KR101133739B1 - 고 함량의 진세노이드 Ｒｇ3를 함유한 산가수분해 백삼 추출물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 백삼 추출물을 산가수분해 열처리함으로써 진세노이드 Rg3 함량이 높은 백삼 추출물의 제조 방법과 이로부터 제조된 진세노이드 Rg3 함량이 높은 백삼 추출물에 관한 것을, 본 발명에 따라 제조된 산가수분해 백삼 추출물은 일반 백삼 추출물에 비해 진세노사이드 Rg3 함량이 현저히 높고, 그에 따라 종양 세포주에 대한 항종양 활성이 훨씬 우수한 효과가 있다.
백삼 추출물, 진세노사이드 Rg3, 항종양 활성
Description
본 발명은 고 함량의 진세노이드 Rg3를 함유한 산가수분해 백삼 추출물의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 백삼 추출물을 산가수분해 열처리함으로써 진세노이드 Rg3 함량이 높은 백삼 추출물의 제조 방법과 이로부터 제조된 진세노이드 Rg3 함량이 높은 백삼 추출물에 관한 것이다.
인삼은 오가피나무과(Araliaceae)의 인삼속(Panax)에 속하는 다년생 음지성 숙근초로서 한국과 중국을 비롯한 동아시아로부터 시베리아 동부 및 북미에 걸쳐 분포하고 있다. 인삼은 동양에서 오래 전부터 보혈강장제로 이용되어 왔으며 C. A. Meyer가 1843년에 만병을 치료한다는 뜻의 Panax ginseng C. A. Meyer로 명명하였다.
인삼에 대한 과학적 연구는 1960년대 후반 본격적으로 시작되어 Brekhman 등과 Sanada 등이 사포닌 성분을 인삼의 주성분으로 강조한 이후 사포닌을 중심으로 많은 연구가 이루어지고 있다. 특히, Shibata는 사포닌을 진세노사이드 Ro 에서 진세노사이드 Rh 까지 그 구조를 조금씩 달리하는 14종의 진세노사이드를 분리하였으며, 이로 인해 그 동안 수행되어온 총 사포닌 수준의 수많은 약효 연구가 각각의 진세노사이드 별 약효 연구로 전환되고 있다.
지금까지 약 34종의 진세노사이드가 분리되었으며, 아글리콘의 구조에 따라 크게 파낙사다이올계, 파낙사트라이올계 및 오레아난계 진세노사이드로 분류되며, 아글리콘에 결합되어 있는 당의 종류나 결합된 당의 수 또는 결합위치에 따라 약리 효능이 다르다. 파낙스다이올계 중에서 진세노사이드 Rg3는 암세포 전이 억제작용, 혈소판 응집 억제작용, 항혈전 작용, 간장해 억제작용, 혈관 이완작용, 항암 작용 등이 있는 것으로 알려져 있다.
진세노사이드 Rg3는 수삼이나 백삼에는 존재하지 않으며, 인삼을 출발물질로 가열, 산 가수분해 등의 처리 시 구조적으로 불안정한 진세노사이드 아글리콘 C-20(S)와 C-20(R)의 이성체가 생성된다. 이러한 입체 이성질체에 따른 약리 활성의 차이는 존재하며, R형 보다 S형이 약리적 효능이 뛰어난 것으로 알려져 있다.
종래 홍삼 또는 흑삼으로부터 진세노이드 Rg3의 함량을 증가시키는 방법으로 대한민국 특허출원 제10-2003-0086604호 "진세노이드 알지3가 다량 함유된 홍삼 엑기스의 제조방법"에 통상의 홍삼 추출공정에서 소량의 시트르산을 첨가하여 추출하 여 진세노사이드 Rg3가 다량 함유된 엑기스를 제조하는 방법이 개시되어 있고, 대한민국 등록특허 제10-0600795호 "진세노이드 알지쓰리 성분의 함량이 뛰어난 흑삼 및 흑삼농축액"에 9회 증숙시키고 10회 건조시켜 제조되어 일반 흑삼에 비해 진세노사이드 알지쓰리 성분의 함량이 월등히 높아진 흑삼과 이를 이용한 흑삼농축액이 개시되어 있다.
