KR101084734B1 - 옥사스파이로 화합 및 이 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 옥사스파이로 화합물 및 이 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 메틸렌사이클로알칸다이올 유도체와 카르보 화합물을 출발물질로 사용하여 루이스산 존재하에서 프린스 고리화 반응 및 알킬 자리 옮김 반응을 동시에 수행하여 제조된 하기 화학식 1로 표시되는 신규 옥사스파이로 화합물과 이 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112009007872939-pat00001
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 수소원자; C1-C6의 알킬기; 또는 할로겐, 니트로, C1-C6의 알킬, 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, 또한 R1 및 R2는 서로 결합하여 5각형 내지 7각형의 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고, n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
옥사스파이로 화합물, 프린스 반응, 알킬 자리 옮김 반응

Description

옥사스파이로 화합 및 이 화합물의 제조방법{Oxaspiro compounds and their preparation method}
본 발명은 옥사스파이로 화합물 및 이 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 메틸렌사이클로알칸다이올 유도체와 카르보 화합물을 출발물질로 사용하여 루이스산 존재하에서 프린스 고리화 반응 및 알킬 자리 옮김 반응을 동시에 수행하여 제조된 하기 화학식 1로 표시되는 신규 옥사스파이로 화합물과 이 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112009007872939-pat00002
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 수소원자; C1-C6의 알킬기; 또는 할로겐, 니트로, C1-C6의 알킬, 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, 또한 R1 및 R2는 서로 결합하여 5각형 내지 7각형 의 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고, n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
의약 활성을 갖는 천연물 중 많은 화합물이 스파이로 골격구조를 포함하고 있다. 스파이로 골격 구조를 갖는 화합물은 천연물의 유기합성용 중간체 또는 의약품 합성용 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다.
옥사스파이로 골격 구조를 갖는 신규 화합물의 개발 및 이 화합물의 제조방법에 대한 다양한 연구가 보고되어 있다. [Tetrahedron 1999, 9007-9071] 본 발명이 제안하는 상기 화학식 1로 표시되는 신규의 옥사스파이로 화합물 역시 천연물 합성 또는 신약 개발 분야에서 아주 중요한 중간체로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 신규의 옥사스파이로 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 상기한 신규 옥사스파이로 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 옥사스파이로 화합물을 제공함으로써, 상기 과제를 해결한다.
[화학식 1]
Figure 112009007872939-pat00003
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 수소원자; C1-C6의 알킬기; 또는 할로겐, 니트로, C1-C6의 알킬, 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, 또한 R1 및 R2는 서로 결합하여 5각형 내지 7각형의 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고, n은 0, 1, 또는 2를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바대로, 루이스산 존재하에서 하기 화학식 2로 표시되는 메틸렌사이클로알칸다이올 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 카르보 화합물을 반응시켜 제조하는, 하기 화학식 1로 표시되는 옥사스파이로 화합물의 제조방법을 제공함으로써, 상기 과제를 해결한다.
Figure 112009007872939-pat00004
상기 반응식 1에서, R1, R2, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명이 제공하는 신규의 옥사스파이로 화합물은, 천연물 또는 신약 합성 분야에서 유용한 중간체로서 사용되는 효과를 갖는다.
본 발명이 제공하는 제조방법은, 상기 화학식 2로 표시되는 메틸렌사이클로알칸다이올 유도체를 출발물질로 사용하여 한 단계 제조과정을 통해 목적하는 옥사스파이로 화합물을 고순도 및 고수율로 직접 합성하는 효과를 갖는다.
본 발명이 제공하는 제조방법은, 카이랄 (chiral) 특성을 갖는 옥사스파이로 화합물의 합성이 용이하므로 입체 선택성을 갖는 천연물이나 신약의 중간체로 의약 및 정밀화학 분야에서 활용 가능성이 매우 큰 효과를 갖는다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 옥사스파이로 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
'할로' 또는'할로겐'은 서로 교환 가능하게 사용되는 용어로서, 클로로, 플루오로, 요오도, 브로모 등이 포함될 수 있다.
