CN101048182A - 含有磷灰石/胶原复合体纤维的多孔体的制造方法 - Google Patents

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Abstract

一种含有磷灰石/胶原复合体纤维的多孔体的制造方法，对含有平均长度为10～75mm的磷灰石/胶原复合体长纤维、平均长度为0.05～1mm的磷灰石/胶原复合体短纤维、以及液体的分散体进行凝胶化，对得到的凝胶体进行冷冻和干燥而制得多孔质体，再通过使上述多孔质体中的胶原交联来制造磷灰石/胶原多孔质体的方法。

Description

含有磷灰石/胶原复合体纤维的多孔体的制造方法
技术领域
本发明涉及含有适合于作为人工骨材料、细胞骨架材料的磷灰石/胶原复合体纤维的多孔体(下面简称为“磷灰石/胶原多孔体”)的制造方法，特别涉及不使用胶原等接合剂，而制造磷灰石/胶原多孔体的方法。
背景技术
由于由磷灰石构成的人工骨与自身的骨骼具有亲和性，能够直接与自身的骨骼相结合，所以受到了可用性评价，可临床应用于整形外科、脑神经外科、成形外科和口腔外科等当中。但是如磷灰石之类的陶瓷系人工骨的机械特性和生理性质还与自身的骨骼并不完全相同。比如，只由磷灰石构成的所谓陶瓷系人工骨，比自身的骨骼更硬而且更脆。与自身骨骼能够重复吸收和再生的代谢过程不同，由磷灰石构成的人工骨在生体内几乎不溶解，所以是半永久性地残留在身体中。因此残留的人工骨在人工骨和自身骨骼的界面上会破坏自身骨骼，可能会导致骨折。
近年来，对于与磷灰石人工骨相比，其组成更接近于自身骨骼，在生体内能够分解的人工骨进行了研究。比如特表平11-513590(专利文献1)就公开了在羟基磷灰石中含有胶原并根据需要结合其它胶粘剂网络的多孔体。由于这样的多孔体具有生体内的分解性，在多孔体内形成自身骨骼的同时，多孔体本身也被体内吸收。因此，这样的多孔体可用来进行脊椎固定、填补骨缺损、修复骨折和移植周边缺损。但是，这种多孔体为由胶原和磷灰石构成的混合物，与自身的骨骼具有不同结构，即没有磷灰石的C轴沿胶原纤维取向的结构。因此，不但是机械强度不够充分，而且也缺乏骨形成能力。
为了解决以上问题，本发明者们从类似生物体骨骼的机构中受到启发，公开了具有较强的骨形成能力的多孔体[WO2004/041320A1号(专利文献2)]。该多孔体为，通过冻结干燥含有磷灰石/胶原复合体和胶原的分散体而制造多孔质体之后，再交联多孔质体中的胶原来制得。将多孔体埋入生物体内，再溶解和/或分解多孔体中的磷灰石/胶原复合体，则多孔体内以及多孔体的周边会成为有益于骨形成的环境。磷灰石/胶原复合体的溶解物和/或分解物被生成的新生物体骨骼摄取。但是，本发明者们进一步研究的结果发现，通过以上的制造方法，则接合剂的胶原包裹了磷灰石/胶原复合体的表面。结果，在多孔体的表面上生成没有露出磷灰石/胶原复合体的部分，在再生生物体骨骼时，存在多孔体很难被充分摄取的问题。
专利文献1：特表平11-513590公报
专利文献2：国际公开WO2004/041320A1
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种磷灰石/胶原多孔体的制造方法，该制造方法不使用骨胶原等的接合剂，具有较强的骨形成能力。
对上述目的进行深入研究的结果，本发明人发现，当以由磷灰石/胶原复合体构成的长纤维和短纤维的混合物作为原料时，则可得到不使用骨胶原等的接合剂，且具有高的骨形成能的磷灰石/胶原多孔体，由此就得到本发明。
即，本发明的磷灰石/胶原多孔体的制造方法为，对含有平均长度为10～75mm的磷灰石/胶原复合体长纤维、平均长度为0.05～1mm的磷灰石/胶原复合体短纤维、以及水等液体的分散体进行凝胶化，对得到的凝胶体进行冷冻和干燥而制得多孔质体，再通过使上述多孔质体中的胶原交联来制造磷灰石/胶原多孔质体。