한편, 홍삼 이외에 인삼으로부터 진세노이드 Rg3를 제조하기 위한 방법으로, 대한민국 등록특허 제10-0218553호 "진세노이드 RG3의 제조방법"에 인삼 사포닌 혼합물을 완충용액 중에서 효소 락타제와 반응시키는 효소적 방법에 의하여 진세노사이드 Rg3를 대량으로 제조하는 방법이 개시되어 있고, 대한민국 특허출원 제10-2008-0073067호 "향류 크로마토그래피를 이용한 인삼 추출물로부터 저극성 진세노사이드의 분리방법"에 향류 크로마토그래피(Counter Current Chromatography; CCC)를 이용하여 인삼 추출물로부터 진세노사이드를 분리하는 방법에 관한 것으로서, (1) 향류 크로마토그래피 장치의 컬럼을 고정상 용매로 충진하는 단계; (2) 특정된 원심 속도로 회전하면서 컬럼에 이동상 용매를 특정된 이동 속도로 주입하는 단계; (3) 이동상과 고정상이 평형을 이루는 시점에 인삼 추출물을 시료 투입구에 주입하는 단계; (4) 용출액으로부터 진세노사이드를 검출하는 단계를 포함한 인삼 추출물로부터의 진세노사이드의 분리방법이 개시되어 있다.
또한 대한민국 특허출원 제10-1993-0006047호 "인삼 성분으로부터 20(R & S) 진세노사이드를 제조하는 방법"에 인삼의 프로토파낙사다이올계 사포닌을 산으로 산가수분해한 다음 아세틸화, 파라니트로벤조일화, 트리니트로벤조일하고 알카리로 가수분해시킨후 실리카겔 칼람크로마토그라프를 이용하여 입체 이성체를 분리하는 20(R & S)-진세노사이드의 제조방법이 개시되어 있고, 대한민국 등록특허 제10-0444368호 "인삼 모상근의 열처리에 의한 특정 진세노사이드의 제조방법"에 인삼모상근을 조직배양하여 대량 수득한 다음, 이 모상근을 특정 조건하에서 열처리하여 약리 효과가 뛰어난 진세노사이드-Rg₃, Rh₁, Rh₂를 다량 제조하는 방법이 개시되어 있다.
상기한 바와 같이 본 발명자들은 백삼을 가공하여 진세노이드 Rg3의 함량을 높이기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과 백삼 추출물을 산가수분해 열처리함으로써 고 함량의 진세노사이드 Rg3를 함유한 산가수분해 백삼 추출물을 얻을 수 있음을 확인하고 본 발명에 이르게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 산가수분해 열처리를 통해 백삼 추출물로부터 Rg3의 전환을 유도하여 고 함량의 진세노사이드 Rg3를 함유한 산가수분해 백삼 추출물을 제조하는 방법 및 이로부터 제조된 고 함량의 진세노사이드 Rg3를 함유한 산가수분해 백삼 추출물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 상기 방법으로 제조된 고 함량의 진세노사이드 Rg3를 함유한 산가수분해 백삼 추출물을 유효성분으로 함유한 항종양 억제 활성 약학조성물 및 항종양 억제 활성 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적은 백삼 추출물을 산가수분해 열처리 등의 방법으로 처리하여 Rg3의 전환을 유도함으로써 고 함량의 진세노사이드 Rg3를 함유한 백삼추출물을 제조하고, MTT 분석을 통하여 다양한 인체유래 암세포에 대하여 독성 효과를 검증함으로써 달성되었다.
본 발명은 백삼으로부터 백삼 추출물을 제조하고, 상기 백삼 추출물을 산가수분해 열처리하여 백삼 추출물로부터 Rg3의 전환을 유도함으로써 고 함량의 진세노사이드 Rg3를 함유한 산가수분해 백삼 추출물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서 백삼 추출물의 제조는 건조된 백삼을 추출용기에 옮기고 70% 에탄올로 95℃에서 4회 반복하여 추출하고, 추출액을 감압 농축장치를 이용하여 고형분의 함량이 60%가 될 때까지 농축한 후, 농축액을 다시 80% 에탄올로 침전시키는 과정을 3회 반복한 다음, 상등액을 취하여 여과한 후 80℃에서 감압농축하여 최종적으로 백삼 추출물을 제조한다.
이어서 상기 백삼 추출물에 농도 1% 내지 10%의 시트르산을 사용하여 65℃ 내지 110℃의 온도에서 0.5 내지 1시간 반응시켜 산가수분해시켜 백삼 추출물로부터 Rg3의 전환을 유도한다.
또한 본 발명은 상기 방법으로 제조된 고 함량의 진세노사이드 Rg3를 함유한 산가수분해 백삼 추출물을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 산가수분해 백삼 추출물의 진세노사이드 Rg3의 함량은 시트르산의 함량이 증가함에 따라, 반응온도가 높아질수록, 반응시간이 길어질수록 증가하였다. 특히, pH 3.15, 110℃에서 1시간 가열하였을 때, Rg3 함량이 가장 높은 8.12%를 나타내었다. 특히 S형 Rg3의 함량은 3.27%를 나타내었다. 이러한 결과는 일반 백삼 추출물의 진세노사이드 Rg3의 함량이 0.37%인 것이 비해 약 22배 높은 수치이며, 종래 보고된 홍삼 추출물의 Rg3 함량 (0.58%)보다 약 14배 높은 수치이다.