'알킬기'는 탄소수가 1 내지 6개이면서 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 갖는 것으로, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아이소프로필기, n-부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 사이클로펜틸기, n-헥실기, 사이클로헥실기 등이 포함될 수 있다.
'알콕시기'는 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록 시기를 의미하는 것으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, tert-부톡시 등이 포함될 수 있다.
'치환된 페닐기'는 벤젠 고리에 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시 등 중에서 선택된 치환체가 1 내지 5개, 바람직하기로는 1 내지 3개 치환된 것으로, 예를 들면 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,3-다이클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,4-다이메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2,4-다이메톡시페닐기 등이 포함될 수 있다.
R1 및 R2의 결합으로 형성되는 '지방족 고리'는, 부분적으로 포화 또는 부분 포화된 탄소수 5 내지 7의 탄화수소 고리로서 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등이 포함될 수 있다.
R1 및 R2의 결합으로 형성되는 '방향족 고리'는, 불포화된 탄소수 5 내지 7의 탄화수소 고리로서 예를 들면 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 플루오렌-2-일, 인단-5-일 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기한 방향족 고리는 할로겐, 옥소(=O), C1-C6의 알킬, 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 치환기가 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 옥사스파이로 화합물에 있어서, 바람직하기로는 R1 및 R2가 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아이소프 로필기, n-부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 사이클로펜틸기, n-헥실기, 사이클로헥실기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,3-다이클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,4-다이메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 또는 2,4-다이메톡시페닐기이거나, 또는 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 또는 페닐기를 나타내며, n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 옥사스파이로 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같은 화합물이 포함될 수 있다 :
(3R,5R)-3-(4-나이트로페닐)-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
(3R,5R)-3-(4-클로로페닐)-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
(3R,5R)-3-페닐-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
(3R,5R)-3-아이소프로필-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
(3S,5R)-3-펜틸-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
(3R,5R)-3-(4-메톡시페닐)-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
1-(1-옥사스파이로[4.4]노난-3-일)노난-6-온,
1-(1-옥사스파이로[4.5]데칸-3-일)노난-6-온,
(5R)-3-부틸-3-메틸-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
(5R)-3-메틸-3-페닐-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
(3R,5R)-3-(4-나이트로페닐)-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온,
(3R,5R)-3-(4-클로로페닐)-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온,
(3R,5R)-3-페닐-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온,
(3R,5R)-3-아이소프로필-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온,
(3S,5R)-3-펜틸-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온, 및
(3R,5R)-3-(4-메톡시페닐)-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 옥사스파이로 화합물의 제조방법을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제조방법은 루이스산(Lewis acid) 존재하에서 상기 화학식 2로 표시되는 메틸렌사이클로알칸다이올 유도체와 상기 화학식 3으로 표시되는 카르보 화합물을 프린스 고리화 반응과 알킬 자리 옮김 반응을 동시에 수행하여, 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 옥사스파이로 화합물을 제조한다.
본 발명의 제조방법은 하나의 용기내에서 프린스 고리화 반응과 알킬 자리 옮김 반응을 동시에 수행하므로 반응이 비교적 간결하고, 반응 조건이 온화하여 상업적으로 이용하기에도 매우 유용하다.
특히 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 3으로 표시되는 카르보 화합물으로서 알데하이드 화합물(R2 또는 R3가 수소원자임)을 사용하는 경우, S형의 입체 선택성을 갖는 상기 화학식 1로 표시되는 옥사스파이로 화합물을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 카이랄 (chiral) 특성을 갖는 옥사스파이로 화합물의 합성법으로 유용하며, 본 발명의 화합물은 입체 선택성을 갖는 천연물이나 신약의 중간체로 의약 및 정밀화학 분야에서 활용 가능성이 아주 높다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 루이스산(Lewis acid)으로는 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(TMSOTf), 인듐할라이드(InX3, X=Cl, Br) 등이 사용될 수 있으며, 특히 바람직하기로는 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)를 사용하는 것이다. 루이스산은 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 메틸렌사이클로알칸다이올 유도체에 대하여 1.0 ∼ 3.0 당량 범위내에서, 바람직하기로는 1.0 ∼ 1.5 당량 범위로 사용하는 것이 경제적으로 보다 바람직하다.