优选地，在上述分散体中不添加胶原等接合剂。在上述分散体中，长纤维与短纤维的比值优选在0.2～0.8的范围内。
在本发明的磷灰石/胶原多孔体的制造方法中，将含有由磷灰石/胶原复合体构成的长纤维和短纤维的浆液进行凝胶化后，交联胶原。混合长纤维和短纤维，短纤维被长纤维缠住，有助于长纤维的分散。即，短纤维在浆液中起到接合剂的作用，由此即便没有添加胶原等的接合剂，也能得到分散均匀的浆液。通过使磷灰石/胶原复合体纤维分散均匀的制造方法，可以制造具有大的气孔率的多孔体。此外，含有长纤维的凝胶体以及多孔体具有优异的机械强度。进而，不含接合剂的磷灰石/胶原多孔体，磷灰石/胶原复合体在表面露出的比例高，表现出较强的生物分解性。
由此，通过本发明的制造方法得到的磷灰石/胶原复合体纤维，不但兼备气孔率和机械强度，而且具有优异的生体亲和性，适用于人工骨等的生物材料上。
附图说明
图1是表示实施例1的多孔体中含有的磷灰石/胶原复合体纤维的纤维长度分布的图表。
图2是表示凝胶强度的测定器的剖视图。
图3是表示磷灰石/胶原复合体长纤维的光学纤维镜照片。
图4是表示磷灰石/胶原复合体短纤维的光学纤维镜照片。
图5是表示含有磷灰石/胶原复合体纤维的凝胶成形体强度的图表。
图6是表示实施例1的磷灰石/胶原多孔体的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图7是表示实施例2的多孔体中含有的磷灰石/胶原复合体纤维的纤维长度分布的图表。
图8是表示实施例3的多孔体中含有的磷灰石/胶原复合体纤维的纤维长度分布的图表。
图9是表示实施例2中磷灰石/胶原多孔体截面的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图10是表示实施例3中磷灰石/胶原多孔体截面的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图11是表示比较例1中含有磷灰石/胶原复合体短纤维的多孔体截面的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图12是表示比较例2中含有磷灰石/胶原复合体长纤维的多孔体截面的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图13是表示参考例1中含有磷灰石/胶原复合体短纤维和接合剂的多孔体截面的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图14是表示对实施例1～3、比较例1及2、参考例1的多孔体进行压缩时所需要的力，以及气孔率的图表。
具体实施方式
[1]制造磷灰石/胶原的复合体长纤维以及磷灰石/胶原的复合体短纤维
(1)原料
磷灰石/胶原的复合体长纤维以及磷灰石/胶原的复合体短纤维(以下，简单称为磷灰石/胶原的复合体纤维)，以胶原、磷酸或其盐、钙盐为原料。作为胶原没有特别的限定，可以使用来自动物的提取物。对来源的动物的种类、组织部位和年龄都没有特别的限定。一般说来可使用由哺乳动物(比如牛、猪、马、兔、鼠)或鸟类(比如鸡)的皮肤、骨骼、软骨、肌腱、脏器等得到的胶原，也可以使用由鱼类(比如鳕鱼、比目鱼、鲽鱼、鲑鱼、鳟鱼、鲔鱼、鲭鱼、鲷鱼、沙丁鱼、鲨鱼)的皮、骨、软骨、鳍、鳞、脏器等得到的胶原样蛋白。对胶原的抽提方法没有特别的限定，可使用一般的抽提方法。并不限定于从动物组织抽提的胶原，也可以通过基因重组的技术得到的胶原。
作为磷酸或其盐(下面简称为“磷酸(盐)”)，可以举出磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾。作为钙盐，可以举出碳酸钙、醋酸钙、氢氧化钙。磷酸盐和钙盐分别优选以均匀的水溶液或悬浮液的状态添加。