또한 본 발명의 상기 고 함량의 진세노사이드 Rg3를 함유한 산가수분해 백삼 추출물을 유효성분으로 함유한 항종양 억제 활성 약학조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 상기 고 함량의 진세노사이드 Rg3를 함유한 산가수분해 백삼 추출물을 유효성분으로 함유한 항종양 억제 활성 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, “유효성분”이라 함은 내재된 약리작용에 의해 그 의약 품의 효능?효과를 직접 또는 간접적으로 발현한다고 기대되는 물질 또는 물질군(약리학적 활성성분 등이 밝혀지지 않은 생약 등을 포함한다)으로서 주성분을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 산가수분해 백삼 추출물의 종양 세포주에 대하여 1.0 mg/mL의 농도에서 90% 이상의 증식억제 효과를 나타내었으며, 특히 6% Rg3함유한 산가수분해 백삼 추출물은 0.5 mg/mL의 농도에서 80%이상의 높은 증식억제능을 나타내었다. 이를 통해 일반 백삼 추출물보다 본 발명에 따른 산가수분해 백삼 추출물의 항종양 활성이 훨씬 높은 것으로 나타났다.
최근의 우리나라 인산 관련 신제품 개발은 홍삼을 주제로 하는 경향을 보이고 있다. 홍삼에서 항암효과가 있는 진세노사이드 Rg3 등이 정제된 이후 홍삼가공품에 대한 선호도가 크게 높아진 것이다. 그러나 홍삼 중심의 제품 개발 추세는 백삼 가공제품의 경쟁력을 상대적으로 저하시키는 역작용을 내포할 수 있다. 본 발명을 통하여 홍삼의 특유 사포닌으로 알려진 진세노사이드 Rg3를 백삼 추출물로부터 산가수분해 열처리 등을 통하여 고 함량의 진세노사이드 Rg3 제품을 제조하여 인체유래 암세포 독성 효과를 검증함으로써 백삼 가공제품의 부가가치를 뒷받침할 수 있을 것으로 판단된다.
본 발명의 백삼 추출물의 산가수분해 열처리 방법에 따라 제조된 산가수분해 백삼 추출물은 일반 백삼 추출물에 비해 진세노사이드 Rg3 함량이 현저히 높고, 그에 따라 종양 세포주에 대한 항종양 활성이 훨씬 우수한 효과가 있어, 본 발명은 제약 및 건상 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
이하에서 본 발명의 바람직한 실시형태를 실시예를 참고로 보다 구체적으로 설명한다. 하지만 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 백삼 추출물의 제조 및 산가수분해 조건
백삼 추출물의 제조는 건조된 백삼을 추출용기에 옮기고 70% 에탄올로 95℃에서 4회 반복하여 추출하였다. 추출액은 감압 농축장치를 이용하여 고형분의 함량이 60%가 될 때까지 농축하였으며, 농축액을 다시 80% 에탄올로 침전시켰으며 이 과정을 3회 반복하였다. 이어서 상등액을 취하여 여과한 후 80℃에서 감압농축하 여 최종적으로 백삼 추출물을 획득하였다.
상기 백삼 추출물의 농도를 10%로 하고, 이를 농도 1%, 3% 및 10%의 시트르산을 사용하여 각각 65℃, 95℃ 및 110℃의 온도에서, 65℃는 5 및 8시간, 95℃는 3 및 5시간, 110℃는 0.5 및 1시간씩 반응시켜 산가수분해시켰다. HPLC를 이용하여 산가수분해된 백삼 추출물의 진세노사이드 Rg3 함량을 분석한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
<표 1>
| 시트르산 농도 (%) |
pH | 반응온도 (℃) | 반응 시간 (hr) | S1) | R2) | 진세노사이드 Rg3 농도 (%) |
| 1 | 4.05 | 65 | 5 | 0.52 | 0.63 | 1.15 |
| 8 | 0.53 | 0.64 | 1.17 | |||
| 95 | 3 | 0.99 | 1.39 | 2.38 | ||
| 5 | 1.21 | 1.7 | 2.91 | |||
| 110 | 0.5 | 0.83 | 1.09 | 1.92 | ||
| 1 | 1.21 | 1.74 | 2.95 | |||
| 3 | 3.75 | 65 | 5 | 0.52 | 0.35 | 0.87 |
| 8 | 0.37 | 1.35 | 1.72 | |||
| 95 | 3 | 1.62 | 2.32 | 3.94 | ||
| 5 | 2.08 | 2.99 | 5.07 | |||
| 110 | 0.5 | 1.29 | 1.79 | 3.08 | ||
| 1 | 2.02 | 2.91 | 4.93 | |||
| 10 | 3.15 | 65 | 5 | 1.01 | 1.01 | 2.02 |
| 8 | 1 | 1.15 | 2.15 | |||
| 95 | 3 | 3.17 | 4.6 | 7.77 | ||
| 5 | 3.23 | 4.75 | 7.98 | |||
| 110 | 0.5 | 3.65 | 3.74 | 7.39 | ||
| 1 | 3.27 | 4.85 | 8.12 |
1)20(S)-진세노사이드 Rg3.