반응용매로는 통상의 유기용매를 사용하도록 하며, 구체적으로는 다이에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트 등이 포함될 수 있고, 특히 바람직하기로는 다이클로로메탄을 사용하는 것이다.
반응온도는 -90 ℃ 내지 상온(25 ℃) 범위를 유지하도록 하며, 바람직하기로는 -90 ℃ 내지 -50 ℃ 범위를 유지하도록 한다. 반응시간은 대략 3 내지 5시간이면 충분하다.
상기에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 제조방법은 반응 조건이 까다롭지 않고 간결하며, 제조 수율도 높아 산업적 이용 가능성은 매우 높다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. (3R,5R)-3-(4-나이트로페닐)-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온
Figure 112009007872939-pat00005
건조된 다이클로로메탄 3.0 mL에 출발물질로서 1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄올 (0.31 mmol)과 4-나이트로벤즈알데하이드 (0.37 mmol)을 넣고 -78 ℃로 냉각시킨 다음, 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(TMSOTf) 0.93 mmol을 넣고 3시간 교반 후 서서히 상온에서 3시간 더 교반하였다. 반응용액에 탄산수소나트륨 수용액을 넣은 후 다이에틸에테르로 묽혀 준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 황산마그네슘으로 건조하였다. 그리고, 여과 후에 농축시켜 관 크로마토그래피를 수행하여 상기 표제 화합물을 96% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.53 (m, 2H, J = 8.7 Hz), 5.05 (dd, 1H, J = 9.9, 6.1 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 219.21, 149.22, 147.40, 126.63, 123.74, 81.96, 81.66, 51.73, 36.82
실시예 2. (3R,5R)-3-(4-클로로페닐)-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온
Figure 112009007872939-pat00006
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 95% 수율로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.26(m, 4H), 4.92 (dd, 1H, J = 9.9, 6.0 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.74 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.30 (dd, 2H, J = 7.7 Hz), 2.14-2.03 (m, 4H), 1.99-1.92 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ219.62, 140.00, 147.57, 128.58, 127.49, 81.09, 76.75, 57.61, 45.60, 37.60, 36.12, 19.75
실시예 3. (3R,5R)-3-페닐-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온
Figure 112009007872939-pat00007
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 93% 수율로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 5H), 4.96 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.76 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 4H), 1.98-1.93 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 219.77, 140.00, 147.57, 128.45, 127.73, 126.11, 81.81, 76.75, 57.69, 45.72, 37.69, 36.20, 19.76
실시예 4. (3R,5R)-3-아이소프로필-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온
Figure 112009007872939-pat00008
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 96% 수율로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.61 (dd, 1H, J = 6.1, 4.0 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.01-1.74 (m, 8H), 1.0 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.7 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 220.40, 85.75, 75.93, 57.31, 40.75, 37.76, 36.24, 32.93, 19.70, 19.51, 18.51
실시예 5. (3S,5R)-3-펜틸-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온
Figure 112009007872939-pat00009
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 98% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (dd, 1H, J = 8.3, 7.0 Hz), 3.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.25 (dd, 2H, J = 7.4 Hz), 2.01-1.16 (m, 7H), 1.50-1.23 (m, 7H), 0.90 (t, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 220.40, 80.32, 75.72, 57.28, 42.88, 37.63, 36.31, 35.03, 31.84, 25.98, 22.58, 19.71, 14.18, 14.00
실시예 6. (3R,5R)-3-(4-메톡시페닐)-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온
Figure 112009007872939-pat00010
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 98% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.90 (dd, 1H, J = 9.8, 6.1 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 4H), 1.97-1.92 (m, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 220.40, 159.26, 133.24, 127.56, 113.83, 81.61, 76.58, 57.65, 55.29, 45.57, 37.65, 36.25, 19.74
실시예 7. 1-(1-옥사스파이로[4.4]노난-3-일)노난-6-온
