 명세서중 「자기조직화」는 콜 라겐 섬유를 따라, 히드록시 아파타이트(아파타이트 구조를 갖는 인산 칼슘)이 생체골 특유의 배향을 하고 있는 것, 즉 히드록시 아파타이트의 C축이 콜라겐 섬유를 따르도록 배향되어 있는 것을 의미한다. 상기의 적하 조건에 의해, 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유는 자기조직화한 것이 된다. 또 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유 및 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유의 평균 길이는 각각의 소정의 범위로 된다.
적하 종료 후, 슬러리 형상으로 된 물과 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유와의 혼합물을 동결건조한다. 동결건조는 -10℃ 이하로 동결한 상태에서 진공처리하고, 급속하게 건조시킴으로써 행할 수 있다.
[2] 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유 및 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유를 함유하는 분산물의 조제
아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유와, 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유를 장섬유/단섬유의 질량비 0.2～0.8로 혼합하는 것이 바람직하다. 장섬유/단섬유의 질량비를 0.2 미만으로 하면, 충분한 기계적 강도를 갖는 아파타이트/콜라겐 다공체를 대단히 얻기 어렵다. 장섬유/단섬유의 질량비를 0.8 초과로 하면, 단섬유에 의한 분산효과가 지나치게 작아서 섬유와 물이 대단히 분리되기 쉽다.
아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유와, 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유와의 혼합물(이하, 단지 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유혼합물이라고 한다.)에 물, 인산수용액 등의 액체를 가하여 교반하고, 페이스트 형상의 분산물을 조제한다. 분산물의 조제에 사용하는 액체는, 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유를 양호하게 분산시 키는 것일 필요가 있다. 바람직한 분산매의 예로서 물, 인산 완충액(PBS), 생리식염수를 들 수 있다. 분산물에 PBS를 배합하면, 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유혼합물의 양호한 분산효과를 얻을 수 있는 것 이외에, 분산물의 이온 강도를 증가시켜, 겔화를 촉진할 수 있다.
액체의 첨가량은, 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유혼합물의 80～99체적%로 하는 것이 바람직하고, 90～97체적%로 하는 것이 보다 바람직하다. 제조하는 다공체의 기공율(P)은 분산물 중의 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유혼합물과 액체와의 체적비에 의존하고,
하기 식(1):
P = Y / (X + Y) x 100
(단, X는 분산물 중의 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유혼합물의 부피를 나타내고, Y는 분산물 중의 액체의 부피를 나타낸다.)에 의해 표시된다. 이 때문에, 가하는 액체의 양을 제어함으로써 다공체의 기공율(P)을 제어할 수 있다. 또한 분산물 중의 액체의 체적(Y)은, 후술하는 인산 완충용액(PBS)의 부피를 포함하는 값이다.
[3] 분산물의 겔화
상기의 분산물의 조제 공정에서 PBS 이외의 액체(물, 생리식염수 등)를 사용한 경우, 분산물에 인산 완충용액(PBS)의 2.5～10배 정도의 농축액을 가하여 교반하고, 이온강도를 0.2～0.8로 조정한다. 보다 바람직한 이온강도는, PBS와 동일한 정도의 이온강도이다. 분산물의 이온강도를 크게 함으로써, 분산물의 겔화를 촉진 할 수 있다. 분산물의 조제에 PBS를 사용한 경우에는, 이 단계에서 PBS를 가할 필요는 없다.
분산물을 성형 금형에 넣은 후, 35～43℃의 온도로 유지함으로써 분산물을 겔화시킨다. 성형 금형 중의 분산물의 온도는 35～40℃로 하는 것이 바람직하다. 분산물을 충분하게 겔화시키기 위해서, 성형 금형 내에 유지하는 시간을 0.5～3.5시간으로 하는 것이 바람직하고, 1～3시간으로 하는 것이 보다 바람직하다. 분산물의 온도를 35～43℃에 유지함으로써, 분산물의 겔화를 촉진할 수 있다. 분산물이 겔화함으로써, 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유가 분산물 중에서 침강하는 것을 막을 수 있기 때문에, 균일한 다공질체를 제조하는 것이 가능하게 된다. 겔화처리를 행함으로써, 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유가 액체 중에 균일하게 분산된 젤리 형상의 것이 얻어진다.