2)20(R)-진세노사이드 Rg3.
진세노사이드 Rg3는 사포닌을 초산 등 약산으로 가수분해하면 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rc, Rd 등의 C-20의 글루코시드 결합만 가수분해됨으로써 전환된다.
상기와 같이 본 실시예에서는 백삼 추출물을 산가수분해 열처리 방법을 통하여 고 함량의 진세노사이드 Rg3 함유 백삼 추출물을 제조하였다. HPLC를 통하여 20(S&R)-Rg3 표준품과의 정체 시간, 피크 면적을 비교하여 Rg3 함량을 정량하였으며 (표 1 참조), 농도 1%, 3% 및 10%의 시트르산을 가하여 각각 65℃, 95℃ 및 110℃로 가열한 결과 진세노사이드 Rg3의 함량은 시트르산의 함량이 증가함에 따라, 반응온도가 높아질수록, 반응시간이 길어질수록 증가하였다. 특히, pH 3.15, 110℃에서 1시간 가열하였을 때, Rg3 함량이 가장 높은 8.12%를 나타내었다. 특히 S형 Rg3의 함량은 3.27%를 나타내었다. 대조구인 백삼 추출물은 제조 시 추출과 농축과정을 거쳐 제조되기 때문에 열에 의한 많은 이차산물이 생성될 수 있는데, 그 과정에서 0.37%의 진세노사이드 Rg3의 함량을 나타내었는데, 본 발명을 통한 산가수분해에 의해 제조된 백삼추출물의 Rg3 함량은 대조구 백삼추출물보다 약 22배 높은 수치이며, 고 등이 보고한 홍삼 추출물(Ko et. al., Analysis of ginsenosides of white and red ginseng concentrates. Korean J. Food Sci. and drug Administration, Seoul, Korea, 2001)의 Rg3 함량 (0.58%)보다 약 14배 높은 수치이다.
실시예 2 : 조사포닌 추출
조사포닌의 추출은 상기 실시예 1에서 제조한 백삼 추출물 20g을 수포화 n-부탄올 60 mL로 3회 반복하여 추출하였으며, 불순물을 제거하기 위하여 증류수 50 mL로 세척한 후, 수포화 n-부탄올 층을 감압농축 하였다. 이 농축물을 메탄올 20 mL에 녹인 후 0.45 μm PTFE 시린지 필터(syringe filter; Whatman, UK)를 이용하여 여과한 후 HPLC를 통하여 분석하였다.
조사포닌의 분석을 위하여 HPLC는 Agilent 1100 series (CA, USA)를 사용하였으며, 컬럼은 Eclipse C18 (Agilent,4.6ⅹ150 mm, USA)을 사용하였다. 20(S),20(R)-진세노사이드 Rg3의 함량은 표준품과의 피크 면적을 비교하여 분석하였으며, 이동상은 100% 아세토니트릴(A)과 14% 아세토니트릴(B)의 비율을 A:B=5:95에서 A:B=60:40으로 순차적으로 늘려주었다. 전개온도는 실온이었고 유속은 분당 1.2 mL이었다. 크로마토그램은 UV/VIS 검출기를 이용하여 203 nm에서 검출하였다.
실시예 3 : 종양세포 배양조건 및 방법
본 발명에 따른 산가수분해 백삼 추출물의 암세포에 대한 세포독성을 알아보기 위하여 A-549 (human lung carcinoma), HEC-1-B (human uterus adenocarcinoma), HeLa (human uterine adenocarcinoma), SW-156 (human kidney carcinoma) 4종의 종양세포주를 사용하였으며, Gibco사 (Life Technologies, Inc., Rockville, Maryland, USA)의 배지를 이용하여 배양하였다.