Figure 112009007872939-pat00011
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 92% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.75 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 2.26-2.20 (m, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.0-1.81(m, 5H), 1.76-1.71 (m, 3H), 1.64-1.57 (m, 4H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 220.59, 92.41, 74.78, 57.68, 46.83, 38.65, 38.26, 37.55, 37.06, 24.16, 23.83, 19.81
실시예 8. 1-(1-옥사스파이로[4.5]데칸-3-일)노난-6-온
Figure 112009007872939-pat00012
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 90% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.76 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 2.27-2.13 (m, 3H), 2.03 (d, 1H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 8H), 1.42-1.37 (m, 4H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 220.55, 83.91, 74.00, 57.94, 47.35, 37.66, 37.50, 37.40, 36.56, 29.70, 25.43, 23.84, 23.51, 19.90
실시예 9. (5R)-3-부틸-3-메틸-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온
Figure 112009007872939-pat00013
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 92% 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.71 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 4H), 2.09-1.22 (m, 13H), 0.9 (t, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 220.40, 84.35, 74.73, 74.27, 58.11, 47.95, 47.80, 41.30, 40.72, 37.56, 37.45, 37.28, 26.91, 26.86, 25.82, 24.87, 23.20, 19.91, 19,87, 14.08
실시예 10. (5R)-3-메틸-3-페닐-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온
Figure 112009007872939-pat00014
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 85% 수율로 얻었다.
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (m, 5H), 3.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.76 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.61 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.36-2.21 (m, 3H), 2.07-1.98 (m, 3H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.56 (s, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ219.47, 148.08, 128.26, 126.55, 124.48, 85.35, 75.32, 58.66, 50.24, 37.58, 37.11, 30.83, 19.92
실시예 11. (3R,5R)-3-(4-나이트로페닐)-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온
Figure 112009007872939-pat00015
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 88% 수율로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.01 (dd, 1H, J = 8.8, 7.2 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.34 (dd, 1H, J = 12.7, 8.8 Hz), 2.20 (dd, 1H, J = 12.7, 7.2 Hz), 1.99-1.75 (m, 6H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.27, 149.34, 147.31, 126.60, 123.70, 79.65, 75.57, 58.03, 42.69, 40.00, 37.57, 27.01, 22.79
실시예 12. (3R,5R)-3-(4-클로로페닐)-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온
Figure 112009007872939-pat00016
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 83% 수율로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.26 (m, 4H), 4.86 (dd, 1H, J = 9.3, 6.7 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.29 (dd, 1H, J = 12.7, 9.3 Hz), 2.12 (dd, 1H, J = 12.7, 6.7 Hz), 1.95-1.78 (m, 6H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.59, 140.11, 133.25, 128.66, 128.53, 127.72, 127.46, 80.09, 75.28, 57.93, 42.91, 40.05, 37.63, 27.03, 22.74
실시예 13. (3R,5R)-3-페닐-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온
Figure 112009007872939-pat00017
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 80% 수율로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.25 (m, 5H), 4.90 (dd, 1H, J = 9.5, 6.5 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 2.43-2.40 (m, 3H), 2.32 (dd, 1H, J = 12.7, 9.5 Hz), 2.17 (dd, 1H, J = 12.7, 6.5 Hz), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.72, 141.48, 128.41, 127.64, 126.06, 125.74, 80.78, 75.13, 57.93, 43.04, 42.49, 40.15, 37.62, 27.08, 22.73.