由使用的磷灰石原料(磷酸(盐)和钙盐)和胶原的质量比来控制生成物中磷灰石/胶原的质量比。为此，使用的磷灰石原料和胶原的质量比由作为目的的磷灰石/胶原复合体纤维的组成比适当地决定。磷灰石/胶原复合体纤维中磷灰石/胶原的比值优选取9/1～6/4，比如取8/2。磷灰石/胶原的比值可以与长纤维和短纤维的比值相同，也可不同。
(2)溶液的配制
配制磷酸(盐)水溶液和钙盐水溶液。磷酸(盐)水溶液和钙盐水溶液的浓度，影响生成的纤维的长度。具体而言，磷酸(盐)水溶液和/或钙盐水溶液的浓度越大，得到的磷灰石/胶原的复合体纤维越短。由此，需要根据所要制造的纤维的长度来决定它们的浓度。此外，在后述的滴定步骤中，为了防止破坏含有磷酸(盐)水溶液和/或钙盐水溶液的溶液的浓度平衡，需要调整浓度。
为了制造含有平均长度为10～75mm的纤维(磷灰石/胶原复合体长纤维)，优选磷酸(盐)水溶液的浓度为10～50mM左右、钙盐水溶液的浓度在50～200mM左右。当磷酸(盐)水溶液的浓度超过50mM，或钙盐水溶液的浓度超过200mM，纤维的平均长度容易生长为小于10mm。当磷酸(盐)水溶液的浓度小于10mM，或钙盐水溶液的浓度小于50mM，纤维的平均长度容易生长为大于75mm。磷灰石/胶原的复合体长纤维中90wt％以上的纤维长度为5～100mm。
为了制造平均长度为0.05～1mm的纤维(磷灰石/胶原复合体短纤维)，优选磷酸(盐)水溶液的浓度为50～250mM左右、钙盐水溶液的浓度在200～600mM左右。当磷酸(盐)水溶液的浓度超过250mM，或钙盐水溶液的浓度超过600mM时，纤维的平均长度容易生长为小于0.05mm。当磷酸(盐)水溶液的浓度小于50mM，或钙盐水溶液的浓度小于200mM，纤维的平均长度容易生长为大于1mm。磷灰石/胶原的复合体短纤维中90wt％以上的纤维长度为0.01～2mm。
胶原一般以磷酸水溶液的状态添加到上述磷酸(盐)水溶液中。作为胶原的磷酸水溶液，胶原的浓度使用大约0.5～1wt％，磷酸浓度大约为10～30mM的程度。在实用上胶原的浓度为0.8～0.9wt％(比如0.85wt％)，磷酸的浓度为大约15～25mM(比如20mM)。
(3)混合磷酸(盐)水溶液和钙盐水溶液
在反应容器中预先加入应该添加的钙盐水溶液量的1/2～2倍的水，在其中同时滴加含有胶原的磷酸(盐)水溶液和钙盐水溶液。滴加的速度优选为10～50mL/min的程度。优选以50～300rpm的速度搅拌反应溶液。在滴加的过程中，反应溶液中的钙离子浓度优选维持在3.75mM以下，而且磷酸离子的浓度要维持在2.25mM以下。由此，保持反应溶液的pH值为8.9～9.1。当钙离子和/或磷酸离子的浓度超过上述范围时，会妨碍复合体的自我组织化。在本说明书中所谓“自我组织化”，意味着羟基磷灰石(具有磷灰石结构的磷酸钙)沿着胶原纤维采取生体骨骼特有的取向，即羟基磷灰石的C轴沿着胶原纤维取向。通过上述的滴加条件磷灰石/胶原复合体纤维成为自我组织化物质。另外，磷灰石/胶原的复合体长纤维以及磷灰石/胶原的复合体短纤维的平均长度分别在预定的范围内。
滴加结束之后，将成为浆液状的水和磷灰石/胶原复合体纤维混合物冷冻干燥。冷冻干燥可在-10℃以下的冻结状态下，通过抽真空快速干燥来进行。
[2]配制含有磷灰石/胶原复合体长纤维和磷灰石/胶原的复合体短纤维的分散体
磷灰石/胶原的复合体长纤维和磷灰石/胶原的复合体短纤维优选以长纤维与短纤维的质量比为0.2～0.8的比例混合，当长纤维与短纤维的质量比小于0.2时，制造具有充分的机械强度的磷灰石/胶原多孔体变得非常困难。当长纤维与短纤维的质量比大于0.8时，短纤维的分散效果微乎其微，纤维与水过于容易分离。