A-549, HEC-1-B 및 SW-156 세포주는 RPMI 1640, HeLa 세포주는 MEM 배지에 10% 우태아혈청 (fetal bovine serum; FBS, heat inactivated)을 함유한 배지를 사용하여 37℃에서 5% CO2배양기에서 배양하였다.
실시예 4 : 항종양 활성 측정
각 시료의 항종양 활성을 알아보기 위하여 MTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 분석을 이용하였다. 즉, 각 종양 세포주의 농도를 2×105 cells/mL로 조절하여 100 μL씩 96 웰 플레이트에 접종하여 37℃, CO2 배양기에서 24시간 동안 전 배양 한 후, 각 시료를 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 mg/mL의 농도로 조절하여 100 μL 접종하여 48시간 동안 추가 배양하였다. 배양이 끝나기 4시간 전에 MTT (0.5 mg/mL) 시약 50 μL씩 각각 첨가한 후 4시간 추가 배양하여 포르마잔 형성을 유도시켰고, 이것을 용해시키기 위하여 디메틸 술폭사이드 (DMSO)를 각 well 당 100 μL 씩 첨가한 후 평판 진탕기에서 20분간 교반하여 570 nm에서 흡광도를 측정하였다.
MTT 분석은
처리구 세포의OD
{1-( -------------------- )} X 100
대조구 세포의 OD
을 계산하여 % 저해율로 나타내었으며, 저해율이 50% 이상인 경우에 종양세포 증식 억제효과가 있다고 판정하였다.
일반 백삼 추출물, 산가수분해 백삼 추출물Ⅰ(3% Rg3함유) 및 산가수분해 백삼 추출물Ⅱ (6% Rg3함유)의 A-549, HEC-1-B, HeLa, SW-156에 대한 종양세포 증식억제 효과를 도 3에 나타내었다. 일반 백삼 추출물은 2.0 mg/mL의 농도에서 모든 세포주에 대하여 50% 이상의 증식억제 효과를 나타내었으며, 특히 인체 자궁암 세포주인 HeLa와 인체 신장암 세포주인 SW-156에 대해서는 1.0 mg/mL의 농도에서 70% 이상의 높은 증식억제 효과를 나타내었다. 반면, 본 발명에 따른 산가수분해 백삼 추출물Ⅰ과 산가수분해 백삼 추출물 Ⅱ는 모든 세포주에 대해서 1.0 mg/mL의 농도에서 90% 이상의 증식억제 효과를 나타내었으며, 특히 산가수분해 백삼 추출물Ⅱ는 0.5 mg/mL의 농도에서 80% 이상의 높은 증식억제능을 나타내었다.
이상의 결과를 통하여 일반 백삼 추출물과 본 발명에 따른 산가수분해 백삼 추출물을 비교한 결과, 진세노사이드 Rg3를 0.37% 함유하고 있는 일반 백삼 추출물보다 3%, 6%의 Rg3를 함유하고 있는 산가수분해 백삼 추출물의 항종양 활성이 훨씬 높은 것으로 나타났다. 여러 연구를 통하여 진세노사이드 Rg3의 안전성이 검증되었는데, 20(S)-진세노사이드 Rg3을 50%(w/w)함유한 조성물의 독성을 암수 SD 래트에 투여한 결과 모든 실험군에서 사망동물 및 아무런 이상 증상이 관찰되지 않아 20(S)-진세노사이드Rg3을 50%(w/w) 함유한 조성물의 최소치사량 (mld: Mininal Lethal Dose,죽음을 초래하는 한계 최소량)은 2000 mg/kg 이상인 것으로 판단하였다.
삭제
도 1은 20(S)-Rg3(A) 및 20(R)-Rg3 의 화학식을 나타낸 도이다.
도 2는 PPD 포준품(A), 백삼 추출물 (B), 및 산 가수분해 추출물(C)의 크로마토그램을 나타낸 도이다.
도 3은 MTT 분석에서 다양한 종양 세포주에 대한 백삼 추출물 (-■-), 산 가수분해 추출물Ⅰ(-●-), 산 가수분해추출물 Ⅱ(--)의 생장 저해 효과를 나타낸 도이다.
Claims (5)
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- 건조된 백삼을 유기용매 추출하여 그 상등액을 감압농축한 후 상기 농축액에 시트르산을 가하여 pH3.15, 95~110℃에서 0.5~1시간 가수분해하여 제조한 진세노이드 Rg3를 함유한 백삼 가수분해물을 유효성분으로 함유하는 폐암(A-549), 자궁경부암(HEC-1-B), 자궁암(HeLa), 신장암(SW-156)예방 및 치료용 약학 조성물.
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