실시예 14. (3R,5R)-3-아이소프로필-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온
Figure 112009007872939-pat00018
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 85% 수율로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 8H), 0.95 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.6 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 211.25, 84.80, 74.43, 57.53, 40.13, 38.05, 37.62, 32.81, 27.12, 22.67, 19.36, 18.54
실시예 15. (3S,5R)-3-펜틸-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온
Figure 112009007872939-pat00019
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 82% 수율로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.85 (dd, 1H, J = 6.4, 8.6 Hz), 3.50 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.96 (dd, 1H, J = 8.8, 12.5 Hz), 1.86-1.56 (m, 8H), 1.46-1.27 (m, 7H), 0.90 (t, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 211.24, 79.33, 74.40, 57.55, 40.26, 40.02, 37.73, 35.10, 31.84, 27.09, 25.93, 22.73, 22.58, 14.01
실시예 16. (3R,5R)-3-(4-메톡시페닐)-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온
Figure 112009007872939-pat00020
상기 실시예 1과 동일 방법으로 실시하여, 상기 표제 화합물을 85% 수율로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.80 (dd, 1H, J = 9.7, 6.3 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 2.83 (dd, 1H, J = 12.6, 6.3 Hz), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.95-1.66 (m, 6H), 1.54 (dd, 1H, J = 12.6, 9.7 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 211.69, 159.04, 133.86, 127.07, 113.79, 80.72, 74.87, 58.24, 55.28, 44.08, 40.01, 38.79, 27.02, 23.17
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 다음과 같은 특징이 있다 :
출발물질로 메틸렌사이클로알칸다이올 유도체와 카르보 화합물을 사용하여 루이스산을 이용한 프린스 고리화 반응과 알킬 자리 옮김 반응을 통해 옥사스파이로 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다.
또한, 카르보 화합물으로서 알데하이드 화합물을 사용하면 입체 선택성을 갖 는 옥사스파이로 화합물을 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에서 제조된 신규 구조의 옥사스파이로 화합물은 천연물의 합성 또는 신약 합성을 위한 중간체로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 옥사스파이로 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112011025139310-pat00021
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 수소원자; 비치환된 C1-C6의 알킬기; 또는 할로겐, 니트로, C1-C6의 알킬, 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, 또한 R1 및 R2는 서로 결합하여 5각형 내지 7각형의 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고, n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2가 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아이소프로필기, n-부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 사이클로펜틸기, n-헥실기, 사이클로헥실기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,3-다이클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸 페닐기, 2,4-다이메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 또는 2,4-다이메톡시페닐기이거나, 또는 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 또는 페닐기를 나타내며, n은 0, 1 또는 2를 나타내는 것임을 특징으로 하는 옥사스파이로 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (3R,5R)-3-(4-나이트로페닐)-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
    (3R,5R)-3-(4-클로로페닐)-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
    (3R,5R)-3-페닐-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
    (3R,5R)-3-아이소프로필-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
    (3S,5R)-3-펜틸-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
    (3R,5R)-3-(4-메톡시페닐)-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
    1-(1-옥사스파이로[4.4]노난-3-일)노난-6-온,
    1-(1-옥사스파이로[4.5]데칸-3-일)노난-6-온,
    (5R)-3-부틸-3-메틸-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
    (5R)-3-메틸-3-페닐-2-옥사스파이로[4.4]노난-6-온,
    (3R,5R)-3-(4-나이트로페닐)-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온,
    (3R,5R)-3-(4-클로로페닐)-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온,
    (3R,5R)-3-페닐-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온,
    (3R,5R)-3-아이소프로필-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온,
    (3S,5R)-3-펜틸-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온, 및
    (3R,5R)-3-(4-메톡시페닐)-2-옥사스파이로[4.5]데칸-6-온
    중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 옥사스파이로 화합물.
  4. 루이스산 존재하에서 하기 화학식 2로 표시되는 메틸렌사이클로알칸다이올 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 카르보 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 옥사스파이로 화합물의 제조방법:
    Figure 112011025139310-pat00022
    Figure 112011025139310-pat00023
    [화학식 1]
    Figure 112011025139310-pat00024
    상기 화학식 1, 2 또는 3에서,
    R1 및 R2는 각각 수소원자; 비치환된 C1-C6의 알킬기; 또는 할로겐, 니트로, C1-C6의 알킬, 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, 또한 R1 및 R2는 서로 결합하여 5각형 내지 7각형의 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고, n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 반응용매로는 다이클로로메탄을 사용하는 것을 특징으로 하는 옥사스파이로 화합물의 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 루이스산으로는 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)을 사용하며, 상기 루이스산은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 3 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 옥사스파이로 화합물의 제조방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 반응온도는 -90 ℃ 내지 25 ℃ 범위를 유지하는 것을 특징으로 하는 옥사스파이로 화합물의 제조방법.
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