在磷灰石/胶原复合体长纤维、磷灰石/胶原复合体短纤维(以下，简单称为磷灰石/胶原复合体纤维混合物)中，加入水、磷酸水溶液等液体进行搅拌，配制浆液状的分散体。用于配制分散体的液体为能够良好地分散磷灰石/胶原的复合体纤维的物质。作为优选的分散介质的例，可以举出水、磷酸缓冲液(PBS)、生理盐水。在分散体中加入PBS，则不但能得到磷灰石/胶原的复合体纤维混合物的良好的分散效果，可以增加分散体的离子强度、促进凝胶化。
液体添加量优选使在含有磷灰石/胶原复合体纤维混合物中液体的比例为80～99vol％，更优选为90～97vol％。制成的多孔体中的孔隙率P依存于分散体中磷灰石/胶原复合体纤维混合物与液体的体积比，可由如下公式(1)表示：
P＝X/(X+Y)  ………(1)
(在此X表示分散体中磷灰石/胶原复合体纤维混合物的体积，Y表示分散体中液体的体积)。因此由加入液体的量就能够决定多孔体的孔隙率P。分散体中的液体的体积Y包括后述的磷酸缓冲液(PBS)的体积。
[3]使分散体凝胶化
在上述的分散体的调制步骤中，使用PBS以外的液体(水、生理盐水)时，在分散体中加入2.5～10倍左右的磷酸缓冲液(PBS)浓缩液并搅拌，将离子强度调节到0.2～0.8。更优选的离子强度是与PBS相同程度的离子强度。通过增大分散体的离子强度，促进了分散体的凝胶化。在分散体的调制步骤中若使用PBS，在该阶段不需要加入PBS。
在将分散体放入成形模具之后，通过在35～43℃下保持使分散体凝胶化。优选分散体在成形模具中的温度保持在35～40℃。为了使分散体充分凝胶化，保持的时间优选取0.5～3.5h，更优选取1～3h。通过将分散体的温度保持在35～43℃的范围，可以促进分散体的凝胶化。由于通过使分散体凝胶化能够防止磷灰石/胶原复合体纤维在分散体中沉降，就能够制造出均匀的多孔质体。通过实施凝胶化处理，制得在液体中均匀分散的磷灰石/胶原复合体纤维的凝胶状物。
使用如图2所示的仪器，能够测得凝胶成形体的强度。凝胶成形体1，以放入圆筒形的成形模具内2的状态下，通过球体3从上向下压。在球体3的直径d/凝胶成形体的直径D的比值在0.2～0.8左右时，通过球体3将成形体1压缩5mm时的应力，优选在0.1～0.5N的范围内。当凝胶成形体的强度小于0.1N时，凝胶成形体过于容易被破坏而操作性很不好。当凝胶成形体的应力大于0.5N时，每单位体积的磷灰石/胶原复合体纤维混合物的含量过多，由此得到的多孔体的气孔率过小。
[4]凝胶体冻结和干燥
在冻结器中将含有磷灰石/胶原复合体纤维混合物的凝胶体冻结。磷灰石/胶原多孔体的平均孔径的目标值依存于冻结凝胶体所需的时间。冻结器内的温度优选为-100～0℃，更优选为-100～-10℃，特别优选为-80～-20℃。当温度低于-100℃时，得到的磷灰石/胶原多孔体的平均孔径过小。而当温度超过0℃时，要么没有被冻结，要么冻结的时间过长，多孔体的平均孔径过大。
将凝固的凝胶体冻结干燥就成为多孔质体。冻结干燥与在磷灰石/胶原复合体纤维混合物的情况下相同，通过在-10℃以下冻结的状态下抽真空，并快速干燥来进行。冻结干燥只要进行到使分散体充分干燥即可，对其时间没有特别的限制，但一般为大约24～72h。
[5]胶原的交联
胶原的交联可以使用γ射线、紫外线、加热脱水、电子射线等物理交联、使用交联剂或缩合剂的化学交联中任何一种方法。在化学交联的情况下，通过将经过冻结干燥的多孔质体浸入交联剂的溶液中，使多孔质体中的胶原交联。作为交联剂，可以举出比如戊二醛、甲醛等醛类交联剂；六亚甲基二异氰酸酯等异氰酸酯类交联剂；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等碳化二亚胺类交联剂；乙二醇二甲醚等多环氧类交联剂；转谷氨酰胺酶。在这些交联剂中，在交联度容易控制或得到的多孔体的生体适应性的层面上看，特别优选戊二醛。