도 2에 도시하는 기구를 사용하면, 겔 성형체의 강도를 측정할 수 있다. 겔 성형체(1)는 원통형의 성형 금형(2) 내에 들어간 채의 상태이며, 볼(3)에 의해 위에서 눌려진다. 볼(3)의 직경(d)/겔 성형체의 직경(D)의 비가 0.2～0.8 정도인 경우, 볼(3)에 의해 성형체(1)를 5mm 압축할 때에 발생하는 응력은 0.1～0.5N인 것이 바람직하다. 겔 성형체의 강도가 0.1N 미만이면, 겔 성형체가 지나치게 깨지기 쉬워 조작성이 지나치게 나쁘다. 0.5N 보다 큰 응력을 발생하는 겔 성형체는, 단위부피당의 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유혼합물의 함유량이 지나치게 많아서, 얻어지는 다공체의 기공율이 지나치게 작다.
[4] 겔체의 동결 및 건조
아파타이트/콜라겐 복합체 섬유혼합물을 함유하는 겔체를 동결기로 동결시킨다. 목적으로 하는 아파타이트/콜라겐 다공체의 평균 기공직경은 겔체의 동결에 필요한 시간에 의존한다. 동결기 내의 온도는 -100～0℃로 하는 것이 바람직하고, -100～-10℃로 하는 것이 보다 바람직하고, -80～-20℃로 하는 것이 특히 바람직하다. -100℃ 미만이면, 얻어지는 아파타이트/콜라겐 다공체의 평균 기공직경이 지나치게 작다. 0℃ 초과이면, 동결되지 않거나 동결에 시간이 지나치게 걸리며, 다공체의 평균 기공직경이 지나치게 크다.
응고한 겔체를 동결건조 하여, 다공질체로 한다. 동결건조 하기 위해서는 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유의 동결건조의 경우와 마찬가지로, -10℃ 이하로 동결한 상태에서 진공처리 하고, 급속하게 건조시킨다. 동결건조는 분산물이 충분하게 건조할 때까지 행하면 되고 시간은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 24～72시간 정도이다.
[5] 콜라겐의 가교
콜라겐의 가교에는 γ선, 자외선, 열 탈수, 전자선 등을 사용한 물리적 가교, 가교제나 축합제를 사용한 화학적 가교 등 어떤 방법을 사용해도 된다. 화학적 가교의 경우, 가교제의 용액에 동결건조 한 다공질체를 담금으로써, 다공질체 중의 콜라겐을 가교한다. 가교제로서는, 예를 들면 글루타르 알데히드, 포름알데히드 등의 알데히드계 가교제, 헥사메틸렌 디이소시아네이트 등의 이소시아네이트계 가교제, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 카르보디이미드계 가교제, 에틸렌글리콜디에틸에테르 등의 폴리에폭시계 가교제, 트랜스글 루타미나제 등의 효소를 들 수 있다. 이것들의 가교제 중, 가교도의 제어 용이성이나, 얻어지는 다공체의 생체적합성의 면에서 글루타르 알데히드가 특히 바람직하다.
가교제를 글루타르 알데히드로 하는 경우, 글루타르 알데히드 용액의 농도는 0.005～0.015질량%로 하는 것이 바람직하고, 0.005～0.01질량%로 하는 것이 보다 바람직하다. 다공체는 탈수할 필요가 있지만, 여기에서 글루타르 알데히드 용액의 용매로서 에탄올 등의 알콜을 사용하면, 다공체의 탈수와 콜라겐의 가교를 하나의 공정으로 행할 수 있다. 탈수를 가교와 동일공정으로 행함으로써, 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유가 수축한 상태에서 콜라겐의 가교반응을 일으키게 하여, 생성되는 다공체의 탄성을 향상시킬 수 있다.
가교처리 후, 미반응의 글루타르 알데히드를 제거하기 위해서, 2질량% 정도의 글리신 수용액에 다공체를 침지하고, 이어서 수세한다. 또한 에탄올에 침지함으로써 다공체를 탈수한 후, 실온에서 건조시킨다.
열 탈수 가교의 경우, 동결건조 후의 다공질체를 100～160℃、0～100hPa의 진공 오븐 중에 10～12시간 유지하면 된다.
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 그것들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(1) 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유의 제작
30mM 인산 수용액 400g에, 콜라겐의 인산 수용액(농도 0.97wt%, 20mM 인산)을 412g 첨가하고 교반함으로써 용액 a-1을 얻었다. 다른 한편, 100mM 수산화칼슘 용액(용액 b-1)을 400ml 조제했다. 반응용기에 200ml의 물을 넣은 후, 용액 a-1 및 용액 b-1을 동시에 적하하고, 얻어진 반응용액을 교반했다. 적하 중의 반응용액의 pH는 8.9～9.1에 유지하고, 얻어진 슬러리를 동결 및 동결건조했다.
생성한 섬유의 평균 길이는 65mm였다. 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유의 광학현미경 사진을 도 3에 도시한다. 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유 중의 아파타이트/콜라겐의 비율은 질량기준으로 8/2였다.
(2) 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유의 제작
120mM 인산 수용액 400g에, 콜라겐의 인산 수용액(농도 0.97wt%, 20mM 인산)을 412g 첨가하고 교반함으로써 용액 a-2를 얻었다. 다른 한편, 400mM 수산화칼슘 용액(용액 b-2)을 400ml 조제했다. 반응용기에 넣은 물에 적하하는 용액을 용액 a-2와 용액 b-2로 한 것 이외는 실시예 1(1)과 동일하게 하여, 아파타이트/콜라겐 복합체를 제작한 바, 생성된 섬유의 평균 길이는 0.23mm였다. 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유의 광학현미경 사진을 도 4에 도시한다. 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유 중의 아파타이트/콜라겐의 비율은 질량기준으로 8/2였다.
(3) 아파타이트/콜라겐 다공체의 제작
아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유와 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유를, 표 1에 나타내는 질량비로 혼합했다. 얻어진 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유혼합물의 섬유길이의 도수분포를 도 1에 도시한다. 다음에 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유 혼합물로부터 1g을 칭량하여 취하고, 이것에 PBS 7.87ml를 첨가하여 교반하고, 분산물을 얻었다. 액체(순수, PBS)의 첨가량은 분산물의 95체적%로 했다.
(4) 겔 성형체 및 겔 강도의 측정
아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유 및 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유를 함유하는 분산물을 성형 틀(스티롤제, 원주형, 내경 10mm×높이 10mm)에 넣고, 37℃에서 2시간 유지하여 겔 성형체를 얻었다. 이 겔 성형체(1)를, 도 2에 도시하는 바와 같이, 위에서 볼(3)(직경 7mm)로 누르고, 겔 성형체(1)를 5mm 압축하기 위해서 필요한 하중(겔 강도)을 측정했다. 측정 결과를 도 5 및 표 2에 나타낸다.
(5) 가교
-80℃로 설정한 동결기 내에 겔 성형체를 넣고, 동결시켰다. 얻어진 응고체를 진공 오븐(0～240℃, 760～1Torr)을 사용하여 건조한 후, 감압(1.33hPa), 140℃에서 열 탈수 가교함으로써, 아파타이트/콜라겐 다공체를 얻었다. 다공체의 단면의 주사전자현미경사진(SEM 사진)을 도 6에 도시한다. 도 6으로부터, 다공체 중에서는 장섬유와 단섬유가 서로 얽힌 상태로 되어 있고, 균일한 구멍 직경을 갖는 기공이 형성되어 있는 것을 알 수 있었다.
실시예 2 및 3
아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유와 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유와의 혼합비율을 표 1의 실시예 2 및 3과 같이 한 이외는 실시예 1(1)～(4)와 동일하게 하여 겔 성형체를 제작하고, 위에서 볼로 압축하여 겔 강도를 측정했다. 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유의 섬유길이의 도수분포를 각각 도 7 및 8에 도시하고, 겔 강도의 측정결과를 도 5 및 표 2에 더불어 나타낸다.