在由戊二醛进行交联的情况下，配制的戊二醛溶液的浓度优选为0.005～0.015wt％，更优选为0.005～0.01wt％。虽多孔体需要进行脱水，但当使用乙醇等醇类作为戊二醛溶液的溶剂时，多孔体的脱水可以和胶原交联同时进行。通过同时进行脱水和交联，使磷灰石/胶原复合体纤维在收缩的状态下发生交联反应，可提高生成的多孔体的弹性。
在交联处理之后，为了除去未反应的戊二醛，需要在2wt％左右的甘氨酸水溶液中浸渍多孔体，然后进行水洗。再通过乙醇浸渍将多孔体脱水之后，在室温下干燥。
在加热脱水交联的情况下，将冻结干燥的多孔质体在100～160℃和0～100hPa的真空烘箱中保持10～12h即可。
实施例
通过以下的实施例详细说明本发明，但本发明并不限定于此。
实施例1
(1)制造磷灰石/胶原复合体长纤维
在400g的30mM磷酸水溶液中加入412g胶原的磷酸水溶液(浓度0.97wt％，20mM磷酸)并搅拌，得到溶液a-1。另外配制400mL的100mM氢氧化钙溶液(溶液b-1)。在反应容器中加入200mL纯水后，同时滴加溶液a-1和溶液b-1，搅拌得到的反应溶液。在滴加的过程中，保持反应溶液的pH值为8.9～9.1，冻结和冻结干燥得到的浆液。
生成的纤维的平均长度为65mm。磷灰石/胶原的复合体长纤维的光学显微镜照片示于图3中。在磷灰石/胶原复合体长纤维中的磷灰石/胶原配合比，以质量基准计是8/2。
(2)制造磷灰石/胶原复合体短纤维
在400g的120mM磷酸水溶液中加入412g胶原的磷酸水溶液(浓度0.97wt％，20mM磷酸)并搅拌，得到溶液a-2。另外配制400mL的400mM氢氧化钙溶液(溶液b-2)。向反应容器中的纯水中同时滴加溶液a-2和溶液b-2，除此之外，采用与实施例1(1)相同地方法制得磷灰石/胶原复合体。生成的纤维的平均长度为0.23mm。磷灰石/胶原的复合体短纤维的光学显微镜照片示于图4中。在磷灰石/胶原复合体短纤维中的磷灰石/胶原配合比，以质量基准计是8/2。
(3)制造磷灰石/胶原多孔体
按照表1所示的质量比，混合磷灰石/胶原复合体长纤维和磷灰石/胶原复合体短纤维。图1表示得到的磷灰石/胶原复合体纤维混合物的长度分布。之后，从磷灰石/胶原复合体纤维混合物中量出1g，在其中加入7.87mlPBS进行搅拌，得到分散体。液体(纯水、PBS)的添加量为分散体的95vol％。
                表1
例No.           质量比
    长纤维     短纤维
    实施例1     0.25     0.75
    实施例2     0.5     0.5
    实施例3     0.75     0.25
    比较例1     0     1
    比较例2     1     0
    参考例1     0     1
(4)凝胶成形体以及凝胶强度的测定
将含有磷灰石/胶原复合体长纤维和磷灰石/胶原复合体短纤维的分散体加入到成形模具(苯乙烯制，圆柱形，内径10mm×高10mm)中，在37℃条件下保持2小时，制得凝胶成形体。如图2所示，利用球体3(直径7mm)从上向下压凝胶成形体1，测定了压缩凝胶成形体5mm时所需要的载荷(凝胶强度)。测定结果示于图5以及表2中。
          表2
    例No.     载荷(N)
    实施例1     0.14
    实施例2     0.12
    实施例3     0.14
    比较例1     0.06
    比较例2     1.35
    参考例1     0.08
(5)交联
将凝胶成形体放入设定为-80℃的冻结器内，使之冻结。使用真空烘箱(0～240℃，760～1Torr)将得到的凝固体干燥之后，在减压(1.33hPa)和140℃下进行加热脱水交联，就得到磷灰石/胶原多孔体。图6表示多孔体截面的扫描电子显微镜(SEM)照片。从图6可以看出，在多孔体中长纤维与短纤维是相互缠绕在一起的状态，且形成具有均匀孔径的气孔。
实施例2及实施例3
按照表1中实施例2及实施例3所示的混合比，混合磷灰石/胶原复合体长纤维和磷灰石/胶原复合体短纤维，除此之外，采用与实施例1(1)～(4)相同的方法制造凝胶成形体，利用球体从上向下压缩测定凝胶强度。图7及图8分别表示磷灰石/胶原复合体纤维的长度分布，凝胶强度的测定结果示于图5及表2中。
如实施例1(5)的方法，冻结及干燥各凝胶成形体之后，通过加热脱水交联得到磷灰石/胶原多孔体。图9及图10表示多孔体截面的扫描电子显微镜(SEM)照片。
比较例1
配置含有磷灰石/胶原复合体短纤维，且不含磷灰石/胶原复合体长纤维的分散体，除此之外，采用与实施例1～实施例3相同的方法制造凝胶成形体，利用球体从上向下压缩测定凝胶强度之后，交联胶原。凝胶强度的测定结果示于图5及表2中。该凝胶成形体的机械强度不是很充分。图11表示交联体截面的SEM照片。
比较例2
配置含有磷灰石/胶原复合体长纤维，且不含磷灰石/胶原复合体短纤维的分散体，除此之外，采用与实施例1～实施例3相同的方法制造凝胶成形体，利用球体从上向下压缩测定凝胶强度之后，交联胶原。在凝胶成形体上形成上清液，因此在测定凝胶强度时，从球体接触成形体表面而受到0.01N作用力的位置压缩凝胶成形体5mm。测定结果示于图5及表2中。图12表示交联体截面的SEM照片。从图2可以看出，磷灰石/胶原复合体长纤维为缠绕在一起的状态，几乎没有形成气孔。
参考例1
加入1g的磷灰石/胶原复合体短纤维、1g胶原的磷酸水溶液(浓度0.97wt％，20mM磷酸)，以及7.87ml的PBS并搅拌，除此之外，采用与实施例1～实施例3相同的方法制造凝胶成形体，测定凝胶强度，再交联成形体中的胶原。凝胶强度的测定结果示于图5及表2中。图13表示交联体的SEM照片。
测定实施例1～3、比较例1和2、以及参考例1的多孔体的气孔率，以及将它们压缩3mm时所需要的作用力。测定结果示于图14与表3中。
                 表3
  例No.   试验力(N)     气孔率(％)
  实施例1   1.716     94
  实施例2   2.124     92
    实施例3     1.798     92
    比较例1     1.919     91
    比较例2     3.564     84
    参考例3     4.347     95
在实际应用中，对于骨填补材料而言，在压缩3mm所需要的作用力在1.5N左右，则可认为具有充分的强度，因此可以认为实施例1～3的磷灰石/胶原多孔体具有充分的机械强度。此外，实施例1～3的磷灰石/胶原多孔体，与含有接合剂的多孔体(参考例1)相比较，具有毫不逊色的气孔率。
另一方面，在原料中不添加磷灰石/胶原复合体短纤维，则得到的多孔体(比较例2)的气孔率不大。这是因为不含实际起到接合剂作用的短纤维，长纤维不为充分分散的状态。此外，如比较例1那样，不含磷灰石/胶原复合体长纤维，不能得到具有充分的机械强度的凝胶成形体，其操作性也非常不好。

Claims (3)

1.一种含有磷灰石/胶原复合体纤维的多孔体的制造方法，其特征在于，对含有平均长度为10～75mm的磷灰石/胶原复合体长纤维、平均长度为0.05～1mm的磷灰石/胶原复合体短纤维、以及液体的分散体进行凝胶化，对得到的凝胶体进行冷冻和干燥而制得多孔质体，再交联上述多孔质体中的胶原。
2.根据权利要求1所述的含有磷灰石/胶原复合体纤维的多孔体的制造方法，其特征在于，在上述分散体中没有加入接合剂。
3.根据权利要求1或2所述的含有磷灰石/胶原复合体纤维的多孔体的制造方法，其特征在于，在上述分散体中，上述长纤维/上述短纤维的比值在0.2～0.8的范围内。
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