실시예 1(5)와 동일하게 하여, 각 겔 성형체를 동결 및 건조한 후, 열 탈수 가교함으로써 아파타이트/콜라겐 다공체를 얻었다. 다공체의 단면의 주사전자현미경 사진(SEM 사진)을 도 9 및 10에 나타낸다.
비교예 1
아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유를 함유하고, 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유를 함유하지 않는 분산물을 조제한 것 이외는 실시예 1～3과 동일하게 하여 겔 성형체를 제작하고, 위에서 볼로 압축하여 겔 강도를 측정한 후, 콜라겐을 가교했다. 겔 강도의 측정결과를 도 5 및 표 2에 함께 나타낸다. 이 겔 성형체는 충분한 기계적 강도를 갖는 것은 아니었다. 가교체의 단면의 SEM 사진을 도 11에 도시한다.
비교예 2
아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유를 함유하고, 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유를 함유하지 않는 분산물을 조제한 것 이외에 실시예 1～3과 동일하게 하여 겔 성형체를 제작하고, 위에서 볼로 압축하여 겔 강도를 측정한 후, 콜라겐을 가교했다. 또한 겔 성형체에는 상청액이 생겼으므로, 겔 강도의 측정에 있어서는, 볼이 성형체의 표면에 닿아 0.01N의 힘을 받은 위치로부터 계측하여 5mm만 겔 성형체를 압축했다. 측정결과를 도 5 및 표 2에 함께 나타낸다. 또 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유를 함유하는 가교체의 단면의 SEM 사진을 도 12에 도시한다. 도 12로부터, 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유가 가득 찬 상태로 되어 있어, 그다지 기공이 형성되어 있지 않은 것을 알 수 있었다.
참고예 1
아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유 1g과, 결합제로 이루어지는 콜라겐의 인산 수용액(농도 0.97wt%, 20mM 인산) 1g과, PBS 7.87ml를 첨가하여 교반한 것 이외는, 실시예 1～3과 동일하게 하여 겔 성형체를 제작하고, 겔 성형체의 겔 강도를 측정한 후, 성형체 중의 콜라겐을 가교했다. 겔 강도의 측정결과를 도 5 및 표 2에 함께 나타낸다. 또 가교체의 SEM 사진을 도 13에 도시한다.
실시예 1～3, 비교예 1 및 2, 및 참고예 1의 다공체의 기공율과, 각각을 3mm 압축하는데 필요한 힘을 측정했다. 측정결과를 도 14 및 표 3에 나타낸다.
골 보충재의 용도에서는, 3mm 압축하는데 필요한 힘이 1.5N 정도이면 실용상 충분한 강도를 갖는다고 할 수 있으므로, 실시예 1～3의 아파타이트/콜라겐 다공체는 충분한 기계적 강도를 갖는다고 할 수 있다. 또 실시예 1～3의 아파타이트/콜라겐 다공체는 결합제를 함유하는 다공체(참고예 1)와 비교하여 손색이 없는 기공율을 갖고 있었다.
한편, 원료에 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유를 배합하지 않자, 얻어지는 다공체(비교예 2)는 큰 기공율을 갖고 있지 않았다. 이것은 실질적으로 결합제로서 기능하는 단섬유를 함유하고 있지 않기 때문에, 장섬유가 충분한 분산상태로 되지 않았기 때문이라고 생각된다. 또 비교예 1과 같이 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유를 배합하지 않으면, 충분한 강도를 갖는 겔 성형체가 얻어지지 않아, 조작성이 대단히 나빴다.
Claims (3)
10～75mm의 평균 길이를 갖는 아파타이트/콜라겐 복합체 장섬유와, 0.05～1mm의 평균 길이를 갖는 아파타이트/콜라겐 복합체 단섬유와, 물, 인산완충액 및 생리식염수 중에서 선택되는 하나 이상의 액체 분산매를 함유하는 분산물을 겔화 하고, 얻어진 겔체를 동결 및 건조함으로써 다공질체로 하고, 상기 다공질체 중의 콜라겐을 가교하는 것을 특징으로 하는 아파타이트/콜라겐 복합체 섬유를 함유하는 다공체의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 분산물에 결합제를 첨가하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 분산물 중의 상기 장섬유/상기 단섬유의 비율을 0.2～0.8로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
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